Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Влияние концепции пролонгирования препаратом депо-провера на состояние гормонально-зависимых органов у женщин позднего репродуктивного возраста

На правах рукописи

!'Г и од

I О ЯНВ ЬЗЗ

ТАГИЕВА ТАРАНА ТЕЙМУРОВ11А

ВЛИЯНИЕ КОНТРАЦЕПЦИИ ПРОЛОНГИРОВАНИИМ ПРЕПАРДТОЧ ЛЕЛО-ПРОВЕРА НА СОСТОЯНИЕ ГОРМОНАЛЬНО-ЗАВИСИМЫХ ОРГАНОВ У ЖЕНЩИН ПОЗДНЕГО РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА

14.00.01 - Акушерство и гинекология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1996

Работа выполнена в Научном Центре акушерства, гинекологии и перинатологии ' РАМН.

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

В.Н. Прилепская Н.И. Кондриков

Официальные аппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

И.Б. Манухин Е.И. Сотникова

Ведущее учреадение - Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии Ш РФ.

Защита состоится

1996 г.

в часов на заседании Диссертационного Совета (К 074.06.01) при Научном Центре акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН. Адрес: 117815, Москва, ул.Академика Опарина, д.4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НЦ АГиП РАМН. . •

Автореферат разослан "-

1995 Г.

Учений секретарь Диссертационного Совета, кандидат медицинских наук

Т.А. Назаренко

Лтуалъткш проблемы: ■

В последние годы отмечен рост осложнений, связанных с непланируемой беременностью, особенно среди женщин позднего репродуктивного возраста, что определяет важность проблемы выбора надежного метода контрацепции у данного контингента женщин.

В позднем репродуктивном возрасте частота овуляторных циклов при регулярном ритме менструаций колеблется от 90 - , 95Х, и даже при олигоменорее она достигает -34% процентов и более ( Sch*art2 U. 1091.).

Наступившая беременность характеризуется высокими показателями материнской смертности ( в 10 и более раз вы-.120,чем у молодых женщин), перинатальной заболеваемости, смертности и высокой частотой левынашивания беременности ,j[Bo»en-Si!îipklna'P.1992. Davidson Е.С. и соавт. 1993 ). . '

Как правило, в анамнезе женщин старше 35 лет наблюдается высокая частота экстрагенитальной патологии, оперативных вмешательств, гинекологических заболеваний, ' таких как миома матки, эндометриоз, фиброзно-кистозная мастопатия, ги-' перпластические процессы в различных звеньях репродуктивной системы , которые в дальнейшем нередко являются фоном для развития онкологической патологии. Соответственно чаще возникает необходимость в применении различных лекарственных средств, в том числе гормональных.

Немаловажное значение в данном возрастном периоде имеют вопросы врожденных аномалий плода. Известно, что при бе-.. ременностИ у Женщин старше- 35 Лет отмечается повышенный риск хромосомных аномалий у плода, приводящих к самопроизвольному прерыванию беременности , а также К рождению ребенка^с дефектом развития (Schinder R. 1989 Legllse D..и coafiT.1990 ).

Основные трудности при решении вопроса контрацепции • связаны с целым рядом особенностей, свойственных этому возрастному периоду : высокой Частотой перенесенных оперативных вмешательств на половых органах и их последствий , народу с факторами отягощающих этй заболевания ( гипертония, избыточная масса .тела, курение' .и др.) ( Gens НЛ. й со-

авт.1991.Goldzieher J.W. и соавт.1993. ).

В последние годы интерес исследователей Сконцентрирован на перспективе применения.у женщин позднего репродуктивного возраста чисто гестагенных контрацептивных препаратов, не содержащих зстрогенного компонента,- который нередко вызывает эстрогензависимые побочные реакции.

Одним из таких препаратов является Депо-Провера (J^fllA), представляющий собой водную суспензию с активным инг-радиентом - медроксипрогестерон ацететом -150 мг.

В свяаи с целым рядом преимуществ данного препарата, многие исследователи рассматривают его как наиболее перспективный метод контрацепции, особенно у женщин позднего репродуктивного возраста ( Prentice R.L. 1989.Williavs J.К. 1990.). Вместе с тем, различные аспекты клинического применения и действия ДМПА и в настоящее время являются предметом оживленной дискуссии. В частности,это касается особенностей влияния препарата на таргентные органы: молочные железы и андометрий. Имеются различные мнения о приемлемости ДМПА и реакции женского организма на его введение, особенно это относится к женщинам позднего репродуктивного возраста ( При-лепская В.Н. 1996).

В этой связи, целью■исследования явилось изучение влияния ДМПА на состояние гормонально-зависимых, органов у женщин розднего репродуктивного возраста в процессе и после отмены контрацепции с целью обоснования дифференцированных показаний к его применению, в том .числе у пациенток с.гиперпластическими процессами репродуктивной системы.

ЗАМНИ ИССЛЕДОВАНИЯ: •

1.Определить контрацептивную эффективнось, приемлемость, особенности и частоту побочных реакций при применении ДМПА у женщин позднего репродуктивного возрасца.

2.Изучить особенности влияния ДМПА на состояние гормонально-зависимых органов ( молочных желез и эндометрия) . - у женщин без патологических изменений в органах- мишеня^

- у пациенток с диффузными гиперпластическими процессами молочных желез.

- у женщин с рецидивирующей гиперплазией эндометрия, очаговыми гиперпластическими процессами и полипами ■ слизис-

той тела матки.

3.Проанализировать отдаленные результаты контрацепции в сроки до 2 лет * ■ .1

4.Обосновать дифференцированный подход к применению ДМПА' в качестве противозачаточного средства у женщин позднего репродуктивного возраста.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ.

: Впервые изучены морфофункциональные особенности эндометрия у женщин позднего репродуктивного возраста при контрацепции с помощью применения ДМПА. Установлено, что введение ДМПА вызывает прекращение циклических изменений эндометрия, в том числе и при патологических процессах в слизистой тела матки ( очаговая гиперплазия, преимущественно базально-го слоя и полипы эндометрия). Под воздействием ДМПА слизистая тела матки становится тонкой, железистый эпителий - без признаков функциональной эктивности. У женщин с рецидивирую- ' щей гиперплазией эндометрия в анамнезе, с очаговыми гиперпластическими изменениями и полипами слизистой тела матки в строме последней, независимо от длительности применения ДМПА, отмечается развитие децидуаподобной реакции. Данные ^морфологического и гистологического исследования свидетельствуют о том. что ациклические кровянистые выделения, являющиеся. одной из основных побочных реакций ДМПА вначале его применения, обусловлены нарушением сосудистой проницаемости. Установлено, что при применении ДМПА рентгенологическая картина нормальных молочных желез не изменяется. ДМПА оказывает благоприятное воздействие на состояние молочных желез при диффузных гиперпластических процессах. У большинства пацией--ток через 12 месяцев после начала контрацепции уменьшается плотность железистого и фиброзного компонентов молочных желез. Выявлена более низкая приемлемость ДМПА у пациенток с эндометриозом и миомой матки ввиду частого возникновения обильных кровянистых выделений. .

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Высокая контрацептивная эффективность ДМПА в дозе 150 мг каждые 90 дней позволяет предупредить нежеланную беременность и следовательно способствует сохранению здоровья женщины. Несмотря на побочные явления, которые в первые 3 меся-

ца контрацепции в основном проявляются в ациклических кровянистых выделениях, а в последствие - в развитии алигоменореи и аменореи, ДМПА переносится хорошо и являетоя приемлемым для большинства женщин. Установлено терапевтическое действие ДМПА на гиперпластические процессы молочных желев и возможность его применения для профилактики очаговых гиперпластических изменений и полипов слизистой тела матки. Определены дифференцированные показания к контрацепции данным препаратом у женщин позднего репрс уктивного воераста в аадисимЬсти от состояния гормонально-зависимых органов. Это поаволйт осуществлять индивидуальный подход к назначению ДМПА. При контрацепции с помощью ДМПА у пациенток с сочетанием миомы матки с внутренним эндометриозом необходим индивидуальный подход в виду ограниченной приемлемости препарата у данного контингента женщин,

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ ОДРАВООХРАЦЕННЯ.

Результаты работы внедрены в клиническую практику и , учебный процесс Научнога Центра акушерства , гинекологии и перинатологии РАМН, Московского областного научно-исследовательского института акушерства и гинекологии, Р практику гинекологических учреждений Московской области ( г. Жуковского) . Издано совместно с Минздравом РФ информационно-методи-чеокое письмо-"Инъекционная контрацепция" (1995).

АПРОБАЦИЯ РАЮТИ. Материалы диссертации доложены на'семинаре " Актуальные проблемы гинекологии",(Москва, 1993),конференции молодых ученых Центра (май, 1994), на Клинической конференции Научного Центра акушерства," гинекологии и перинатологии( май,1995 ), конференции " Особенности контрацепции у женщин поэднего репродуктивного возраста" (Москва,1995).

Обсуждение диссертации состоялось на заседании Апроба-' ционной комиссии НЦ акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН 3.11.96 г. По теме диссертации опубликовано 8 работ.

СТРУКТУРА И ОЕЪЕи ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация состоит из введения, 8 глав, выводов, рекомендаций для внедрения в практику здравоохранения, списка литературы. Диссертация изложена на 150 страницах машинописи, иллюстрирована 15 рисунками, 23 таблицами. Список литературы содержит 40 отечест-

венных и 240 иностранных источников.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ ,ВЫНОСИМЫЕ НА ЗЩГГУ. ,

1. Гормональная контрацепция препаратом ДМПА'является надежным и приемлемым методом предупреждения непланируемой беременности у женщин позднего репродуктивного возраста. Контрацептивная эффективность его составляет 100%. Наиболее частыми побочным» реакциями при применении ДМПА являются нарушение менструального цикла, ■ в виде ациклических кровянистых выделений с последующим развитием аменореи.

2. ДМПА не вызывает изменений в' нормальной структурной ткани молочных желез. При диффузных гиперпластических процессах , ДМПА способствует их регрессу ( 68,57. пациенток): уменьшению плртности железистого и фиброзного компонента за счет снижения объема гиперплазированных.элементов.

.. 3. Примененйе ДМПА сопровождается прекращением цикли-,-ческих изменений эндометрия и предотвращает возникновение очаговых гиперпластических процессов слизистой тела матки ( очаговая гиперплазия базального слоя и полипы, эндометрия). Независимо от исходного состояния эндометрия в железистом эпителии слизистой тела матки признаки функциональной актив-_,ности отсутствуют , в строме эндометрия наблюдается деци-•дуаподобная трансформация клеточных элементов ( у 20% женщин).

.4. Применение ДМПА патогенетически обосновано у пациенток позднего репродуктивного возраста, в. частности, 'с очаговыми гиперпластическими процессами эндометрия и диффузными- в молочных железах. Ввиду недостаточной приемлемости ДМПА у части пациенток с миомой матки и эндометриозом, вопрос о его приемлемости должен решаться индивидуально в- течение первого месяца его применения.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Среди 500 женщин в возрасте от 35 до 45.лет, обратившихся для подбора контрацепции, на основании комплексного обследования были отобраны 130 женщин, не имевших противопоказаний к назначению гормональной контрацёпции.

Обследование пациенток . проводили на протяжении • 1-2 менструальных циклов, предшествующих назначению контрацеп-

ции, в последующем в динамике через 3,6,9,12 месяцев в процессе контрацепции, и в течение 2 лет после окончания применения препарата. При обследовании использовали наиболее информативные методы обследования, позволяющие определить состояние репродуктивной системы женщины., включая клиническое обследование ( анамнез, особенности менструальной и детородной функции, общее и гинекологическое исследование), коль-поскопию, исследование показателей крови, мочи, вагинальных мазков.Для изучения состояния внутренних половых органов применяли ультразвуковое исследование (УЗИ) , которое производили до назначения контрацепции, и.через каждые 3 месяца в процессе- её использования. При наличии соответствующих: пока-ваний производили гистероскопию, при этом применяли гистероскоп фирмы "Stors" ( Германия) с прямым пятикратным увеличением. Для исключения патологических изменений в эндометрии до начала контрацепции и с целью выявления морфологического .субстрата кровянистых выделений в процессе контрацепции про. водили тотальное или частичное ( цуг) выскабливание эндометрия с последующим морфологическим исследованием соскоба эндометрия".

Для изучения функционального состояния составных компонентов эндометрия, применяли гистохимические методы , позволяющие определить содержание и распределение гликогена, гли-козаминогликанов (ШИК-реакция) и кислых гликзаминоглюкоронов (окраска-алциановым синим).

С целью изучения состояния.молочных желез производили бесконтрастную маммографию в 2-х проекциях ( прямой и боковой) на 8-10 дни менструального цикла аппаратом отечественного. производства " Электроника" и " Antena" ( США).

0 наличии овуляторных циклов судили по показателям•тестов функциональной диагностики (ТДФ),¿результатам гистологи^ ческого исследования эндометрия, уровню прогестерона в плазме крови во II фазу менструального цикла, определенному ра-диоиммуннологическим методом.

Контрацептивную эффективность метода определяли путем подсчета случаев беременности во время применения данного метода контрацепции в течение 1 года( Индекс Перля ).

Переносимость гормонального контрацептива изучали на

основании общего.состояния, анализа жалоб пациенток и индивидуального анализа менограмм в динамике, контрацепции.

Для оценки объема кровопотери, использовали . бальн^ шкалу измерения, согласно которой наличие обильных кровяш^-тых.выделений соответствовало 3 баллам, умеренных -2, скудных- 1, отсутствие выделений соответствовало нулевому значению.

: Полученные данные обработаны методом вариационной математической статистики, при помощи которого вычислены необходимые параметры для определения достоверной значимости полученных результатов (Урбах В.Ю. 1975). При малом числе наблюдений использован непараметрический .метод математического анализа. Критерий степени вероятности определялся по таблицам Стьюдента-Фйшера.

ХАРАКТЕРИСТИКА ИСПОЛЬЗУЕМОГО МЕТОЛА КОНТРАЦЕПЦИИ.

ДМПА вводили 1 раз в. 90 дней ( через 3 месяца) в доэе ' 150 мг внутримышечно. Первую-инъекцию производили в один из первых 5 дней от начала менструации. Длительность введения контрацептивного средства составила от 3 до 24 месяцев. У большинства женщин ( 76,9Х) препарат применяли на протяжении 12 месяцев.. Перед началом контрацепции проведено соответствующее консультирование женщин о возможных побочных реакциях на фоне приема препарата.

РЕЗУЛЬТАТЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ.

При обследовании 500 женщин в возрасте от 35 до-45 лет, обратившихся для подбора метода контрацепции, у 285 из 500 женщин (572) выявлены гиперпластические процессы эндометрия и молочных желез. . ' .

В соответствии с общепринятыми критериями,' после определения противопоказаний для данного метода контрацепции, под наблюдение взяты 130 женщин, которые были разделены на 4 клинические группы:

I группа - 30 здоровых женщин,, у которых на основании комплексного обследования исключены экстрагенитальные ^ гинекологические заболевания,

II группа -35 женщин с наличием рецидивирующих гиперпластических процессов эндометрия и пациенток .при обследовании которых диагностированы очаговая гиперплазия и полипы

слизистой тела матки при двухфазном менструальном цикле.

III группа -35 пациенток с диффузной формой фиброз-но-кистозной мастопатии

IV группа - 30 женщин с сочетанием миомы матки небольших размеров ( до 6 недель беременности) с эндометриозом, подтвержденные ультразвуковым исследованием.

Анализ анамнестических данных свидетельствовал о налили у родственников по материнской линии каждой второй пациентки ■( 64-49,2%) доброкачественных опухолей и онкологических заболеваний репродуктивной системы , таких как рак молочных желез, рак тела и шейки матки. Наиболее часто ( у 1954,2%)- наследственная отягощенность выявлена у женщин III клинической группы. У каждой пятой пациентки данной группы, наследственность отягощенна опухолевыми заболеваниями молоч-' ных желез, что еще раз подтверждает гипотезу о наследственной предрасположенности в возникновении заболеваний молочных ■желез.

Помимо высокой частоты наследственной отягощенности, к особенностям преморбидного фона женщин - позднего репродуктивного возраста, следует отнести большое число инфекционных заболеваний (у 94- 72,ЗХ), таких■как скарлатина, корь, паротит, хронический тонзиллит. По сравнению с здоровыми женщинами, число'перенесенных инфекционных заболеваний у пациен- , ток II группы было значительно вьше (Р< 0,05 ). -

Следует отметить, что среди перенесенных инфекционных заболеваний у женщин II, III и IU группы преобладала тонзил-логенная инфекция. Как известно,( H.H. Антипова и соавт., М.Н. Кузнецова, 1993), хронический тонзиллит перенесенный в детском и пубертатном возрасте является самым распространенным инфекционным заболеванием, который нередко оказывает повреждающее действие на репродуктивную систему женщин;

Различные экстраг-енитальные заболевания ранее перенесли 83 женщин. ( 63,87.). Так, у пациенток II группы наиболее часто отмечены заболевания желчевыводящих путей (31,4%) , III-заболевания желудочно-кишечного тракта (40%), 1U -заболевания дыхательной системы (33,3%), вегето-сосудистая дистония ( COZ). Таким образом, на организм женщины позднего репродуктивного ьогфаста оказывал влияние целый ряд факторов, '■

способствовавших возникновению • патологических процессов в гормонально-зависимых органах.

Кроме того, у многих женщин ( 63%) I I, III, и IU клинических групп выявлены различные гинекологические заболевания-. 'Псевдозрозию (эктопия) наиболее часто наблюдали у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия (45,7%), тогда как. воспалительные ваболевания придатков матки - у женщин III и IU группы соответственно ( 34,2Z, 43,3Z).

В последнее время патогенез возникновения псевдоэрозий шейки матки объясняют теорией их дисгормонального генеза. Доказана гормональная обусловленность гиперпластических процессов эндометрия и активно обсуждается роль патогенетических. факторов в генезе данного заболевания.' Можно предположить, что между патогенетическими факторами гиперпластичес-■Ъ« процессов эндометрия и шейки матки существует определен-' . ная взаимосвязь. . . •

Не исключено, что одной из причин развития гиперпластиЧеских процессов в гормонально-зависимых органах, могло послужить большое число оперативных вмешательств на органах репродуктивной системы, которые во II группе встречались в .8,7 раз ,а.в III и IU группах - в 3 раза чаще , чем в контрольной группе. В целях коррекции нарушений менструальной функции и воздействия на гиперпластические процессы слизистой тела матки 57,IX пациенток II группы ранее получали различные виды лечения, которые, как правило, давали временный Эффект ( 25,7%) и у каждой четвертой ( 22,8Х) женщины были , неэффективными. Об этом свидетельствуют данные гистологического исследования соскоба эндометрия. Следует отметить, что у женщин с указаниями в анамнезе на гиперпластические изме- ■ нения эндометрия, очаговой гиперплазией и полипами слизистой тела матки внутриматочные вмешательства встречались в 2 раза чаще, чем у пациенток других групп.

Особого внимания заслуживает .тот факт, что у 111 ( 85,ЗХ) из .130 женщин беременность закончилась инструментальным прерыванием ее , притом у 30,77. аборт осложнился воспалительными заболеваниями придатков матки, 'нарушением менструального цикла, возникновением эндометриоза. Другими словами у каждой третьей пациентки аборт сопровождался теми или

иными осложнениями.

Приведенные данные-свидетельствуют о том, что наиболее частым исходом беременностей у обследуемых женщин являлся аборт, нередко осложненный.

В прошлом современные методы контрацепции (внутриматоч-ные средства и пероральные контрацептивы ) применяли 7,6% женщин. Большинство из них ( 73,6%) использовали недостаточно эффективные методы предупреждения беременности ( прерванный половой акт, презерватив, спринцевание), 18,4% - не пользовались контрацепцией или использовали ее эпизодически.

Таким образом, результаты, изучения преморбидного фона дают основание считать, что как у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия и молочных желез , так и у женщин с органическими изменениями матки развитие заболевания обуславливалось различными этиологическими факторами.

Вопросы влияния ДМПА на организм женщин в различных возрастных периодах жизни изучены недостаточно, в связи с чем существуют различные точки зрения о переносимости и реакции женского организма на его применение (РагсИЬЬахБопв Т. 1991, .^е В. 1990).

До настоящего времени не изучена индивидуальная приемлемость препарата у женщин позднего репродуктивного возраста с гиперпластическими процессами эндометрия,молочных желез, миомой матки в сочетании'с внутренним эндометриозом.

Согласно обобщенным данным литературы ( йшпск^ Р. Р. 199)).контрацептивная эффективность применения ДМПА составляет 0,025 -0,08 на 100 женщин при предупреждении беременности в течение одного года.•. *

. Результаты нашего исследования подтвердили высокую контрацептивную эффективность ДМПА, которая составила 100%. За период наблюдения до 2 лет, случаев наступления беременности во время использования препарата не зарегистрированцо.

Изучение приемлемости препарата показало , что во всех группах наиболее частыми побочными реакциями ( 96,9%) явилось нарушение менструального цикла в виде ациклических кро-внниотых выделений ( различной интенсивности и длительности) и амиюрг-я.

ГЦ 'И э'и)!.!, наиболее продолжительные и интенсивные кровя-

нистые выделения наблюдались у 26,97» пациенток, у которых по данным клинического и ультразвукового исследования диагностированы миома матки небольших размеров,эндометриоз или ¡их сочетание. В связи с этим, можно полагать, что длительйые кровянистые выделения обусловлены органической патологией матки.

Продолжительность кровянистых выделений у пациенток IV группы в первые 3 месяца после введения ДМПА составила в среднем 19. 0,2 дней На протяжении одного месяца , величина кровопотери - в среднем 23 балла. Тогда как, у женщин контрольной группы продолжительность их не превышала в среднем 4 1,3 дней, объем кровопотери колебался от 5 до 8 баллов. Следует отметить, что у 11 ( 8,4%) женщин длительные кровянистые выделения послудили основанием для отмены препарата. Э У большинства пациенток по истечении первых 3 месяцев .. контрацепции частота, продолжительность и интенсивность кро- . вянистых выделений уменьшалась, с последующим развитием аменореи. Так, к 6-му месяцу наблюдения аменорею'наблюдали у каждой пятой пациентки ( 23-17,6%). Частота развития аменореи в I, II и III группах была идентичной , соответственно у ,21 (702:), 22(62,8%), 23 (65,7%) женщин. Значительно реже аменорея ( у 9-30%) наблюдалась у пациенток 4 группы, т.е. у женщин с наличием миомы матки в сочетании с эндометриозом.

Вместе с тем, несмотря на нарушение, менструального цикла у большинства женщин ( 69,2%) общее состояние их не изме- . нялось и.не снижало приемлемости препарата.

В процессе наблюдения у 48,4% пациенток применение ДМПА сопровождалось развитием быстропроходящих побочных реакций в виде снижения либидо, нагрубания молочных желез, повышения массы тела в"среднем на 3 кг..появлением тошноты , незначительных отеков. Однако, как правило, эти реакции носили транэиторный характер и спонтанно исчезали у 66,6% женщин к 3-му месяцу контрацепции.

Перечисленные побочные реакции не влияли на общее» состояние женщин и не снижали приемлемости препарата,введение которого желали продолжить большинство женщин.

Следует отметить, что общая частота побочных реакций в группе женщин с сочетанием миомы матки с эндометриозом была

достоверно вше ( Р < 0,06), чем в других группах.. Повидимо-му, это связано с особенностями реакции организма пациенток с этим патологическим состоянием на введение препарата.

Как правило, повышение массы тела связано с метаболическими изменениями в организме. По данным некоторых авторов ( P.G.Broocs, 1990, L.E.. Atkinson м соавт. 1989. ), в течение первых 3 месяцев контрацепции на фоне применения ДМПА возникает прибавка в весе до 2 до 6 кг, в связи с чем рекомендуется соблюдение субъклиорийной диеты. Подобная рекомендация нашим пациенткам со склонностью к прибавке в весе лозводила предотвратить дальнейшее увеличение массы тела. При этом, достоверно чаще повышение массы тела наблюдалось у пациенток IV группы.

Пациентки IV группы значительно ( Р < 0,05) чаще отмечали ощущение напряжения молочных желез.

Возникновение и исчезновение побочных реакций в первые 3 месяца контрацепции, подтверждает концепцию о существовании адаптационного периода, по истечении которого приемлемость гормонального^ средства существенно повышается ( Меже-витинова Е.А. 1993,Ротовская С.И.1993,Костава М.Н. 1993).

При анализе влияния ДМПА на состояние половых.органов у пациенток с миомой и эндометриозом матки установлено, что у 26 (86,6%) 'женщин, после 2-х инъекции препарата произошло достоверное ( Р< 0,05) уменьшение всех размеров матки, в особенности ее передне-заднего размера .при этом величина миомагозных узлов не изменилась. По данным ультразвукового исследования признаки внутреннего эндометриоза матки сохранились на протяжении 12 месяцев контрацепции. '

• Важно отметить клинический эффект препарата у пациенток этой группы, который проявлялся в. уменьшении выраженности болевого синдрома ( у 73,37. женщин) , уже через 3 месяца наблюдения.

Вместе с тем, у каждой третьей пациентки этой группы сохранение продолжительных кровянистых выделений, которые не имели тенденции к уменьшению, явились показанием для отмены препарата.

С связи с выраженным гестагенным и антипролиферативным действием, ДМПА успешно применяют в онкологической практике

для лечения онкологических заболеваний, и выявленный при этом многообразный лечебный эффект препарата послужил основанием 1 для изучения влияние ДМПА как на неизмененный эндометрий , так и при наличии Ьчаговой гиперплазии и полипов эндометрия на фоне слизистой(тела матки в стадии секреции.

Изучение состояния эндометрия до назначения ДМПА, свидетельствовало о том, что на фоне его секреторной трансформации, присущей двухфазному менструальному циклу, у 18 пациенток диагностированы • очаговые ' гиперпластические процессы преимущественно бавального слоя слизистой тела матки , у 5 -полипы эндометрия.

У 12 женщин рецидивирующие гиперпластические процессы •эндометрия (железистая, железисто- кистозная гиперплазия), подтвержденные результатами морфологического исследования,' были диагностированы за 4-6 месйцев до начала наблюдения (табл.1).! 1 !'

Табл.1

Результаты морфологического исследования эндометрия у пациенток И группы до назначения гормональной контрацепции

Результаты морфологического иссле- Число женщин дования соскоба эндометрия ■ ' абс. %

Рецидивирующие гиперпластические процессы в анамнезе • 12 3-1,2 Очаговая гиперплазия на фоне 18 51,4 слизистой тела матки в:

средней стадии секреции 7

поздней стадии секреции ' 6

неполноценной стадии секреции 3

предменструальной слизистой 2

Полипы эндометрия на фоне 5 14,2

поздней стадии секреции 3

неполноценной стадии секреции 2

Всего: 35 100,0

На период обследования у всех пациенток наблюдался двухфазный менструальный цикл,о чем свидетельствовали данные

тестор функциональной диагностики и показатели уровня прогестерона во.II фазу менструального цикла.

Под наблюдением находилось 35 женщин без патологических изменений эндометрия, у которых данные морфологического исследования свидетельствовали о полноценной стадии секреции.

У большинства пациенток ( 88,б£- I , 71,5%- II. группы) не зависимо 6т исходного состояния эндометрия к 3-му месяцу применения ДМПА наблюдались однонаправленные морфологические изменения, в эндометрии: слизистая тела матки имела незначительную толщину. , определялся покровный эпителий и небольшое, количество стромы с явлениями отека, железистый эпителий был лийюн признаков функциональной активности,, определялись сосуды каппилярного'типа.

При этом у 39,9* женщин ( 11,4% -I , 28,5% - II ) к 3-му месяцу наблюдения в эндометрии отмечены признаки секреторной трансформации эндометрия и очаговая децидуаподоОная трансформация стромы.

Учитывая, то что у пациенток II группы отмечены диффузные гиперпластические изменения эндометрия в,анамнезе и наличие очаговых гиперпластических изменений слизистой тела матки перед назначением контрацепции, по-видимому реакция эндометрия у них в отношении формирования децидуаподобной трансформации стромы была более выражена, чем у пациенток с нормальным состоянием слизистой тела матки." Подобные данные о влиянии ДМПА на неизмененный эндометрий были получены ВаЬ-Бег й.А..( 1991. ). Вместе с тем, изучения влияния препарата на гиперпластические процессы эндометрия ранее ие пЬоводи-лось^

Тормозящим влиянием ДМПА на неизмененную и патологически измененную слизистую тела матки к 3-му месяцу наблюдения можно объяснить прекращение в нем секреторных преобразований, что связано с.выраженным гестагенным и антипролифера-. тивным действием препарата на эндометрий.

На фоне выщеописанных изменений эндометрия у 06,9% женщин наблюдались ациклические кровянистые выделения различной интенсивности и длительности. Можно полагать, что одной ив слюнных причин возникновения кровянистых выделений является каруюеиие сосудистой проницаемосп ,- что подтверждается дан-

ними не только морфологического, но и гистохимического исследования ( наличие отека в строме эндометрия, эритроцитов вокруг кровеносных сосудов , накопление кислых гликозаминог-люкуронгликанов в участках отека и вокруг кровянистых сосудов). К 6 -му месяцу применения ДМПА у пациенток обеих групп выявлялся эндометрий без признаков функциональной активности. ' •

Через 12 месяцев,т.е. после 4 инъекции, независимо от исходного состояния эндометрия, последшТй был представлен тонкой слизистой тела матки с небольшим числом желез без признаков функциональной активности и стромой относительно богатой клеточными злементами( фибробластоподобные клетки).

Следует опт-ить ,что морфофункциональных изменений,, характерных для эндометрия в периоде менопаузы, " а именно, атрофических изменений слцэистой тела'матки при применении ДМПА в течение 12 месяцев не ' наблюдалось. Индивидуальный анализ показал, что помимо избирательного влияния препарата на слизистую эндометрия, прослеживалась индивидуальная реакция женщин на введение ДМПА, что, повидимому, обусловлено особенностями рецепторного аппарата слизистой тела матки ,в частности ее стероидчуствительных рецепторов.

Таким образом, учитывая этиопатогенез гиперпластических процессов эндометрия и механизм действия ДМПА, можно сделать вывод о терапевтическом действии препарата на патологически измененную слизистую тела матки. 1

В последние годы отмечен повышенный интерес к изучению влияния гормональной контрацепции на состояние молочных желез, что связано с увеличением частоты развития доброкачественных и злокачественных заболеваний этого органа у женщин различных возрастных групп. Особенно, наблюдается увеличение числа этих заболеваний у женщин в возрасте 35-40 лет (R.S.Srona,1991. Hiller E.U, 1992.).

Особое внимание в настоящее время уделяется влиянию гормональной контрацепции препаратами пролонгированного действия на состояние молочных желез. Данные литературы но этому вопросу разноречивы. Большинство исследователей полагают, что применение ДМПА не связано с риском развития патологии молочных желез (James W. 19U0., L.ipson U.R. 199;:. ).

Имеются и сообщения о его положительном влиянии на диффузные * гиперпластические процессы( Bonhomme M.Q. 1991, Herrero R. 1990). Хотя высказывается мнение о возможности развития гиперпластических процессов в молочных железах при1 применении инъекционной контрацепции (Mosof1 А.Е. 1989 ).' В связи с этим большой практический интерес Представляет изучение -влияния ДМПА не только на нормальную ткань молочных желез, но и на ее гиперпластические процессы.

Нами были обследованы 35 женщин с гиперпластическими процессами молочных желеэ и 35 пациенток с нормальным состоянием молочных желез. Проведено рентгенологическое исследование последних до начала и после окончания гормональной контрацепций. 0 • 1

В группе, женщин с гиперпластическими процессами молочных . желев данные комплексного исследования с применением клинического и рентген-маммографического исследования в динамике свидетельствовали о наличии у большинства из них (18-51,4 X) фиироэно-кистозной мастопатии, у 12 (34,3%) -смешанной железисто-фиброзной формы диффузной мастопатии, у Б (14,32)- гиперплазии железистых структур по типу аденоза.

В процессе контрацепции нормальная Структурная ткань молочных желез не претерпевала каких-либо изменений. Ни в одном случае череэ год от начала контрацепции отрицательной динамики не наблюдалось. Вместе с тем, безусловно для окончательного вывода о влияний ДМПА на структуру неизмененных ' молочных желеэ необходимо более длительное наблюдение.

Положительным эффектом ДМПА является то, что у большинства женщин (54,22) с масталгией уже после 1 инъекции наблюдались исчезновение , или уменьшение болей и опущения напряжения в молочных железах.

Результаты рентгенологического исследования! проведен-.:, ного через 12 месяцев посл> ачала контрацепции , свидетель-, ствовали о регрессе диффузных гиперпластических процессов молочных келез у большинства (68,52 )пациенток,который проявлялся в снижении плотности железистого и фиброзного компонентов и уменьшении объема гиперплазированных элементов. Вместе с тем у каждой третьей пациентки ( 31,4% ).рентгенологическая картина молочных желез не отличалась от тако-

вой до начала контрацепции. В этой связи,нельзя исключить наличие различной реакции ткани молочных желез на гормональное воздействие. Возможно, прр более длительном периоде вве-. дения препарата регресс гиперпластических процессов мог быть более значительным. |

Таким образом .результаты исследования свидетельствуют не только о высокой контрацептивной эффективности ДМПА, но и о однонаправленном влиянии гестагенного препарата на очаго-'вые гиперпластические процессы*в зндоме»рии и диффузные -в-молочных железах.

Отдаленные результаты контрацепции препаратом ДМПА прослежены у 110 пациенток на протяжении ст одного года до 2 'лет. - После прекращения применения ДМПА общее состояние женщин оставалось удовлетворительным. Исходная масса feлaJ восстанавливалась к 4 - б му месяцу после отмены препарата.

После окончания контрацепцкй первые»кровянистые выделения у 87 пациенток (797.) появились через 6 месяцев и были скудными, уровень прогестерона в плазме..крови cocтaвiял -Б-10 им/л.Через 13 месяцев после прекращения введения ДМПА несмотря на появление циклических кровянистых выделений , которое наблюдали у 7 ( 6,ЗХ) женщин, уровень прогестерона в крови оставался низким ( 4-11 нм/л). Эндометрий оставался без признаков циклических изменений свойственных 2-х фазному менструальному циклу - определяйся тонкий эндометрий с небольшим количеством стромы. Железистый эпителий был 'лишен 'признаков функциональной активности.

Через 16 месяцев после прекращения контрацепции овуля-торные циклы с регулярными менструациями отмечены- у 30 (237.) женщин, олйгоменорея - у 51,8% пациенток. У каждой четвертой женщины (.-23- 20,9Х). сохранилась аменорея. Исследование уровней гонадотропино'в в плазме крови у этих женщин , свидетельствовало об их значительном повышении, т.е. о возрастном'выключении функции яичников. При этом , следует, отметить, что возраст этих-пациенток превышал <10 лет.

По данным клинического исследования патологии молочных желез не выявлено, в связи с чем показания для повторного рентгенологического исследования отсутствовали.

Проведенное нами . изучение эффективности и приемлемости

ДМПА у женщин позднего репродуктивного возраста в различных . »цинических группах, подтвердило высокую контрацептивную эффективность 'данного метода контрацепции и выявило новые данные об особенностях его влияния на организм женщин -в зависимости от состояния гормонально-зависимых органов. Наши исследования показали, что большинство женщин (69,2%) переносили препарат хорошо,беэ выраженных побочных . реакций. Среди.последних, наиболее часто встречались необильные ациклические кровянистые выделения; в последующем- развитие аменореи. Более продолжительные и интенсивные кровянистые выделения наблюдались у пациенток ( 26,9%) с органическими изменениями матки. •

Установлено,, что применение ДМПА способствует прекраде- •

i |

нию циклических изменений в эндометрии,свойственных нормальному менструальному циклу и предотвращает развитие очаговых гиперпласти^еских процессов эндометрия и полипов слизистой тела матки. При введении ДМПА у каждой пятой женщины в стро-ме эндометрия происходит децидуаподобная трансформация клеточных элементов. У большинства ( 68,5%) женщин ДМПА способствует регрессу диффузных гиперпластических процессов мот лочных желез и не оказывает воздействия на Нормальные молочные желеэы.

. Таким образом, проведенное исследование'позволило выявить "эффективность и приемлемость ДМПА у женщин позднего репродуктивного возраста,обосновать дифференцированный и индивидуальный подход к его назначению. Применение ДМПА может быть рекомендовано пациенткам позднего репродуктивного возраста, особенно с сопутствующими гиперпластическими процессам^ в эндометрии-и молочных железах, в связи с регрессом гиперпластических процессов при его применении. ' У женщин с органическими изменениями матки Целесообразность применения ДМПА зависит от выраженности побочных реакций в течение первых месяцев применения препарата.-B1I В Q Д и

1. Предупреждение беременности с помощью внутримышечного введения ДМПА ( 150 мг) у пациенток позднего репродуктивного возраста является надежным и приемлемым методом контрацепции. Контрацептивная эффективности ДМПА составляет 100%

2. Основными побочными реакциями при применении ДМПА являются ациклические кровянистые выделения ( 96,9%), снижение либидо,- тошнота, незначительная прибавка в весе и отеки у 48,4% пациенток , исчезающие через 1-3 месяца после введения препарата. |

3. Независимо от исходного состояния эндометрия, через 3-6 месяцев от начала контрацепции слизистая тела матки лишена признаков функциональной активности,- при этом у 20% женщин в ^ строме эндометрия наблюдается децидуаподобная трансформация клеточных элементов.

4. Применение ДМПА не оказывает влияния на нормальную ■структуру молочных желез. У большинства женщин ( 68,5%) с диффузными гиперпластическими процессами молочных желез наблюдается их регресс, который проявляется в снижении'плотности железистого и фиброзного компонента; за счет уменьшения объема гиперплазированных элементов. *

5. Применение ДМПА способствует уменьшению размеров матки и уменьшению выраженности болевого синдрома у пациенток с сочетанием миомы матки небольших размеров- с эндометри-озом. Вместе с тем, у 83,3% женщин этой группы при применении препарата наблюдаются длительные кровянистые выделения, что обуславливает его малую приемлемость у пациенток этой группы.

6. После отмены препарата наблюдается постепенное восстановление ритма менструаций. ЧереЬ 15 месяцев после прекращения контрацепции, обуляторные "циклы восстановились у 23%женщин , олигоменорея с ановуляцией наблюдалась у 51,8%, аменорея - у 29,9% женщин. Патологических изменений со стороны молочных желез не выявлено.

7. В связи с высокой контрацептивной эффективностью ДМПА и особенностями его влияния на гормонально-зависимые органы , применение его патогенетически обоснованно у женщин позднего репродуктивного возраста, особенно при наличии очаговых гиперпластических процессов в эндометрии и диффузных -в молочных железах.

Вопрос о приемлемости препарата у пациенток с сочетанием миомы матки с зндометриозом должен решаться индивидуально в течение первого месяца его применения.

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ В ПРАКТИКУ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ '

( Применение пролонгированного гормонального контрацептива Депо-Про'вера (ДМПА) является высокоэффективным методом предохранения от непланируемой беременности у женщин позднего репродуктивного возраста ( от 35 До 46 лет). Эффективность его составляет 100Х.

Перед началом контрацепции необходимо провести обследование больных с целью выявления противопоказаний к гормональной контрацепции и соответствующую консультацию пациенток с обращением особого внимания на возможность появления побочных реакций, обусловленных особенностями действия препарата и не представляющие опасности для здоровья женщин.

Наблюдение за пациентками осуществляется каждые 3 месяца с применением общепринятых ( осмотр, ' кольпоскопия, цитологическое исследование вагинальных мазков), а в соответствии с ползаниями ( обильные кровянистые выделения,-изменения в молочных железах, эндометрии) ц специальных, методов исследования ( УЗ исследование органов малого таза,морфологическое исследование соскоба эндометрия, рентгенологическое исследование молочных желез).

При применении ДМПА нередко наблюдается появление необильных, ациклических кровянистых выделений преимущественно в первые 3 месяца контрацепции. С Увеличением длительности применения частота и продолжительность кровянистых выделений сокращается, может возникнуть олигоменорея, затем .'и -аменорея, что связано с локальными изменениями в эндометрии, временным 'прекращением в нем циклических процессов. У пациенток с обильными и длительными кровянистыми выделениями, прежде вс^го необходимо исключить нераспознанную ранее органическую патологию репродуктивной системы. .

При увеличении маосы тела, рекомендуется соблюдать субъкалорийную диету с ограничением жидкости, жиров и.угле-. водов, особенно это относится к женщинам, склонным к ожирению. Применение ДМПА оказывает терапевтическое действие при сопутствующих гиперпластических процессах эндометрия и молочных желез, выражающиеся в регрессе гиперпластических, процессов уже через 3 месяца применения ДМПА. "

- S3 -

Кроме того, под влиянием ДМПА наблюдается небольшое уменьшение размеров матки и снижение' выраженности болевых ощущений у пациенток с миомой матки и эндометриоэом. Однако, вопрос о применении ДМПА у данного контингента женщин следует решать индивидуально, учитывая переносимость препарата ,что определяется в течение первого месяца контрацепции, в зависимости от интенсивности, продолжительности кровянистых выделений. После прекращения применения ДМПА, отмечается отсроченное восстановление нормальных менструальных циклов, наблюдаемая в среднем через 16-20 месяцев месяцев после отмены препарата. Аменорея является обратимой и не требует назначения какой-либо терапии.

Список работ, опублтовшших по теме диссертации

1. Клинические аспекты применения пролонгированного ' препарата Депо-Провера // Планирование семьи.199В.-N 2.-с.37-40 , • ,

2. Обзор . Контрацепция инъекционным пролонгированным препаратом Депо-Провера // Акушерство и гинекология. 1995.-N 2.- с. 3-6 /соавт. В.Н.Прилепская/.

3. Эффективность и приемлемость лекарственной контрацепции препаратом Депо-Провера // Тезисы докладов II Российского национального конгресс^ " Человек и лекарство".-Москва ,1995г. / соавт.Прилепская В.H /.

4. Эффективность и приемлемость контрацепции препаратом Депо-Провера у женщин позднего', репродуктивного возраста //Пути развития современной гинекологии : Тезисы докладов " Российской . научно-практической конференции"., - Москва, 1996. -/соавт. Прилепская В.Н /.

6. Депо-Провера: новый метод контрацепции //Российский Медицинский журнал.-1995. N 3. с 13-18

6. Инъекционная контрацепция: Информационное письмо Ш ТО.-Москва,М.-1996.

7.Стендовый доклад на 2 Российском национальном .конгрессе " Человек и лекарство". Апрель 1995 г.

8. Эффективность .и приемлемость Депо-провера // International Journal of Gynecolocy fnd Obstetrics. XIU FIGO WORLD Congress at Montreal, Canada, 1994./соавт. Прилепская B.H., Лобова'Т.Д./.