Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:"Эффективность и безопасность различной комбинированной сахароснижающей терапии в лечении больных сахарным диабетом 2 типа"

На правах рукописи

ГОРОХОВА Татьяна Владимировна

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ РАЗЛИЧНОЙ КОМБИНИРОВАННОЙ САХАРОСНИЖАЮЩЕЙ ТЕРАПИИ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

14.00.03. - эндокринология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 3 ДЕК 2009

Москва - 2009

003486505

Работа выполнена в ГОУ ВПО Российский Государственный Медицинский Университет Росздрава

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор

Демидова Ирина Юрьевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Анциферов Михаил Борисович

доктор медицинских наук, профессор Петунина Нина Александровна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет

заседании Диссертационного Совета Д.208.071.05 при ГОУ ДПО Российской Медицинской Академии последипломного образования по адресу: 123995, г. Москва, Баррикадная, д. 2/1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ДПО Российской Медицинской Академии последипломного образования по адресу 125445, г. Москва, ул. Беломорская, д. 19

Автореферат разослан « /о? 2009 года.

Ученый секретарь диссертационного совета ЧУДНЫХ С. М.

Защита состоится « 7

'/7 » 2009 года в «

» часов на

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Сахарный диабет (СД) 2 типа является одним из наиболее распространенных неинфекционных заболеваний на Земном шаре. Согласно предположениям ученых, к 2025 году число больных достигнет не менее 380 млн., из которых 90% будет приходиться на СД 2. Стабильное поддержание у больных СД 2 типа нормальной или близкой к нормальной концентрации глюкозы в крови замедляет сроки возникновения и прогрессирование поздних осложнений данного заболевания (UK Prospective Diabetes Study, 1998).

Для достижения целевой гликемии при лечении больных СД 2 типа обычно используется комбинация пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП). На определенном этапе течения заболевания подобная терапия становится неэффективной и, как правило, интенсифицируется назначением инсулина ба-зального действия («A consensus Statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes», 2008). Комбинация производных сульфонилмочевины (ПСМ) и базального инсулина (БИ) хорошо изучена и доказала свою целесообразность. Базальный инсулин подавляет глюко-неогенез в печени и, тем самым, снижает базальную гликемию, а ПСМ, стимулируя секрецию собственного инсулина на фоне приема пищи, снижают пост-прандиальную гликемию. Не менее широкое распространение в лечении больных сахарным диабетом 2 типа получило комбинированное назначение мет-формина и инсулина. БИ и метформин подавляют печеночный глюконеогенез и, следовательно, оба снижают базальную гликемию, т.е. действуют на одно и то же звено патогенеза СД 2 типа. С этой точки зрения их совместное назначение не совсем целесообразно, особенно учитывая тот факт, что базальный инсулин, способствуя отложению гликогена в печени, физиологично подавляет глюконеогенез, и в отличие от метформина, абсолютно не повышает риск развития лактацидоза. В то же время хорошо известно, что у больных СД 2 типа метформин снижает инсулинорезистентность (ИР), улучшает липидный профиль и не способствует увеличению массы тела. С учетом этих качеств метформина его совместное применение с инсулином, несомненно, целесообразно,

в связи с чем подобная комбинация давно и широко используется при лечении больных СД 2 типа. Однако до настоящего времени доказательной базы в пользу клинических и лабораторных преимуществ подобной комбинации над моно-инсулинотерапией нет.

В течение последних десяти лет за рубежом было проведено несколько рандомизированных исследований с целью изучения целесообразности сочетания метформина и БИ при лечении пациентов с СД 2 типа, однако результаты этих исследований противоречивы. Так, исследования Aviles-Santa L. (1999), Wulf-fele М. (2002), Mourao-Junior С.А. (2006) доказывают целесообразность подобной комбинации: гликемия у больных, получавших метформин и инсулин, оказалась значительно ниже, чем при монотерапии инсулином. В то же время исследования Chaudhuri А. (1998) и Strowing S. М. (2002) не выявили преимуществ комбинации метформина и инсулина перед моноинсулинотерапией.

Результаты исследования влияния комбинированной терапии инсулином и метформином на показатели липидного спектра крови тоже неоднозначны. Так, в работе Fritsche А. (2000) было показано, что на фоне комбинированной терапии уровни общего холестерина и ЛПНП достоверно ниже по сравнению с моноинсулинотерапией. В то же время, в других исследованиях статистически значимого снижения уровня липидов на фоне комбинации инсулина с метформином получено не было (Ponssen Н.Н. 2000, Hermann L.S. 2001,).

До настоящего времени отсутствует единая точка зрения в отношении безопасности сочетания инсулина и метформина в плане гипогликемических реакций. Результаты работы Douek I.F. (2005) свидетельствуют в пользу повышения относительного риска гипогликемий при назначении комбинированной терапии, в то время как в исследованиях Yki-Harvinen Н. (1999) и Wulffele М. (2002) доказывается безопасность сочетанного назначения метформина и инсулина.

Несмотря на широкое использование комбинации метформина с инсулином в лечении больных СД 2 типа, самое длительное зарубежное исследование продолжалось всего 16 недель, а самое масштабное включало только 390 человек.

В настоящее время остается открытым и другой важный вопрос, а именно оптимальные дозы метформина при его совместном назначении с инсулином. Так, в исследовании Strowing S.M. (2002) доза метформина титровалась до 2000 мг/сут. В работе Ponssen H.H. (2000) максимальная доза препарата составляла не более 1700 мг/сут., а в исследовании Hermann L.S. (2001) суточная доза метформина варьировала от 1500 до 2500 мг. При этом авторы не оценивали влияние доз метформина при сочетании с инсулином на динамику гликемии, ли-пидного спектра и риск гипогликемических состояний.

В отечественной литературе нам не удалось найти результатов исследований по эффективности и безопасности комбинированной терапии метформином и инсулином.

Таким образом, в настоящее время вопрос о целесообразности и безопасности сочетанной терапии БИ и метформином и оптимальных дозах последнего остается открытым, что и явилось причиной выбора цели данного исследования.

Цель работы: изучить эффективность и безопасность сочетанного применения инсулина и различных доз метформина для оптимизации терапии больных сахарным диабетом 2 типа.

Задачи исследования:

1. Сравнить эффективность комбинированного лечения базальным инсулином и метформином в различных дозах и сахароснижающей терапии без метформина.

2. Оценить риск развития гипогликемических состояний при назначении сахароснижающей терапии без метформина и комбинации базального инсулина с различными дозами метформина.

3. Изучить динамику антропометрических показателей у больных СД 2 типа на фоне сравниваемых вариантов сахароснижающего лечения.

4. Провести сравнительный анализ динамики состояния липидного обмена на фоне комбинации базального инсулина с метформином в различных дозах и терапии без метформина.

5. Определить потребность в инсулине базального действия на фоне сравниваемых вариантов сахароснижающей терапии.

6. Провести фармакоэкономический анализ "затраты-эффективность" у больных, получавших сравниваемые варианты сахароснижающего лечения.

Научная новизна

Доказана целесообразность и эффективность комбинированного лечения инсулином и метформином в дозе 2000 мг/сут. для достижения целей терапии у больных СД 2 типа.

Выявлена прямая зависимость между риском развития легких гипогликеми-ческих состояний и назначением метформина в составе комбинированной терапии производными сульфонилмочевины и инсулином.

Доказана низкая эффективность различных доз метформина в комбинированной терапии с инсулином при дислипидемии у больных СД 2 типа.

Впервые проведен анализ экономической целесообразности комбинированного назначения инсулина и метформина в дозе 2000 мг/сут при лечении больных СД 2 типа.

Практическая значимость

Разработана и внедрена в практическое здравоохранение эффективная и безопасная схема комбинированного лечения больных СД 2 типа базальным инсулином и метформином, позволившая достичь целей терапии у большинства пациентов. Обоснована фармакоэкономическая целесообразность внедрения разработанной схемы лечения. Определены нежелательные комбинации саха-роснижающих препаратов, повышающие риск развития гипогликемических состояний, и условия обязательного назначения гиполипидемических средств. Для практических врачей разработан безопасный алгоритм лечения больных

СД 2 типа при использовании комбинированной терапии инсулином и мегфор-мином.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Для достижения целевой гликемии у больных СД 2 типа сочетание базаль-ного инсулина с метформином в дозе 2000 мг/сут. эффективнее по сравнению с терапией без метформина.

2. Сочетанное применение метформина в дозе 2000 мг/сут. и базального инсулина экономически более целесообразно, чем сахароснижающая терапия без метформина.

3. Комбинация производных сульфонилмочевины в высоких суточных дозах с БИ и метформином достоверно повышает риск развития легких гипогликемиче-ских состояний.

4. Больным с дислипидемией, получающим комбинацию метформина с инсулином, для нормализации липидного профиля необходимо дополнительно назначать гиполипидемические препараты.

Связь работы с научными программами Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской программы "Оптимизация скрининга, диагностики и лечения поздних осложнений сахарного диабета, совершенствования адекватной сахароснижающей терапии", выполняемой на кафедре эндокринологии и диабетологии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (государственная регистрация №01200203736).

Личный вклад соискателя

Автором лично были выполнены все этапы работы: отбор больных СД 2 типа для исследования, последующее амбулаторное наблюдение с контролем гликемии, уровня HbAlc на аппарате DCA 2000+ ("BayerHealthcare", Германия) и коррекцией сахароснижающей терапии, а также анализ и статистическая обработка полученных при исследовании данных. Проведенный автором анализ полученных результатов позволил сделать обоснованные выводы и разработать

алгоритм сочетаниого назначения инсулина и оптимальных доз метформина у больных СД 2 типа.

Внедрение в практику

Основные положения диссертационной работы используются при проведении обучения врачей на кафедре эндокринологии и диабетологии ФУВ РГМУ, а также при подготовке ординаторов и аспирантов. Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения эндокринологии (зав. отд. - К.Г. Цагурия) ГКБ №81 (главный врач - д.м.н. Вёрткина Н.В.), а также терапевтического отделения МУЗ ЦРБ Тамбовского района (главный врач - Боева Т.А.)

Апробация работы

Результаты работы доложены и обсуждены на совместной научно-практической конференции врачей эндокринологического отделения ГКБ №81, сотрудников кафедры эндокринологии и диабетологии ФУВ РГМУ и кафедры эндокринологии ФППОВ ММА им. Сеченова 30.06.2009.

Публикации

По материалам диссертации опубликованы 4 печатные работы, из них 2 - в центральной печати.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы собственных результатов исследования, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа изложена на 123 страницах машинописного текста, содержит 24 таблицы и 20 рисунков. Библиографический указатель содержит 161 работу, из них 15 отечественных и 146 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Клиническая характеристика больных и методы исследования

Для достижения цели исследования среди больных СД 2 типа, находившихся на лечении в 12 эндокринологическом отделении ГКБ №81, мы отобрали 360 пациентов, ранее не получавших инсулин и гиполипидемические препараты. До поступления в стационар только 22,8% пациентов (82 из 360) полу-

чали комбинированную терапию ПССП, а остальные 77,2% больных (278 из 360) находились на сахароснижающей монотерапии.

Из 360 больных СД 2 типа мы отобрали 185 пациентов, у которых отсутствовали противопоказания к приему метформина, а также тяжелые соматические заболевания и/или выраженные когнитивные расстройства. Двадцать пять человек по разным причинам (транспортная проблема, занятость на работе и т.д.) отказались от наблюдения. У 160 человек получено информированное согласие на наблюдение в рамках данного исследования на кафедре эндокринологии и диабетологии ФУВ РГМУ. Все больные были мотивированы на соблюдение режима питания, приобретение личных средств самоконтроля и осуществление его в домашних условиях.

После определения у всех пациентов исходного уровня HbAlc, 18 человек были исключены из исследования, так как у 7 их них этот показатель соответствовал целевым значениям (НЬА1с<7%), а у 11 - превышал 11%, в связи с чем они нуждались в немедленном назначении интенсивной инсулинотерапии. Остальным 142 больным была выполнена коррекция проводимой сахароснижающей терапии. Так, пациентам, получавшим монотерапию ПСМ, был добавлен метформин и проведена коррекция доз ПСМ. В течение месяца дозы препаратов титровались до достижения максимальных. Одиннадцать пациентов не смогли продолжить участие в исследовании вследствие побочных эффектов на прием метформина (метеоризм, диарея). У пяти больных через месяц показатели гликемии достигли целевых значений. У 126 пациентов на фоне приема максимальных доз ПССП в составе комбинированной терапии отмечалась декомпенсация углеводного обмена, что подтверждалось высокими уровнями HbAlc (9,2 ± 1,1%). Эти больные и составили основную группу наблюдения.

Таким образом, критериями включения в исследование являлись уровень HbAlc выше 7% и менее 11%, отсутствие противопоказаний к ПССП, а также желание и возможность регулярно наблюдаться на кафедре эндокринологии. Критериями исключения являлись наличие противопоказаний к приему

метформина, тяжелые соматические заболевания, когнитивные расстройства, инсулинотерапия и гиполипидемическая терапия в анамнезе.

Клиническая характеристика больных, включенных в исследование, представлена в табл. 1.

Таблица 1

Общая характеристика больных СД2 на момент взятия под наблюдение

Параметры Результат, М±БО (шт;тах)

Общее количество больных 126

Мужчины (абс.,%) 27(21,4%)

Женщины (абс.,%) 99 (78,5%)

Возраст больных (гг.) 61,7 + 6,9 (44;73)

Длительность заболевания (гг.) 11,0 +6,8 (2;28)

Рост (м) 1,64 ± 8,8 (1,48;1,85)

Вес (кг) 90 ± 14,9 (54; 124)

ИМТ (кг/м2) 33,3 ± 0,4 (28,5;46,9)

ОТ (см) 97,2 ±0,9 (78; 114)

Гликемия натощак (ммоль/л) 9,4 ±2,1 (6,7; 13,5)

НЬА1с (%) 9,2 ± 1,1 (7,6; 10,8)

САД (мм рт. ст.) 142,2 ±18,1 (110;185)

ДАД (мм рт. ст.) 81,7 ±9,6 (60; 110)

Общий холестерин, ммоль/л 6,3 ± 1,4(4,6; 8,8)

Триглицериды, ммоль/л 2,5 ±0,14 (1,05; 6,2)

Данные, представленные в табл. 1, свидетельствуют о наличии у наблю-

даемых больных типичной клинической картиной СД 2 типа. Так, у всех включенных в исследование пациентов ИМТ превышал норму. Большинство больных (95,7%) страдали ожирением по абдоминальному типу, которое является одним из признаков инсулинорезистентности. Несмотря на то, что большая часть пациентов, страдающих артериальной гипертензией, получала гипотензивную терапию, только у 22,2% больных (28 из 126) отмечались целевые показатели АД. Более половины всех пациентов (51,6%, 65 из 126) страдали ИБС и 15,9% больных (20 из 126) имели в анамнезе ОИМ. Следует отметить, что при этом лишь 9,5% пациентов (12 из 126) с целью профилактики острых сердечно-сосудистых осложнений получали ацетилсалициловую кислоту. Несмотря на повышенные уровни холестерина и

триглицеридов, никто из наблюдаемых больных не получал гиполипидемическую терапию.

Всем пациентам, включенным в исследование, выполнялись общепринятые рутинные лабораторно-инструментальные исследования. О степени компенсации углеводного обмена судили по уровню гликированного гемоглобина (HbAlc), определяемого с помощью автоматического анализатора DCA2000+ ("BayerHealthcare", Германия). Самоконтроль гликемии в домашних условиях проводился пациентами с помощью экспресс-анализа на портативных глюко-метрах, измеряющих уровень гликемии в капиллярной крови (Accu-Chek Active, Glucotrend фирмы "Roche", Швейцария). Уровень гликемии оценивался натощак, перед приемами пищи, через 2 часа после приемов пиши, перед сном и в 3 часа ночи.

В качестве целей терапии мы использовали критерии компенсации СД 2 типа, установленные в 2009 году "Стандартами оказания медицинской помощи больным сахарным диабетом": НЬА1с<7%, глюкоза капиллярной крови натощак и перед едой < 6,5 ммоль/л, глюкоза капиллярной крови через 2.часа после еды - < 8 ммоль/л.

С целью эффективного снижения продукции глюкозы печенью в течение ночи, а также для уменьшения глюкозотоксичности всем пациентам к проводимому лечению был добавлен перед сном инсулин базального действия (БИ). БИ назначался в стартовой дозе 0,05-0,15 ЕД/кг (максимум 0,2 ед/кг) в зависимости от уровня гликемии натощак. В связи с тем, что у всех наблюдаемых нами больных отсутствовали клинические признаки снижения собственной остаточной секреции инсулина (избыточная масса тела, отсутствие эпизодов кетоацидоза в анамнезе), было рекомендовано продолжить прием препаратов ПСМ.

По типу получаемой терапии все пациенты (п=126) исходно были рандоми-зированы по методу конвертов в три группы лечения.

Пациенты из группы 1(БИ+М 2000-3000 мг) (п=44) продолжили прием ПСМ в прежних дозах в сочетании с БИ и метформином в первоначальной дозе 1000 мг перед сном. В дальнейшем с целью достижения целевых значений гли-

кемии днем, перед завтраком был добавлен метформин в дозе 500 мг. Доза метформина перед завтраком постепенно титровалась до 1000 мг. В случае сохранения препрандиальной гипергликемии к лечению добавлялся БИ в утренние часы (9.00 - 10.00). Если при добавлении БИ утром сохранялась гипергликемии перед ужином, перед обедом дополнительно назначался метформин в дозе 500 мг, которая при необходимости титровалась до 1000 мг. Таким образом, суммарная суточная доза метформина в этой группе составляла от 2000 до 3000 мг. Учитывая, что максимальная суточная доза метформина составляет Зг, мы планировали использовать эту дозировку, однако подобной необходимости не было. Средняя суточная доза метформина составила 2090 мг/сут. Большинство пациентов (91,9%, п=40) в данной группе получали метформин в дозе 2000 мг/сут. и только трое - в дозе 3000 мг/сут.

В группе 2 (БИ+М 500-1500 мг) (п=32) больные получали ПСМ в сочетании с БИ и метформином 500 мг перед сном. Впоследствии с целью достижения целевых значений гликемии перед обедом утром был добавлен метформин в дозе 500 мг утром. В случае сохранения препрандиальной гипергликемии к лечению добавлялся БИ в утренние часы. В случае сохранения гипергликемии перед ужином добавлялся метформин в дозе 500 мг перед обедом. Общая суточная доза метформина в этой группе не превышала 1500 мг в сутки. Средняя суточная доза метформина в группе 2 составила 1031 мг/сут. Большинство пациентов (87,6%,п=28) этой группы получали метформин в дозе 1000 мг/сут.

В группе 3 (БИ без метформина) (п=50) пациенты принимали ПСМ только в сочетании с БИ перед сном. Если показатели гликемии перед приемами пищи отличались от целевых, добавлялась инъекция БИ в утренние часы.

В процессе лечения у части пациентов, несмотря на соблюдение диеты и прием ПСМ, сохранялась постпрандиальная гипергликемия. В первой группе таких больных оказалось 14, во второй - 6 и в третьей - 20 (рис. 1). Этим пациентам ПСМ были отменены, а перед приемами пищи назначен инсулин короткого типа действия (КИ). Включенные в исследование больные наблюдались в течение одного года. Анализ больных, которым для нормализации постпран-

диальной гликемии понадобилось назначение КИ перед едой, показал, что все они имели достоверно более длительный анамнез заболевания по сравнению с пациентами, продолжившими лечение ПСМ (9,67±6,7 уз. 13,08+6,2; р<0,05).

Вводный период

Распределение больньпитогруппам

Начало Период наблюдения (1 год) наблюдения

1 '- -N

—чЧ^" ППГ Подгруппы ^ {ммоль/л)_

Назначение комбинированной терапии ПССП (ПСМ+метформин), титрация доз препаратов _

п-16 выбыли из исследования

И

Группа 1 Назначение БИ + метформин (2000-3000 мг/сут) Г) =44

Группа 2

Назначение БИ ■> метформин (500-1500 мг/сут) п«32

Группа 3

Назначение БИ без метформина п=50

I . а « и, БИ *М (2000-3000 мг/сут) I * Г ♦ ПСМ П»30

БИ +М (2000-3000 мг/сут)

БИ +М (500-1500 мг/сут) *ПСМ П=26

БИ +М (500-1500 мг/сут) ♦ки п=6

-( < 9,0

Отбор Рандомизация пациентов пациентов при НЬА1с >7%<11%

Назначение КИ или ПСМ в

зависимости от уровня ппстпрандцапьной гликемии

Рисунок 1. Схема исследования

Исходно сравниваемые группы больных, получавших различные варианты омбинированной терапии, не отличались по антропометрическим показателям, уровню [ЬА1с, гликемии натощак и состоянию липидного обмена (Таблица 2).

Таблица 2

Сравнительная характеристика групп больных в начале исследования

Сравниваемые параметры Группа 1 (п=44) М±81) Группа 2 (п=32) М+8Э Группа 3 (п=50) ШвБ

Длительность СД (лет) 11,9+6,7* 8,9±6,7 11,8+6,6*

ИМТ 33,8±4,8 33,3+5,8 32,4±4,4

ОТ (см) 95,2±9,4 98,1±6,9 95,7±7,8

НЬА1с (%) 9,1±1,1 9,2±1,1 9,2+1,1

Гликемия натощак (ммоль/л) 9,8±2,3 8,9±1,6 9,4±2,1

Холестерин (ммоль/л) 6,1±1,2 (п=37) 6,2±1,5 (п=30) 6,4±1,5 (п=46)

Триглицериды(ммоль/л) 2,5±1,5 (п=37) 2,3±1,9 (п=30) 2,4±1,4 (п=46)

В течение первых 6 месяцев наблюдения визиты и телефонные контакты осуществлялись 2 раза в неделю, а при необходимости чаще. Во время визитов анализировались результаты самоконтроля гликемии, характер питания в домашних условиях, любые нежелательные явления и эпизоды гипогликемии. После тщательного анализа всех результатов наблюдения за истекший период титровались дозы БИ и давались рекомендации по соблюдению режима питания и ведению дневника самоконтроля. Через 6 месяцев стабильной терапии эффективность лечения оценивалась по средним уровням гликемии натощак, перед едой и после приемов пищи, измеренным в течение 3-х дней, предшествующих визиту, HbAlc и динамике веса. В течение последующих 6 месяцев наблюдения телефонные контакты и визиты на кафедру эндокринологии осуществлялись с частотой 1-2 раза в месяц. Через год проводился контроль показателей гликемии натощак, перед едой и после приемов пищи, HbAlc, состояния липидного спектра крови, веса, объема талии, текущей дозы БИ и частоты гипогликемических реакций.

Статистический анализ

Статистическая обработка материала проведена с помощью программного пакета SPSS 17.0. Выполнялся регрессионный и дисперсионный анализы для зависимой переменной по одному или нескольким факторам и/или переменным. С помощью общей линейной модели мы проверили нулевую гипотезу о влиянии дозы метформина на исследуемые параметры. С целью установления достоверного различия между средними показателями использовался общий тест, основанный на F-критерии. В зависимости от равенства дисперсий использовались следующие статистические критерии: Тьюки, Габриэля, Шеффе, Гохберга, Шидака и Даннета.

Результаты исследования Коррекция проводимой сахароснижающей терапии привела к достоверному снижению гликемии натощак (ГН) и HbAlc по сравнению с исходными показателями у всех наблюдаемых больных (п=126) как через 6 месяцев, так и через 1 год. Однако через полгода наблюдения статистически достоверных

различий в уровне ГН между сравниваемыми группами выявлено не было (табл. 3). Эти данные ставили под сомнение целесообразность комбинации инсулина с метформином. Однако анализ того же параметра через год наблюдения убедил в обратном. Так, в обеих группах больных, принимавших метфор-мин в любой дозе, ГН оказалась достоверно ниже, чем без метформина. Однако статистические различия в уровнях HbAlc через год наблюдения были выявлены только между группами пациентов, получавших метформин в дозе 2000-3000 мг/сут. и не принимавших метформин вообще (р<0,001). Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о том, что прием метформина в любой дозе совместно с базальным инсулином приводит к более значимому снижению гликемии натощак, чем без метформина. В то же время, для достоверного снижения уровня HbAlc требуется назначение высоких доз препарата (2000-3000 мг/сут.). Благодаря способности блокировать эндогенную продукцию глюкозы печенью, метформин снижает не только тощаковую и ба-зальную гликемию, но и улучшает среднесуточную гликемию в целом, что отражается на уровне HbAlc и подтверждается результатами работ ряда авторов (Аметов A.C., 2008, Holstein А., 2006). Однако в нашем исследовании указанное терапевтическое воздействие было отмечено только при применении метформина в дозах 2000-3000 мг/сут. в сочетании с инсулинотерапией.

Таблица 3

Динамика уровней гликемии натощак и HbAlc в различных группах наблюде-

ния

Группы сравнения Сравниваемые параметры

Гликемия натощак (ммоль/л) HbAlc (%)

Исходно M±SD Через 6 мес. M±SD Через 1 год M±SD Исходно M±SD Через 6 мес. M±SD Через 1 год M±SD

Группа 1(п=44) 9,8 + 2,3 6,6 ± 0,9 5,9±0,5** 9,1 + 1,1 7,6 ± 0,6 7,4±0,4**

Группа 2 (п=32) 8,9 ±1,6 6,5 + 0,9 6,2±0,7* 9,2 ±1,1 7,9 ± 0,8 7,6 ±0,4

Группа 3 (п=50) 9,4 + 2,1 6,7+1,0 6,5 ±0,5 9,2 ± 1,1 7,9 ± 0,6 7,8 ±0,5

* означает наличие достоверного отличия (р<0,05) при сравнении групп 2 (КИ/ПСМ+БИ+М 5001500 мг/сут.) и 3 (КИ/ПСМ+БИ)

** означает наличие достоверного отличия (р<0,001) при сравнении групп I (КИ/ПСМ+БИ+М 2000-3000 мг/сут.) и 3 (КИ/ПСМ+БИ)

Уровни ГН и НЬА1с в подгруппах больных, получавших для коррекции постпрандиальной гликемии ПСМ или КИ, были достоверно ниже при назначении БИ в комбинации с метформином в дозе 2000-3000 мг/сут. по сравнению с применением меньшей дозы метформина или сахароснижающей терапией без метформина вообще.

Для оценки оптимальных доз метформина при комбинации с БИ мы проанализировали все сравниваемые группы на предмет достижения минимальных и максимальных целей терапии СД 2 типа через год наблюдения (рис. 2).

Примечание: %2=1,995 р <0,01 - означает достоверное различие в количестве больных с НЬА1 с < 7,5% через год наблюдения между группами 1 (КИ/ПСМ+БИ+М 2000-3000 мт/сут.) и 3 (КИ/ПСМ+БИ)

Рисунок 2. Количество больных (%), достигших через год наблюдения компенсации и субкомпенсации СД 2 типа.

Как следует из данных, представленных на рисунке 2, через 1 год наблюдения в группе пациентов, получавших метформин в дозе 2000-3000 мг/сут., субкомпенсация углеводного обмена отмечалась чаще, чем среди больных, не получавших метформин. Кроме того, необходимо подчеркнуть, что у 90,9% больных (40 из 44) из группы 1 удалось достичь целевых значений гликемии натощак. Этот показатель достоверно отличался от такового в группах больных, принимавших меньшую дозу метформина (53,1% (17 из 32) х2=Ю,3;

р=0,001), и не принимавших метформин вообще (50% (25 из 50) х2=14,3; р<0,001).

Важным разделом работы явилось изучение безопасности комбинации различных доз метформина с БИ. Прежде всего, следует подчеркнуть, что абсолютно все эпизоды гипогликемий носили легкий характер, т.е. быстро самостоятельно купировались приемом легкоусвояемых углеводов и не требовали ни госпитализации в стационар, ни посторонней помощи. Тем не менее, мы тщательно проанализировали частоту всех эпизодов гипогликемии у больных, получавших различные варианты комбинированной терапии. При анализе частоты гипогликемических эпизодов из расчета на 1 человека за год наблюдения (частота/чел !/год) оказалось, что наибольшее количество гипогликемий наблюдалось в первой группе (0,73/чел./год), в которой доза метформина составляла 2000-3000 мг/сут, среднее (0,54/чел./год) - при дозе метформина 500-1500 мг/сут и, наконец, наименьшее (0,2/чел./год) в группе без метформина. Несмотря на очевидные различия в частоте эпизодов гипогликемий, явно возрастающей по мере увеличения дозы метформина от 0 до 3000 мг/сут, статистически достоверного различия между группами больных, получавших разные дозы метформина, выявлено не было. Тем не менее, осознавая всю опасность даже легких гипогликемий, мы оценили относительный риск (ОР) развития гипогликемии при использовании различных доз метформина. Выявленная тенденция подтвердилась. Так, ОР гипогликемии в группе 1 (доза метформина 2000-3000 мг/сут.) при сравнении с группой больных, не получавших метформин, составил 4,04 (ДИ 95% 1,93-8,46, р<0,05), в то время как в группе 2 (доза метформина 500-1500 мг/сут.) - 3,3 (ДИ 95% 1,49-7,29, р<0,05). Достоверного различия ОР эпизодов гипогликемии между группами больных, получавших различные дозы метформина, отмечено не было. Таким образом, проведенный нами анализ показал, что назначение метформина повышает относительный риск развития легких гипогликемий при комбинированной сахароснижающей терапии, но не зависит от его дозы. Учитывая тот факт, что метформин не стимулирует секрецию собственного инсулина, а,

следовательно, не может являться причиной гипогликемий, мы предположили, что, скорее, метформин замедляет процесс повышения гликемии на фоне начинающейся или текущей гипогликемии. Проведенный нами анализ всех случаев гипогликемий подтвердил наше предположение. Так, в подавляющем большинстве случаев (в 70,5%) гипогликемические эпизоды были зафиксированы у больных, получавших в составе комбинированной сахароснижающей терапии максимально допустимые суточные дозы ПСМ (глибенкламид до 14 мг/сут. или глимепирид до 6 мг/сут.). Полученные нами данные, должны обязательно учитываться при выборе тактики лечения больных СД 2 типа с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Работы последних лет свидетельствуют о крайне негативном влиянии даже легких, но частых гипогликемий на развитие ОИМ и увеличение риска смертности больных СД 2 типа в будущем (Вуи^Юп Я.Р, 2008; аиЬу 11.0., МсМаЬоп О.Т., 2008).

Результаты проведенного нами исследования подтвердили литературные данные, свидетельствующие о меньшей прибавке в весе при назначении мет-формина совместно с инсулином (МакппайПа Б. 1999; УкМапчпеп Н. 1999). Среднее увеличение массы тела через 1 год у больных, получавших метформин в дозе 2000-3000 мг/сут. в комбинации с базальным инсулином составило 1,2 кг. Статистический анализ показал, что в группах больных, принимавших метформин в меньшей дозе (500-1500 мг/сут.) и не принимавших препарат в дополнение к инсулинотерапии, этот показатель был достоверно выше (1,2 Ув. 4,8 кг и 1,2 уб. 5,4 кг; р<0,001). Кроме того, нами было выявлено, что назначение метформина в более высокой дозе эффективно предотвращает увеличение массы тела как у пациентов, получающих ПСМ, так и КИ в составе комбинированной терапии.

В дополнение к оценке динамики массы тела мы проанализировали изменение объема талии (ОТ), отражающего выраженность абдоминального ожирения и косвенно указывающего на степень инсулинорезистентности. Увеличение ОТ в группах больных, не получавших метформин совсем или в малых дозах 500-1500 мг/сут., было достоверно больше по сравнению с группой па-

циентов, принимавших метформин в дозе 2000-3000 мг/сут. (2,4 vs 0,3 см и 2.4 vs 0.3 см; р<0,001). Назначение метформина в дозе 2000-3000 мг/сут. в сочетании с инсулинотерапией не только препятствует прибавке массы тела, но также замедляет висцеральное ожирение и темпы прогрессирования инсули-норезистентности.

Известно, что метформин и инсулин оказывают благоприятное влияние на липидный обмен, снижая уровень СЖК и их окисление в тканях, уровни общего холестерина, ТГ, ЛПОНП и ЛПНП (De Fronzo R.A., 1995, Rodier М., 1995). Учитывая, что эти сахароснижающие препараты обладают синергич-ным эффектом в отношении состояния липидного спектра, мы изучили влияние комбинированной терапии инсулином и метформином на динамику ли-пидов в плазме крови. В отличие от Relimpio F. (1998) и Fritsche А. (2000), получивших значимое снижение уровня общего холестерина при совместном назначении инсулина и метформина, наши результаты этого не подтвердили. Так, нами не было получено достоверного улучшения состояния липидного спектра крови при такой же комбинированной терапии у 77,6% больных, что указывает на необходимость назначения дополнительной гиполипидемиче-ской терапии больным СД 2 типа при наличии дислипидемии.

Учитывая тот факт, что метформин способствует улучшению периферического метаболизма глюкозы и уменьшает инсулинорезистентность, мы провели анализ потребности в БИ на фоне применения различных вариантов лечения. Результаты исследования показали, что прирост дозы инсулина у больных, получающих метформин в дозе 2000-3000 мг/сут., был достоверно меньше по сравнению с таковым у пациентов, не получавших метформин вообще (10,2±9,8 vs. 17,9±11,2; р<0,05). В то же время при анализе среднего прироста доз БИ в подгруппах больных, принимавших ПСМ либо КИ, статистически значимое различие выявлено только между подгруппами "КИ+БИ+М 20003000 мг" и "КИ+БИ"(12,9 vs. 22,6 ЕД/сут.; р<0,05).

Фармакоэкономический анализ "затраты-эффективность" был выполнен в группах больных, получавших различные варианты лечения: «ПСМ + БИ + М

2000-3000 мг», «ПСМ + БИ + М 500-1500 мг», «ПСМ + БИ», в объединенной группе «КИ+БИ+М 500-1500 мг + КИ+БИ+М 2000-3000 мг» и в группе больных «КИ+БИ», получавших только моноинсулинотерапию (Таб.4). При проведении данного типа анализа для каждой схемы лечения рассчитывалось соотношение "затраты-эффективность" по формуле: СЕА=С/Е£, где соотношение "затраты-эффективность" (СБА) показывает затраты, приходящиеся на единицу эффективности; С - затраты на лекарственную терапию на 1 группу больных, ЕГ - процент больных с достигнутым эффектом сахароснижающей терапии. Расчет для каждой схемы лечения проводили отдельно и представляли в виде затрат на единицу эффективности с последующим сравнением полученных результатов.

Для анализа "затраты-эффективность" был выбран критерий эффективности лечения - число больных, вышедших из состояния декомпенсации углеводного обмена, т.е. уровень НЬА1с у которых к концу периода наблюдения оказался <7,5%. Более выгодной с экономической точки зрения является та схема терапии, которая характеризуется наименьшими затратами на единицу эффективности.

При расчете затрат на лечение больных СД 2 типа учитывались прямые медицинские затраты за 1 год наблюдения (пребывание в стационаре, амбулаторное лечение и обследование, затраты на домашний самоконтроль гликемии и лекарственные препараты). Средства, затраченные на лекарственные препараты, вычислялись из расчета средних розничных цен в аптеках г. Москвы, представленных в Интернете (МесПих) на фиксированный день.

Таблица 4

Расчет коэффициента "затраты-эффективность" терапии пациентов _с СД 2 для достижения НЬА1с<7,5%_

Сравниваемые параметры Сравниваемые группы

ПСМ+БИ+ М 20003000 мг/сут. (п=30) ПСМ+БИ+М 500-1500 мг/сут. (п=26) ПСМ+БИ (п=30) КИ+БИ+М 500-3000 мг/сут. (11=20) КИ+БИ (п=20)

Стоимость лечения и обследования на 1 чел. в год (руб.) 30 742,5 29 775,5 27 408,4 28 970,3 26 121,3

Эффективность, % 63,3 50 26,7 45 25

Затраты для достижения эффективности у 1 % больных (руб.) 485,7 595,51 1026,5 643,8 1044,9

Результаты, проведенного анализа (табл. 4) показали, что затраты на лекарственную терапию и обследование в расчете на 1 пациента за 1 год в группе "ПСМ+БИ+М 2000-3000 мг" были больше, чем группах "ПСМ+БИ+М 5001500 мг" и "ПСМ+БИ". Также оказалось, что моноинсулинотерапия ("КИ+БИ") - более затратная схема лечения по сравнению с инсулинотерапией в сочетании с метформином ("КИ+БИ+М 500-3000 мг/сут").

Оценка эффективности лечения показала, что число пациентов, у которых был получен целевой уровень НЬА1с, было наибольшим в группе "ПСМ+БИ+М 2000-3000 мг" и, следовательно, затраты для достижения эффективности лечения были наименьшими именно у них. Также экономически выгодным оказалось назначение инсулинотерапии в сочетании с метформином по сравнению с моноинсулинотерапией.

Выводы:

1. Сочетанное назначение базального инсулина и метформина в дозе 2000 мг/сут. эффективнее по сравнению с любой сахароснижающей терапией без метформина, т.к. у 79,5% больных способствует достижению компенсации и субкомпенсации СД 2 типа.

2. Относительный риск развития легких гипогликемии повышается при комбинации метформина с другими сахароснижающими средствами, наибольшую опасность среди которых представляют производные сульфонилмоче-вины, назначаемые в максимальных суточных дозах.

3. Комбинация базального инсулина с метформином в дозе 2000 мг/сут. приводит к достоверно меньшему увеличению массы тела и объема талии у больных СД 2 типа, чем любая сахароснижающая терапия без метформина.

4. Дислипидемия у больных СД 2 типа в 77,6% случаев не корригируется совместным использованием метформина с базальным инсулином и требует назначения адекватной гиполипидемической терапии.

5. У больных СД 2 типа суточная потребность в базальном инсулине при комбинации с метформином в дозе 2000 мг/сут. на 40% ниже, чем без метформина.

6. Лечение СД 2 типа с использованием метформина в дозе 2000 мг/сут. совместно с базальным инсулином экономически более целесообразно, чем любая сахароснижающая терапия без метформина.

Практические рекомендации

1. У больных СД 2 типа инсулинотерапию следует сочетать с метформином в дозе 1000 мг/сут 2 раза в сутки при отсутствии к нему противопоказаний. (см. "Алгоритм").

2. При комбинации базального инсулина, метформина и производных суль-фонилмочевины больным СД 2 типа с высоким риском острых сердечнососудистых заболеваний доза производных сульфонилмочевины не должна превышать половину от максимальной.

3. Больным СД 2 типа и дислипидемией, получающим комбинированную терапию метформином и инсулином, для нормализации липидного профиля необходимо дополнительно назначать гиполипидемические препараты.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Горохова Т.В. Сочетание инсулина и метформина в лечении больных сахарным диабетом 2 типа // Балтийский журнал современной эндокринологии. - С.Петербург, 2008. - № 1 (приложение). - С. 18

2. Демидова И.Ю., Горохова Т.В. Сочетание инсулина и метформина в лечении больных сахарным диабетом 2 типа // Материалы Четвертого Всероссийского Диабето-логического Конгресса. - М.,2008,- С.98

3. Демидова И.Ю., Горохова Т.В., Белоусов Ю.Б., Белоусов Д.Ю. Фармакоэкономиче-ский анализ эффективности комбинации метформина и инсулина в лечении больных сахарным диабетом 2 типа // Сахарный диабет.- 2009. - №2. - С.63-66

4. Горохова Т.В. Эффективность сочетания инсулина и метформина в лечении больных сахарным диабетом 2 типа // Вестник Российского Государственного Медицинского Университета. - 2009. - №1. - С. 12-14

Приложение

Алгоритм комбинированной сахароснижающей терапии у больных СД 2 типа

Изменение образа жизни и питания ПСМ+М утром и в 22 час по 500-1000 мг в зависимости от уровня гликемии перед едой и натощак

Получаемая терапия не меняется

< 7,0 ммоль/л

Получаемая терапия не меняется

<10 ммоль/л

Получаемая терапия не меняется

I

ГН < 6,5 ммоль/л Контроль гликемии натощак ГН > 6,5 ммоль/л

ПСМ* И 1000 мг X 2р/сут ♦ БИ в 22 часа Доза БИ 0,05-0,15 ЕД/кг в зависимо™ от уровня ГН. Контроль гликемии в 03' часа

X

Постепенная титрация дозы БИ под контролем гликемии 8 03 часа до достижения целевой ГН

I

Контроль гликемии перед едой

> 7,0 ммоль/л

X

Добавить БИ утром в дозе 0,05-0,15 ЕД/кг в зависимости от уровня гликемии перед приемами пищи. Постепенная титрация дозы БИ до целевой гликемии п/ ужином под контролем гликемии п/ обедом*. Дозу ПСМ уменьшить до 'А макисмальной суточной. М X 2 р/сут по 1000 мг

Контроль гликемии через 2 часа после еды

>10 ммоль/л

т

Отменить ПСМ

Добавить КИ перед п/едой по 2-6 ЕД. Постепенная титрация дозы КИ до цепевой гликемии п/ еды +БИ перед завтраком и в 22 час »М 1000мг х 2 рзза/сут.

Сокращения:

ПСМ - производные сульфонилмочевины

М - метформин

БИ - базапьный инсулин

КИ - короткодействующий инсулин

'Целевая гликемия в 03 часа исключает дальнейшее увеличение дозы БИ в 22 часа 'Целевая гликемия перед обедом исключает дапьнейшее увепичение дозы БИ в завтрак

Заказ JY° 62-a/l 1/09 Подписано в печать 11.11.2009 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1

ч, ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30

'\\ /'7 www.cfr.ru; e-mail:info@cfr.ru

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Поддержание постоянно нормальной или близкой к нормальной концентрации глюкозы в крови замедляет сроки возникновения и прогрессирование поздних осложнений сахарного диабета 2 типа [132,142149].

При отсутствии достижения целевых значений гликемии на фоне применения рациональной комбинации пероральных сахароснижающих препаратов показано добавление к лечению инсулина базального действия для подавления глюконеогенеза в печени и нормализации гликемии натощак [66,104]. Комбинация производных сульфонилмочевины (ПСМ) и базального инсулина хорошо изучена и доказала свою целесообразность [49,76]. Также широкое распространение в лечение больных сахарным диабетом 2 типа (СД2) получило комбинированное назначение метформина и инсулина, однако в настоящее время доказательной базы в пользу их совместного назначения нет.

В течение последних 10 лет за рубежом было проведено несколько рандомизированных исследований, целью которых явилось изучение целесообразности сочетания метформина и инсулина базального типа действия в лечении пациентов с СД2, но результаты этих исследований противоречивы. В исследованиях Giugliano (1993), Aviles-Santa (1999), М. Wulffele (2002), Mourao-Junior С. А. (2006) было показано, что сочетанное назначение инсулина и метформина ведет к достоверно более выраженному снижению показателей гликемии по сравнению с монотерапией инсулином [23,56,100,155].

В то же время исследованиями Chaudhuri А. (1998) и Strowing S. М. (2002) была доказана лишь одинаковая безопасность и эффективность сочетания инсулина и метформина по сравнению с монотерапией инсулином у пациентов с СД2 [35,133].

Также противоречивы результаты исследований о влиянии комбинированной терапии инсулином и метформином на показатели липидного спектра крови. В ряде исследований было показано достоверное снижение уровней холестерина и ЛПНП [51], в то же время в некоторых работах не было продемонстрировано статистически значимого различия в уровнях липидов плазмы у пациентов на фоне комбинированного назначения инсулина и метформина и монотерапии инсулином [65,108].

Кроме того, нет единого мнения в отношении риска гипогликемических реакций на фоне сочетанного назначения инсулина и метформина. Результаты работы Douek I. F. (2005) свидетельствуют в пользу увеличения относительного риска эпизодов гипогликемии при назначении комбинированной терапии [44], в то время как в исследованиях H. Yki-Harvinen (1999) и M. Wulffele (2002) было доказано, что сочетанная терапия инсулином и метформином также безопасна в плане развития гипогликемии, как и монотерапия инсулином [155,158]. Необходимо подчеркнуть, во многих публикациях, посвященных данной проблеме, отсутствуют сведения о риске гипогликемии на фоне комбинированной терапии [114,108].

Следует отметить, что в отечественной литературе нам не удалось найти результатов подобных исследований. По данным зарубежных авторов, самое длительное исследование, посвященное вопросу эффективности сочетанного назначения инсулина и метформина, продолжалось 16 недель, а самое масштабное включало 390 человек.

Кроме того, остается открытым вопрос о влиянии различных дозировок метформина при совместном назначении его совместно с инсулином на степень компенсации углеводного обмена, на динамику веса и изменение липидного спектра крови. В публикациях, посвященных сочетанному назначению инсулина и метформина, встречаются различные данные о дозах метформина. Так, в исследовании Strowing S. M. (2002) доза препарата титровалась до 2000 мг в сутки [133], в работе Ponssen H. H. (2000) максимальная доза препарата составляла 1700 мг в сутки [108], а в исследовании Hermann L. S. (2001) суточная доза метформина варьировала от 1500 до 2500 мг [65]. При этом авторы не оценивали влияние доз метформина при сочетании с инсулином на динамику гликемии, липидного спектра и риск гипогликемических состояний.

Таким образом, в настоящее время вопрос о целесообразности сочетанной терапии инсулином базального действия и метформином и оптимальных дозах последнего остается открытым, что и явилось причиной выбора цели данного исследования.

Цель работы: изучить эффективность и безопасность сочетанного применения инсулина и различных доз метформина для оптимизации терапии больных сахарным диабетом 2 типа.

Задачи исследования:

1. Сравнить эффективность комбинированного лечения базальным инсулином и метформином в различных дозах и сахароснижающей терапии без метформина.

2. Оценить риск развития гипогликемических состояний при назначении сахароснижающей терапии без метформина и комбинации базального инсулина с различными дозами метформина.

3. Изучить динамику антропометрических показателей у больных СД 2 типа на фоне сравниваемых вариантов сахароснижающего лечения.

4. Провести сравнительный анализ динамики состояния липидного обмена на фоне комбинации базального инсулина с метформином в различных дозах и терапии без метформина.

5. Определить потребность в инсулине базального действия на фоне сравниваемых вариантов сахароснижающей терапии.

6. Провести фармакоэкономический анализ "затраты-эффективность" у больных, получавших сравниваемые варианты сахароснижающего лечения.

Научная новизна

Доказана целесообразность и эффективность комбинированного лечения инсулином и метформином в дозе 2000 мг/сут. для достижения целей терапии у больных СД 2 типа.

Выявлена прямая зависимость между риском развития легких гипогликемических состояний и назначением метформина в составе комбинированной терапии производными сульфонилмочевины и инсулином.

Доказана низкая эффективность различных доз метформина в комбинированной терапии с инсулином при дислипидемии у больных СД 2 типа.

Впервые проведен анализ экономической целесообразности комбинированного назначения инсулина и метформина в дозе 2000 мг/сут при лечении больных СД 2 типа.

Практическая значимость

Разработана и внедрена в практическое здравоохранение эффективная и безопасная схема комбинированного лечения больных СД 2 типа базальным инсулином и метформином, позволившая достичь целей терапии у большинства пациентов. Обоснована фармакоэкономическая целесообразность внедрения разработанной схемы лечения. Определены нежелательные комбинации сахароснижающих препаратов, повышающие риск развития гипогликемических состояний, и условия обязательного назначения гиполипидемических средств. Для практических врачей разработан безопасный алгоритм лечения больных СД 2 типа при использовании комбинированной терапии инсулином и метформином.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Для достижения целевой гликемии у больных СД 2 типа сочетание базального инсулина с метформином в дозе 2000 мг/сут. эффективнее по сравнению с терапией без метформина.

2. Сочетанное применение метформина в дозе 2000 мг/сут. и базального инсулина экономически более целесообразно, чем сахароснижающая терапия без метформина.

3. Комбинация производных сульфонилмочевины в высоких суточных дозах с БИ и метформином достоверно повышает риск развития легких гипогликемических состояний.

4. Больным с дислипидемией, получающим комбинацию метформина с инсулином, для нормализации липидного профиля необходимо дополнительно назначать гиполипидемические препараты.

Связь работы с научными программами

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской программы "Оптимизация скрининга, диагностики и лечения поздних осложнений сахарного диабета, совершенствования адекватной сахароснижающей терапии", выполняемой на кафедре эндокринологии и диабетологии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (государственная регистрация № 01200203736).

Личный вклад соискателя

Автором лично были выполнены все этапы работы: отбор больных СД 2 типа для исследования, последующее амбулаторное наблюдение с контролем гликемии, уровня HbAlc на аппарате DCA 2000+ ("BayerHealthcare", Германия) и коррекцией сахароснижающей терапии, а также анализ и статистическая обработка полученных при исследовании данных. Проведенный автором анализ полученных результатов позволил сделать обоснованные выводы и разработать алгоритм сочетанного назначения инсулина и оптимальных доз метформина у больных СД 2 типа.

Внедрение в практику

Основные положения диссертационной работы используются при проведении обучения врачей на кафедре эндокринологии и диабетологии ФУВ РГМУ, а также при подготовке ординаторов и аспирантов. Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения эндокринологии (зав. отд. - К.Г. Цагурия) ГКБ №81 (главный врач - д.м.н. Вёрткина Н.В.), а также терапевтического отделения МУЗ ЦРБ Тамбовского района (главный врач - Боева Т. А.)

Апробация работы

Результаты работы доложены и обсуждены на совместной конференции врачей эндокринологического отделения ГКБ №81, сотрудников кафедры эндокринологии и диабетологии ФУВ РГМУ и кафедры эндокринологии ФППОВ ММА им. Сеченова 30.06.2009.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 4 печатные работы, из них 2 — в центральной печати.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы собственных результатов исследования, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работ изложена на 123 страницах машинописного текста, содержит 25 таблиц и 20 рисунков. Библиографический указатель содержит 161 работу, из них 15 отечественных и 146 зарубежных авторов.

Выводы:

1. Сочетанное назначение базального инсулина и метформина в дозе 2000 мг/сут. эффективнее по сравнению с любой сахароснижающей терапией без метформина, т.к. у 79,5% больных способствует достижению компенсации и субкомпенсации СД 2 типа.

2. Относительный риск развития легких гипогликемий повышается при комбинации метформина с другими сахароснижающими средствами, наибольшую опасность среди которых представляют производные сульфонилмочевины, назначаемые в максимальных суточных дозах.

3. Комбинация базального инсулина с метформином в дозе 2000 мг/сут. приводит к достоверно меньшему увеличению массы тела и объема талии у больных СД 2 типа, чем любая сахароснижающая терапия без метформина.

4. Дислипидемия у больных СД 2 типа в 77,6% случаев не корригируется совместным использованием метформина с базальным инсулином и требует назначения адекватной гиполипидемической терапии.

5. У больных СД 2 типа суточная потребность в базальном инсулине при комбинации с метформином в дозе 2000 мг/сут. на 40% ниже, чем без метформина.

6. Лечение СД 2 типа с использованием метформина в дозе 2000 мг/сут. совместно с базальным инсулином экономически более целесообразно, чем любая сахароснижающая терапия без метформина.

Практические рекомендации

1. У больных СД 2 типа инсулинотерапию следует сочетать с метформином в дозе 1000 мг/сут 2 раза в сутки при отсутствии к нему противопоказаний, (см. "Алгоритм").

2. При комбинации базального инсулина, метформина и производных сульфонилмочевины больным СД 2 типа с высоким риском острых сердечно-сосудистых заболеваний доза производных сульфонилмочевины не должна превышать половину от максимальной.

3. Больным СД 2 типа и дислипидемией, получающим комбинированную терапию метформином и инсулином, для нормализации липидного профиля необходимо дополнительно назначать гиполипидемические препараты.