Клиническое течение, исходы и лечение вирусных гепатитов у больных ВИЧ-инфекцией

Максимов, Семен Леонидович

Диссертации по медицине → Инфекционные болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.09) на тему:Клиническое течение, исходы и лечение вирусных гепатитов у больных ВИЧ-инфекцией

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Максимов, Семен Леонидович Москва 2011 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.09

Автореферат диссертации по медицине на тему Клиническое течение, исходы и лечение вирусных гепатитов у больных ВИЧ-инфекцией

' На правах рукописи

Максимов Семён Леонидович

КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ, ИСХОДЫ И ЛЕЧЕНИЕ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ У БОЛЬНЫХ ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ

14.01.09 - инфекционные болезни Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2 О Р.НВ 2011

Москва-2011

004619624

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный консультант: академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Ющук Николай Дмитриевич

Официальные оппоненты:

Член-корреспондент РАМН, заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней ГОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Росздрава» Пак Сергей Григорьевич

Доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздрава» Никитин Игорь Геннадиевич

Доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник ФГУН «ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора» Шабалина Светлана Васильевна

Ведущее учреждение - ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования»

Защита диссертации состоится «21» января 2011 года в « » часов на заседании диссертационного совета Д.208.114.01 ФГУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора (111123, Москва, ул. Новогиреевская дом За).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора

Автореферат разослан « » декабря 2010 года Учёный секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор А. В. Горелов

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВГА, ВГВ, ВГС, ВГБ - вирус гепатита А, В, С, D

AJIT - аланиновая аминотрансфераза

ACT - аспарагиновая аминотрансфераза

ГТТП - гаммаглютамилтранспептвдаза

РНК - рибонуклеиновая кислота

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИФА - иммуноферментный анализ

ПЦР - полимеразная цепная реакция

Анти- HAV IgM- антитела к антигену ВГА

HBsAg - поверхностный антиген ВГВ

Анти-НВс IgM, IgG - антитела к сердцевинному антигену ВГВ

HBeAg, анти-НВе - «е» антиген и антитела к «е» антигену ВГВ

Анти-HCV IgM, IgG - антитела к антигенам ВГС

Анти-HDV IgM, IgG - антитела к антигену BID

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ОВГ - острый вирусный гепатит

ХВГ - хронический вирусный гепатит

ОГА, ОГВ, ОГС, ОГТ> - острый вирусный гепатит А, В, С, D

ХГВ - хронический гепатит В

ХГС - хронический гепатит С

ЦП - цирроз печени

ГЦК - гепатоцеллюлярная карцинома

ФГ - фульминантный гепатит

СПИД - синдром приобретённого иммунодефицита

АРВТ - антиретровирусная терапия

АРВ-препараты - антиретровирусные препараты

ИФН - интерферон

ПЭГ-ИФН - пегилированный интерферон УВО - устойчивый вирусологический ответ ПИН - потребители инъекционных наркотиков ПАВ - психоактивные вещества ИГА - индекс гистологической активности ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. ВИЧ-инфекцию и парентеральные вирусные гепатиты относят к социально значимым заболеваниям, которые могут оказывать влияние, в том числе, и на демографическую ситуацию в стране (Покровский В.В., 2007; Онищенко Г.Г., 2002). Кроме общности путей и факторов передачи вирусов, доминирующим фактором, осложняющим эпидемиологическую ситуацию по ВИЧ-инфекции и парентеральным вирусным гепатитам на территории Российской Федерации, является вовлечение в эпидемический процесс подростков и людей молодого возраста. Возрастной фактор обусловлен явлениями текущей эпидемии наркомании. По данным ВОЗ, в настоящее время в мире насчитывается около 350-400 миллионов человек носителей ВГВ и более 170 миллионов носителей ВГС. Ещё около 35 миллионов человек инфицированы ВИЧ (Goldstein S.T. et al., 2005; Mauss S. et al., 2010). Единство механизмов заражения ВГВ, ВГС и ВИЧ повышает вероятность сочетания этих инфекций у пациентов (Alberti A. et al., 2005).

Из опубликованных данных ряда исследований известно о взаимном влиянии ВИЧ и ВГС на течение, как ВИЧ-инфекции, так и ХГС (Fultz S.L. et al., 2004; Núñez M. et al., 2005). Частота развития СПИДа и летального исхода, обусловленного СПИД-ассоциированными заболеваниями, существенно выше у лиц с сочетанной инфекцией ВГВ/ВИЧ и/или ВГС/ВИЧ (Кравченко А.В.с соавт., 2003). У инфицированных ВИЧ и ВГС болезнь печени, вызванная ВГС, быстрее прогрессирует в цирроз, чем при ВГС-моноинфекции (Greub G. et al., 2000; Pineda J.A. et al., 2005). Внедрение в практику здравоохранения высокоактивной АРВТ позволило повысить качество и продолжительность жизни больных ВИЧ-инфекцией (Dorrucci М., 2004), однако, увеличилось количество летальных исходов от болезней печени, в том числе из-за развития гепатотоксичности вследствие проводимой АРВТ (Sulkowski M.S. et al., 2000; Soriano V. et al., 2002; Lumbreras В. et al., 2006).

генотипе 2/3 ВГС). Необходимо отметить, что большинство больных (8285%) в этих исследованиях получали АРВТ, а 15-40% пациентов имели признаки ЦП (Perronne С. et al., 2002; Chung R. et al., 2004; Torriani F.J. et al., 2004). Результатов применения пегилированных ИФНов для терапии ХГС у ВИЧ-инфицированных пациентов, в том числе, в отсутствии АРВТ и ЦП в России на момент начала данного исследования не было.

Вирусный гепатит В на территории Российской Федерации не имеет такого широкого распространения, как инфекция ВГС. Несмотря на снижение заболеваемости ОГВ за последние годы, что связывают с осуществлением программы вакцинации населения против ВГВ, общее количество людей в мире, инфицированных ВГВ, находится, примерно на одном уровне (Lee W.M., 1997; Lee Н., Park W., 2010). Разные регионы мира отличаются различной частотой регистрации инфекции ВГВ в общей популяции (Custer В. et al., 2004). Российская Федерация относится к странам со средней распространённостью ВГВ, однако, данные по частоте выявления маркёров ВГВ у больных ВИЧ-инфекцией отсутствуют. Нет данных о частоте регистрации «скрытой» ВГВ-инфекции. Остаются неизвестными особенности течения инфекционного процесса и его исходы при ко- и суперинфицировании вирусами гепатитов А, С, D у ВИЧ-инфицированных пациентов. Эффективность терапии ХВГ, алгоритм наблюдения за больными, в том числе, у пациентов с ВИЧ-инфекцией, определяется степенью фибротических изменений ткани печени (Кравченко А.В. с соавт., 2007; Rockstroh J.K. et al., 2008; Mauss S. et al., 2010). В последние годы появилась возможность определения стадии фиброза печени неинвазивным методом -эластографией печени, однако, в отечественной литературе отсутствуют результаты использования неинвазивной диагностики стадии фиброза печени и показания для его назначения у больных ВИЧ-инфекцией. Согласно опубликованным результатам ряда исследований, терминальная стадия болезни печени - частая причина госпитализации и смерти больных сочетанной инфекцией ВГВ/ВГС/ВИЧ (Канестри В.Г. с соавт., 2006; Саламов Г.Г. с соавт., 2001; Шахгильдян В.И. с соавт., 2008). При отсутствии национального протокола (порядка) ведения больных сочетанной инфекцией вирусами гепатитов и ВИЧ-инфекцией, остаются дискуссионными схемы терапии. Поэтому, выбор оптимальной тактики ведения и своевременное

назначение терапии гепатита у больных сочетанной инфекцией ВИЧ/ХВГ является актуальным. Учитывая ряд этих нерешённых проблем сочетанного течения и исходов вирусных гепатитов и ВИЧ-инфекции, были сформулированы цели и задачи данного исследования. ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Оценить клиническое течение и исходы вирусных гепатитов у ВИЧ-инфицированных пациентов для разработки и оптимизации алгоритма терапии вирусных гепатитов при ВИЧ-инфекции. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Анализ современных проявлений эпидемического процесса при ВИЧ-инфекции и вирусных гепатитах В и С.

2. Оценка клинического течения и исходов вирусных гепатитов А, В, С и Т) у ВИЧ-инфицированных пациентов, в том числе смешанной этиологии для совершенствования противовирусной терапии.

3. Определение частоты выявления маркёров вирусных гепатитов В и С у больных ВИЧ-инфекцией в различных регионах Российской Федерации и в городе Москве.

4. Сопоставление результатов пункционной биопсии печени при сочетанной инфекцией ВГС/ВГВ/ВИЧ и моноинфекции ВГС и ВГВ с результатами неинвазивного метода диагностики фиброза печени для выявления показаний к проведению курса противовирусной терапии с оценкой её эффективности.

5. Оценка эффективности и безопасности терапии ХГС у ВИЧ-инфицированных пациентов препаратами альфа-интерферона и рибавирином в сопоставлении с исходами терапии больных моноинфекцией ВГС.

6. Сравнение клинической эффективности противовирусной терапии у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ с учетом результатов неинвазивной диагностики фиброза печени.

7. Проведение анализа отдалённых результатов противовирусной терапии ХГС у больных ВИЧ-инфекцией.

8. Разработка оптимальных алгоритмов ведения пациентов с сочетанной инфекцией ХВГ/ВИЧ-инфекция.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ. Проведённый ретроспективный и оперативный клинико-эпидемиологический анализ заболеваемости и исходов вирусных гепатитов у ВИЧ-инфицированных показал рост заболеваемости ХВГ на фоне эпидемиологического синергизма,

который проявился в увеличении ко-инфицирования (ХГС+ХГВ+ВИЧ-инфекция). Впервые проведённое масштабное серо-эпидемиологическое исследование по распространённости маркёров вирусных гепатитов В,С и D среди ВИЧ-инфицированных показало, что ХГВ регистрируется от 5,5 до 6,8%, в основном, с маркёрами вирусов С и D. Только ХГВ встречается не более чем у 2% больных ВИЧ-инфекцией. Распространённость ХГС у ВИЧ-инфицированных пациентов составила от 24,3 до 91,2% в зависимости от пути инфицирования ВИЧ и от 41,0 до 92.6% - в зависимости от региона исследования. Установлено, что клиническое течение и исходы ОГВ, ОГС при ВИЧ-инфекции не отличались от таковых у пациентов с ОГВ и ОГС без ВИЧ-инфекции. Выявленные особенности в течении ОГА (лихорадочная реакция в желтушном периоде, кожный зуд) были связаны с употреблением пациентами «опасных доз» алкоголя в анамнезе, а не с наличием ВИЧ-инфекции или выявлением анти-HCV. Течение гепатита дельта у ВИЧ-инфицированных пациентов характеризовалось развитием асцита и лихорадки в желтушном периоде при обеих формах ВГО-инфекции, что не отмечалось у больных без ВИЧ-инфекции. Переход ОГВ с дельта-агентом в хроническую форму у ВИЧ-инфицированных пациентов произошел в 3,6% случаев и не отмечено у пациентов, без сопутствующей ВИЧ-инфекции.

Впервые проведённые расчёты частоты исходов ХГС в ЦП показали, что на субклинической (III) стадии ВИЧ-инфекции эта величина равнялась 0,26, а на IV стадии - 0,49. Относительный риск развития ЦП у ВИЧ-инфицированных с ко-инфекцией вирусами гепатитов В и С составлял 0,53. Вероятность летального исхода при ЦП у ВИЧ-инфицированных на стадии III равнялась 0,18, а на IV стадии - 0,28 при относительном риске 0,64.

Анализ параметров активности АЛТ, величины ИГА и стадии фиброза выявил взаимосвязь юс изменений у пациентов с сочетанной инфекцией ХГС/ВИЧ и пациентов с ХГС: у больных с инфекцией ХГС/ВИЧ при ИГА равном 0-4 балла стадия фиброза и АЛТ достоверно ниже по сравнению с больными этой же группы с ИГА равном 5-8 и 9-13 баллов (р<0,001), а у больных ХГС уровень АЛТ и стадия фиброза достоверно выше только при выраженной степени активности (ИГА 9-13 балла; для фиброза р=0,019, для АЛТр=0.012).

Сравнение результатов, полученных методом пункционной биопсии и транзиентной эластографии печени у 20 пациентов с ХГС и ХГВ без сопутствующей ВИЧ-инфекции, в большинстве случаев (75,0%) показало совпадение или минимальное расхождение (на 1 стадию фиброза) результатов оценки выраженности фиброза печени указанными методами. У больных сочетанной инфекцией ХГС/ВИЧ, сохранившим УВО спустя 60-72 месяца после проведения курса противовирусной терапии ХГС, уменьшение степени выраженности фиброза печени до 0-1 стадии фиброза эластометрия зафиксировала у 87,9% пациентов. Напротив, у больных, не ответивших на терапию или не сохранивших УВО, в 83,3% случаев эластометрия выявила стадии фиброза 2-4, что явилось основанием рекомендовать данный метод для оценки эффективности проводимой противовирусной терапии ХГС у ВИЧ-инфицированных до и после окончания курса терапии, а также для выявления показаний к назначению повторного курса терапии ХГС.

Впервые в Российской Федерации установлена эффективность и безопасность применения ПЭГ-ИФНа альфа-2а и рибавирина по сравнению с терапией ИФНом короткого действия и рибавирином при лечении ХГС у ВИЧ-инфицированных пациентов на ранних стадиях ВИЧ-инфекции в отсутствии АРВТ и признаков ЦП. Впервые была обоснована рекомендация назначения терапии ХГС у больных ВИЧ-инфекцией на ранних стадиях болезни в отсутствии приема АРВТ и признаков ЦП. Рибавирин рекомендовано назначать в зависимости от массы тела пациента независимо от генотипа вируса С.

Анализ результатов изучения отдалённых исходов (спустя 60-72 месяца после достижения УВО) терапии ХГС у больных ВИЧ-инфекцией показал, что у большинства лечившихся пациентов сохранился достигнутый вирусологический ответ без достоверной разницы между группами пациентов, получавших разные схемы лечения: в 87,5% случаев при схеме терапии с препаратом стандартного ИФНа альфа-2а и у 75,6%, получавших препарат пегилированного ИФНа альфа-2а (р>0,05). Риск развития летального исхода от осложнений терминальной стадии болезни печени у получавших курс терапии ХГС был в 10 раз ниже по сравнению с пациентами ХГС/ВИЧ, не получавших лечения ХГС.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Обосновано назначение терапии ХГС ПЭГ-ИФНом альфа-2а и рибавирином у больных на ранних стадиях ВИЧ-инфекции в отсутствии АРВТ и признаков ЦП. Показано, что снижение абсолютного числа СБ4+-лимфоцитов на фоне терапии не приводит к клинической прогрессии ВИЧ-инфекции. У ВИЧ-инфицированных пациентов с гепатитами В и С вероятность развития ЦП и летальных исходов в 1,5 раза выше на IV стадии ВИЧ-инфекции по сравнению с III стадией, что требует пересмотра тактики ведения этой категории пациентов. Обосновано использование и внедрение в клиническую практику метода транзиентной эластографии для оценки стадии фиброза печени, в том числе и для мониторирования эффективности проводимой противовирусной терапии. Разработан алгоритм диагностики и лечения гепатита С у ВИЧ-инфицированных потребителей инъекционных наркотиков. АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ. Апробация диссертации проходила на совместном заседании кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава», лаборатории патогенеза и методов лечения инфекционных заболеваний отдела клинической медицины НИМСИ МГМСУ, сотрудников инфекционной клинической больницы № 2 ДЗ гор. Москвы и ФГНМЦ по профилактике и борьбе со СПИДом ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора 30 июня 2010 года (протокол № 97).

инфекции и вирусных парентеральных гепатитов, Суздаль 2004; Всероссийской научно-практической конференции «Гепатит С и ВИЧ-инфекция», Москва 2006; научно-практической конференции «Актуальные вопросы приверженности терапии и оказание медицинской помощи больным ВИЧ/СПИДом», Москва 2006; 7 Российском съезде инфекционистов «Итоги и перспективы диагностики и лечения инфекционных больных», Н.Новгород 2006; научно-практической конференции «Вирусные гепатиты: от диагностики к лечению», Москва 2007; Российских Медицинских Форумах, Москва 2006, 2007; Международном Евро-Азиатском конгрессе по инфекционным болезням, Витебск 2008; Международном медицинском форуме «Индустрия здоровья», Москва 2008; 1 и 2 Международном конгрессе по инфекционным болезням, Москва 2009,2010.

Материалы диссертации представлены на международных конференциях и конгрессах: на конференции по молекулярной биологии инфекционных агентов и их значению для гастроэнтерологии и гепатологии в Валле-де-Нуриа, Испания 1998; 8 Европейской конференции по клиническим аспектам и лечению ВИЧ-инфекции, Афины, Греция 2001; 14 Международной конференции по СПИДу, Барселона, Испания 2002; 10 Европейской конференции по СПИДу (ЕАСБ), Дублин, Ирландия 2005; 16 Международной конференции по СПИДу, Торонто, Канада 2006; 8 Международном конгрессе по лекарственной терапии ВИЧ-инфекции, Глазго, Великобритания 2006; 3 рабочей встрече по ВИЧ-инфекции и ко-инфекции вирусами гепатитов, Париж, Франция 2007; 12 Европейской конференции по СПИДу (ЕАСБ), Кёльн, Германия 2009; 10 Международном конгрессе по лекарственной терапии ВИЧ-инфекции, Глазго, Великобритания 2010.

используются в учебном процессе кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии МГМСУ на до- и последипломном периодах образования. Результаты диссертационной работы внедрены в практическую работу инфекционных клинических больниц № 1 и № 2 города Москвы и Московского городского центра СПИДа.

ПУБЛИКАЦИИ. Основные положения диссертации изложены в 52 печатных работах, опубликованных в период с 1991 по 2010 годы, из них 14 -в центральной печати. Основные результаты проведённых исследований вошли в методическое письмо «Противовирусная терапия хронических вирусных гепатитов В и С у ВИЧ-инфицированных пациентов»: утверждено МЗ РФ от 20.01.2006 г., № 163-РХ; методические рекомендации для врачей-инфекционистов и психиатров-наркологов «Алгоритм диагностики и лечения гепатита С у ВИЧ-инфицированных потребителей инъекционных наркотиков». - М.: 2006. - 28 е.; методические рекомендации «Диспансерное наблюдение, лечение и профилактика вирусных гепатитов у подростков и взрослых, больных ВИЧ-инфекцией». М.: 2007. - 86 с. и другие инструктивно-методические документы. Разработаны методические рекомендации к проведению цикла тематического усовершенствования врачей на тему «Вопросы специализированной медицинской помощи пациентам с ВИЧ-инфекцией и гепатитами В и С». - М.: 2010. - 87 с. Разработан алгоритм тактики ведения пациентов с сочетанной инфекцией вирусами гепатитов В и С/ВИЧ-инфекция в проекте «Протокол диагностики и лечения пациентов с вирусными гепатитами В и С». - М.: 2010. - 56 с. СТРУКТУРА И ОБЪЁМ ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на 250 страницах текста, включает введение, материалы и методы, обзор литературы, собственные данные течения, лечения и исходов ВГ у ВИЧ-инфицированных, заключение, выводы, практические рекомендацию. Диссертация иллюстрирована 42 таблицами, 24 рисунками, 6 выписками из историй болезни наблюдавшихся больных. Обзор литературы составлен на основании анализа 244 источников, в том числе 68 русскоязычных и 176 - на английском языке.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ.

Объём, характер и методы проведённых исследований. Для решения поставленных в настоящей работе задач были использованы следующие методы исследования: эпидемиологический анализ (оперативный, ретроспективный); общеклинические исследования; лабораторные методы; инструментальные методы обследования больных; статистический анализ. Ретроспективный и оперативный эпидемиологический анализ проведён с глубиной поиска в 10 лет. Эпидемиологические особенности проявления эпидемического процесса ВИЧ-инфекции и вирусных гепатитов на территории Российской Федерации изучены за период с 1995 по 2007 годы, с использованием известных и апробированных в эпидемиологических исследованиях математико-статистических методов и приёмов. Исходные статистические данные взяты из официальных отчётных материалов, составленных по данным Федерального государственного статистического наблюдения ф.-№2 «Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях» и опубликованных в «Информационных сборниках статистических и аналитических материалов. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации» за 1996 - 2009 годы.

Настоящее исследование выполнено на кафедре инфекционных болезней и эпидемиологии (заведующий - академик РАМН, профессор Н.Д. Ющук) ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» на клинической базе кафедры - ГУЗ гор. Москвы «Инфекционная клиническая больница № 2 Департамента здравоохранения гор. Москвы», главный врач - В.А. Мясников. Часть исследований проведена на базе Красноярского краевого центра профилактики и борьбы со СПИДом. Клиническое обследование (оценка жалоб, осмотр больных, с учётом которых формировались основные клинические синдромы и определялась степень их выраженности) проведено у 2422 пациентов, среди которых было 484 больных сопутствующей ВИЧ-инфекцией (таблица № 1). Серо-эпидемиологическое исследование по выявлению маркёров вирусных гепатитов проведено у 2800 пациентов с ВИЧ-инфекцией (исключая больных ХГВ из таблицы 1). В ходе изучения клинического течения и исходов ХГВ и ХГС у ВИЧ-инфицированных пациентов было проведено ретроспективное псевдорандомизированное исследование. Критерий отбора историй болезни,

включённых в анализ, буква алфавита «К». Глубина поиска - 10 лет. Отобрано 502 истории болезни ВИЧ-инфицированных пациентов с вирусными гепатитами, поступивших на лечение в ИКБ № 2 гор. Москвы. Анализ причин летальных исходов у больных ВИЧ-инфекцией проводили на основании изучения материалов аутопсии 271 пациента. Среди наблюдавшихся и обследованных пациентов, больные ВИЧ-инфекцией составили 4057 человек (67,7%). В определении стадии ВИЧ-инфекции использовалась клиническая классификация ВИЧ-инфекции В.И. Покровского (приказ МЗ РФ № 166 от 17.03.2006).

Лабораторные методы исследования. Всем больным проводили биохимические исследования, включавшие фракционное количественное определение билирубина в сыворотке крови методом Иендрашека, активности АЛТ, ACT методом IFCC на автоматическом биохимическом анализаторе Cobas Mira Plus (Hoffman-La-Roche, Швейцария). Кроме того, исследовали активность ЩФ, ГГТП, количество холестерина, креатинина, триглицеридов, глюкозы, тиреотропного гормона, активность протромбинового индекса, общего белка и белковых фракций методом электрофореза. Исследование параметров периферической крови с подсчётом форменных элементов проводили многократно всем больным на автоматической гематологической системе ADIVA 60-СТ. Многократно исследовали общий анализ мочи. Все пациенты обследованы на наличие в сыворотке крови маркёров ВГВ-, BTD-, ВГС-, ВГА- и ВИЧ-инфекции, в том числе тестировали кровь на наличие РНК ВИЧ, РНК ВГС, ДНК ВГВ, РНК BED. Выявление серологических маркёров вирусных гепатитов проводили методом ИФА при помощи различных коммерческих диагностических тест-систем: для выявления анти-HAV IgM, IgG, HBsAg, анти-HBcore IgM, IgG, анти-HDV IgM, IgG использовали коммерческие тест-системы Abbot North Chicaqo, (USA) или «Органон, «Диагностические системы» или «Препарат», Нижний Новгород. В ряде случаев, для последующего подтверждения положительных образцов в иммуноблотинге использовали RIBA III Orto Diagnostic System. Определение РНК ВГС проводили методом амплификации и детекции в тесте Cobas Amplicor (версия 2.0) с последующей постановкой линейного теста LINERARRAY HCV test фирмы Hoffinann-La-Roche.

Таблица № 1. Объем клинического исследования

Нозология Клиническая форма Число Те рапия ИФА ПЦР ПБП Фибро-скан

Этиот-ропная Патогенетическая

HBV- инфекция ОГВ 55 1 55 57 1 - -

ОГВ/ВИЧ 18 - 18 21 - - -

хгв/вич 194 - - 291 211 - -

хгв 33 - - 33 35 13 13

HDV- инфекция го 31 - 31 186 - - -

ГО/ВИЧ 73 - 73 438 - - -

HCV-инфекция хгс 62 - - 248 62 69 7

хгс/вич 141 71 - 493 397 82 43

ХГС (пегасис) 49 49 - 147 229 - -

ОГС 17 - 17 17 17 - -

ОГС/ВИЧ 10 - 10 10 10 - -

овг ОГ А, В, С 1578 - 1578 6312 31 - -

ОГ А, В, С, D 113 - ИЗ 452 113 - -

ОГА/ВИЧ 48 - 48 48 20

Итого наблюдались 2422 121 1943 8753 1126 164 63

обследовались 2800 - - 485 - -

Архивные данные 773

Количественное определение РНК ВГС проводили с помощью тест-системы «Amplicor HCV monitor test» фирмы «Hoffmann-La-Roche». Количественное и качественное определение РНК ВИЧ-1 проводили с помощью «Amplicor Roche HIV-1 Monitor». Количественное и качественное определение ДНК ВГВ проводили с помощью тест-системы «Roche Diagnostics» фирмы «Hoffmann-La-Roche», Швейцария. Содержание CD4+ и CD8+ лимфоцитов (процентное и абсолютное) исследовали методом проточной цитофлюорометрии (FacScan, Becton Dickinson) с использованием моноклональных антител фирмы Becton Dickinson. Исследования проводились в лаборатории МГЦ СПИДа ИКБ № 2 гор. Москвы и в Центре молекулярной диагностики ФГНМЦ по профилактике и борьбе со СПИДом ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора.

Инструментальные методы исследования. Улырасонографическое исследование органов брюшной полости и шеи (щитовидной железы) проводилось в динамике на аппарате Esaote Megas.

Морфологический диагноз ХВГ был подтвержден методом пункционной биопсии печени у 164 пациентов, в том числе у 12 она проведена повторно

спустя 6 месяцев после окончания терапии ХГС. Оценка структурных изменений ткани печени проводилась полуколичественным методом с использованием индекса Knodell и шкалы МЕТА VIR- Степень выраженности фиброза печени исследована у 63 больных ХГВ и ХГС при помощи транзиентной эластографии печени (аппарат FibroScan). Противовирусную терапию ХГС с использованием препаратов пегилированного и стандартного ИФНа альфа-2а и рибавирина получали 120 пациентов, из них 71 ВИЧ-инфицированный больной. Статистический анализ. Статистическая обработка полученных результатов проведена с помощью программы «Microsoft Excel (версия 7,0 для Windows'98 и 2000) и с помощью компьютерной программы Epilnfo (версия 6) с применением статистической программы BIOSTAT и STATISTICA 5.11. Пакет статистических программ SPSS, версия 17,0.

В обсуждении и выполнении отдельных фрагментов работы принимали участие сотрудники кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ГОУ ВПО МГМСУ, инфекционной клинической больницы №2 гор. Москвы, Красноярского краевого центра профилактики и борьбы со СПИДом (профессор Знойко О.О., профессор Климова Е.А., профессор Мартынов Ю.В., кандидат медицинских наук Иванова Л.М., кандидат медицинских наук Ганкина Н.Ю., Царенко С.П.), за что их благодарю. Отдельную благодарность выражаю ведущему научному сотруднику ФГНМЦ по профилактике и борьбе со СПИДом ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора профессору A.B. Кравченко.

Приношу глубокую благодарность заслуженному деятелю науки РФ, президенту Московского государственного медико-стоматологического университета Росздрава, заведующему кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии, академику РАМН, профессору Николаю Дмитриевичу за постоянную научно-консультативную помощь, оказанную при проведении данной работы.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ. Анализ структуры многолетней динамики заболеваемости гепатитами В и С позволяет заключить, что проявления эпидемического процесса при гепатите В характеризовались достоверным снижением показателя заболеваемости острой формой (среднегодовая убыль составляла - 24,9%) и отмечено

уменьшение количества хронических носителей НВзА£. На этом фоне показатель заболеваемости ХГВ достоверно увеличивался со среднегодовой скоростью прироста + 11,3%.

При гепатите С абсолютное снижение показателя заболеваемости ОГС составило -41,46 на 100 тыс.нас. со среднегодовой скоростью убыли -3,56%. Снижение заболеваемости ОГС сопровождалось заметным ростом заболеваемости ХГС со среднегодовым приростом +24,92%, что было в 2,2 раза более выражено по сравнению с ростом показателя заболеваемости ХГВ. «Носительство» вируса гепатита С имело тенденцию к снижению со скоростью - 4,95% в год.

Сопоставление показателей распространенности инфекции ВГВ, ВГС и ВИЧ, а также числа впервые выявленных ВИЧ-инфицированных среди лиц, употребляющих внутривенно ПАВ, позволяет констатировать, что имеются одни и те же тенденции в ходе эпидемического процесса при этих нозологических формах (рис.1). Обращено внимание на эпидемиологический синергизм, т.е. рост числа инфицированных ВГС и ВИЧ среди ПИН. Коэффициент корреляции между показателями заболеваемости составляет г= 0,941. Причем, рост числа ВИЧ-инфицированных вирусами гепатитов В и С стали регистрировать с конца 90-х годов прошедшего столетия.

у - -2ВО^Зх «- 4346,

у -11.49* • 237,0

у ~ -11,64* 144,6

V - а.в 1ех ♦ бо.гв

2002 20ОЗ 2004 2005 2006 2СЮ7 ■-8ИЧ-инфекцил ....... БИЧсредиПИН

Рис. 1. Взаимосвязь между распространением ВИЧ среди лиц, употребляющих внутривенпо ПАВ, и распространённостью вирусных гепатитов и ВИЧ-инфекции

Обозначения: ось абсцисс - годы; по оси ординат - логарифмическая шкала;

Расчет показателя распространённости гепатита В среди ВИЧ-инфицированных за анализируемый период на территории московского региона показал, что его величина составляла 2,5%, а гепатита С - 24,3%, т.е. распространённость гепатита С среди ВИЧ-инфицированных в 9,7 раза была больше по отношению к регистрации инфекции ВГВ/ВИЧ.

В отечественной научной литературе отсутствуют данные о течении и исходах ОГВ у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Наблюдение за 73 больными ОГВ, 18 из которых были ВИЧ-инфицированными, показало, что течение ОГВ у пациентов с ВИЧ-инфекцией было гладким, случаев перехода болезни в хроническую форму в наблюдаемой группе пациентов не было. ВИЧ-инфекция у пациентов была в субклинической стадии этой болезни, её наличие не повлияло на течение и исходы ОГВ. Тем не менее, в научной литературе имеются данные (Нас11ег Б.С. е1 а1., 1991; Воск-л^гЙ! N. е1 а1., 1991) о большей частоте хронизации гепатита В у ВИЧ-инфицированных (23,0%) по сравнению с пациентами без сопутствующей ВИЧ-инфекции (4,07,0%). Для уточнения частоты регистрации маркёров ХГВ у ВИЧ-инфицированных пациентов проведено исследование образцов крови, полученных от больных ВИЧ-инфекцией МГЦ СПИДа и ряда территорий Российской Федерации (один образец - один больной). Одновременно, кровь тестировалась на маркёры вирусов гепатитов С и И в ИФА и в ПЦР.

Анализ частоты выявления маркёров ВГВ и ВГС (НВзА§, анти-НВсог анти-НСУ) среди 340228 больных ВИЧ-инфекцией, состоявших в 2009 году на диспансерном наблюдении в 80 территориальных центрах РФ по профилактике и борьбе со СПИДом показал, что анти-НСУ были обнаружены у 49,1% пациентов, НВзАд - у 6,8% (в том числе у 2,0% без маркёров ВГС), а сочетание анти-НСУ и анти-НВсог - у 29,1% больных ВИЧ-инфекцией. Таким образом, маркёры вирусных гепатитов В и С были выявлены у 85% больных ВИЧ-инфекцией, состоящих на диспансерном наблюдении, что совпадает с ранее опубликованными данными (Канестри В.Г. с соавт., 2001; Кравченко А.В.с соавт., 2008).

Для уточнения частоты обнаружения маркёров ВГВ среди различных категорий больных ВИЧ-инфекцией был проведён анализ данных, полученных от 343 пациентов, обследованных на 7 территориях Российской Федерации (Алтайский край, Волгоградская, Иркутская, Калининградская,

Саратовская, Свердловская и Челябинская области). Из 343 больных у 227 (66.2%) инфицирование ВИЧ произошло при внутривенном введении ПАВ, у 113 (32.9%) - вследствие сексуальных контактов с больньм ВИЧ-инфекцией, у 3 пациентов путь инфицирования ВИЧ установить не удалось. Анти-HCV были обнаружены у 238 из 343 пациентов (69,4%), a HBsAg - у 19 больных (5,5%). Среди ПИН, больных ВИЧ-инфекцией, анти-HCV были выявлены у 91,2% пациентов, HBsAg - у 7,5%, а среди больных, заразившихся ВИЧ при сексуальных контактах - у 27,4% и 1,8% соответственно, (р<0,01). Следовательно, частота обнаружения маркёров ВГС-инфекции и ВГВ-инфекции выше у ПИН в 3.3 и 4.1 раза соответственно, (рис.2). В абсолютном большинстве случаев (92,6%) пациентам был установлен диагноз ХГС, в 5,8% - хронического гепатита смешанной этиологии В + С и только в 1,6% случаев - ХГВ.

В проведённом, одновременно с предыдущим, исследовании 2411 взрослых жителей Красноярского края, больных ВИЧ-инфекцией, HBsAg был обнаружен у 156 (6,5%). У 124 из 156 HBsAg - положительных пациентов одновременно были выявлены анти-HCV (79,5%). Моноинфекция вирусом гепатита В имела место только у 32 из 156 HBsAg - положительных пациентов (0,13% обследованных). 78 из 124 анти-HCV положительных образцов крови были протестированы на РНК ВГС. Положительный результат имел место в 32 случаях, следовательно, у 41.0% больных был установлен диагноз ХГВ+ХГС. Плазма крови 301 больного была обследована на ДНК ВГВ. Положительный результат получен у 45 (15%) пациентов, причём у 20 из них в крови отсутствовал HBsAg, а были выявлены только анти-HBcor IgG. Следовательно, у 44,4% HBsAg -негативных пациентов с анти-HBcor IgG при ВИЧ-инфекции выявлялась ДНК ВГВ, что может свидетельствовать о наличии «скрытой» ВГВ-инфекции у этих пациентов. По-видимому, всех больных ВИЧ-инфекцией, у которых обнаружены анти-HBcor IgG следует тестировать на наличие ДНК ВГВ, хотя тактика ведения таких пациентов остаётся неопределённой. Кроме того, все пациенты, имеющие HBsAg, были обследованы на антитела к ВГО. У 39 из 156 больных (25,0%) были обнаружены анти-HDV. Следовательно, 25,0% HBsAg-позитивных больных ВИЧ-инфекцией на территории Красноярского края

страдали ХГВ с дельта-агентом. У 8 из 156 пациентов (5.1%) имел место ХГВ+ХГС+XTD.

По данным амбулаторных карт наблюдения 16813 ВИЧ-инфицированных МГЦ СПИДа, диагноз только ХГВ выставлен 161 пациенту (0,95%); диагноз ХГС - 8284 больным (49,3%); диагноз ХГВ+ХГС - 690 больным (4,1%); ХГВ с дельта-агентом - в 7 случаях (0,04%) и ХГС+ХГВ с дельта-агентом - 72 пациентам (0,4%). В целом, по данным амбулаторных карт пациентов маркёры ХГВ выявлены у 5,5% состоящих на учёте пациентов с ВИЧ-инфекцией. Детальное обследование 240 пациентов, госпитализированных в клинику МГЦ СПИДа, показало, что 10.4% больных обратились по поводу обострения хронической болезни печени, а остальные 89.6% - для уточнения этиологии вторичного заболевания и стадии ВИЧ-инфекции. 85,0% пациентов были потребителями внутривенных ПАВ. У 83,7% больных обнаружены анти-HCV. Маркёры ВГВ выявлены у 92 из 240 пациентов (38.3%). У 19 из 240 больных (7,9%) обнаружен HBsAg и выставлен диагноз ХГВ. Однако, у всех 19 пациентов одновременно выявлены анти-HCV и РНК ВГС. Таким образом, больных только ВГВ-инфекцией среди обследованных пациентов не оказалось. У 10 из 19 HBsAg -положительных больных ДНК ВГВ не определялась. Эти 10 пациентов получали АРВТ в течение 5-24 месяцев (в среднем 12,6 месяцев), в схеме которой был ламивудин. У 9 остальных HBsAg -положительных пациентов выявлялась ДНК ВГВ в количестве, не требующей назначения терапии ХГВ. Маркёр перенесённой ВГВ-инфекции (анти-HBcor IgG) выявлен у 73 из 240 больных (30.4%), в том числе анти-НВе обнаружены у 34 из 73 пациентов (46,6%). У 3 из 34 HBsAg-отрицательных больных (8,8 %) с анти-HBcor IgG и анти-НВе выявлена ДНК ВГВ (<60 МЕ/мл). У 85.3% больных с анти-НВе выявлены анти-HCV с обнаружением РНК ВГС у 86,2% пациентов. Ни один больной с выявленными маркёрами ВГВ-инфекции не имел клинических признаков перенесённого ОВГ в анамнезе.

Таким образом, частота регистрации ХГВ у обследованных контингентов составила 5,5-6,8% в ряде регионов Российской Федерации и 5,5 - 7,9% - в Москве, что соответствует данным исследований в Европе и США (Alter M.J. et al., 2006). В большинстве случаев, маркёры ХГВ выявлялись у больных в сочетании с маркёрами ХГС или XTD, что позволило выставить диагноз

хронического гепатита смешанной этиологии: В+С, В+С+Б. Только ХГВ страдали не более 2,0% взрослых больных ВИЧ-инфекцией. Значительная часть HBsAg-пoлoжитeльныx больных (до 25.0%) на территории Красноярского края страдала, в том числе, и дельта-гепатитом (1,6% от всех обследованных). Выявление маркёров перенесённой ВГВ-инфекции (без одновременного выявления НВэАд) может указывать на наличие «скрытого» ХГВ. Исследование по распространённости «скрытой» ВГВ-инфекции было проведено только в двух центрах - в МГЦ СПИДа и Красноярском краевом центре СПИДа. Выявлены значительные различия по частоте выявления «скрытой» ВГВ-инфекции - от 8,8% до 44,4%, что может быть связано как с чувствительностью и специфичностью используемых тест-систем, так и различиями в эпидемиологической ситуации по ВИЧ-инфекции и вирусным гепатитам. Обобщенные данные по частоте выявления маркёров ВГВ и ВГС у больных ВИЧ-инфекцией МГЦ СПИДа и ряда территорий Российской Федерации представлены на рис. 2 (А и Б). А. Б.

( чкгс11выяешшН&зА| !§ Чктегармщацмишсхге

Л Чияпммяшяжм-Нй

Рис. 2, Серо-эпидемиологическое исследование:

А. Частота выявления маркёров вируса гепатита В у больных ВИЧ-инфекцией; Б. Частота выявления маркёров вируса гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией.

Установлено, что гепатит О был выявлен у 25,0% HBsAg -положительных ВИЧ-инфицированных жителей Красноярского края. Однако, официальная статистика по частоте распространённости гепатита Б в РФ отсутствует, имеются лишь отдельные публикации (Шахгильдян И.В. с

соавт., 2003). Поэтому, истинные масштабы распространения гепатита Б неизвестны. При обследовании 1682 больных ОВГ маркёры вируса гепатита Б выявлены нами у 104 пациентов (6,2%). Диагноз ОГВ с дельта-агентом (ОГВ+ОГБ) был установлен 60 больным и ОГБ (суперинфекция вирусом Б хронического носителя НВбА§) - 44 больным. При обследовании методом ПЦР 113 больных ОВГ РЖ НОУ выявлена у 13 (11,5%) больных, в то время как анти-НВУ ^М/^в не были обнаружены ни в одном случае. Анти-Ш)У ^М и 1§С бьши выявлены при повторном тестировании в ИФА, в том числе при наблюдении в диспансерном кабинете. У 73 из 104 больных (70,2%) выявлены антитела к ВИЧ. Анализ динамики абсолютного числа больных с маркёрами гепатита Б позволяет констатировать, что идёт рост заболеваемости гепатитом Б. Так, число больных ОГО среди ВИЧ-инфицированных увеличилось с 10 случаев в 1999 году до 25 - в 2000 году. Данная тенденция, возможно связана с одной стороны с ростом числа заболевших ВИЧ-инфекцией, а с другой -увеличением числа носителей НВзА£, у которых существует риск суперинфицирования ВГБ, что ещё в большей степени усугубляет социально-экономический ущерб, наносимый вирусными гепатитами: ВГБ обладает свойствами вызывать хронический активный гепатит, который быстро прогрессирует в цирроз печени (Блохина Н.П., 1989; НасЫуапшз БЛ. й а1., 1983; вайа О.В. й а1., 2000). Сравнительный анализ клинического течения гепатита дельта в двух группах больных показал, что асцит был выявлен только у больных ВИЧ-инфекцией (у 60,6%), а лихорадка в желтушном периоде болезни регистрировалась в 2 раза чаще у ВИЧ-инфицированных, чем у пациентов без ВИЧ-инфекции. Тяжелую степень течения гепатита Б у больных ВИЧ-инфекцией регистрировали в 2,4 раза чаще, чем у пациентов без нее. Формирование ХГВ с дельта-агентом после перенесенного ОГВ+ОГБ отмечено только в группе больных ВИЧ-инфекцией в 3,6% случаев. После перенесённого ОГБ у всех обследованных больных развился хронический гепатит с дельта-агентом, независимо от наличия анти-ВИЧ.

Общность путей передачи вирусов парентеральных гепатитов и ВИЧ способствует инфицированию ВГС значительной части пациентов с ВИЧ-инфекцией, особенно имевших опыт использования ПАВ. По нашим данным, частота выявления анти-НСУ у больных ВИЧ-инфекцией варьировала от

49,1% до 83,7% в зависимости от региона исследования, а РНК ВГС выявлялась у 41-92,6% анти-HCV положительных ВИЧ-инфицированных пациентов. Как показали наблюдения за больными ОГС (Знойко О.О., 1994; McHutchison J.G., 2004), в большинстве случаев симптомы гепатита носят неспецифический характер, редко выявляется желтуха, редко выставляют своевременно диагноз, пациенты не получают лечения и болезнь у большинства переходит в хроническую фазу, которая выявляется при случайном обследовании человека. Наблюдение за 27 больными ОГС, 10 из которых были пациентами с ВИЧ-инфекцией в стадии III, показало, что большинство больных перенесли гепатит лёгкой степени тяжести, несмотря на усиление желтухи у 41,2% пациентов к 7-10 дню пребывания в стационаре. РНК ВГС обнаружена у 13 из 17 (76,4%) пациентов с ОГС и у 7 из 10 (70,0%) - с ОГС/ВИЧ. Пациенты получали только симптоматическую и патогенетическую терапию. Спустя 3-6 месяцев от начала болезни РНК ВГС выявлена у 11 из 17 больных ОГС (64,7%): у всех с безжелтушным течением острой фазы болезни и у 5 больных - с желтушной формой. В группе больных ОГС/ВИЧ РНК ВГС выявлена у 3 пациентов с безжелтушным течением болезни и у 4 - с желтушной формой течения (70,0%). Следовательно, спонтанное исчезновение РНК ВГС произошло у 35,3% больных ОГС и у 3 из 10 (30,0%) пациентов с ОГС/ВИЧ. У всех пациентов с безжелтушным вариантом течения ОГС, элиминации РЖ ВГС не произошло. Ранее было установлено, что спонтанная элиминация РНК вируса С значительно реже наблюдается у больных ОГС при ВИЧ-инфекции, чем у лиц с нормальным иммунитетом, особенно у лиц с числом CD4+ лимфоцитов менее 200 клеток/мкл (Thomas D. et al., 2000; Kim A. et al., 2005). У наблюдаемых пациентов не было выраженного иммунодефицита, ВИЧ-инфекция была в стадии III и спонтанная элиминация РНК ВГС произошла у трети, находившихся под наблюдением, больных ОГС/ВИЧ, что соответствует данным, полученным у больных с половым путем передачи инфекции в Европе (Gilleece Y. et al., 2005; Vogel M. et al., 2006).

Благодаря разработке в последние годы новых методов диагностики вирусных гепатитов удалось выявить и уточнить особенности их клинического течения. Было показано, что ОГА, благоприятно протекающая инфекция, редко вызывающая ФГ и, как правило, заканчивается

выздоровлением (Lemon S.M., 1985; Майер К.-П., 1999). Данные об особенностях течения ОГА при одновременном инфицировании другими гепатотропными вирусами и ВИЧ единичны. Было показано, что это приводит к глубокому поражению печёночной ткани и даже к летальным исходам (Wang J.-Y. et al., 1986; Vento S. et al., 1998). В то же время, есть свидетельства того, что течение смешанной инфекции обычное и не отличается особенностями и большей тяжестью течения (Zachoval R. et al., 1983; Davis G.L. et al., 1984; Байгалмаа E., 1998). Изучение особенностей течения ОГА у больных ВИЧ-инфекцией с сопутствующим поражением печени вирусной (ВГС) и невирусной этиологии (алкогольная болезнь печени) было проведено нами у 503 пациентов с ОГА. Анти-HCV обнаружены у 85 (16.9%), в том числе у 48 - одновременно с анти-ВИЧ. Анти-HCV были выявлены впервые в отделении у 51.4% больных, а анти-ВИЧ - у 27.1%. У остальных пациентов наличие анти-HCV и ВИЧ-инфекции в стадии III были в анамнезе на момент поступления в стационар.

По результатам обследования пациенты были разделены на три группы: 1 группа - 418 больных ВГА; 2 группа - 48 больных ВГА, у которых обнаружены и анти-HCV и анти-ВИЧ; 3 группа - 37 пациентов ВГА с анти-HCV.

Острое начало болезни по гриппоподобному варианту (70.1%) было характерно для больных ВГА. Достоверно реже (р<0.05) этот синдром в преджелтушном периоде регистрировали у больных ВГА в сочетании с ВИЧ-инфекцией и анти-HCV (52.0% и 54.1% случаев соответственно). Значительная часть пациентов с ВГА (39%) имели контакты с больными гепатитом в анамнезе. Среди анти-НСУ-положительных больных только 14.1% были из очага инфекции. Большая часть из них употребляла внутривенно ПАВ: 87.5% пациентов 2-ой группы и 59.5% - 3-ей. Сведения о приеме ПАВ больными 1-ой группы отсутствовали. На регулярный прием «опасных доз» алкогольных напитков указывали 37.8% больных 1-ой группы и 39.6% и 59.5% - во 2-ой и 3-ей группах соответственно. Высокая доля лиц, злоупотреблявших алкоголем в анамнезе, на наш взгляд, отражает общие тенденции употребления спиртных напитков населением России (Кошкина Е.А. с соавт., 1996, Белякин С.А. с соавт., 2009). Возможно, у части этих пациентов, но не у всех, имело место сочетание ВГА и алкогольного

гепатита, что могло бы объяснить симптомы необычного течения желтушного периода ОВГ - лихорадочную реакцию, кожный зуд.

Лихорадку в желтушном периоде болезни (температура тела 38.0°С и выше в течение 5-7 дней) наблюдали одинаково часто во всех группах больных в пределах 25% без статистически значимых различий. При этом, 71.4% пациентов с лихорадочной реакцией в желтушном периоде болезни указывали на регулярный прием «опасных доз» алкоголя в анамнезе. Кожный зуд в желтушном периоде болезни регистрировали примерно с одинаковой частотой в обследованных группах больных (15.8% - в 1-ой; 14.6% - во 2-ой; 8.1% - в 3-ей), но, как и в случае с лихорадочной реакцией, он наблюдался чаще среди пациентов, злоупотреблявших алкоголем в анамнезе - у 76 из 121 больного с кожным зудом (62.8%). Возраст больных ВГА с кожным зудом, лихорадочной реакцией в желтушном периоде болезни и злоупотреблявших алкоголем в анамнезе, был старше (44.5±0.1 лет), чем у пациентов при отсутствии таких симптомов и данных (27.1±1.9 год), (р<0.001). До настоящего времени кожный зуд, наряду с другими клинико-лабораторными параметрами, остаётся наиболее ярким и информативным клиническим признаком синдрома холестаза. Полагают, что синдром холестаза характерен только для ОГА (Майер К.-П., 1999). Причина кожного зуда до сих пор не установлена. Чаще этот симптом выявляли у лиц с алкогольным анамнезом, что может быть связано с нарушением липидного обмена. Несмотря на наличие кожного зуда у части больных, типичная холестатическая форма течения ОГА была лишь в 4.1% случаев пациентов с кожным зудом.

Анализ биохимических параметров крови больных показал, AJIT, ACT достоверно были выше у больных ОГА, чем у анти-ВИЧ, анти-HCV положительных пациентов (р<0.05). Напротив, более яркая желтуха и высокая активность ГГТП были характерны для пациентов со злоупотреблением алкоголя в анамнезе и анти-ВИЧ, анти-HCV (р<0.05, р<0.01, р<0.001). Одним из биохимических маркёров болезней печени, наряду с повышением активности АЛТ и ACT, является увеличение активности ГГТП (Комаров Ф.И. с соавт., 1981), при повышении которой, по крайней мере, рекомендуют исключать интоксикацию алкоголем и холестаз (Хазанов А.И., 1988). Однако, такое же закономерное увеличение её активности отмечено и при ОВГ, при которых она, как полагают, является

одним из признаков синдрома интоксикации и отражает степень выраженности её (Макашова В.В. с соавт., 1996). У обследованных нами больных, активность ГГТП уже через 8-10 дней лечения снизилась, даже у пациентов с холестатическим вариантом течения ОГА, однако, её величина у анти-HCV, анти-ВИЧ-положительных и злоупотреблявших алкоголем больных была всё же достоверно выше, чем у пациентов с ОГА (р<0.01, pO.OOl). Злоупотребление алкоголем и инфицирование ВГС, вместе или отдельно, часто приводит к фиброзу печени (Лопаткина Т.Н., 2000). Стойкое увеличение ГГТП указывает на наличие повреждений жёлчных протоков у больных ХГС (Giannini Е. et al., 2001), а у ВИЧ-инфицированных - на разрастание соединительной ткани в печени, как при отрицательных результатах обследования на маркёры вирусных гепатитов (Шахгильдян В.И., 2001), так и у ВИЧ-позитивных больных ХГС (Канестри В.Г., 2001). Поэтому, на наш взгляд, стойкое повышение ГГТП в данных группах больных может быть косвенным признаком наличия той или иной стадии фиброза печени.

Кровь на РНК ВГС у анти-НСУ-положительных больных тестировали в 60% случаев. РНК ВГС выявлена во 2-ой группе больных в 4 из 20 определений (20%), а в 3-ей - в 3 из 31 образца крови (9.7%). РНК ВГС и анти-HCV IgM одновременно обнаружены в 71.4% положительных результатов. Частота обнаружения анти-HCV среди наблюдавшихся больных ОГА не отличается от данных других авторов в нашей стране (Байгалмаа Е., 1998), и, вероятно, может быть различной в разных регионах, что связано с уровнем распространения наркомании - основного фактора распространения инфекции ВГС в стране. При тестировании крови на РНК ВГС в группе анти-НСУ-положительных больных, она обнаружена нами только у небольшой части их, в отличие, например, от больных ВИЧ-инфекцией с сопутствующим ХГС (Канестри В.Г., 2001). Полагают, что при суперинфицировании вирусом А больных ХГВ и ХГС, в разгар болезни происходит временное угнетение репликации ВГВ и ВГС (Davis G.L. et al., 1984; Tassopoulos N. et al., 1985; Vento S. et al., 1998), вероятно, за счёт индукции вирусом А выработки эндогенного альфа-интерферона (Davis G.L., 1984). Однако, в других исследованиях, повышение альфа-интерферона в сыворотке крови больных ОГА не было выявлено (Rakela J. et al., 1984;

Tassopoulos N. et al., 1985). После выздоровления от ОГА, маркёры репликации ВГВ и ВГС вновь начинают обнаруживаться в сыворотке крови (Vento S. et al., 1998). Возможно, с возобновившейся репликацией ВГС была связана длительная (до года) повышенная активность AJIT у анти-НСУ-позитивных больных, перенесших ОГА, отмеченная, как особенность его течения (Байгалмаа Е.,1998). Маловероятно, что эта активность относится к ВГА, хотя известны единичные случаи персистирования анти-HAV IgM и одновременное повышение AJIT, ACT в течение длительного срока наблюдения (Мс Donald G.S.A. et al., 1989).

Установлено, что особенности течения ОГА у наблюдавшихся больных (лихорадка, кожный зуд в периоде разгара болезни) были связаны, в первую очередь, с употреблением «опасных доз» алкоголя в анамнезе, а не с инфицированием ВГС или ВИЧ. В зависимости от наличия или отсутствия ВИЧ-инфекции, разницы в клинических, биохимических параметрах анти-HCV-положительных больных ОГА не было обнаружено. У больных ОГА без сопутствующей патологии (алкогольная болезнь печени, инфицирование ВГС или ВИЧ) отмечено более значительное повышение AJIT и ACT в желтушном периоде болезни. Напротив, желтуха была ярче у пациентов с холестатическим вариантом течения или среди злоупотреблявших алкоголем.

Проведённый анализ структуры заболеваемости вирусными гепатитами с учётом летальных исходов позволяет констатировать, что на фоне снижения показателя заболеваемости ОВГ и заметного роста заболеваемости ХВГ отмечается сокращение летальности от острых форм и имеется тенденция к росту летальности при хронических формах гепатитов. Установлено, что летальность от вирусных гепатитов варьировала от 0,36% при ОГВ и до 11,7% - при ХГС. В целом, за последние 7-10 лет летальность составила 0,5% при ОГВ, 1,96% - при ХГВ и 2,4% - при ХГС, т.е. летальность в 4,8 раза была большей при ХГС по сравнению с летальностью при ОГВ. Данные показатели, вероятно, отражали увеличение хронических форм гепатитов в общей структуре заболеваемости вирусными гепатитами.

В последние годы контингентом риска летального исхода от вирусного гепатита являются молодые люди в социально и экономически активном трудоспособном возрасте (31,0±0,5 год). Существенное увеличение количества случаев ЦП, как причины летального исхода у больных на ранних

стадиях ВИЧ-инфекции, по всей видимости, является отражением сложившейся эпидемиологической ситуации в отношении парентеральных гепатитов и ВИЧ-инфекции. Анализ летальности с учётом аутопсийных материалов показал, что в абсолютном большинстве числе случаев ЦП был обусловлен наличием ВГС-инфекции в сочетании с употреблением «опасных доз» алкоголя на фоне основного заболевания - ВИЧ-инфекции. Это соответствует данным ВепЬатои У. е! а1. 1999, которые выявили быстрое прогрессирование фиброза/цирроза печени у пациентов с сочетанной инфекцией ХГС/ВИЧ, особенно при низком числе СС4+ лимфоцитов и употреблении «опасных доз» алкоголя в анамнезе. Случаев гибели от осложнений терминальной стадии болезни печени у больных ВИЧ-инфекцией до 2000 года не было. В 2002 году ЦП, как причина смерти при ВИЧ-инфекции, составил 7,1 %, а к 2004 году удельный вес частоты регистрации ЦП, как причины летального исхода, возрос в 4,1 раза и составил 29,2 % (рис.3).

Л 30 -2S • 20 -15 -

10 -

5 -О -

2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009

Годы

Рис. 3. Частота регистрации цирроза печени, как причины смерти больных ВИЧ-инфекцией (по данным аутопсии в ИКБ №2 ДЗ гор. Москвы).

Обозначения: по оси абсцисс - годы; по оси ординат - проценты.

Обращает на себя внимание тот факт, что в последующие три года (20052007 гг.) появилась иная тенденция: частота регистрации ЦП, как причины смерти больных ВИЧ-инфекцией уменьшилась в 2,8 раза. Выявленная тенденция, возможно, была связана с изменением тактики клинического

ведения и лечения пациентов с сочетанной инфекцией ХГС/ХГВ/ВИЧ. По данным МГЦ СПИДа, с 1987 по 2007 год терапия ХГС препаратами ИФНа назначалась 2301 больному ВИЧ-инфекцией, в том числе примерно половине пациентов назначали ПЭГ-ИФН альфа-2а. Терапия ХГВ проводилась у единичных больных. В последние два года летальность от терминальной стадии болезни печени вновь увеличилась и стала второй по частоте регистрации причиной смерти ВИЧ-инфицированных в гор. Москве.

Анализ 502 отобранных историй болезни показал, что ВИЧ-инфицированных мужчин с гепатитами В и С было 385 (76,7%), а женщин -117 (23,3%), т.е. отношение инфицированных ВИЧ мужчин к женщинам составило 3:1, что совпало с числом ВИЧ-инфицированных на первом этапе развития эпидемии ВИЧ-инфекции на территории гор. Москвы. Длительность течения ВИЧ-инфекции от момента выявления анти-ВИЧ и верификации диагноза «ВИЧ-инфекция» составляла от 1 до 9 лет. Несмотря на наличие стадии ВИЧ-инфекции, требующей назначения АРВТ у значительной части больных (62,5%), на момент поступления в стационар АРВТ получали только 7,6% пациентов. Почти половина пациентов (45,8%) знали о диагнозе «ВИЧ-инфекция», но не посетили приём врача в СПИД-центре, а у 29,9% диагноз ВИЧ-инфекции был выявлен поздно, на стадии IV и пациенты погибли от ВИЧ-ассоциированных инфекций в течение года. Внутривенное употребление ПАВ в анамнезе установлено у 83,3% пациентов. Анализ отобранных историй болезни установил, что ЦП страдали 88 (17,5%) пациентов. Остальным больным был выставлен диагноз ХВГ с активностью AJIT, превышающей 1,5-2 нормы у 133 (26,5%) и у 281 (56,0%) - с нормальными параметрами АЛТ. Частота выявления признаков ЦП при III стадии ВИЧ-инфекции составила 20,5%, а при IV - 79,5%, т.е. ЦП на ранних стадиях ВИЧ-инфекции регистрировали в 3,9 раз реже.

Расчёт частоты исходов в ЦП показал, что на стадии III ВИЧ -инфекции эта величина равнялась 0,26, а на IV стадии - 0,49. Относительный риск развития ЦП у ВИЧ-инфицированных составлял 0,53. Причем, вероятность летального исхода при ЦП у ВИЧ-инфицированных на стадии III равнялась 0,18, а на четвёртой стадии - 0,28 при относительном риске 0,64. Снижение относительного риска летального исхода с учетом стадии ВИЧ-инфекции -0,36. Биохимическая ремиссия ХГС у ВИЧ-инфицированных была

достоверно чаще отмечена на стадии III ВИЧ-инфекции, чем на стадии IV (в 60,1% случаев против 21,6% соответственно, р<0,05). Вероятность летального исхода при биохимической ремиссии ХГС у ВИЧ-инфицированных на стадии III составила 0,06, а на IV стадии - 0,18.

Анализ 271 истории болезни больных ВИЧ-инфекцией, умерших в ИКБ № 2 гор. Москвы за 2005-2006 годы показал, что в основном это были мужчины (73,8%). Средний возраст 31,0± 0,5 лет (от 17 лет до 81 года); 95% умерших -лица трудоспособного возраста (от 21 до 50 лет). Больше чем у половины (57,9%>) причинами смерти являлись СПИД-ассоциированные заболевания. Туберкулёз был причиной смерти в 45,8% случаев. Второй, по частоте, причиной смерти среди умерших от СПИД-ассоциированных был токсоплазмоз (20,6%) с поражением головного мозга и других органов. Летальность, не связанная с наличием СПИД-ассоциированных заболеваний, установлена у 114 больных (42,1%). 58 из 114 пациентов (50,9%) умерли от осложнений терминальной стадии ЦП смешанной этиологии, в основном, ВГС+алкогольной (21,4% в общей структуре летальности у 271 больного). Таким образом, установлено, что частота регистрации ЦП у ВИЧ-инфицированных различается в зависимости от стадии ВИЧ-инфекции. У больных с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусными гепатитами на IV стадии ВИЧ-инфекции вероятность развития ЦП и летального исхода была достоверно выше. В связи с этим, необходимо пересмотреть тактику клинического ведения этой категории пациентов на ранних стадиях ВИЧ-инфекции.

Эффективность противовирусной терапии ХВГ, алгоритм наблюдения за больными, в том числе у пациентов с ВИЧ-инфекцией, определяется степенью фибротических изменений ткани печени (Кравченко А.В. с соавт., 2007; Коск^гоЬ 1.К. й а1., 2008; МаиББ Б. ^ а1., 2010). Пункционная биопсия печени была проведена 132 больным (70 пациентов с сочетанной инфекцией ХГС/ВИЧ и 62 пациента с ХГС). Установлено, что активность АЛТ, величина ИГА и стадия фиброза у пациентов как с сочетанной инфекцией ХГС/ВИЧ так и пациентов с ХГС взаимосвязаны с друг другом: у больных с инфекцией ХГС/ВИЧ при минимальной степени (ИГА 0-4 балла) и АЛТ и стадия фиброза достоверно ниже по сравнению с больными этой же группы с низкой или умеренной активностью процесса (ИГА 5-8 и 9-13 баллов

соответственно, р<0,001). У больных ХГС уровень AJIT и стадия фиброза были достоверно выше только при умеренной степени активности (ИГА 9-12 баллов; дгш фиброза р=0,019, для АЛТ р=0.012).

Учитывая инвазивный характер пункционной биопсии печени, вероятность развития осложнений при её проведении и нежелание части пациентов проводить её, в последние годы появились сообщения об исследованиях с использованием эластографии печени на аппарате FibroScan, в которых определены значения эластичности ткани печени, соответствующие стадиям фиброза 0-4 по METAVIR (Coco В. et al., 2004; Castera L. et al., 2005; Foucher J. et al., 2006; Ziol M. et al., 2005; Ивашкин B.T. с соавт., 2006). Согласно данным Coco В. et al., 2004, результаты эластографии в значительной мере соответствуют стадии фиброза, выявляемой при биопсии печени. В нашем исследовании, сравнение результатов исследования, полученных методом пункционной биопсии и транзиентной эластографии печени у 20 пациентов с ХГС и ХГВ без сопутствующей ВИЧ-инфекции, в большинстве случаев (75,0%) показало совпадение или минимальное расхождение (на 1 стадию фиброза) результатов оценки выраженности фиброза печени указанными методами. Несоответствие оценки стадии фиброза двумя методами на 1 стадию регистрировали у 12 из 20 (60%) пациентов и в половине случаев было зафиксировано повышение стадии фиброза, а в половине случаев - снижение стадии фиброза при выполнении эластографии печени. Расхождение оценки фибротических изменений на 2 стадии в группах больных ХГВ и ХГС составило 25,0% и во всех случаях зафиксировано завышение показателей стадии фиброза при выполнении эластографии, что отражает недостаточно высокую чувствительность эластографии при оценке фиброза печени на ранних стадиях его формирования (фиброз 0-2 стадии). Мультивариантный анализ результатов эластографии показал, что существует ряд факторов, например, индекс массы тела более 28 кг/м2, при которых применение этого метода ограничено (Foucher J. et al., 2006): эластометрия может указывать на значительное повышение плотности ткани печени, но оно не связано с наличием фиброза печени. Несмотря на выявленные различия в оценке стадии фиброза печени при использовании метода пункционной биопсии и эластометрии у разных категорий пациентов, метод эластографии показал

хорошие возможности в оценке выраженности фиброза печени у больных ХВГ и позволил использовать его при оценке отдалённых результатов противовирусной терапии ХГС у больных ВИЧ-инфекцией.

Анализ отдалённых результатов терапии ХГС у больных ВИЧ-инфекцией показал, что у 31 из 43 получивших терапию ХГС с достижением УВО, он сохранился спустя 60-72 месяцев после завершения курса терапии. Транзиентная эластометрия показала, что у большинства пациентов определяется 0-1 стадии фиброза (87,9%): 12 (38,7%) пациентов имели стадию фиброза 0, а 17 (54,8%) - стадию фиброза 1. Стадия фиброза 2 выявлена у 2 из 31 (6,5%) пациентов. 3, 4 стадии фиброза не выявлено. Напротив, у 10 из 12 больных (83,3%), не ответивших на терапию и/или не сохранивших УВО, распределение стадий фиброза по данным эластометрии было следующим: фиброз 1 стадии у 2-х пациентов (16,7%); 2 стадия - у 4 (33,3%, в том числе у 2 не ответивших на лечение); 3 стадия - у 4 (33,3%) и 4 стадия - у 2 (16,7%) пациентов. Таким образом, результаты проведённого исследования зафиксировали значительное уменьшение степени выраженности фиброза печени у большинства больных с сохранившимся УВО. У 83,3% больных с отсутствием ремиссии заболевания через 2-3 года после окончания первого курса противовирусной терапии ХГС выявлены показания к назначению повторного курса лечения в связи с формированием фиброза печени 2-й стадии и более. Улучшение эластических свойств ткани печени и перераспределение больных с различными стадиями фиброза в сторону увеличения количества пациентов с минимальным фиброзом выявлено также СоПогеёо С. й а1., 2003, у пациентов с УВО через 6 месяцев после окончания курса терапии ХГС.

Основным методом предотвращения неблагоприятных исходов ХВГ у больных ВИЧ-инфекцией является своевременное назначение противовирусной терапии ХГС и ХГВ до начала получения АРВТ. Терапию ХГС ПЭГ-ИФНом альфа-2а и стандартным ИФНом альфа-2а с рибавирином получали 120 больных, среди которых были 71 пациент с сочетанной инфекцией ХГС/ВИЧ (субклиническая стадия - 67 больных, стадия вторичных заболеваний в фазе ремиссии без АРВТ - 4 пациента) и 49 больных ХГС. Проведённый анализ полученных результатов лечения ХГС у больных ВИЧ-инфекцией показал большую эффективность ПЭГ-ИФНа

альфа-2а и рибавирина по сравнению с применением препарата стандартного ИФНа альфа-2а с рибавирином (таблица № 2).

Таблица № 2. Сравнительные данные по достижению УВО при назначении двух схем терапии ХГС у больных сочетанной инфекцией

ХГС/ВИЧ

Оцениваемые показатели Срок обследования Схема терапии

ИФН + Рибавирин ПЭГ-ИФН+ Рибавирин

РНКНСУ-отр. (%) 12 недель лечения 61,9 92,0***

РНКНСУ-отр. (%) 24 недели лечения 55,0 92,6*

При 1 генотипе (%) 33,3 85,7*

При генотипе 2/3 (%) 72,7 100,0*

РНК НСУ - отр. (%) 24 недели после окончания лечения 44,4 85,0**

При 1 генотипе (%) 42,8 70,0*

При генотипе 2/3 (%) 45,4 100,0*

Число пациентов 18 40

* разница достоверна (р<0,05*, р<0,01**, р=0,001***)

Установлено, что, несмотря на достоверное снижение абсолютного количества С04+ лимфоцитов в процессе терапии, клинических признаков прогрессирования ВИЧ-инфекции отмечено не было. Переносимость терапии у большинства больных была удовлетворительной. Наиболее частыми нежелательными явлениями в двух группах больных были лихорадка (38,5 и 4,8%), проявления астеновегетативного синдрома (95,7 и 0%), потеря веса (42,0 и 19,0%), выпадение волос (30,0 и 14,3%) и депрессия (30,0 и 0%), более выраженные у получавших ПЭГ-ИФН. При назначении стандартного препарата ИФНа альфа-2а из исследования выбыло 3 человека (14,3%), в том числе из-за наличия нежелательных явлений одна пациентка 4,8%. При назначении препарата ПЭГ-ИФНа альфа-2а из исследования выбыло 10 пациентов (20,0%), в том числе 6 человек (12%) из-за развития нежелательных явлений. Прекращение терапии из-за возникновения нежелательных явлений чаще происходило среди пациентов, получавших ПЭГ-ИФН, однако, выявленная тенденция была статистически недостоверна.

Изменения содержания РНК ВИЧ-1 в процессе терапии у пациентов сочетанной инфекцией ХГС/ВИЧ не отмечено.

Сравнение эффективности и безопасности терапии ХГС ПЭГ-ИФНом альфа-2а и рибавирином у больных сочетанной инфекцией ХГС/ВИЧ и ХГС достоверной разницы в частоте формирования УВО между двумя изучаемыми группами пациентов не выявило (таблица № 3).

Таблица № 3. Сравнительные данные по достижению УВО при назначении терапии ХГС ПЭГ-ИФН альфа-2а и рибавирином у больных сочетанной инфекцией ХГС/ВИЧ и ХГС

Срок наблюдения 12 недель лечения Окончание лечения 24 недели после лечения

Группы больных ХГС/ ВИЧ ХГС ХГС/ ВИЧ ХГС ХГС/ ВИЧ ХГС

Число больных 50 46 41 45 40 44

РНК НСУ не выявляется, (%) 46 (92,0) 38 (82,6) 38 (92,6) 43 (95,5) 34 (85,0) 37 (84,1)

РНК НСУ не выявляется в группе с 1 генотипом, (%) 24 (96,0) 12 (66,6) 18 (85,7) 16 (94,1) 14 (70,0) 12 (70,6)

РНК НСУ не выявляется в группе с 2/3 генотипом, (%) 22 (88,0) 26 (92,8) 20 (100,0) 27 (96,4) 20 (100,0)* 25 (92,6)

* - разница достоверна при сравнении данных в зависимости от генотипа ВГС для группы ВИЧ/ХГС

Сравнение результатов, полученных нами, с данными международных -протоколов показало, что частота УВО у наблюдавшихся пациентов была выше (таблица № 4), чем в аналогичных исследованиях по терапии ХГС у ВИЧ-инфицированных (APRICOT, Torriani F.J. et al., 2004; PRESCO, Núñez M. et al., 2005) и, примерно, соответствовала данным, полученным у больных ХГС без ВИЧ-инфекции (PEG 942 STUDY, Hadziynnis S.J. et al., 2004). Полученные результаты обусловлены, на наш взгляд, включением в исследование больных ХГС на ранней стадии ВИЧ-инфекции, не имевших признаков ЦП и не получавших АРВТ.

Таблица № 4. Сравнительные данные по УВО в ряде международных исследований у больных ХГС и сочетанной инфекцией ВИЧУХГС с данными, полученными в ходе настоящего исследования (1ТТ-анализ)

Группы наблюдения Частота УВО в рандомизированных международных исследованиях (%) Частота УВО (собственные результаты)

APRICOT PRESCO PEG 942 STUDY ХГС/ВИЧ ХГС

Все больные 40,0 49,6 63,0 85,0 84,1

1 генотип 29,0 33,0 52,0 70,0 70,6

Генотип 2/3 62,0 72,4 80,0 100,0 92,6

Напротив, в протоколах APRICOT и PRESCO, от 15 до 40% больных имели признаки ЦП и большая часть пациентов получала АРВТ, что способствовало развитию нежелательных явлений в ходе терапии и привело к её отмене у 40% пациентов. Более высокие результаты УВО, достигнутые в ходе проведённого нами исследования, также могут быть обусловлены дозой рибавирина, подобранной в соответствии с массой тела пациента.

Как было отмечено выше, из групп больных ХГС/ВИЧ из исследования выбыло 13 пациентов, а из группы пациентов с ХГС - 5. Следуя международным рекомендациям по проведению подобных исследований, необходимо учитывать всех выбывших из исследования пациентов, как заведомо «не ответивших» на терапию. С учётом этих рекомендаций (ОТ-анализ), полученные данные по терапии ХГС у больных сочетанной инфекцией ХГС/ВИЧ соответствовали результатам терапии ХГС у пациентов без ВИЧ-инфекции (таблица № 5).

Отдалённые результаты терапии препаратами ИФНа альфа-2а изучены через 60-72 месяца после оценки УВО в обеих наблюдавшихся группах больных: обследованы все 21 пациент, ранее включённые в исследование эффективности и безопасности применения препарата стандартного ИФНа и 43 пациента из 50, получавших препарат ПЭГ-ИФНа альфа-2а.

Таблица № 5. Сравнительные данные по УВО в ряде международных исследований у больных ХГС и сочетанной инфекцией ВИЧ/ХГС с данными, полученными в ходе настоящего исследования (ОТ- анализ)

Группы наблюдения Рандомизированные международные исследования с учетом УВО (%) Собственные результаты (%)

APRICOT PRESCO PEG 942 STUDY ВИЧ/ХГС ХГС

Все больные 40,0 49,6 63,0 60,0 75,5

1 генотип 29,0 33,0 52,0 52,0 60,0

Генотип 2/3 62,0 72,4 80,0 68,0 86,2

Кагамнез отдалённых исходов комбинированной терапии сочетанной инфекции ХГС/ВИЧ позволил установить сохранение УВО в 87,5% случаев при схеме терапии препаратом стандартного ИФНа альфа-2а и у 75,6%, получавших препарат ПЭГ-ИФНа альфа-2а (р>0,05). Результаты определения стадии фиброза печени по данным пункционной биопсии печени и транзиентной эластографии у больных ХГС с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС с учётом сохранения или отсутствия УВО представлены в таблице № 6. Выявлено значительное уменьшение степени выраженности фиброза печени у большинства больных с сохранившимся в течение 5-6 лет УВО и ремиссией болезни печени: у большинства пациентов определяется 0-1 стадии фиброза (87,9%): 12 (38,7%) пациентов имели стадию фиброза 0, а 17 (54,8%) - стадию фиброза 1. Стадия фиброза 2 выявлена только у двух из 31 (6,5%)-пациентов. Напротив, как следует из данных таблицы № 6, у 83,3% (33,3%+33,3%+16,7%) больных с отсутствием ремиссии в течении ХГС через 5-6 лет после окончания первого курса противовирусной терапии ХГС выявлены стадии фиброза 2-4, что является показанием к назначению повторного курса лечения ХГС. "

Таблица № 6. Стадии фиброза печени по данным пункционной биопсии печени и транзиентной эластографии у больных сочетанной инфекцией ВИЧ/ХГС с учётом сохранения или отсутствия УВО в катамнезе

Стадии фиброза печени до начала противовирусной терапии ХГС по данным ИБП Фиброз 0 стадии Фиброз 1 стадии Фиброз 2 стадии Фиброз Зстадии Фиброз 4 стадии

0 22 из 43 (51,2%) 10 из 43 (23,3%) 11 из 43 (30%) 0

Стадии фиброза у больных, сохранивших УВО после терапии (по данным эластографии) п =31 12/31 (38,7%) 17/31 (54,8%) 0 0 0

Стадии фиброза у больных, не сохранивших УВО или не ответивших на терапию (по данным эластографии) п-12 0 2/12 (16,7%); 4/12 (33,3%) 4/12 (33,3%) 2/12 (16,7%)

Таким образом, проведённый клинико-эпидемиологический анализ показал рост заболеваемости ХВГ на фоне увеличения ко-инфицирования вирусами С, В и ВИЧ. Установлено, что частота регистрации ЦП у ВИЧ-инфицированных зависит от стадии ВИЧ-инфекции. У больных с сочетанной инфекцией ВИЧ/ХВГ на IV стадии ВИЧ-инфекции вероятность развития ЦП и летального исхода была достоверно выше. Впервые проведённое исследование по распространённости маркёров вирусных гепатитов В,С и Б среди ВИЧ-инфицированных показало, что ХГВ регистрируется от 5,5 до 6,8%, в основном, с маркёрами вирусов С и Б. Только ХГВ встречается не более чем у 2% больных ВИЧ-инфекцией. Распространённость ХГС у ВИЧ-инфицированных пациентов составила от 24,3 до 91,2% в зависимости от пути инфицирования ВИЧ и от 41,0 до 92.6% - в зависимости от региона исследования. Сравнение результатов исследования, полученных методом пункционной биопсии и транзиентной эластографии печени у пациентов с ХГС и ХГВ без сопутствующей ВИЧ-инфекции, в большинстве случаев

(75,0%) показало совпадение или минимальное расхождение (на 1 стадию) результатов оценки выраженности фиброза печени указанными методами. Терапия ХГС у больных ВИЧ-инфекцией, пегилированным интерфероном альфа-2а и рибавирином, не нуждающихся в получении АРВТ, показала высокую эффективность, сопоставимую с таковой у больных ХГС без ВИЧ-инфекции. Частота достижения УВО у больных ХГС и ВИЧ-инфекцией была достоверно выше при назначении пегилированного интерферона альфа-2а и рибавирина по сравнению с препаратом стандартного интерферона альфа-2а с рибавирином. Анализ отдалённых исходов терапии ХГС у ВИЧ-инфицированных позволил установить сохранение УВО у большинства больных (в 87,5% случаев при схеме терапии с препаратом стандартного интерферона альфа-2а и у 75,6%, получавших препарат пегилированного интерферона альфа-2а). У 83,3% больных, не ответивших на терапию или не сохранивших УВО, методом эластографии печени выявлена стадия фиброза 2-4, что может быть использовано для оценки эффективности проводимой противовирусной терапии ХГС у ВИЧ-инфицированных, а также для выявления показаний к назначению повторного курса терапии ХГС.

ВЫВОДЫ

1. На фоне снижения заболеваемости острыми гепатитами В и С отмечен рост заболеваемости хроническими формами этих вирусных гепатитов; установлена взаимосвязь между распространением вируса иммунодефицита человека среди лиц, употребляющих внутривенно психоактивные вещества и распространённостью в этой когорте вирусных гепатитов и ВИЧ-инфекции.

2. Распространённость маркёров хронического гепатита В среди ВИЧ-инфицированных пациентов составила от 5,5% до 6,8% в зависимости от региона исследования, в основном, в сочетании с маркёрами вируса гепатита С или Б. Маркёры только хронического гепатита В выявлены не более чем у 2% больных ВИЧ-инфекцией.

3. Сочетанная инфекция вирусом гепатита С и вирусом иммунодефицита человека составила от 24,3 до 91,2% в зависимости от пути инфицирования вирусом иммунодефицита и от 41,0 до 92.6% - в зависимости от региона исследования.

4. Наличие ВИЧ-инфекции не влияло на клиническое течение и исходы острых гепатитов А, В, С; частота исходов хронического гепатита С в цирроз печени у ВИЧ-инфицированных на стадии III ВИЧ-инфекции составила 0,26, а на стадии IV- 0,49. Относительный риск развития цирроза печени у больных ВИЧ-инфекцией составил 0,53.

5. Анализ параметров активности АЛТ, величины индекса гистологической активности и стадии фиброза выявил прямую корреляционную зависимость их изменений у пациентов с сочетанной инфекцией ХГС/ВИЧ-инфекция и пациентов с ХГС: низкая активность АЛТ соответствовала низкой гистологической активности и стадии фиброза у больных с инфекцией ХГС/ВИЧ при индексе гистологической активности равном 0-4 балла и активность АЛТ достоверно выше по сравнению с больными этой же группы при индексе гистологической активности равном 5-8 и 9-13 баллов (р<0,001). У больных ХГС уровень АЛТ и стадия фиброза коррелировали друг с другом только при наличии выраженной степени активности процесса в печени: они были достоверно выше у пациентов с индексом гистологической активности равном 9-13 баллам (для фиброза р=0,019, для АЛТ р=0.012).

6. Сопоставление результатов исследования ткани печени больных хроническим гепатитом С и хроническим гепатитом В методом пункционной биопсии печени и транзиентной эластометрии в большинстве случаев (75,0%) показало совпадение или минимальное расхождение (на 1 стадию фиброза) результатов оценки выраженности фиброза печени указанными методами.

7. Терапия хронического гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией, пегилированным интерфероном альфа-2а и рибавирином, не нуждавшихся в получении антиретровирусной терапии, показала эффективность и безопасность, сопоставимую с таковыми у больных хроническим гепатитом С без ВИЧ-инфекции.

8. Частота достижения устойчивого вирусологического ответа у больных хроническим гепатитом С и ВИЧ-инфекцией была достоверно выше при назначении пегилированного интерферона альфа-2а и рибавирина по

сравнению с препаратом стандартного интерферона альфа-2а с рибавирином.

9. Катамнез отдалённых исходов терапии хронического гепатита С у ВИЧ-инфицированных позволил установить сохранение устойчивого вирусологического ответа в 87,5% случаев при схеме терапии с препаратом стандартного интерферона альфа-2а и у 75,6%, получавших препарат пегилированного интерферона альфа-2а (р<0,05).

10. Нежелательные явления, выявленные в ходе терапии хронического гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией были аналогичны таковым в группе пациентов с хроническим гепатитом С без ВИЧ-инфекции.

11. Использование метода транзиентной эластографии у больных хроническим гепатитом С и ВИЧ-инфекцией и ремиссией хронического гепатита С после курса противовирусной терапии показало в 87,9% случаев уменьшение степени выраженности фиброза печени, а в 83,3% случаев, когда отсутствовала ремиссия хронического гепатита С после проведения курса противовирусной терапии, были определены показания к проведению повторного курса лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Противовирусную терапию хронического гепатита С следует начинать всем пациентам с сочетанной инфекцией ХГС/ВИЧ с момента установления диагноза хронического гепатита, пока у пациентов не сформирована 3-4 стадия фиброза печени и они не нуждаются в назначении антиретровирусной терапии.

2. Терапию хронического гепатита С у ВИЧ-инфицированных пациентов рекомендовано проводить пегилированным интерфероном альфа-2а в сочетании с рибавирином, доза которого должна рассчитываться в зависимости от массы тела больного.

3. Вопрос о проведении пункционной биопсии печени перед началом лечения хронического гепатита С решается индивидуально, с учетом результатов предварительного исследования методом транзиентной эластографии.

выявления показаний к назначению повторного курса противовирусной терапии хронического гепатита С.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Габрилович, Д.И. и др. Сравнительная характеристика некоторых показателей функциональной активности лимфоцитов и нейтрофилов у больных с инфекцией ВИЧ и хроническим вирусным гепатитом В/ Д.И. Габрилович, JI.B. Серебровская, В.В. Хабарова, C.JI. Максимов и др. // ЖМЭИ. - 1991. - №6. - С. 55-59.

2. Кокорева, Л.Н. и др. Клинико-морфологическая характеристика и эффективность интерферонотерапии у больных хроническим гепатитом дельта / JI.H. Кокорева, A.B. Змызгова, Н.Б. Шалыгина, С.Л. Максимов // ЖМЭИ. - 1994. - №1. _ с. 55-59.

3. Змызгова, A.B. и др. Этиологическое и патогенетическое значение маркёров вируса гепатита В / A.B. Змызгова, C.JI. Максимов // Врач. - 1994. -№7.-С. 32-33.

4. Максимов, C.JI. и др. Опыт использования морфометрических параметров интерфазного хроматина ядер гепатоцитов и лимфоцитов в диагностике хронического вирусного гепатита В / C.JI. Максимов, A.B. Змызгова, В.И. Покровский // Тез. докл. Фальк-симпозиума № 92 «Новые направления в гепатологии». С.-Петербург, 21-22 июня, 1996. - С.-Петербург. 1996. - С. 242.

5. Максимов, C.JI. и др. Теоретические и практические вопросы интерферонотерапии больных хроническим вирусным гепатитом В / C.JI. Максимов, A.B. Змызгова // Тез. докл. Фальк-симпозиума № 92«Новые направления в гепатологии». С.-Петербург, 21-22 июня, 1996. - С.-Петербург. 1996.-С. 153.

6. Максимов, C.JI. и др. Клинико-лабораторные показатели больных хроническим гепатитом В и их взаимосвязь с исходами интерферонотерапии / C.JI. Максимов, A.B. Змызгова // Тез. докл. Фальк-симпозиума № 92«Новые направления в гепатологии». С.-Петербург, 21-22 июня. 1996. - С.-Петербург. 1996.-С. 152.

7. Максимов, C.JI. и др. Современные методы лечения больных вирусными гепатитами / C.JI. Максимов, A.B. Змызгова. К.Б. Гукасова // Тез. докл.Ш Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва. 1996. -С. 124.

8. Максимов, C.JI. и др. Особенности клиники и лечения вирусных гепатитов / C.JI. Максимов, A.B. Змызгова // Врач. - 1996. - № 9. - С. 2-4.

9. Максимов, C.JI. и др. Инфекционный эндокардит у наркомана / С.Л. Максимов, Ю.Г. Пархоменко, Р.Н. Быкова, О.А. Тишкевич // Эпидемиол. и инфекц. бол. - 1997. - № 4. - С. 25-26.

10. Максимов, С.Л., и др. Диагностическое значение обнаружения анти-HCV IgM в сыворотке крови больных вирусными гепатитами типа «С» и «В» / С.Л. Максимов, И.А. Симонова, А.Я. Ольшанский и др. // Мат. III съезда Итало-Российского общества по инфекционным болезням «Инфекционные болезни: новое в диагностике и терапии». С.-Петербург, 3-7 июня 1998. - С.Петербург. 1998.-С. 57.

11. Симонова, И.А., и др. Диагностическое значение выявления IgM-антител к вирусу гепатита С для верификации диагноза у больных гепатитами неясной этиологии / И.А. Симонова, Е.В. Волчкова, С.Л. Максимов и др. // Тез. докл. V Российского съезда врачей-инфекционистов. Москва, 15-17 декабря 1998. - Москва. 1998. - С. 285-286.

12. Karaulov, A.V. et al. DNA damages in lymphocytes and neutrophils of patients with different forms of virus hepatitis В/ A.V. Karaulov, E.Yu. Moskaleva, S.L. Maximov, O.A. Kizenko // The Immunologist. - 1998. - suppl. 1. - P. 634.

13. Karaulov, A.V. et al. Immunological status and peripheral blood leukocytes DNA structure of patients with virus hepatitis В / A.V Karaulov, E. Yu. Moskaleva, S.L. Maximov et al. //International Journal of Immunorehabilitation. -1998.-№9.-P. 14.

14. Simonova, I.A. et al. Relevance of EIA for anti-HCV IgM in defining the etiology of hepatitis /1.A. Simonova, E.V. Volchkova, S.L. Maximov // Infectious pathogens in gastrointestinal and hepatic disorders: molecular biology, pathogenesis and therapeutic implications. - Valle de Nuria (Spain), 15-19 September, 1998. - Valle de Nuria, Spain. - 1998. - abstract pA26.

15. Симонова, И.А. и др. Особенности лабораторной диагностики гепатита D / И.А. Симонова, Е.В. Волчкова, С.Л. Максимов и др. // Эпидемиол. и инфекц. бол. - 1998. -№ 6. - С. 31-33.

16. Максимов, С.Л. и др. Эссенциальные фосфолипиды и алкогольный стеатоз печени / С.Л. Максимов, А.В. Змызгова, И.М. Рослый и др. // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. и колопроктол. - 1999. - № 6. - С. 89-91.

17. Змызгова, А.В. и др. Структура ДНК лейкоцитов периферической крови и показатели клеточного иммунитета больных вирусным гепатитом В / А.В. Змызгова, Е.Ю. Москалёва, С.Л. Максимов и др. // Вопросы биол. медицинской и фармацевт, химии. - 1999. - № 2. - С. 16-20.

18. Максимов, С.Л. и др. Острый вирусный гепатит С: клиника, диагностика / С.Л. Максимов, Н.Д. Ющук, Л.В. Ефремова и др. // Тез. докл. научно-

практич. конф. «Гепатит С (Российский консенсус)». Москва, 26-27 сентября,

2000. - Москва. 2000. - С. 88-89.

19. Абалакин, В.А. и др. Диагностические возможности вегетативного резонансного теста на примере диагностики острых вирусных гепатитов /

B.А. Абалакин, A.B. Змызгова, C.JI. Максимов и др. // Тез. докл. VI Межд. конф. «Теоретические и клинические аспекты применения биорезонансной и мультирезонансной терапии». Москва. 2000. - ч.2. - С. 54.

20. Максимов, СЛ. и др. Опыт применения ламивудина у больных хроническим гепатитом В / C.JI. Максимов, Н.Д. Ющук, Р.Ф. Максимова, А.Н. Поляков // Мат. VI Российско-Итальянской науч. конф. « Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика». С.Петербург, 14-16 декабря, 2000. - С.-Петербург. 2000. - С. 303.

21. Ющук, Н.Д. и др. Ламивудин в лечении хронического гепатита В: собственный опыт и данные литературы / Н.Д. Ющук, С.Л. Максимов, Р.Ф. Максимова и др. // Клин, фармакол. тер. - 2001. - Т. 10. - № 2. - С. 30-33.

22. Змызгова, A.B. и др. Первый опыт применения липосомального препарата рекомбинантного альфа-2б интерферона «Липинт» у больных острым вирусным гепатитом В / A.B. Змызгова, С.Л. Максимов, С.С. Григорян и др. // Мат. VI Российско-Итальянской науч. конф. « Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика». С.-Петербург, 14-16 декабря, 2000. -

C.-Петербург. 2000. - С. 96.

23. Ющук, Н.Д. и др. Состояние центральной, печёночной и периферической гемодинамики у больных острыми вирусными гепатитами/ Н.Д. Ющук, П.Г. Филиппов, A.C. Воробьёв, С.Л. Максимов // Мат. VI Российско-Итальянской науч. конф. « Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика». С.-Петербург, 14-16 декабря, 2000. - С.-Петербург. 2000. - С. 305.

24. Максимов, С.Л., и др. Частота регистрации маркёров и особенности течения HDV-инфекции у больных ВИЧ-инфекцией / С.Л. Максимов, A.B. Кравченко, Н.Д. Ющук, О.О. Знойко // Тез. докл. 1 Российской научно-практич. конф. по вопросам ВИЧ-инфекции, СПИД и парентеральных гепатитов. Суздаль, 13-15 ноября, 2001. - Суздаль-Москва. - 2001. - С. 142144.

25. Maximov S.L. et al. HDV-hepatitis in HIV-infected patients / S.L. Maximov, A.V. Kravchenko, N.M. Kravchenko // 8 European conference on clinical aspects and treatment of HIV-infection. Athens, 28-31 October, Greece, 2001. - Athens.

2001. - abstract P289.

26. Максимов, С.Л. и др. Опыт применения неовира при лечении острого гепатита С / С.Л. Максимов, Н.Д. Ющук, И.М. Рослый и др. // ЖМЭИ. -2001.-№3._ с. 84-87.

27. Максимов, С.Л. и др. Клиническая оценка показателей структуры ДНК лейкоцитов периферической крови больных вирусным гепатитом В / С.Л. Максимов, A.B. Змызгова, Е.Ю. Москалёва, O.A. Кизенко // ЖМЭИ. - 2002. -№ 1.-С. 48-52.

28. Maximov S.L. et al. Clinical course of viral hepatitis A in patients with co-infection HIV and HCV / S.L.Maximov, A.V. Kravchenko, G.M. Kozhevnikova, R.F. Maximova // XIV International AIDS Conference. Barcelona, July 7-12, 2002. - Barcelona, Spain. 2002. - abstract В 10537.

29. Селимова, Л.М. и др. Антиинтерфероновая активность лейкоцитов периферической крови пациентов, инфицированных ВИЧ-1 / Л.М.Селимова, Л.В. Серебровская, С.Л. Максимов и др. // ЖМЭИ. - 2002. - № 3. - С.34-39.

30. Максимов, С.Л. и др. Клинические особенности дельта-гепатита у ВИЧ-инфицированных / С.Л. Максимов, A.B. Кравченко, О.О. Знойко, Н.Д. Ющук // Эпидемиол. и инфекц. бол. - 2003. - № 2. - С. 26-29.

31. Максимов, С.Л. и др. Особенности течения и исходы гепатита А у инфицированных HCV и ВИЧ / С.Л. Максимов, A.B. Кравченко, Г.М. Кожевникова, Р.Ф. Максимова // Эпидемиол. и инфекц. бол. - 2003. - № 6. -С. 21-24.

32. Климова, Е.А. и др. Хронический гепатит С: рациональная противовирусная терапия / Е.А. Климова, О.О. Знойко, С.Л. Максимов, Н.Д. Ющук // Фарматека. - 2003. - № 7. - С. 10-16.

33. Иванова, Л.М. и др. Безопасность применения комбинированной терапии хронического гепатита С у ВИЧ-инфицированных пациентов препаратами Пегасис и рибавирин / Л.М.Иванова, A.B. Кравченко, С.Л. Максимов и др. // Мат. межд. научно-практич. конф. по вопросам ВИЧ-инфекции и вирусных парентеральных гепатитов. Суздаль, 29 сентября - 1 октября, 2004. Суздаль-Москва. 2004.-С. 164-66.

34. Кравченко, A.B. и др. Пегилированные интерфероны в терапии хронического гепатита С у больных инфекцией ВИЧ / А.В.Кравченко, Л.М. Иванова, С.Л. Максимов и др. // Инфекционные болезни. - 2005. - Т. 3. - № 2. -С. 71-75.

35. Кравченко, A.B. и др. Пегилированные интерфероны в терапии хронического гепатита С у пациентов с ВИЧ-инфекцией / А.В.Кравченко, Л.М. Иванова, С.Л. Максимов, Е.Л. Голохвастова // Медицинская кафедра. -2005. - Т. 1. - № 13. - С. 80-86.

36. Ivanova L. et al. Assessment of morphological liver's structure in patients with HCV-infection and HCV-HIV co-infection in Russia / L. Ivanova, S. Maximov, A. Kravchenko et al. // 10-th European AIDS Conference/EACS/ Dublin, 17-20 November, 2005. Dublin, Ireland, 2005. - abstract PE 13.2/18.

37. Климова, Е.А. и др. Результаты комбинированной терапии хронического гепатита С отечественными препаратами / Е.А.Климова, О.О. Знойко, С.Л. Максимов, Н.Д. Ющук // Мат. V Восточно-Сибирской гастроэнтерол. конф. с межд. участием «Клинико-эпидемиологические и этно-экологические проблемы заболеваний органов пищеварения». Красноярск, 2005. -Красноярск. 2005. - С. 194-99.

38. Ivanova L. et al. The comparative analysis of morphological structure of liver in patients with HIV-HCV-coinfection and HCV-monoinfection in Russia / L. Ivanova, S. Maximov, A. Kravchenko et al. // XVI International AIDS Conference. Toronto, 13-18 August, 2006. - Toronto, Canada. 2006. - abstract CDB0013.

39. Максимов, С.Л. и др. Эффективность и безопасность терапии пегилированным или стандартным интерфероном и рибавирином хронического гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией / С.Л. Максимов, Л.М. Иванова, А.В. Кравченко и др. // Эпидемиол. и инфекц. бол. - 2006. - № 6. -С. 39-43.

40. Ivanova L.M. et al. Efficiency and safety of therapy of HCV-HIV co-infected patients with PEG-interferon a-2a and ribavirin in comparison with interferon a-2a and ribavirin / L.M. Ivanova, A.V. Kravchenko, S.L. Maximov et al. // Eighth International Congress on Drug Therapy in HIV infection. Glasgow, 12-16 November, 2006. - Glasgow, UK. 2006. - abstract P321.

41. Maximov, S.L. et al. Sustained virological responce to therapy with PEG-interferon a-2a and ribavirin compared to interferon a-2a and ribavirin in HCV/HIV co-infected patients // S.L. Maximov, L.M. Ivanova, A.V. Kravchenko et al. 3-rd International Workshop on HIV and Hepatitis Coinfection. - Paris, 7-9 June, 2007. - Paris, France. 2007. - abstract 9.

42. Максимов, С.Л. и др. Особенности терапии хронического гепатита С пегилированным интерфероном-альфа2а и рибавирином у больных ВИЧ-инфекцией / С.Л.Максимов, Л.М. Иванова, А.В. Кравченко и др. // Терапевт, архив. - 2007. - № 11. - С. 40-44.

43. Генетическая изменчивость вирусов гепатита человека и её клиническое значение: монография / Н.Д. Ющук [и др.]. - М.: 2007. - 138 с.

40. Кравченко, А.В. и др. Тактика лечения хронического гепатита В у больных ВИЧ-инфекцией / А.В. Кравченко, Н.Ю. Ганкина, В.Г. Канестри, С.Л. Максимов // Инфекционные болезни. - 2008. - № 2. - С. 88-95.

44. Мясников В.А. и др. Эффективность комбинированной терапии хронического гепатита С на ранней стадии ВИЧ-инфекции / В.А. Мясников, С.Л. Максимов, Н.Д. Ющук // Мат. межд. Евро-Азиатского конгресса по инфекционным болезням. - Витебск, 5-6 июня, 2008 г. - Витебск, Беларусь. -2008.-Т.1.-С. 232-33.

45. Maksimov S. et al. HBV markers in HIV-infected patients in the Moscow region of Russia/ S. Maksimov, S. Smirnova, A. Kravchenko et al. // HIV Medicine 2009; 10 (Suppl. 2): 169. Abstracts of the 12th European AIDS Conference/EACS. - Cologne, Germany 11-14 November , 2009. - Cologne, Germany. 2009. - abstract PE13.1/5.

46. Ющук, Н.Д. и др. Комбинированная терапия хронического гепатита С пегилированным интерфероном а-2а и рибавирином у больных ВИЧ-инфекцией и больных моноинфекцией HCV/ Н.Д. Ющук, C.JI. Максимов, JI.M. Иванова и др. // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. и колопроктол. -

2009. -№1.-С. 35-42.

47. Balmasova I.P. et al. NK/NKT ratio as a prognostic marker of chronic hepatitis С/ I.P. Balmasova, N.D. Yuschchuk, S.L. Maximov et al.// In: New horizons in allergy, astma & immunology. - Ed. R. Sepiashvili. - MEDIAMOND International Proceeding. - 2009. - 183-88.

48. Балмасова, И.П. и др. Субпопуляции ЕК/ЕКТ как прогностические маркёры хронического гепатита С / И.П. Балмасова, Н.Д. Ющук, C.JI. Максимов и др.// Аллергология и иммунология. - 2009. - Т. 10. - № 3. - С. 1215.

49. Максимов, С.Л. и др. Терапия телбивудином хронического гепатита В у больных ВИЧ-инфекцией/ С.Л. Максимов, С.П. Смирнова, А.В. Кравченко и др.// Инфекционные болезни. - 2010. - Т.8. - приложение № 1 (Мат. II Ежегодного Всеросс. конгресса по инфекционным болезням, Москва, 29-31 марта 2010 года).-С.185.

50. Максимов, С.Л. и др. Особенности течения и лечения хронического гепатита В у больных ВИЧ-инфекцией / С.Л. Максимов, С.П. Царенко, А.В. Кравченко, Н.Д. Ющук // Терапевт, архив. - 2010. - № 11. - С. 32-37.

51. Maximov S. et al. Efficacy and safety of therapy of chronic hepatitis В with telbivudine in patients with HIV-infection without HAART// S. Maximov, S. Tsarenko, A. Kravchenko, V. Kanestry. Tenth International Congress on Drug Therapy in HIV Infection. - Glasgow, UK 7-11 November 2010. - Glasgow, UK.

2010. - abstract P 209.

52. Максимов, С.Л. и др. Маркёры хронического гепатита В у больных ВИЧ-инфекцией и подходы к терапии / С.Л. Максимов, С.П. Царенко, А.В. Кравченко, Н.Ю. Ганкина, Н.Д. Ющук // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., и колопроктол. - 2010. - Т. 20. - №.5 - С. 22-26.

Заказ № 257. Объем 2 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г.Москва, ул.Палиха 2а.тел.(499)250-92-06 www.postator.ru

Оглавление диссертации Максимов, Семен Леонидович :: 2011 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Вирусный гепатит В у ВИЧ-инфицированных пациентов.

1.2. Вирусный гепатит С у ВИЧ-инфицированных пациентов.

1.3. Вирусный гепатит Б у ВИЧ-инфицированных пациентов.

1.4. Вирусный гепатит А у ВИЧ-инфицированных пациентов.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика исследованных групп больных.

2.2. Методы исследования больных, использованные в работе.

2.2.1. Эпидемиологические методы исследования.

2.2.2. Лабораторные методы исследования.

2.2.3. Инструментальные методы исследования.

2.2.4. Статистический анализ.

ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЙ СИТУАЦИИ ПО ВИЧ-ИНФЕКЦИИ И ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТАМ В И С НА ТЕРРИТОРИИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ И В ГОРОДЕ

МОСКВЕ.

ГЛАВА 4. КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ, ИСХОДЫ И РАСПРОСТРАНЁННОСТЬ МАРКЁРОВ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ У БОЛЬНЫХ ВИЧ-ИНФКЦИЕЙ.

4.1. ВГВ-инфекция у ВИЧ-инфицированных пациентов.

4.2. ВГО-инфекция у ВИЧ-инфицированных пациентов.

4.3. ВГС-инфекция у ВИЧ-инфицированных пациентов.

4.4. ВГА-инфекция у ВИЧ-инфицированных пациентов.

4.5. Течение и исходы хронических вирусных гепатитов у ВИЧ-инфицированных пациентов.

ГЛАВА 5. МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПЕЧЕНИ ПРИ СОЧЕТАННОЙ ИНФЕКЦИИ ВИРУСАМИ ГЕПАТИТОВ И ВИРУСОМ ИММУНОДЕФИЦИТА ЧЕЛОВЕКА И МОНОИНФЕКЦИЕЙ ВГС И

5.1. Результаты проведения пункционной биопсии печени.

5.2. Результаты проведения неинвазивной диагностики стадии фиброза печени — непрямой эластографии печени.

ГЛАВА 6. ТЕРАПИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С У БОЛЬНЫХ ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ.

6.1. Сравнение эффективности и безопасности терапии хронического гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией пегилированным интерфероном альфа-2а или стандартным интерфероном альфа-2а с рибавирином.

6.2. Сравнение эффективности и безопасности терапии хронического гепатита С пегилированным интерфероном альфа-2а с рибавирином. у больных ВИЧ-инфекцией и пациентов с хроническим гепатитом С без ВИЧинфекции.

ГЛАВА 7. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЯВЛЕНИЯ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С У ВИЧ

ИНФИЦИРОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ И ИХ КОРРЕКЦИЯ.

ГЛАВА 8. ОТДАЛЁННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С У БОЛЬНЫХ ВИЧ

ИНФЕКЦИЕЙ.

Введение диссертации по теме "Инфекционные болезни", Максимов, Семен Леонидович, автореферат

ВИЧ-инфекцию и парентеральные вирусные гепатиты относят к социально значимым заболеваниям, которые могут оказывать влияние, в том числе, и на демографическую ситуацию в стране [46,47,48,51]. Кроме общности путей и факторов передачи вирусов, доминирующим фактором, осложняющим эпидемиологическую ситуацию по ВИЧ-инфекции и парентеральным вирусным гепатитам на территории Российской Федерации, является вовлечение в эпидемический процесс подростков и людей молодого возраста. Возрастной фактор обусловлен явлениями текущей эпидемии наркомании. По данным ВОЗ в настоящее время в мире насчитывается около 350-400 миллионов человек - носителей ВГВ и более 170 миллионов -носителей ВГС. Ещё около 35 миллионов человек инфицированы ВИЧ [119,128]. Единство механизмов заражения ВГВ, ВГС и ВИЧ повышает вероятность сочетания этих инфекций у пациентов [69].

Из опубликованных данных ряда исследований известно о взаимном влиянии ВИЧ и ВГС/ВГВ на течение, как ВИЧ-инфекции, так и ХГС/ХГВ [28,112,174]. Частота развития СПИДа и летального исхода, обусловленного СПИД-ассоциированными заболеваниями, существенно выше у лиц с сочетанной инфекцией ВГВ/ВИЧ и/или ВГС/ВИЧ [28]. У инфицированных ВИЧ и ВГС болезнь печени, вызванная ВГС, быстрее прогрессирует в цирроз, чем при ВГС-моноинфекции [121,181]. Внедрение в практику здравоохранения высокоактивной АРВТ позволило повысить качество и продолжительность жизни больных ВИЧ-инфекцией [98], однако, увеличилось количество летальных исходов от болезней печени, в том числе из-за развития гепатотоксичности вследствие проводимой АРВТ [154,214,224]. Часть АРВ-препаратов обладает гепатотоксичностью [214] и проявления гепатотоксичности при назначении ряда АРВ-препаратов регистрируются в 3,5 раза чаще у больных хроническими гепатитами, чем у пациентов в отсутствии болезни печени [223]. Ремиссия в течении хронического гепатита, а в случае с ХГС, исчезновение вирусной РНК и условное «выздоровление» пациента могут уменьшить вероятность развития гепатотоксичности при назначении больным в будущем АРВ-препаратов. В связи с этим наиболее актуальным является проведение терапии ХВГ, особенно на ранних стадиях ВИЧ-инфекции. Было показано, что лучше отвечают на лечение больные ХГС с уровнем СВ4+лимфоцитов в 350 клеток/мкл. и более [28].

Основные принципы лечения ХГС у ВИЧ-инфицированных соответствуют таковым у пациентов, не зараженных ВИЧ. Проведенные рандомизированные исследования по терапии ХГС ПЭГ-ИФНом альфа-2а и рибавирином у ВИЧ-инфицированных пациентов, сообщают о достижении УВО у 40% пациентов (29% у пациентов с 1 генотипом ВГС и 62% - при генотипе 2/3 ВГС). Необходимо отметить, что большинство больных (8285%) в этих исследованиях получали АРВТ, а 15-40% пациентов имели признаки ЦП [87,178,179,232,233]. Результатов применения пегилированных ИФНов для терапии ХГС у ВИЧ-инфицированных пациентов, в том числе, в отсутствии АРВТ и ЦП в России на момент начала данного исследования не было.

Эффективность терапии ХВГ и алгоритм наблюдения за больными, в том числе у пациентов с ВИЧ-инфекцией, определяется степенью фибротических изменений ткани печени [14,29,128,198]. В последние годы появилась возможность определения стадии фиброза печени неинвазивным методом -эластографией печени, однако, в отечественной литературе отсутствуют результаты использования неинвазивной диагностики стадии фиброза печени и показания для его использования у больных ВИЧ-инфекцией.

Согласно опубликованным результатам ряда исследований, терминальная стадия болезни печени - частая причина госпитализации и смерти больных сочетанной инфекцией ВГВ/ВГС/ВИЧ [22,58,66]. При отсутствии национального протокола (порядка) ведения больных сочетанной инфекцией вирусами гепатитов и ВИЧ-инфекцией, остаются дискуссионными схемы терапии. Поэтому, выбор оптимальной тактики ведения и своевременное назначение терапии гепатита у больных сочетанной инфекцией ВИЧ/ХВГ является актуальным. Учитывая ряд этих нерешённых проблем сочетанного течения и исходов вирусных гепатитов и ВИЧ-инфекции, были сформулированы цели и задачи данного исследования. ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Оценить клиническое течение и исходы вирусных гепатитов у ВИЧ-инфицированных пациентов для разработки и оптимизации алгоритма терапии вирусных гепатитов при ВИЧ-инфекции.

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Анализ современных проявлений эпидемического процесса при ВИЧ-инфекции и вирусных гепатитах В и С.

2. Определение частоты выявления маркёров вирусных гепатитов В и С у больных ВИЧ-инфекцией в различных регионах Российской Федерации и в городе Москве.

3. Оценка клинического течения и исходов вирусных гепатитов А, В, С и О у ВИЧ-инфицированных пациентов, в том числе смешанной этиологии для совершенствования противовирусной терапии.

7. Проведение анализа отдалённых результатов противовирусной терапии ХГС у больных ВИЧ-инфекцией.

8. Разработка оптимальных алгоритмов ведения пациентов с сочетанной инфекцией ХВГ/ВИЧ-инфекция.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. В ходе ретроспективного и оперативного клинико-эпидемиологического анализа заболеваемости и исходов вирусных гепатитов у ВИЧ-инфицированных пациентов установлено достоверное снижение заболеваемости острыми формами вирусных гепатитов на фоне роста заболеваемости ХВГ. Общность путей передачи возбудителей вирусных гепатитов В, С и ВИЧ приводит к эпидемиологическому синергизму, проявляющемуся в увеличении количества случаев сочетанной инфекции «ХГС/ХГВ/ВИЧ-инфекция».

2. Установлено, что ХГВ регистрируется у 5,5 - 6,8% больных ВИЧ-инфекцией в сочетании с маркёрами гепатита С или гепатита Б. Маркёры 9 только ХГВ имели не более 2,0% больных ВИЧ-инфекцией. У ВИЧ-инфицированных ПИН частота обнаружения маркёров ВГС - и ВГВ-инфекции выше в 3.3 и 4.1 раза соответственно по сравнению с больными ВИЧ-инфекцией, заразившимися половым путём

3. Частота исходов ХГС в ЦП увеличивается с 0,26 на III стадии ВИЧ-инфекции до 0,49 на IV стадии ВИЧ-инфекции. Относительный риск развития ЦП у ВИЧ-инфицированных с ко-инфекцией вирусами гепатитов В и С составлял 0,53. Вероятность летального исхода при ЦП у ВИЧ-инфицированных на стадии III равняется 0,18, а на IV стадии - 0,28 при относительном риске 0,64.

4. Риск развития летального исхода от осложнений декомпенсированной стадии ЦП у получавших курс противовирусной терапии был в 10 раз ниже по сравнению с пациентами сочетанной инфекцией ХГС/ВИЧ, не получавших лечения ХГС.

5. Установлена клинически значимая эффективность и безопасность применения пегилированного интерферона альфа-2а и рибавирина по сравнению с терапией интерфероном альфа-2а короткого действия и рибавирином при лечении ХГС у ВИЧ-инфицированных пациентов на ранних стадиях ВИЧ-инфекции в отсутствии АРВТ и ЦП. Спектр и частота развития нежелательных явлений, зарегистрированных в процессе лечения пегилированным интерфероном альфа-2а и рибавирином, не отличались от таковых у больных, получавших лечение интерфероном альфа-2а короткого действия и рибавирином.

6. Эффективность применения пегилированного интерферона альфа-2а и рибавирина при лечении ХГС у ВИЧ-инфицированных пациентов на ранних стадиях ВИЧ-инфекции в отсутствии АРВТ и ЦП соответствовала таковой при лечении ХГС у пациентов без ВИЧ-инфекции, в том числе и при сравнении с данными литературы.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведённый ретроспективный и оперативный клинико-эпидемиологический анализ заболеваемости и исходов вирусных гепатитов у ВИЧ-инфицированных пациентов показал рост заболеваемости ХВГ на фоне эпидемиологического синергизма, который проявился в увеличении ко-инфицирования - ХГС+ХГВ+ВИЧ-инфекция.

Впервые проведённое масштабное серо-эпидемиологическое исследование по распространённости маркёров вирусных гепатитов В,С и D у больных ВИЧ-инфекцией показало, что ХГВ регистрируется у 5,5 до 6,8% пациентов, в основном, с маркёрами вирусов С и D. Только ХГВ встречается не более чем у 2% больных ВИЧ-инфекцией. Распространённость ХГС у ВИЧ-инфицированных пациентов составила от 24,3 до 91,2% в зависимости от пути инфицирования ВИЧ и от 41,0 до 92.6% - в зависимости от региона исследования.

Установлено, что клиническое течение и исходы ОГВ, ОГС при ВИЧ-инфекции не отличались от таковых у пациентов с ОГВ и ОГС без ВИЧ-инфекции. Выявленные особенности в течении ОГА (лихорадочная реакция в желтушном периоде, кожный зуд) были связаны с употреблением пациентами «опасных доз» алкоголя в анамнезе, а не с наличием ВИЧ-инфекции или выявлением анти-HCV. Течение гепатита дельта у ВИЧ-инфицированных пациентов характеризовалось развитием асцита и лихорадки в желтушном периоде при обеих формах BrD-инфекции, что не отмечалось у больных без ВИЧ-инфекции. Переход ОГВ с дельта-агентом в хроническую форму у ВИЧ-инфицированных пациентов произошел в 3,6% случаев и не отмечено у пациентов, без сопутствующей ВИЧ-инфекции.

Вероятность летального исхода при ЦП у ВИЧ-инфицированных на стадии III равнялась 0,18, а на IV стадии - 0,28 при относительном риске 0,64.

Анализ параметров активности АЛТ, величины ИГА и стадии фиброза выявил взаимосвязь их изменений у пациентов с сочетанной инфекцией 1 ХГС/ВИЧ и пациентов с ХГС: у больных с инфекцией ХГС/ВИЧ при ИГА равном 0-4 балла стадия фиброза и АЛТ достоверно ниже по сравнению с больными этой же группы с ИГА равном 5-8 и 9-13 баллов (р<0,001), а у больных ХГС уровень АЛТ и стадия фиброза достоверно выше при выраженной степени активности (ИГА 9-13 балла; для фиброза р=0,019, для АЛТ р=0.012).

Сравнение результатов, полученных методом пункционной биопсии и транзиентной эластографии печени у пациентов с ХГС и ХГВ без сопутствующей ВИЧ-инфекции, в большинстве случаев (75,0%) показало совпадение или минимальное расхождение (на 1 стадию фиброза) результатов оценки выраженности фиброза печени указанными методами. У больных сочетанной инфекцией ХГС/ВИЧ, сохранившим УВО спустя 60-72 месяца после проведения курса противовирусной терапии ХГС, уменьшение степени выраженности фиброза печени до 0-1 стадии фиброза эластометрия зафиксировала у 87,9% пациентов. Напротив, у больных, не ответивших на терапию или не сохранивших УВО, в 83,3% случаев эластометрия выявила стадии фиброза 2-4, что явилось основанием рекомендовать данный метод для оценки эффективности проводимой противовирусной терапии ХГС у ВИЧ-инфицированных до и после окончания курса терапии, а также для выявления показаний к назначению повторного курса терапии ХГС.

12 болезни в отсутствии приема АРВТ и признаков ЦП. Рибавирин рекомендовано назначать в зависимости от массы тела пациента независимо от генотипа вируса С.

Изучение результатов отдалённых исходов (спустя 60-72 месяца после достижения УВО) терапии ХГС у больных ВИЧ-инфекцией показало, что у большинства лечившихся пациентов сохранился достигнутый вирусологический ответ без достоверной разницы между группами пациентов, получавших разные схемы лечения: в 87,5% случаев при схеме терапии с препаратом стандартного ИФНа альфа-2а и у 74,4%, получавших препарат пегилированного ИФНа альфа-2а (р>0,05). Риск развития летального исхода от осложнений терминальной стадии болезни печени у получавших курс терапии ХГС был в 10 раз ниже по сравнению с пациентами ХГС/ВИЧ, не получавших лечения ХГС. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Обосновано назначение терапии ХГС ПЭГ-ИФНом альфа-2а и рибавирином у больных на ранних стадиях ВИЧ-инфекции в отсутствии АРВТ и признаков ЦП. Показано, что снижение абсолютного числа СР4+-лимфоцитов на фоне терапии не приводит к клинической прогрессии ВИЧ-инфекции. У ВИЧ-инфицированных пациентов с гепатитами В и С вероятность развития ЦП и летальных исходов в 1,5 раза выше на IV стадии ВИЧ-инфекции по сравнению с III стадией, что требует пересмотра тактики ведения этой категории пациентов. Обосновано использование и внедрение в клиническую практику метода транзиентной эластографии для оценки стадии фиброза печени, в том числе и для мониторирования эффективности проводимой противовирусной терапии. Разработан алгоритм диагностики и лечения гепатита С у ВИЧ-инфицированных потребителей инъекционных наркотиков.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Апробация диссертации проходила на совместном заседании кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ГОУ ВПО «Московский

13 государственный медико-стоматологический университет»

Минздравсоцразвития, лаборатории патогенеза и методов лечения инфекционных заболеваний отдела клинической медицины НИМСИ МГМСУ, сотрудников инфекционной клинической больницы № 2 ДЗ гор. Москвы и ФГНМЦ по профилактике и борьбе со СПИДом ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора 30 июня 2010 года (протокол № 97).

Материалы диссертации доложены на 2, 3, 13, 15 Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва 1995, 1996, 2006, 2008; Фальк-симпозиуме № 92, С.-Петербург 1996; научно-практической конференции «Гепатит С (Российский консенсус)», Москва 2000; 6 Российско-Итальянской научной конференции «Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика», С.-Петербург 2000; 1 Российской научно-практической конференции по вопросам ВИЧ-инфекции, СПИД и парентеральных гепатитов, Суздаль 2001; Российском научном форуме «Скорая помощь 2002», Москва 2002; 8 Российской гастроэнтерологической неделе, Москва 2002; 2, 4 научно-практической конференции «Инфекционные болезни и антимикробные средства», Москва 2004, 2006; Международной научно-практической конференции по вопросам ВИЧ-инфекции и вирусных парентеральных гепатитов, Суздаль 2004; Всероссийской научно-практической конференции «Гепатит С и ВИЧ-инфекция», Москва 2006; научно-практической конференции «Актуальные вопросы приверженности терапии и оказание медицинской помощи больным ВИЧ/СПИДом», Москва 2006; 7 Российском съезде инфекционистов «Итоги и перспективы диагностики и лечения инфекционных больных», Н.Новгород 2006; научно-практической конференции «Вирусные гепатиты: от диагностики к лечению», Москва 2007; Российских Медицинских Форумах, Москва 2006, 2007; Международном Евро-Азиатском конгрессе по инфекционным болезням, Витебск 2008; Международном медицинском форуме «Индустрия здоровья», Москва 2008; 1 и 2 Международном конгрессе по инфекционным болезням, Москва 2009, 2010.

Материалы диссертации представлены на международных конференциях и конгрессах: на конференции по молекулярной биологии инфекционных агентов и их значению для гастроэнтерологии и гепатологии в Валле-де-Нориа, Испания 1998; 8 Европейской конференции по клиническим аспектам и лечению ВИЧ-инфекции, Афины, Греция 2001; 14 Международной конференции по СПИДу, Барселона, Испания 2002; 10 Европейской конференции по СПИДу (ЕАС8), Дублин, Ирландия 2005; 16 Международной конференции по СПИДу, Торонто, Канада 2006; 8 Международном конгрессе по лекарственной терапии ВИЧ-инфекции, Глазго, Великобритания 2006; 3 рабочей встрече по ВИЧ-инфекции и ко-инфекции вирусами гепатитов, Париж, Франция 2007; 12 Европейской конференции по СПИДу (ЕАС8), Кёльн, Германия 2009; 10 Международном конгрессе по лекарственной терапии ВИЧ-инфекции, Глазго, Великобритания 2010.

Получены положительные решения Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения на применение следующих медицинских технологий: «Алгоритм диагностики и лечения гепатита С у ВИЧ-инфицированных потребителей инъекционных наркотиков» № ФС-2006/358 от 12.12.2006 года; «Способ иммунопрогнозирования цирроза печени при хроническом вирусном гепатите С» ФС № 2009/392 от 08.12.2009 года; «Способ иммунопрогнозирования фиброза печени у больных хроническим вирусным гепатитом В» ФС № 2010/029 от 24.02.2010 года; «Способ оценки фиброза печени у больных хроническим гепатитом С» № 2009144106/15(062739) от 24.11.10 года. Материалы работы используются в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней и эпидемиологии МГМСУ на до- и последипломном периодах образования. Результаты диссертационной работы внедрены в практическую работу инфекционных клинических больниц № 1 и № 2 ДЗ города Москвы и Московского городского центра СПИДа.

ПУБЛИКАЦИИ И ВНЕДРЕНИЯ

Основные положения диссертации изложены в 52 печатных работах, опубликованных в период с 1991 по 2010 годы, из них в 1 монографии и 21 -в изданиях, рекомендуемых ВАК РФ. Основные результаты проведённых исследований вошли в методическое письмо «Противовирусная терапия хронических вирусных гепатитов В и С у ВИЧ-инфицированных пациентов»: утверждено МЗ РФ от 20.01.2006 г., № 163-РХ; методические рекомендации для врачей-инфекционистов и психиатров-наркологов «Алгоритм диагностики и лечения гепатита С у ВИЧ-инфицированных потребителей инъекционных наркотиков». - М.: 2006. - 28 е.; методические рекомендации «Диспансерное наблюдение, лечение и профилактика вирусных гепатитов у подростков и взрослых, больных ВИЧ-инфекцией». М.: 2007. - 86 с. и другие инструктивно-методические документы. Разработаны методические рекомендации к проведению цикла тематического усовершенствования врачей на тему «Вопросы специализированной медицинской помощи пациентам с ВИЧ-инфекцией и гепатитами В и С». — М.: 2010. — 87 с. Разработан алгоритм тактики ведения пациентов с сочетанной инфекцией вирусами гепатитов В и С/ВИЧ-инфекция в проекте «Протокол диагностики и лечения пациентов с вирусными гепатитами В и С». - М.: 2010. - 56 с.

СТРУКТУРА И ОБЪЁМ ДИССЕРТАЦИИ

Заключение диссертационного исследования на тему "Клиническое течение, исходы и лечение вирусных гепатитов у больных ВИЧ-инфекцией"

выводы

1. На фоне снижения заболеваемости острыми гепатитами В и С отмечен рост заболеваемости хроническими формами этих вирусных гепатитов; установлена взаимосвязь между распространённостью вирусных гепатитов и ВИЧ-инфекции особенно среди лиц, употребляющих внутривенно психоактивные вещества.

2. Распространённость маркёров хронического гепатита В среди ВИЧ-инфицированных пациентов составила от 5,5% до 6,8% в зависимости от региона исследования, в основном, в сочетании с маркёрами вируса гепатита С или Э. Маркёры только хронического гепатита В выявлены не более чем у 2% больных ВИЧ-инфекцией.

4. Наличие ВИЧ-инфекции не влияло на клиническое течение и исходы острых гепатитов А, В, С; частота исходов хронического гепатита С в цирроз печени у ВИЧ-инфицированных на стадии III ВИЧ-инфекции составила 0,26, а на стадии IV— 0,49. Относительный риск развития цирроза печени у больных ВИЧ-инфекцией составил 0,53.

6. У больных ХГС уровень АЛТ и стадия фиброза коррелировали друг с другом при наличии выраженной степени активности процесса в печени: они были достоверно выше у пациентов с индексом гистологической активности равном 9-13 баллам (для фиброза р=0,019, для АЛТ р-0.012).

7. Сопоставление результатов исследования ткани печени больных хроническим гепатитом С и хроническим гепатитом В без ВИЧ-инфекции методом пункционной биопсии печени и транзиентной эластометрии в большинстве случаев (75,0%) показало совпадение или минимальное расхождение (на 1 стадию фиброза) результатов оценки выраженности фиброза печени указанными методами.

8. Терапия хронического гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией, пегилированным интерфероном альфа-2а и рибавирином, не нуждавшихся в получении антиретровирусной терапии, показала эффективность и безопасность, сопоставимую с таковыми у больных хроническим гепатитом С без ВИЧ-инфекции.

9. Частота достижения устойчивого вирусологического ответа у больных хроническим гепатитом С и ВИЧ-инфекцией была достоверно выше при назначении пегилированного интерферона альфа-2а и рибавирина по сравнению с препаратом стандартного интерферона альфа-2а с рибавирином.

10. Катамнез отдалённых исходов терапии хронического гепатита С у ВИЧ-инфицированных позволил установить сохранение устойчивого вирусологического ответа в 87,5% случаев при схеме терапии с препаратом стандартного интерферона альфа-2а и у 75,6%, получавших препарат пегилированного интерферона альфа-2а с рибавирином (р<0,05).

11. Нежелательные явления, выявленные в ходе терапии хронического гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией были аналогичны таковым в группе пациентов с инфекцией вирусом гепатита С без ВИЧ-инфекции.

12. Использование метода транзиентной эластографии у больных хроническим гепатитом С и ВИЧ-инфекцией и ремиссией хронического гепатита С после курса противовирусной терапии показало в 87,9% случаев уменьшение степени выраженности фиброза печени, а в 83,3% случаев, когда отсутствовала ремиссия хронического гепатита С после проведения курса противовирусной терапии, были определены показания к проведению повторного курса лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

4. Для оценки эффективности проводимой противовирусной терапии хронического гепатита С у ВИЧ-инфицированных рекомендован метод транзиентной эластографии до, и после окончания курса терапии, а также для выявления показаний к назначению повторного курса противовирусной терапии хронического гепатита С.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Максимов, Семен Леонидович

1. Байгалмаа, Е. Гепатит А у лиц с HCV инфекцией: автореф. дисс----канд. мед: наук: защищена 24.04.19987 Е. Байгалмаа. Москва; 1998. -24 с.

2. Бартлетт, Д. Клинические аспекты ВИЧ-инфекции/ Д. Бартлетт, Д: Галлант, П. Фам// М.: Р. Валент, 2010. С. 133-135.

3. Беляева, В.В. Консультирование при ВИЧ-инфекции: пособие для врачей различных специальностей / В.В. Беляева и др.. Москва, 2003. -77 с.

4. Белякин, С.А. Уровень потребления алкоголя населением и смертность, обусловленная циррозами печени. Как они связаны? / С.А. Белякин, А.Н. Бобров, C.B. Плюснин // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2009. - № 5. — О. 3-9.

5. Блохина, Н;Ш Хронический гепатит дельта (клиника; диагностика, лечение): автореф. дисс . . докт.мед.наук: защищена 19.02.1990/ ГГ.П. Блохина.-М.: типография ЦИАМ, 1989.-47 с.

6. Бобкова, М.Р. Генетические варианты вируса гепатита С у ВИЧ-инфицированных наркоманов/ М.Р. Бобкова, Е.И. Самохвалов, A.B. Кравченко и др.// Вопр. вирусол. 2002. - Т. 47. - № 3. - С. 15-20.

7. ВИЧ-инфекция. Информационный бюллетень. М., 2009. —№ 33.- 24 с.

8. ВИЧ-инфекция. Информационный бюллетень. М. - 2008. - № 31. - 24 с.

9. ВИЧ-инфекция и СПИД /В.В. Покровский и др.. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.-192 с.

10. Генетическая изменчивость вирусов гепатита человека и её клиническое значение / Н.Д. Ющук и др.. М., 2007. - 138 с.

11. Гепатит С: консенсус 2002, Национальный институт здоровья (США), 10-12 июня 2002 // Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. Информационный бюллетень №2 (15). 2002. - С. 3-11.

12. Глинских, Н.П. Эпидемиология ВИЧ-инфекции на территории Уральского федерального округа/ Н.П. Глинских, В.К. Слободенюк, Н.П. Сайченко и др. // Эпидемиол. и инфекц. бол. 2006. - №6. - С. 9-12.

13. Государственный доклад о состоянии здоровья населения Российской Федерации в 2001 г. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. - 120 с.

14. Диспансерное наблюдение, лечение и профилактика вирусных гепатитов у подростков и взрослых, больных ВИЧ-инфекцией: методические рекомендации / A.B. Кравченко и др.. -. М., 2007. 84 с.

15. Знойко, О.О. Острый гепатит С (клиника, диагностика).: автореф. дисс. .канд.мед.наук: защищена 11.07.1994: утв. 07.10.1994 / О.О. Знойко. -М.: Производственный комбинат Литературного фонда России, 1994. -23 с.

16. Ивашкин, В. Т. Первый российский опыт неинвазивной диагностики фиброза печени с помощью аппарата «ФиброСкан»/ В. Т. Ивашкин, Л.Я. Воликовский, Е.В. Тесаева и др.// Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2006. - № 6. - С. 65-69.

17. Инфекционный сборник статистических и аналитических материалов/ Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации в 2000-2001 годах. М., 2002. - с. 225-286.

18. Исаков, В.А. Современная стратегия лечения хронического гепатита В: достижения и перспективы/ В.А. Исаков // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2007. - № 2. - С.3-8;

19. Канестри, В.Г. Комбинированная противовирусная терапия хронического гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией: автореф. дисс.канд. мед. наук: защищена 25.05.2001 / В.Г. Канестри. М.: Издательский центр МГАПИ, 2001. - 24 с.

20. Канестри, В.Г. Хронический гепатит С у ВИЧ-инфицированных/ В.Г. Канестри, A.B. Кравченко, O.A. Тишкевич и др.//Эпидемиол. и инфекц. бол. 2001.-№ 1.-G. 56-57.

21. Канестри, В.Г. Гепатотоксичность у больных ВИЧ-инфекцией, получавших высокоактивную антиретровирусную терапию / В.Г. Канестри, A.B. Кравченко, Н.Ю. Ганкина и др.// Эпидемиол. и инфекц. бол. 2006. - № 6. - С. 31-34.

22. Канестри, В.Г. Хронический гепатит С у ВИЧ-инфицированных / В.Г. Канестри, A.B. Кравченко, O.A. Тишкевич и др.// Эпидемиол. и инфекц. бол. 2001.-№ 1.-С. 56-57.

23. Кетиладзе, E.G. Дельта-инфекция у больных хроническим вирусным гепатитом В / Е.С. Кетиладзе, Н.П. Бугаева, Т.П. Козлова и др: //Вопр. вирусол. 1986. - № 1. - С. 69-73.

24. Клиническая диагностика ВИЧ-инфекции: практическое руководство для студентов, врачей-интернов, клинических ординаторов и врачей всех специальностей/ В.В. Покровский и др.. М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ, 2002.- 91с.

25. Комаров, Ф.И. Биохимические исследования в клинике/ Ф.И. Комаров, Б.Ф. Коровкин, В.В. Меньшиков. М.: Медицина, 1981. - С. 64-68.

26. Кошкина, Е.А. Оценка алкогольной ситуации в России/ Е.А. Кошкина, И.Д. Паронян, Н.И. Павловская //Русский медицинский журнал. 1996. -№ 3. - С. 421-24.

27. Кравченко, A.B. Сочетанное лечение ВИЧ-инфекции и вирусных гепатитов / A.B. Кравченко // Медицинская кафедра. 2003. - №1 (5). - С. 30-40.

28. Кравченко, A.B. Тактика лечения хронического гепатита В у больных ВИЧ-инфекцией / A.B. Кравченко, Н.Ю. Ганкина, В.Г. Канестри, C.JI. Максимов // Инфекционные болезни. 2008. - №2. - С. 88-95.

29. Кравченко, A.B. Усиленные ритонавиром ингибиторы протеазы ВИЧ в составе схем первой линии АРВТ/ A.B. Кравченко, В.Г. Канестри* Н.Ю. Ганкина и др.// Эпидемиол и инфек болезни. 2010. - №3. - С. 22-27.

30. Красавцев, E.JI. Уровень цитокинов: и антител к вирусу гепатита С у больных хроническим гепатитом С / E.JT. Красавцев, В. М. Мицура, С.В. Жаворонок // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2005. - № 5. - С. 103-105.

31. Лекции по инфекционным болезням: учеб. пособие/ Н.Д. Ющук и др.. -М.: Медицина, 2007. С.592-608.

32. Лечение гепатита С у больных с ВИЧ-инфекцией //Научная монография Roche, 2005. 55 с.

33. Лечение гепатита С. Конференция-консенсус. Париж, Франция, 27-28 февраля 2002 // Медицинская кафедра. 2003. - Т. 1. - С. 124-141.

34. Лопаткина, Т.Н. Алкоголь и хроническая HCV инфекция / Т.Н. Лопаткина, Е.Л. Танащук // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. Информационный бюллетень. - 2000. - №1 (8). - С. 11-14.

35. Лопаткина, Т.Н. Клиника гепатита С / Т.Н. Лопаткина //.Вирусные гепатиты. 1997.- №1.- С. 12-16.

36. Маер, К.-П. Гепатит и последствия гепатита: практич. рук. / К.-П. Маер; пер. с нем. под ред. A.A. Шептулина. М.: ГЭОТАР Медицина, 1999. -432с.

37. Макашова, В.В. Интоксикационный синдром у больных острым вирусным гепатитом В / В.В. Макашова, В.Н. Солнцева, И.М. Рослый //Эпидемиол. и инфекц. бол. 1996. - №1. - С. 49-5 К

38. Максимов, С.Л. Клинические особенности дельта-гепатита у ВИЧ-инфицированных / С.Л. Максимов, A.B. Кравченко, О.О. Знойко, Н.Д. Ющук // Эпидемиол. и инфекц. бол. 2003. - № 2. - С. 26-29.

39. Максимов, С.Л. Особенности течения и исходы гепатита А у инфицированных HCV и ВИЧ / С.Л. Максимов, A.B. Кравченко, Г.М.

40. Кожевникова, Р.Ф. Максимова // Эпидемиол. и инфекц. бол. — 2003. № 6.-С. 21-24

41. Мамаев, Т.М. Эпидемиологический надзор за ВИЧ/СПИДом и ВИЧ-индикаторными инфекциями среди потребителей инъекционных наркотиков в Ошской области Кыргызской Республики / Т.М. Мамаев. // Эпидемиол. и инфекц. бол. 2007. - №4. - С. 4-6.

42. О санитарно-эпидемиологической обстановке в Российской Федерации в2008 году: Государственный доклад. — М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Росподребнадзора, 2009. 467 с.

43. О санитарно-эпидемиологической обстановке в Российской Федерации в2009 году: Государственный доклад. -М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Росподребнадзора, 2010. 456 с.

44. Онищенко, Г.Г. Вирусные гепатиты — проблема глобальная. Позиция Минздрава / Г.Г. Онищенко. // Медицинский курьер: информ.-аналит. журнал. 1999. - №3-4 (15). - С. 34-35.

45. Онищенко, Г.Г. Контроль за инфекционными заболеваниями -стратегическая задача Здравоохранения России в XXI веке / Г.Г. Онищенко // Эпидемиол. и инфекц. бол. 2002. - № 6. - С. 4-12.

46. Онищенко, Г.Г. О государственных мерах по предупреждению распространения в Российской Федерации заболеваемости инфекционными гепатитами / Г.Г. Онищенко // Эпидемиол. и инфек. бол. 2002. - №3. - С. 4-8.

47. Онищенко, Г.Г. Ситуация и меры борьбы с вирусными гепатитами в Российской Федерации / Онищенко, Г.Г. // Медицинская кафедра.- 2002. -№2. С. 18-22.

48. Павлов, Ч.С. Возможность обратимости цирроза печени (клинические и патогенетические предпосылки) / Ч.С. Павлов, В.Б. Золоторевский, М.С. Томкевич и др. //Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. и колопроктол. -2006.-Т. 16. № 1. - С. 20-29.

49. Пархоменко, Ю.Г. Анализ летальных исходов среди ВИЧ-инфицированных взрослых больных Москвы за 2002-2003 г.г./ Ю.Г. Пархоменко, O.A. Тишкевич, В.И. Шахгильдян //Инфекционные болезни. 2004. - № 2 (3). - С. 72-74.

50. Покровский, В.В. Инфекции и демография/ В.В. Покровский// Терапевт архив. 2007. - Т. 79. - № 11. С. 5-9.

51. Покровский, В.В. Когда наступит перелом с ВИЧ/СПИДом? / В.В. Покровский // Эпидемиол. и инфек. бол. 2006. - №6. — С. 4-9.

52. Покровский, В.В. Развитие эпидемии ВИЧ-инфекции в России / В.В. Покровский, О.Г. Юрин, H.H. Ладная и др. // Эпидемиол. и инфекц. бол. 2001.- № 1. - С. 10-15.

53. Приказ МЗ РФ № 166 от 17.03.2006 «Об утверждении Инструкции по заполнению годовой формы федерального государственного статистического наблюдения № 61 «Сведения о контингентах больных ВИЧ-инфекцией».

54. Радченко, В.Г. Основы клинической гепатологии. Заболевания печени и билиарной системы/ В.Г. Радченко и др.. — СПб.: Издательство БИНОМ, 2005. 864 е.: ил.

55. Развитие эпидемии ВИЧ/СПИДа: декабрь 2005 г., ЮНЭЙДС. ВОЗ. -2005. - 243 с.

56. Резолюция Первой Европейской согласительной конференции по лечению хронических гепатитов В и С у ВИЧ-инфицированных. Стандарты медицины. 2006; №1: С.39-48.

57. Саламов, Г.Г. ВИЧ-инфекция, вирусные гепатиты и сифилис у лиц, занимающихся проституцией / Г.Г. Саламов, Н.В. Деткова //Эпидемиол. и инфекц. бол. 2001. - №1. - С. 56-57.

58. Симонова, И.А. Особенности лабораторной диагностики гепатита D / И.А. Симонова, Е.В. Волчкова, C.J1. Максимов и др. // Эпидемиол. и инфекц. бол. 1998. - № 6. - С. 31 -33.

59. Соринсон, С.Н. Вирусные гепатиты/ С.Н. Соринсон. СПб.: ТЕЗА, 1998. -325с.

60. Филатов, H.H. Инфекционные болезни в Москве: надзор и экономическая значимость/ H.H. Филатов, И.Л. Шаханина. М. -2005.208 с.

61. Хазанов, А.И. Функциональная диагностика болезней печени/ А.И. Хазанов. М.: Медицина, 1988. - С. 68-69.

62. Хлопова И.Н. Клиника и диагностика острой дельта вирусной инфекции: автореф. дисс . . канд.мед.наук. М., 1988. 24 с.

63. Шаханина, И.Л. Экономические потери > от инфекционной заболеваемости в России: величины и тенденции / И.Л. Шаханина, Л.А. Осипова. Эпидемиол. и инфекц. бол. -2005. - №4. - С. 19-25.

64. Шахгильдян, В.И. Поражение печени у больных ВИЧ-инфекцией, не связанные с вирусами гепатитов / В.И. Шахгильдян, A.B. Кравченко, O.A. Тишкевич // Мир вирусных гепатитов. 2001. - № 11. - С. 6-8.

65. Шахгильдян, И.В. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика / И.В. Шахгильдян, М.И. Михайлов, Г.Г. Онищенко. М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2003. - С. 163-236.

66. Alberti, A. Short statement of the first European consensus conference on the treatment of chronic hepatitis В and С in HIV co-infected patients / A. Alberti, N. Clumeck, S. Collins et al. // J Hepatol. 2005. - vol. 42. - P. 615624.

67. Alter, M J. Epidemiology of viral hepatitis and HIV coinfection / M.J. Alter // Journal of Hepatology. 2006. - vol. 44 (Suppl 1). - P. 6-9.

68. Asten, L. Infection with concurrent multiple hepatitis С virus genotypes is associated with faster HIV disease progression / L. Asten, M. Prins. // AIDS. -2004.-vol. 18 (17).-P. 2319-2324.

69. Benhamou, Y. Liver fibrosis progression in human immunodeficiency virus and hepatitis С virus coinfected patients. The Multivirc Group/ Y. Benhamou,

70. M. Bochet V. Pi Martino et. al. // Hepatology. 1999. - vol. 30. - P. 10541058.

71. Benhamou, Y. Long-term incidence of hepatitis B virus resistance to lamivudine in HIV-infected patients/ Y. Benhamou, M. Bochet, V. Thibault et al.// Hepatology. 1999. -vol. 30. - P. 1302-1306.

72. Blanc, F. Investigation of liver fibrosis in clinical practice / F. Blanc, P. Bioulac-Sage, C. Balabaud, A. Desmouliere // Hepatol Res. 2005. - vol. 32 (l).-P. 1-8.

73. Bodsworth, N. The influence of HIV-1 infection on the development of the hepatitis B carrier state / N.Bodsworth, D. Cooper, B. Donovan // J Infect Dis.- 1991.-vol. 163.-P. 1138-1140.

74. Bonnard, P. Documented rapid course of hepatic fibrosis between two biopsies in patients coinfected by HIV and HCV despite high CD4 cell count/ P. Bonnard, F.X. Lescure, C. Amiel et al.// J Viral Hepat.- 2007. vol. 14(11).-P. 806-811.

75. Castelnau, C. Efficacy of peginterferon alpha-2b in chronic hepatitis delta: relevance of quantitative RT-PCR for follow-up/ C. Castelnau, F. Le Gal, M.P. Ripault et al. // Hepatology. 2006. - vol. 44 (3). - P. 728-735.

76. Castera, L. FibroScan and FibroTest to assess fibrosis in HCV with normal aminotransferases/ L. Castera, J. Foucher, J. Bertet et al. // Hepatology. -2006. vol. 43 (2). - P. 373-374.

77. Castera, L. Prospective comparison of transient lastography, Fibrotest, APRI and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C/ L. Castera, J. Vergniol, J. Foucher et al. // Gastroenterology. 2005. - vol. 128. -P. 343-350.

78. Centres for Disease Control and Prevention. Recommendations for follow-up of healthcare workers after occupational exposure to HCV// JAMA 1997. -vol. 278.-P. 1056-1057;

79. Chen, C. J. Risk of hepatocellular carcinoma across a biologial gradient of serum hepatitis B virus DNA level/ C.J. Chen, H.l. Yang, J. Su et al.// JAMA.-2006.-vol. 295 (l).-P. 65-73.

80. Clinical management and treatment of HIV-infected adults in Europe. European AIDS Clinical Society (EACS) Guidelines; Version 5/ November 2009. (http://europeanaidsclinicaIsociety.org).

81. Colloredo, C. Impact of liver biopsy size on histological evaluation of chronic viral hepatitis: the smaller the sample, the milder the disease/ C. Colloredo, M. Guido, A. Sonzogni, G. Leandro // J Hepatol. 2003. - vol. 39. - P. 239244.

82. Custer, B. Global epidemiology of hepatitis B virus / B. Custer, S. Sullivan, Th. Hazlet et al.// J Clin Gastroenterol. 2004. - vol. 38. - P. 158-168.

83. Den Brinker, M. Hepatitis B and C virus co-infection and the risk for hepatotoxicity of highly active antiretroviral therapy in HIV-1 infection/ Den M. Brinker, F. Wit, P. Wertheim-van Dillen et al. //AIDS. 2000. - vol.14. -P. 2895-2902.

84. Detering, K. Prevalence of HB V genotypes in Central and Eastern Europe / K. Detering, I. Constantinescu, F.D. Nedelcu et al. // J Med Virol. 2008. -vol. 80 (10).-P. 1707-1711.

85. Dieterich, D. Treatment of hepatitis C and anemia in HIV-infected patients/ D. Dieterich // JTnfect Dis. 2002. - vol. 185 (Suppl. 2). - P. 128-137.

86. Dorrucci, M. The effect of hepatitis C on progression to AIDS before and after highly active antiretroviral therapy/ M. Dorrucci // AIDS. 2004. -vol.l8(17).-P. 2313-2318.

87. Eyster, M.E. Heterosexual co-transmission of hepatitis C virus (HCV) and human immunodeficiency virus (HIV)/ M.E. Eyster, H.Ji Alter, L.M. Aledort et al.//Ann Intern Med. 1991. - vol. 115. - P. 764-768.

88. Eyster, M.E. Natural history of Hepatitis C virus infection in multitransfiised hemophiliacs. Effect of coinfection with HIV/ M.E. Eyster, L.S. Diamondstone, J.M. Lien et al. //J AIDS. 1993. - vol. 6. - P.602-610.

89. Farci, P. Delta hepatitis: an update/ P. Farci // J Hepatol. 2003. - vol. 39 (Suppl. 1).-P. 212-219.

90. Farci, P: Long-term benefit of interferon alpha therapy of chronic hpatitis D: regression of advanced hepatic fibrosis/ P. Farci, T. Roskams, L. Chessa et al. // Gastroenterology. 2004. - vol.126 (7). - P. 1740-1749.

91. Farci, P. IgM anti-delta: A marker of active delta hepatitis/ P: Farci, J. Lindsay, M. Aragona et al.// Hepatology. 1984. - vol. 4. - P. 1096:

92. Fonseca, M. Randomized trial of recombinant hepatitis B vaccine in HIV-infected adult patients comparing a standàrt dose to a double dose / M. Fonseca, L. Pang, C. de Paula et al. // Vaccine. 2005. - vol. 23. - P. 29022908.

93. Forzani, C. Hele et al. // In: Rizzetto M:, Gerin J.L., Purcell R.H. (eds.). -New York, Alan R. Liss, 1987. P. 425-426.

94. Fried, M. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis G virus infection/ M. Fried, M. Shiffman, R. Reddy et al. // N Engl J Med. 2002. -vol. 347.-P. 975-982.

95. Fried, M.W. Side effects of therapy of hepatitis C and their management/ M.W. Fried // Hepatology. 2002. - vol. 36 (Suppl. 1). - P. 237-244.

96. Fultz, S.L. Survival in patients coinfected with HIV and hepatitis C in the HAART era / S.L. Fultz, C.C.H. Chang, M. Sanderson et al.// Bangkok June 11-16, 2004. 15-th International AIDS Conference. - Bangkok, 2004. -poster 3318.

97. Gaeta, G.B. Chronic hepatitis D: a vanishing disease? An Italian multicenter study/ G.B. Gaeta, T. Stroffolini, M. Chiaramonte et al.// Hepatology. -2000. vol. 32 (4). - P. 824-827.

98. Gebo, K.A. A role of liver biopsy in management of chronic hepatitis C: a systematic review/ K.A. Gebo, H.F. Herlong, M.S. Torbenson et al.// Hepatology. 2002. - vol. 36 (Suppl.). - P. 161-172.

99. George, S.L. Clinical, virologic, histologic, and biochemical outcomes after successful HCV therapy: A 5-year follow-up of 150 patients/ S.L. George, B.R. Bacon, E.M. Brunt et al. // Hepatology. 2009.- vol. 49(3). - P.729-38.

100. Gilleece, Y. Transmission of HCV among HIV-positive men and response to a 24-week course of pegylated interferon and ribavirin/ Y. Gilleece, R.

101. Browne, D. Asboe et al.// J Acquir Immune Defic Syndr. 2005. - vol. 40. -P. 41-46.

102. Goldstein S.T. A mathematical model to estimate global hepatitis B disease burden and vaccination impact / S.T. Goldstein, F. Zhou, S.C. Hadler et al.// IntJ Epidemiol.- 2005. -vol.34(6). P. 1329.

103. Govindarajan, S. Prevalence of delta agent among Chinese in Taiwan and Los Angeles/ S. Govindarajan, S.D. Lee, M.J. Tong et al.// J Med Virol. 1984. -vol. 14.-P. 33-37.

104. Greub, G. Clinical progression, survival and immune recovery during antiretroviral therapy in patients with HIV-1 and Hepatitis C virus coinfection/ G. Greub, B. Ledergerber, M. Battegay et al. // Lancet. 2000. -vol. 356.-P.l800-1805.

105. Hadler, S.C. Outcame of HBV infection in homosexual men and its relation to prior HIV infection / S.C. Hadler, F.N. Judson., P. O'Malley et al. // J Infect Dis. 1991. - vol. 163. - P. 454-459.

106. Hadziyannis, S.J. Viral hepatitis and delta infection / S.J. Hadziyannis // In: G. Verme, P. Bonino, M. Rizzetto (eds.). New York, Alan R. Liss. - 1983. -P. 209-217.

107. Helen, S. Management and Treatment of Hepatitis C Viral Infection: Recommendations from the Department of Veterans Affairs Hepatitis C Resource Center Program and the National Hepatitis C Program Office / S.

108. Helen, L. Sue, M. Jama, L. Teresa //Amer J Gastroenterol. 2006. — vol.101.-P. 2360-2378.

109. Hepatitis A among drug abusers (epidemiologic notes and reports)// MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1988. - vol. 37. - P. 297-305.

110. Hepatology. A clinical textbook / 2nd ed. by S. Mauss et al.. Düsseldorf, Germany: Flying Publisher, 2010. - 486 p.

111. Hezode, C. Telaprevir and peginterferon with or without ribavirin for chronic HCV infection/ C. Hezode, N. Forestier, G, Dusheiko et al.// N Engl J Med.2009.-vol. 360. -P.1839-1850.

112. HIV and viral hepatitis coinfection / Editor Soriano V. Barselona, Spain.: Permanyer Publisher, 2007. - 118 p.

113. Hollinger, F.B. Hepatitis A virus / F.B. Hollinger, J.R. Ticehurst // In: B.N. Fields et al., eds.. Fields Virology, 3-nd ed. - Philadelphia, LippincottRaven, 1996, USA. -P.735-782

114. Jaeckel, E. German Acute Hepatitis C Therapy Group. Treatment of acute hepatitis C with interferon alfa-2b / E. Jaeckel, M. Cornberg, H. Wedemeyer et al. // N Engl J Med. 2001. - vol. 345. - P. 1452-1457.

115. Kelleher, T.B. Noninvasive assessment of liver fibrosis/ T.B. Kelleher, N. Afdhal // Clin. Liver Dis. 2005. - vol. 9 (4). - P. 667-683.

116. Kellerman, S. Prevalence of chronic hepatitis B and incidence of acute hepatitis B infection in HIV-infected subjects / S. Kellerman, D. Hanson, A. McNaghten, P. Fleming // J Infect Dis. 2003. - vol. 188. - P. 571-577.

117. Kim, A. The magnitude and breadth of HCV-specific CD8+ T-cells depend on absolute CD4+ T-cell count in individuals coinfected with HIV-1 / A. Kim, G. Lauer, K. Ouchi et al. // Blood. 2005. - vol. 105. - P. 1170-1178.

118. Kirk, G.D. Assessment of liver fibrosis by transient elastography in persons with hepatitis C virus infection or HIV-hepatitis C virus coinfection / G.D. Kirk, J. Astemborski, S.H. Mehta et al. // Clin Infect Dis. 2009. - vol. 48 (7). - P. 963-972.

119. Koibuchi, T. Predominance of genotype A HBV in an HBV/HIV-1 dually positive population compared with an HIV-1-negative counterpart in Japan / T. Koibuchi, A. Hitani, T. Nakamura et al. // J Med Virol. 2001. - vol. 64. -P. 435-440.

120. Konopnicki, D. Hepatitis B and HIV: prevalence, AIDS progression, response to highly active antiretroviral therapy and increased mortality in the EuroSIDA cohort/ D. Konopnicki, A. Mocroft, S. de Wit et al.// AIDS 2005. -vol. 19 (6).-P. 593-602.

121. Kuehne, F. Treatment for hepatitis C virus in HIV-infected patients: clinical benefits and cost-effectiveness/ F. Kuehne, U. Bethe, K. Freedberg, S. Goldie // Arch Intern Med. 2002. - vol. 162. - P. 2545-2556.

122. Lafeuillade, A. Increased mitochondrial toxicity with ribavirin in HIV/HCV coinfection / A .Lafeuillade, G. Hittinger, S. Chapadaud et al. // Lancet. -2001. vol. 357. - P. 280-281.

123. Lai, C.L. Two-year results from the GLOBE trial in patients with hepatitis B: greater clinical and antiviral efficacy for telbivudine vs lamivudine/ C.L. Lai, E. Gane, C.W. Hsu et al.// Hepatology. 2006. vol. 44. - P. 222. - Abstract 91.

124. Lam, N.P. Dose dependent acute clearance of hepatitis C genotype 1 virus with interferon alfa/ N.P. Lam, A.U. Neumann, D.R. Gretch et al. // Hepatology. 1997. - vol. 26 (1). - P. 226-231.

125. Lamagni,T. Poor hepatitis B vaccine coverage in injecting drug users: England, 1995 and 1996/ T. Lamagni, K. Davison, V. Hope et al.// Common Dis Public Health. 1999. - vol. 2. - P. 174-177.

126. Lauer, G.M. Medical progress: Hepatitis C virus infection/ G.M. Lauer, B.D.Walker // New Engl J Med. 2000. - vol. 345. - P. 41-52.

127. Lee, H. Public health policy for management of hepatitis B virus infection: historical review of recommendations for immunization / H. Lee, W. Park // Public Health Nurs.-2010.-vol. 27(2).-P. 148-157.

128. Lee, W.M. Hepatitis B virus infection / W.M. Lee // N Engl J Med. 1997. -vol. 337 (24).-P. 1733-1745.

129. Lemon, S.M. Type A viral hepatitis: new developments in an old disease / S.M. Lemon //N Engl J Med. 1985. - vol. 313. - P. 1059-1067.

130. Lincoln, D. HIV/HBV and HIV/HCV coinfection, and outcomes following highly active antiretroviral therapy/ D. Lincoln, K. Petoumenos, G.J. Dore et al. // HIV Medicine. 2003. - vol. 4(3). - P. 241-249.

131. Lumbreras, B. Impact of hepatitis G infection on long-term mortality of injecting drug users from 1990 to 2002: differences before and after HAART/ B. Lumbreras, Jarrin.I., del A.J. et al.// AIDS. 2006. - vol. 20(1). - P. 111116.

132. Luo, J-W. Using non-invasive transient el astography for the assessment of hepatic fibrosis/ J.W. Luo, J.H. Shao, J. Bat et al. // Zhonghua Gan Bing Za Zhi. 2006. - vol. 14 (5). - P. 395-397.

133. Macias, J. Application of transient elastometry to differentiate mild from moderate to severe liver fibrosis in H1V/HCV co-infected patients/ J. Macias, E. Recio, E. Vispo et al.// J Hepatol. 2008. - vol. 49 (6). - P. 916-922.

134. Manns, M.P. Treating viral hepatitis C: efficacy, side effects, and complications/ M.P. Manns, H. Wedemeyer, M. Cornberg // Gut. 2006. -vol. 55 (9).-P. 1350-1359.

135. Marin-Gabriel, J.C. Noninvasive assessment of liver fibrosis. Serum markers and transient elastography (FibroScan) / J.C. Marin-Gabriel, J.A. Solis-Herruzo. // Rev Esp Enferm Dig. 2009. - vol.l01(l 1). - P. 787-799.

136. Maximov, S.L. HDV-hepatitis in HIV-infected patients / S.L. Maximov, A.V. Kravchenko, N.M. Kravchenko // 8 European conference on clinical aspects and treatment of HIV-infection. Athens, 28-31 October, Greece, 2001. -Athens. 2001. abstract P289.

137. Maylin, S. Eradication of hepatitis C virus in patients successfully treated for chronic hepatitis C/ S.Maylin, M. Martinot-Pignoux, R. Moucari et al.// Gastroenterology. 2008. - vol. 133(3). - P. 821-829.

138. Mc Donald, G.S.A. Prolonged IgM antibodies and histopathological evidence of chronicity in hepatitis AJ G.S.A. Mc Donald, M.G. Courtney, A.G. Shattock, D.G. Weir// Liver. 1989. - vol. 9. - P. 223-228.

139. McHutchison, J.G. Telaprevir with peginterferon and ribavirin for chronic HCV genotype 1 infection/ J.G. McHutchison, G.T. Everson, S.C. Gordon et al.// N Engl J Med. 2009. - vol. 360. - P. 1827-183 8.

140. McMahon, M.A. The HBV Drug Entecavir Effects on HIV-1 Replication and Resistance/ M.A. McMahon, B.L. Jilek, T.P. Brennan et al.// N Engl J Med. - 2007. - vol. 356 (25), - P. 2614-2621.

141. Mendoza, J. Transient elastography (Fibroscan), a new non-invasive method to evaluate hepatic fibrosis/ J. Mendoza, E. Gomez-Dominguez, R. Moreno-Otero // Med. Clin. (Bare). 2006. - vol. 126 (6). - P. 220-222.

142. Niro, G. Pegylated interferon alpha-2b monotherapy and in combination with ribavirin in chronic hepatitis delta/ G. Niro, A .Ciancio, G. Gaeta. et al.// J Hepatol. 2006. - vol. 44 (Suppl. 2). - P. 188.

143. Niro, G.A. Pegylated interferon alpha-2b as monotherapy or in combination with ribavirin in chronic hepatitis delta/ G.A. Niro, A. Ciancio, G.B. Gaeta et al.// Hepatology. 2006. - vol. 44 (3). - P. 713-720.

144. Niro, G.A. Treatment of hepatitis D/ G.A. Niro, F. Rosina, M. Rizzetto // J Viral Hepatol. 2005. - vol. 12 (1). - P. 2-9.

145. Núñez, M. Hepatitis C Virus (HCV) Genotypes and Disease Progression in HIV/HCV-Coinfected Patients/ M. Núñez, V. Soriano // J Infect Dis. 2005. -vol. 191(1),-P. 1-3.

146. Núñez, M. Role of weight-based ribavirin dosing and extended duration of therapy in chronic hepatitis C in HIV-infected patients: the PRESCO trial/ M. Núñez, C. Miralles, M.A. Berdun et al.// AIDS Res Hum Retroviruses. -2007.-vol. 23.-P. 972-82.

147. Núñez, M. Management of patients co-infected with hepatitis B virus and HIV/ M. Nuñez, V. Soriano // Lancet Infect Dis. 2005. - vol. 5. - P. 374382.

148. Perez-Olmeda, M. Distribution of HBV genotypes in HIV-infected patients with chronic hepatitis B: therapeutic implications / M. Perez-Olmeda, M. Núñez, J. Garcia-Samaniego et al. // AIDS Res. Hum. Retroviruses. 2003. -vol.19.-P. 657-659.

149. Pesce, A. Opportunistic infections and CD4 lymphocytopenia with interferon treatment in HIV-1 infected patients/ A. Pesce, B.Taillan, E. Rosenthal et al. // Lancet. 1993. - vol. 341. - P. 1597.

150. Pineda, J.A. HIV coinfection shortens the survival of patients with hepatitis C virus-related decompensated cirrhosis/ J.A. Pineda, M. Romeo-Gomez, F. Diaz-Garcia et al. // Hepatology. 2005. - vol. 41(4). - P. 779-789.

151. Pol, S. Chronic hepatitis of drug users: influence of HIV infection / S. Pol, Thi. Trinh, V. Thiers et al. //J. Hepatol. 1995.- vol.22. - Abstract 933.

152. Pol, S. HIV infection and hepatic enzyme abnormalities: intricacies of the pathogenic mechanisms/ S. Pol, P. Lebray, A.Vallet-Pichard // Clinical Infectious Diseases. 2004. - vol. 38 (Suppl. 2). - P.65-72.

153. Poynard, T. Appropriateness of liver biopsy/ T. Poynard, V. Ratziu, P. Bedossa// Can J Gastroenterol. 2000. - vol. 14. - P. 543-548.

154. Poynard, T. Cost effectiveness of pegylated interferon alpha 2b and ribavirin combination in chronic hepatitis C/ T. Poynard // Gut. 2003. - vol. 52. - P. 1532.

155. Prevention of hepatitis A through active or passive immunization: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices/ MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1996. - vol. 45. - P. 1-30.

156. Puoti, M. Hepatocellular carcinoma in HIV-infected patients: epidemiological features, clinical presentation and outcome / M. Puoti, B. Raffaele, V. Soriano et al. // AIDS 2004. vol. 18 (17). - P. 2285-2293.

157. Rachline A. Case report: Cure of chronic infection with hepatitis C virus after6 weeks of peg-interferon and ribavirin in a patients co-infected with HIV / A.227

158. Rachline, P. Palmer, F. Simon, J.M. Molina // J Med Virol. 2010. - vol. 82 (7). - P. 1150-1151.

159. Ragni, M.V. Survival of human immunodeficiency virus-infected liver transplant recipients/ M.V. Ragni, S.H. Belle, K. Im et al. // J Infect Dis. -2003.-vol. 188.-P. 1412-1420.

160. Rakela, J. Failure to detect circulating interferon during acute viral hepatitis/ J. Rakela, L. Ishizawa // J Infect Dis. 1984. - vol. 149. - P. 831.

161. Rawatani, T. Incidence of hepatitis virus infection and severe liver dysfunction in patients receiving chemotherapy for hematologic malignancies./ T. Rawatani, T. Suou, F. Tajima.// Eur J Hematol.- 2001. — vol. 67.-P. 45-50.

162. Rey, D. Increasing the number of hepatitis B vaccine injections augmentsianti-HBs response rate in HIV infected patients. Effects on HIV-1 viral load/ D. Rey, V. Krantz, M. Partisani et al.// Vaccine. 2000. - vol. 18. - P. 11611165.

163. Rizzetto, M. Treatment of chronic delta hepatitis with alpha-2 recombinant228interferon/ M. Rizzetto, F. Rosina, G. Saracco et al.// J Hepatol. 1986; - vol. 3 (Suppl. 2). - P: 229-233.

164. Rizzetto, M. Immunofluorescence detection of a new antigen-antibody system (delta/anti-delta) associated with hepatitis B virus in liver and serum of HBsAg carriers/ Ml Rizzetto, M.G. Gañese, S. Arico et al.// Gut. 1977. -vol.18:-P. 997-1003.

165. Rockstroh, J.K. Immunosuppression may lead to progression of Hepatitis C virus associated liver disease in hemophiliacs coinfected with; HIV/ J.K. Rockstroh, U. Spengler, T. Sudhop et al. //Am J Gastroenterol. 1996. - vol: 91. — P.563 -568.

166. Rodriguez-Rosado, R. Hepatotoxicity after introduction of highly active antiretroviral therapy/R. Rodriguez-Rosado, J. García-Samaniego, V. Soriano et al. // AIDS. 1998. - vol. 12. -P: 1256.

167. Rosenthal, E. Mortality due to hepatitis C-related liver disease in HIV-infected patients in France (Mortavic 2001 study)/ E. Rosenthal, M. Poiree, C. Pradier et al. // AIDS. 2003. - vol. 7(12). - P. 1803-1809.

168. Saadeh, S. The role of liver biopsy in chronic hepatitis C / S. Saadeh, G. Cammell, W.D. Carey et al. // Hepatology. 2001. - vol. 33 (1). - P. 196-200.229

169. Sandrin, L. Transient elastography: a new non-invasive method for assessment of hepatic fibrosis/ L. Sandrin, B. Fourquet, J.M. Hasquenoph et al. // Ultrasound Med. Biol. 2003. - vol. 29 (12). - P. 1705-1713.

170. Saves, M. Severe hepatic cytolysis: incidence and risk factors in patients treated by antiretroviral combinations/ M. Saves, S. Vandentorren, V. Daucourt et al. //AIDS. 1999. -vol.13. -P. 115-121.

171. Scheutz, F. Viral hepatitis among parenteral drug addicts attending a Danish addiction clinic/ F. Scheutz, P. Skinhoj, I. Mark // Scand J Infect Dis. 1983. -vol. 15.-P. 139-143.

172. Shao, J. Association of hepatitis B and HIV infections in Tanzanian population groups / J. Shao, G. Haukenes, E. Yangi, S. Vollset // Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1993. - vol.12. - P. 62-64.

173. Sheldon, J. Does treatment of hepatitis B virus (HBV) infection reduce hepatitis delta virus (HDV) replication in HIV/HBV/HDV co-infected patients?/ J. Sheldon, B. Ramos, C. Toro et al. //Antivir Ther. 2008. - vol. 13.-P. 97-102.

174. Shiratori, Y. Histologic improvement of fibrosis in patients with hepatitis C who have sustained response to interferon therapy/ Y. Shiratori, F. Imazeki, M. Moriyama et al.// Ann Intern Med. 2000. - vol. 132. - P. 517-524.

175. Soriano, V. Care of patients coinfected with HIV and hepatitis C virus: 2007 updated recommendations from the HCV-HIV Internationals Panel/ V.230

176. Soriano, M. Puoti, M. Sulkowski et al. // AIDS. 2007. - vol. 21. - P. 10731089.

177. Soriano, V. Care of patients with chronic hepatitis B and HIV coinfection: recommendations from an HTV-HBV international panel / V. Soriano, M. Puoti, M. Bonacini et al. // AIDS 2005. vol. 19 (3). - P. 221-240.

178. Soriano, V. Care of patients with chronic hepatitis C and HIV co-infection: recommendations from the HIV-HCV International Panel / V. Soriano, M. Sulkowski, C. Bergin et al. // AIDS. 2002. - vol. 16(6). - P. 813-828.

179. Soriano, V. Care of Patients with Hepatitis C and HIV Co-Infection/ V. Soriano, M. Puoti, M. Sulkowski//AIDS/- 2004. vol.18 (1). - P. 1-12.

180. Soriano, V. CD4+ T-lymphocytopenia in HIV-infected patients receiving interferon therapy for chronic hepatitis C/ V. Soriano, R. Bravo, J. Garcia-Samaniego et al. //AIDS. 1994. - vol.8. 1621-1622.

181. Soriano, V. H1V-1 progression in hepatitis C-infected drug users / V. Soriano, J.C. Martin, J. Gonzâlez-Lahoz et al. // Lancet. 2001 - vol. 357. - P. 13611362.

182. Soriano, V. Interferon alpha for te treatment of chronic hepatitis C in patients infected with HIV. Hepatitis-HIV Spanish Study Group/ V. Soriano, J. Garcia-Samaniego, R. Bravo et al. // Clin Infect Dis.- 1996. vol. 23. - P. 585-591.

183. Soriano, V. Management of chronic hepatitis C in HIV-infected patients/ V. Soriano, R. Rodriguez-Rosado, J. Garcia-Samaniego //AIDS. 1999. Vol. 13.-P. 539-546.

184. Su, C.W. Genotypes and viremia of hepatitis B and D viruses are associated with outcomes of chronic hepatitis D patients/ C.W. Su, Y.H. Huang, T.I. Huo et al.// Gastroenterology. 2006. - vol. 130 (6). - P.1625-1635.

185. Sulkowski, M. Hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy in adults infected with HIV and the role of hepatitis C or B virus infection/ M. Sulkowski, D. Thomas, R. Chaisson, R. Moore //JAMA. 2000. - vol. 283. - P. 74-80.

186. Sulkowski, M.S. Hepatitis C virus infection as an opportunistic disease in persons infected with HIV/ M.S. Sulkowski, E.E. Mast, L.B. Seeff, D.L. Thomas.// Clin Infect Dis. 2000. - vol. 30 (Suppl 1). - P. 77-84.

187. Sulkowski, M.S. Viral hepatitis and HIV coinfection / M.S. Sulkowski // J of Hepatol. 2008. - vol. 48. - P. 353-367.

188. Tabor, E. Studies of donors who transmit posttransfusion hepatitis/ E. Tabor, J.H. Hoofnagle, L.A. Smallwood et al. // Transfusion. 1979. - vol. 19 (6). — P. 725-731.

189. Tapalaga, D. The hepatitis Delta virus and its infection/ D.Tapalaga, B. Forzani, C. Hele et al. In: Rizzetto M., Gerin J.L., Purcell R.H. (eds.). New York, Alan R. Liss. - 1987. - P. 425-426.

190. Tassopoulos, N. Double infections with hepatitis A and B viruses/ N. Tassopoulos, G. Papaevangelou, A. Roumeliotou-Karayannis et al.// Liver. — 1985.-vol. 5.-P. 348-353.

191. Tedaldi, E. Influence of coinfection with HCV on morbidity and mortality due to HIV infection in the era of HAART/ E. Tedaldi, R. Baker, A. Moorman et al.// Clin Infect Dis. 2003. - vol. 36. - P. 363-367.

192. Thio, C. Hepatitis B in the HIV-infected patient: epidemiology, natural history and treatment / C. Thio // Seminars in Liver Disease. 2003. - vol. 23.-P. 125-136.

193. Tomas, D. The natural history of HCV-infection: host, viral, and environmental factors/ D. Thomas, J. Astemborski, R. Rai et al. // JAMA. -2000. vol. 284. - P. 450-456.

194. Torriani, F.J. Peginterferon Alfa-2a plus Ribavirin for chronic hepatitis C virus infection in HIV-infected patients/ F.J.Torriani, M. Rodriguez-Torres, J. Rockstroh et al. // N Engl J Med. 2004. - vol. 351. - P. 438-450.

195. Uneke, C. Prevalence of hepatitis-B surface antigen among blood donors and HIV-infected patients in Jos, Nigeria / C. Uneke, O. Ogbu, P. Inyama et al. // Mem.Inst. Oswaldo Cruz. 2005. - vol.100. - P. 13-16.

196. Vandelli, C. Lack of Evidence of Sexual Transmission of Hepatitis C among Monogamous Couples: Results of a 10-Year Prospective Follow-Up Study/ C. Vandelli, F. Renzo, L. Romano et al. //Am J Gastroenterol. 2004. - vol. 99(6).-P. 855-859.

197. Vento, S. Fulminant hepatitis associated with hepatitis A virus superinfection in patients with chronic hepatitis C/ S. Vento, T. Garofano, C. Renzini et al.// N Engl J Med. 1998. - vol. 338. - P. 286-290.

198. Vento, S. Rapid decline of CD4+ cells after interferon treatment in HIV-1 infection/ S.Vento, G. Di Perri, M. Cruciani et al. //Lancet. 1993. - vol. 341.-P. 958-959.

199. Vergara, S. The Use of Transient Elastometry for Assessing Liver Fibrosis in Patients with HIV and Hepatitis C Virus Coinfection: only detects cirrhosis /S.Vergara, J. Macias, A. Rivero et al.// Clin Infect Dis. 2007. - vol. 45 (8). - P. 969-974.

200. Vogel, M. Pegylated interferon-a for the treatment of sexually transmitted acute hepatitis C in HIV-infected individuals / M. Vogel, J. Nattermann, A. Baumgarten et al. // Antivir Ther. 2006. - vol.11. - P. 1097-1101.

201. Wang, J-Y. Fulminant hepatitis A in chronic HBV carrier// J-Y. Wang, S-D. Lee, Y-T. Tsai et al.// Dig Dis Sei. 1986. - vol. 31. - P. 109-111.

202. Wedemeyer, H. Delta hepatitis/ H. Wedemeyer, C. Yurdaydin. In: ed. by Tillman H.L. // Handbuch Hepatitis B: Diagnostik, Verlauf, Therapie. -Bremen: Uni-Med, 2007. P. 96-103.

203. Zachoval, R. Hepatitis A infection in chronic carriers of hepatitis B virus/ R. Zachoval, M. Roggendorf, F. Deinhardt // Hepatology. 1983. - vol. 3. - P. 528-531.

204. Ziol, M. Non-invasive assessment of liver fibrosis by stiffness measurement: a prospective multicentre study in patients with chronic hepatitis C/ M. Ziol, A. Handra-Luca, A. Kettaneh et al. // Hepatology. 2005. - vol. 41(1). - P. 4854.