Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Эффективность и безопасность противовирусной терапии больных хроническим гепатитом в сочетании с описторхозной инвазией

На правах рукописи

ШАРАПОВА Людмила Павловна

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ В СОЧЕТАНИИ С ОПИСТОРХОЗНОЙ ИНВАЗИЕЙ

14.01.04 - внутренние болезни 03.00.11 - паразитология

АВТОРЕФЕРАТ 2 8

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Тюмень - 2013

005540559

005540559

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук,профессор,

член-корреспондент РАМН Медведева Ирина Васильевна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

кафедры кардиологии ФПК и ППС государственного бюджетного образовательного учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации Сафиуллина Земфира Мидхатовна,

доктор медицинских наук,профессор, директорФедерального бюджетного учреждения науки «Тюменский научно. исследовательский институт краевой инфекционной патологии» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека СтепановаТатьяна Федоровна.

Ведущая организация: Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы «Московский клинический научно-практический центр Департамента здравоохранения города Москвы» Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии.

Защита диссертации состоится « »_2013 г. в_часов на заседании диссертационного совета Д. 208.101.01 при государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 54.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке государственного бюджетнго образовательного учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации ТюмГМА.

Автореферат разослан«_»_ _2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Т.Н.Василькова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

В настоящее время от хронических заболеваний печени, включая цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному, ежегодно погибает более 1 млн. человек [EASL, 2013]. При всеобщем признании полиэтиологичности хронических заболеваний печени, ведущая роль в их возникновении принадлежит гепа-тотропным вирусам [Hatzakis А., 2011]. Сегодня вирусом гепатита С в мире инфицировано более 200 млн. человек, что составляет около 3% населения Земли, однако, по оценкам экспертов, истинная распространенность заболевания превышает указанные показатели в 5-8 раз [Lavanchy D., 2009]. В Российской Федерации заболеваемость ХГС по-прежнему остается высокой (около 40/100.000 населения) [Онищенко Г.Г., 2012].В индустриальных странах ХГС является причиной цирроза печени в 40% случаев, ГКЦ в 70% случаев и 25-30% случаев трансплантаций печени [Muhiberger N., 2009]. Последствия эпидемиологической ситуации HCV-инфекции в мире таковы, что в ближайшие 10-20 лет ожидается возрастание смертности от гепатита С на 330% [Davis G.L., 2010].

С другой стороны, благодаря современной противовирусной терапии ХГС перестал быть неизлечимым заболеванием [Ghany M.G., 2011]. В настоящее время применение ИФН-а/Пегинтерферона-а в комбинации с рибавирином является стандартом лечения данной категории больных [Ющук Д.Н., Ивашкин В.Т., 2013; EASL, Clinical Practice Guidelines HCV, 2011]. Однако ряд факторов негативно влияют на конечную эффективность противовирусной терапии. К ним относят генотип 1 вируса, пожилой возраст пациента, исходную высокую вирусную нагрузку, высокий индекс массы тела, продвинутый фиброз ткани печени, отсутствие быстрого вирусологического ответа и др. [Fattovich G.,

2011]. Не исключается также влияние сопутствующей паразитарной инвазии на достижение вирусологического ответа при лечении больных ХГС. Исследование, проведенное в Египте, продемонстрировало отрицательное действие наличия антител к шистосомам на эффективность противовирусной терапии у пациентов с ХГС [Elsharkawy А., 2012]. Следовательно, изучение влияния опистор-хозной инвазии на эффективность противовирусной терапии больных ХГС является актуальной задачей.

Сегодня в мире насчитывается около 17 млн. человек, пораженных печеночными трематодами и 350 млн. подвержены риску инфицирования в 13 странах мира [Schuster R.K, 2010; WHO, 2011]. В России и Азии расположен почти весь мировой ареал описторхоза [Schuster R.K, 2010; Бычкова Н.К., Белоборо-дова Э.И., 2012]. Уровень заболеваемости особенно высок на территории Западной Сибири (273-570 случаев на 100000 населения), по России этот показатель составляет 27,3 [Бычков В.Г.,2010; Бычкова Н.К., Белобородова Э.И.,

2012]. Описторхозная инвазия в 2,7 раза увеличивает экономический ущерб, связанный с временной утратой трудоспособности, обусловленной ассоциированными с ней заболеваниями внутренних органов: холециститом, холангитом, гепатитом, гастродуоденитом, панкреатитом, вторичным иммунодефицитом,

аллергическими проявлениями [Sripa В., 2003; Пальцев А.И., 2005; Бычкова Н. К., 2012]. Существенна роль описторхоза в формировании цирроза и хо-лангиоцеллюлярного рака печени [Тун МЛ., 1993; Berger В.К., 2004; Sripa В., 2011].

В Западной Сибири вирусный гепатит не редко сочетается с описторхо-зом, что определяет ряд клинических, лабораторных и морфологических особенностей течения заболевания [Белобородова Э.И., 2004; Яхина C.B., 2005; Пурлик ИЛ., 2010]. Некоторые авторы отмечают подобное сочетание в 14,3% случаев, однако, достоверные сведения по распространенности микст инфекции на сегодняшний день отсутствуют [Ефимова H.A., 2010]. С учетом того, что хронический гепатит С и хронический описторхоз могут не зависимо друг от друга приводить к тяжелому поражению печени, актуальной становится проблема изучения данной вирусо-паразитарной ассоциации. В литературе имеется небольшое количество работ посвященных этому вопросу и сведения, полученные авторами, противоречивы. В одних исследованиях показано негативное влияние хронической описторхозной инвазии на клинико-лабораторные и гистологические показатели больных хроническим гепатитом С [Рачков-ский М. И., 2002; Бакштановская И.В., 2007; Ефимова H.A., 2010], в других такое влияние не выявлено [Пурлик ИЛ., 2001; Пурлик ИЛ., 2010]. Наиболее важным для клинической практики является вопрос о лечении пациентов с той или иной патологией. Для пациентов с ХГС в сочетании с хроническим опи-сторхозом в настоящее время лечебная тактика не разработана. В доступной отечественной и зарубежной литературе имеется только одно исследование, посвященное проблеме лечения данной микст инфекции [Чуйкова К.И., 2002]. Однако, в этой работе имеется ряд недостатков: небольшое количество пациентов (12 человек), сочетание двух вирусов гепатита (С+В) у больных описторхо-зом, не проводилась стратификация пациентов по известным предикторам вирусологического ответа, лечение в виде монотерапии стандартным интерферо-ном-а без рибавирина, отсутствие сведений по достижению УВО и все пациенты перед началом противовирусной терапии были дегельминтизированы.

Таким образом, открытым остается вопрос: влияет ли описторхозная инвазия на достижение устойчивого вирусологического ответа у больных ХГС при проведении противовирусной терапии ИФН-а/ПегИФН-а в комбинации с рибавирином, и необходимо ли выполнять дегельминтизацию описторхоза перед началом ПВТ для улучшения результатов лечения? Другой немаловажный вопрос: безопасна ли противовирусная терапия у больных с микст-инфекцией.

Цель исследования

Изучить эффективность и безопасность противовирусной терапии больных хроническимгепатитомв сочетании с хронической описторхозной инвазией.

Задачи исследования

1. Изучить клинико-лабораторные показатели больных хроническим гепа-

титомв сочетании с хронической описторхозной инвазией.

4

2. Оценить характер вирусологического ответа у больных ХГС в сочетании с описторхозом на фоне противовирусной терапии стандартным интерфе-роном-а в комбинации с рибавирином.

3. Оценить характер вирусологического ответа у больных ХГС в сочетании с описторхозом на фоне противовирусной терапии пегилированным ин-терфероном-а в комбинации с рибавирином.

4. Оценить безопасность противовирусной терапии у пациентов с микст-инфекцией.

5. Определить целесообразность проведения дегельминтизации описторхоза до начала противовирусной терапии больных ХГС.

Научная новизна

Впервые проведено лечение больных хроническим гепатитом С в сочетании с хронической описторхозной инвазией препаратами стандартного и пеги-лированного интерферона-а в комбинации с рибавирином.

Впервые показано отсутствие негативного влияния описторхозной инвазии на достижение быстрого (50%) и устойчивого вирусологического ответа (60%) у больных хроническим гепатитом С во время противовирусной терапии в сравнении с результатами лечения больных ХГС без сопутствующего описторхоза.

Впервые проведена комплексная клиническая и лабораторная оценка безопасности противовирусной терапии у пациентов с микст-инфекцией как при использовании стандартных, так и пегилированных интерферонов-а в комбинации с рибавирином. Установлено, что противовирусная терапия больных с хроническим гепатитом С в сочетании с описторхозом является безопасной, не смотря на более частое развитие астенического синдрома у данной группы пациентов в ходе лечения.

Практическая значимость работы

В результате проведенного исследования установлено, у больных с хроническим гепатитом С описторхозная инвазия способствует повышению уровня щелочной фосфатазы, что необходимо учитывать при назначении патогенетической и симптоматической терапии при данной патологии.

Показано, что убольных хроническим гепатитом С при наличии сопутствующего описторхоза терапия препаратами интерферона-а/Пегинтерферона-а и рибавирина обладает не меньшей эффективностью и безопасностью, чем у больных без описторхоза.

При выборе лечебной тактики больных с хроническим гепатитом С в сочетании с описторхозом необходимо учитывать, что при отсутствии иных показаний, нет существенной необходимости в предварительной дегельминтизации у больных с микст-инфекцией для улучшения результатов противовирусного лечения.

Внедрение результатов исследования

Полученные данные используются в работе врачей отделений гастроэнтерологии и инфекционных заболеваний ГАУЗ ТО «Консультативно-диагностического центра» города Тюмени.

Апробация работы

Результаты работы были доложены на Конгрессе Уральского федерального округа «Человек и лекарство, Урал-2012» (Тюмень, 2012 г.), научно-практической конференции, посвященной 50-летию Тюменской государственной медицинской академии «Интеграция науки и практики: итоги, достижения и перспективы» (Тюмень, 2013 г.); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные аспекты паразитарных заболеваний в современный период» (Тюмень, 2013 г.); VII Терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (Тюмень, 2013 г.); Окружной научно - практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения хронических вирусных гепатитов» (Сургут, 2013 г).

Апробация работы состоялась 05 ноября 2013 года на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Западно-Сибирского территориально-промышленного комплекса» Тюменской государственной медицинской академии.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 109 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, 3 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 61 отечественных и 94 иностранных источников. Работа содержит 11 таблиц и 25 рисунков.

Положения диссертации, выносимые на защиту

1. У больных хроническим вирусным гепатитом С сопутствующая опистор-хозная инвазия не оказывает существенного влияния на клинические симптомы заболевания.

2. У пациентов с микст-инфекцией имеется тенденция к повышению уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крови.

3. Хроническая описторхозная инвазия не влияет на вероятность достижения быстрого (50% в опытной и контрольной группах) и устойчивого (60% в опытной и контрольной группах) вирусологического ответа при использовании стандартного и пегилированного интерферона-a в комбинации с рибавирином.

4. Лечение больных хроническим гепатитом С в сочетании с хроническим описторхозом препаратами стандартного и пегилированного интерферо-на-а в комбинации с рибавирином является безопасным не смотря на бо-

6

лее частую регистрацию астенического синдрома у данной группы пациентов в процессе терапии. 5. У больных с микст-инфекцией отсутствует необходимость в выполнении предварительной дегельминтизации описторхоза для улучшения результатов противовирусного лечения хронического гепатита С.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 5в научных изданиях, рекомендованных перечнем ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование было включено 60 пациентов старше 18 лет, из которых 30 человек - больные с хроническим вирусным гепатитом С в сочетании с хроническим описторхозом (ХГС+ХО) (опытная группа) и 30 человек - пациенты с хроническим гепатитом С (ХГС) без описторхозной инвазии (контрольная группа). Дизайн исследования представлен в рисунке 1. При формировании контрольной группы применялся метод стратометрической рандомизации, поэтому пациенты обеих групп до лечения были сопоставимы по возрасту, полу, индексу массы тела, генотипам НСУ, вирусной нагрузке, степени фиброза печени, П.28 для генотипа 1 НСУ и режиму противовирусной терапиидля того, чтобы исключить влияние этих факторов на результат противовирусной терапии (табл. 1).

В исследование не были включены пациенты с хроническим гепатитом другой этиологии, больные с циррозом печени, ВИЧ-инфекцией, сахарным диабетом, пациенты со среднетяжелыми (субкомпенсированными) и тяжелыми (декомпенсированными) формами соматических заболеваний.

Диагноз хронического вирусного гепатита С выставлялся на основании обнаружения антител к вирусу гепатита С (анти-НСУ) и РНК НСУ в сыворотке крови по меньшей мере на протяжении 6 месяцев до начала включения в исследование. Анамнестическая давность заболевания ХГС у пациентов опытной группы составила 3,8±0,6 лет^для пациентов контрольной группы- 3,4±0,6 лет. Пациенты обеих групп были наивные, то есть ранее не получавшие противовирусную терапию препаратами ИФН-а и рибавирина.

Диагноз хронического описторхоза основывался на обнаружении в кале и (или) в желчи яиц Ор15Йюгс1ш ГеПпеиБ. Длительность описторхозной инвазии у пациентов опытной группы составила от 1 до 14 лет (в среднем 3,1±0,7 лет). Ранее проводимая дегельминтизация описторхоза была только у одного пациента опытной группы, т.е. данный пациент на момент включения в исследование имел реинвазию описторхоза, всем остальным пациентам лечение описторхоза ранее не проводилось. Для исключения описторхозной инвазии пациентам контрольной группы выполнялась копроовоскопия (3 раза) и исследование сыворотки крови на наличие антител к описторхисам (планшетный фотометр

«Эфос-9305»), пациенты также отрицали употребление в пищу речной рыбы Карповых пород.

Пациенты с хроническим гепатитом С

Общеклиническое обследование

ч Соответствие критериям

включения и исключения

Пациенты с хроничесим гепатмтом С (п=60) оцени жалоб, анамнез, физикапьшй осиоїр, вычисление индекса массы тела; общий анализ крови, ил на яйца типов, дуоденальное зондирование, биохтмческий анализ «рови, мопекупярно-биолотчесие ыаркерьп РНКЮ (качествеюый, количественный, генотипирование), полиморфизм гена 1128В для пациентов с генотипом 1 Ю; Н1кАд,ТТГ, ВИЧ, определение антител і ОрйЬогсИеІпеїв, УЗИ органов бршда лига, зластоиетрия печени.

Опытная группа пащгеитое Хгс+Х0(п=30) Мужчины-22; жшрьь 8 Генотип 1-15; Генотип не 1(2-3)-15 Низкая вирусная нарузка-17 высокая вирусная нарузка-13 Фиброз печени (Р < 2 по Меіауіг) -30

Контрольная группа пащккпж:

ХГС(п=30)

Мужчины-22; женены-8

Генотип 1-15; Генотип не 1 (2-3) -15

Низкая вирусная нагрузи-18 высокая вирусная нагрузка-12

Фиброз печени (Г<2поМе)ауіг)-30_

течении 24 недель

Проспективное наблюдение на 4,12 и 24 неделях ПВТ с регистрацией предикторов вирусологошого ответа и нежелательных

явлений ПЕТ

Опытная группа пациентов

ХГС+ХО (п=30): стИФН-а+рибавирин (п-21) ПегИ<№а+рибавирин(п-9)

Контрольная группа пациентов

ХГС (п=30) стИФН-а+рибаиириКп-20) ПегИФН-а+рибавирин(п-Ю)

Рис. 1. Дизайн исследования

Таблица 1

Стратификация пациентов опытной и контрольной групп по предикторам вирусологического ответа

Предикторы хгс+хо хгс

вирусологического ответа (количество (количество

пациентов) пациентов)

Наивные/ранее леченные 30/0 30/0

Пол (М/Ж) 22/8 22/8

Возраст, лет* 36,1±1,7 32,6±1,4

ИМТ, кг/м2 24,4±0,8 24,5±0,6

Генотип 1 15 15

Генотип не 1 (2 и 3) ** 15 15

Низкая вирусная нагрузка (< 400.000 МЕ/мл) 17 18

Высокая вирусная нагрузка (> 400.000 МЕ/мл) 13 12

Фиброз печени (Р< 2 по МеШуи) 30 30

стИФН-а+Рибавирин 21 20

ПегИФН-а+Рибавирин 9 10

Генотипирование Ш28В (для генотипа 1 НСУ) 8 (53,3%) 12 (80%)

Полиморфизм СС1Ь28В* 3 (37,5%) 1 (8,3%)

Полиморфизм не СС 1Ь28В* 5 (62,5%) 11(91,7%)

Продолжительность терапии 24 недели 24 недели

Примечание: * -Р> 0,05; ** -генотип За имели 86,7% пациентов в опытной группе и 93,3% в контрольной группе.

Для решения поставленных задач обследование всех больных до начала противовирусной терапии включало:

оценка жалоб, анамнез, физикальный осмотр, вычисление индекса массы тела;

общий анализ крови (подсчет в камере Горяева); биохимический анализ крови (анализатор гемостаза «Минилаб-701»); РНК HCV (качественный анализ) (Амплификатор «ДТ-96» производства ООО «ДНК-технология», лабораторный набор «Амплисенс» с чувствительностью 100 МЕ/мл);

РНК HCV (количественный анализ) (Амплификатор «ДТ-96» производства ООО «ДНК-технология», лабораторный набор «Амплисенс» с чувствительностью 300 МЕ/мл);

генотипирование HCV (Амплификатор «ДТ-96» производства ООО «ДНК-технология», лабораторный набор «Амплисенс»); HbsAg, ТТГ (планшетный фотометр «Эфос-9305»);

9

ВИЧ (метод ИФА);

полиморфизм гена IL28B (регион rs 12979860) для пациентов с генотипом 1 HCV (метод ПЦР в режиме реального времени, реактивы производства ООО «ДНК-технология», каталожный номер: R1-H930-N1/4); УЗИ органов брюшной полости (аппарат«А1окаа7). Определение степени фиброза печени проводилась по наиболее распространенной в настоящее время шкале Metavir (F0-F4), где стадия FO-отсутствие фиброза печени, Fl-перипортальный фиброз, F2 - перипортальный фиброз в сочетании с единичными септами, F3 - перипортальный фиброз в сочетании с множественными септами, Р4-цирроз печени [Ивашкин В.Т., 2011].Степень фиброза ткани печени оценивали методом непрямой эластометрии с помощью аппарата «Fibroscan», а также путем вычисления индекса фиброза печени «FIB-4» который в настоящее время признан одним из самых точных лабораторных индексов, позволяющих определить наличие или отсутствие выраженного фиброза печени (F3-F4 по Metavir) [Vallet-Pichard А., 2007; TamakiN., 2013]. Вычисление индекса FIB-4 осуществляется по нижеприведенной формуле, где при значении индекса FIB-4 < 1,45 вероятность наличия F3-F4 предельно низкая, при значении индекса > 3,25 вероятность наличия F3-F4 крайне высокая [Sterling R.K., 2006]:

Возраст (лет) х АсАТ FIB^ ~ Тромбоциты х (АлАТ)1'2

Все обследованные нами пациенты имели значение НВ-4 менее чем 1,45 (1 1±0,16 в опытной группе и 0,92±0Д0 в контрольной группе), то есть имели фиброз ткани печени < F2, что совпадало с результатом эластометрии тех пациентов, которым она была выполнена.

Обследование пациентов во время проведения противовируснои терапии проводилось на 4, 12, 24 неделях лечения, а также через 24 недели после ее завершения и включало в себя: оценку жалоб, физикальный осмотр, OAK, биохимический анализ крови, ТГГ, определение величины вирусной нагрузки мониторинг за клиническими и лабораторными нежелательными явлениями. Кщь тепием успешного лечения считалось достижение устойчивого вирусологиче-Jnro ответа - неопределяемая РНК HCV в сыворотке крови через 24 недели после окончания противовирусной терапии rEASL,Clinical Practice Guidelines,

2011].

Противовирусная терапия включала в себя назначение препаратов стИФН-а (Альтевир, Альфарон) по 3 млн. ME подкожно 3 раза в неделю или ПегИФН-а (Пегасис 180 мкг, ПегИнтрон 1,5 мкг/кг) подкожно 1 раз в неделю в сочетании с рибавирином (Ребетол, Рибамидил) в суточной дозе 800-1200 мг в зависимости от массы тела согласно современным российским и международным рекомендациям [Ющук Д.Н., Ивашкин В.Т., 2013; EASL, Clinical PracUce-Guidelines HCV, 2011]. Продолжительность терапии для всех пациентов составила 24 недели, за исключением случаев вирусологического прорыва, когда терапия отменялась по факту возобновления обнаружения РНК HCV в сыворотке

10

крови во время лечения. Случаев досрочного завершения лечения по причине развитая нежелательных явлений или по желанию пациента не было. До начала противовирусной терапии все пациенты ознакомились и подписали информированное согласие на лечение. ИФН-а в комбинации с рибавирином получали 21 человек в опытной и 20 пациентов контрольной группы, ПегИФН-а в комбинации с рибавирином получали 9 человек в опытной и 10 пациентов контрольной группы.

Статистическая обработка полученного материала выполнена на персональном компьютере с помощью программы ВюБшг 5.8.4. Для оценки достоверности различий показателей между группами использовался непарный I критерий Стьюдента при наличии нормальности распределения признака, где п - объем выборки, М - средняя величина вариационного ряда, е- стандартное отклонение, ш - стандартная ошибка среднего значения. Результаты выражали как М±ш. В случае, если распределение не было нормальным, использовался непараметрический критерий Манна-Уитни. Нормальность распределения оценивали по критерию Шапиро-Уилка. Достоверными считались различия при уровне доверительной вероятности свыше 95% (ошибка Р< 0,05).

Данное исследование было одобрено Локальным Комитетом по Этике при ГАУЗ ТО «Консультативно-диагностический центр» по адресу: 625026, г. Тюмень, ул. Мельникайте, 117 (заседание ЛЭК № 1 от 03.10.2011), а также ЛЭК при ГБОУ ВПО Тюменской государственной медицинской академии Мин-здравсоцразвития России по адресу: 625000, г. Тюмень, ул. Одесская 54 (заседание ЛЭК № 47 от 29.12.2012).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Поскольку данные литературы в отношении влияния хронического опи-сторхоза на течение хронического вирусного гепатита С противоречивы, одной из задач нашего исследования была оценка возможного негативного воздействия описторхозной инвазии на клинические и лабораторные показатели больных ХГС. Результаты представлены на рисунке 2 и в таблице 2. Из представленных на рисунке 2 данных видно, что у больных с хроническим вирусным гепатитом С как в сочетании с описторхозом, так и без него в клинической картине заболевания доминируют три основных симптома (синдрома): астения, чувство боли (тяжести, дискомфорта) в правом подреберье и гепатомегалия, выявляемая при ультразвуковом исследовании печени (размер правой доли более 13 мм). Не смотря на то, что частота встречаемости астенического синдрома, диспепсических нарушений и гепатомегалии была выше в группе пациентов с ХГС в сочетании с описторхозом, различия не были статистически достоверны.

Нами был проведен дополнительный анализ частоты регистрации данных симптомов в зависимости от пола, генотипа НСУ и вирусной нагрузки. В результате, выявлено только одно достоверное различие: гепатомегалия среди пациентов с 1 генотипом вируса гепатита С обнаруживалась чаще в опытной группе, чем в контрольной.

Iхгс+хо

1. Астения.

2. Диспепсия.

3. Боль в правом подреберье.

4. Артралгия, миалгия.

5. Кожные проявления.

6. Склонность к инф. заболеваниям.

7. Гепатомегалия.

Р* > 0,05

Рис. 2. Клиническая картина больных ХГС и ХГС в сочетании с описторхозом

Таблица 2

Лабораторные показатели у больных ХГС и ХГС в сочетании с описторхозом до противовирусной терапии_

Показатель

Эритроциты ,Х 1012/л

Гемоглобин, г/л

Лейкоциты,х!0 /л

Нейтрофилы.хЮ /л

Тромбоциты х10 /л

Билирубин общий, мкмоль/л

Билирубин прямой, мкмоль/л _

АлАТ, ед/л

АсАТ, ед/л

ЩФ, ед/л

ХГС+ХО (п-30)

4,7±0,1

145,3±2,3

6,3±0,3

3,3±0,2 243,3±15

14,4±1,1

1,1+0,3

92,6±15,6

57,6±9,3

Сахар, ммоль/л

Общий холестерин, ммоль/л _

ПТИ,'

190,3 ±12*

ХГС (п=30)

4,8±0,1

146,8±2,4

5,3±0,3

3,2±0,2

242,3±14,8

15,9±1,3

1,5±0,5

107,7±16,7

67,2±9,9

4,9±0,2

4,4+0,4

92,1+2,1

147,5±113*

4,7+0,1

4,6±0,2

94,4±2,2

Примечание: * -Р< 0,05 (0,014).

Спектр лабораторных показателей представленных в таблице 2 свидетельствует об отсутствии достоверной разницы в параметрах эритроцитов, гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов и большинстве биохимических показателей сыворотки крови (билирубин, АлАТ, АсАТ, сахар, холестерин, ПТИ) больных ХГС и ХГС в сочетании с описторхозом. До лечения у пациентов с микст-инфекцией отмечается достоверно более высокий уровень щелочной фосфата-зы, чем у больных ХГС без описторхоза, однако величина этого показателя не выходила за границы физиологической нормы, поэтому можно говорить лишь о тенденции к повышению данного показателя у этой группы больных, что объяснимо с патогенетической точки зрения, ввиду паразитирования описторхисов в желчевыводящей системе.

Других достоверных различий в лабораторных анализах среди пациентов обеих групп в зависимости от пола, генотипа HCV, величины вирусной нагрузки нами получено не было.

Таким образом, результаты нашего исследования не выявили достоверных и значимых отклонений в клинической картине и рутинных лабораторных показателях у больных хроническим гепатитом С в сочетании с описторхозом по сравнению с пациентами с хроническим гепатитом С без описторхоза. Полученные данные согласуются с рядом предшествующих исследований, в которых было показано, что не всегда хроническая описторхозная инвазия негативно влияет на клинические и/или лабораторные показатели больных ХГС [Бело-бородова Э.И., 2004; Яхина C.B., 2005; Пурлик И.Л., 2010].

Главная задача нашего исследования состояла в оценке возможного негативного (или позитивного) влияния хронической описторхозной инвазии на эффективность противовирусной терапии больных ХГС. Результаты вирусологического ответа в исследуемых группах пациентов представлены на рисунке 3 и в таблице 3.

Полученные данные свидетельствуют, что ровно половина (50%) пациентов достигла быстрого вирусологического ответа и 60% пациентов устойчивого вирусологического ответа в обеих исследуемых группах. Отсутствовала достоверная разница в достижении полного раннего вирусологического ответа, частоте регистрации вирусологического прорыва, нулевого ответа и рецидивов в опытной и контрольной группах пациентов. Следовательно, нами не выявлено негативное или позитивное влияние сопутствующей описторхозной инвазии на характер вирусологического ответа во время проведения 24 недельного курса противовирусной терапии стИФН-а/ПегИФН-а в сочетании с рибавирином у больных ХГС. Необходимо отметить, что в опытной группе пациентов, у которых регистрировался БВО, в последующем 80% достигли УВО. Также среди аналогичных пациентов контрольной группы УВО достигли 84,6%. Следовательно, наличие БВО является одним из важнейших предикторов, по которому можно прогнозировать с высокой степенью вероятности достижение устойчивого вирусологического ответа у получающих стандартную противовирусную терапию больных ХГС, что согласуется с литературными сведениями [Роог-dad F.F., 2010].

Примечание: БВО - быстрый вирусологический ответ; чРВО/пРВО- частичный/полный ранний вирусологический ответ; МВО - медленный вирусологический ответ; НО - нулевой ответ; ВП - вирусологический прорыв; У ВО - устойчивый вирусологический ответ. Рис. 3. Характер вирусологического ответа у больных ХГС и ХГС в сочетании с описторхозом

Далее мы проанализировали возможное влияние описторхоза на характер вирусологического ответа в противоположных по предикторам вирусологического ответа группах пациентов. Результаты представлены в таблице 3. При сравнении опытной и контрольной подгрупп частота развития БВО, УВО и отсутствие ответа на противовирусную терапию в конце лечения (НО+ВП) достоверно не отличались среди лиц мужского и женского пола, пациентов с различным генотипом вируса и исходной вирусной нагрузкой. Наиболее эффективным оказалось лечение у больных с не 1 генотипом вируса гепатита С (86,7% УВО) по сравнению с пациентами с 1 генотипом HCV (33,3% УВО) как в опытной, так и в контрольной группах, что соответствует общеизвестными литературным данным [Maus S., 2012].Эффективность ПВТ ощутимо различалась только в подгруппе пациентов, получивших лечение ПегИФН-а с рибавирином: УВО достигли 89,9% в опытной и 50% в контрольной группах, однако полученная разница не была статистически достоверной.

Таблица 3

Влияние пола, генотипа НСУ, исходной вирусной нагрузки и типа применяемого ИФН-а на характер вирусологического ответа у больных ХГС и ХГС в сочетании с описторхозом_

Группы пациентов п БВО, % Пациенты не достигшие РНК НСУ (-) в конце лечения, % УВО,%

Мужчины ХГС+ХО 22 50 13,6 63,6

ХГС 22 50 27,3 54,5

Женщины ХГС+ХО 8 50 12,5 50**

ХГС 8 50 0 15**

Генотип 1 ХГС+ХО 15 21,Ъ 20 33,3

ХГС 15 26,7 40 33,3*

Генотип не 1 ХГС+ХО 15 66,7 6,7 86,7

ХГС 15 73,3 0 86,7*

ВН<400.000 МЕ/мл ХГС+ХО 17 46,7 _| 11,8 52,9

ХГС 18 50 22,2 44,4

ВН>400.000 МЕ/мл ХГС+ХО 13 54,5 15,4 69,2

ХГС 12 50 16,7 83,3

стИФН-а# ХГС+ХО 21 47,4 19,1 47,6

ХГС 20 55 15 65

ПегИФН-а** ХГС+ХО 9 57,1 0 89,9**

ХГС 10 40 30 50**

Примечание: * -Р< 0,05; ** -Р> 0,05; * -генотип 1 НСУ в опытной и контрольной группах (47,6% и 45% соответственно); ** -генотип 1 НСУ в опытной и контрольной группах (55,6% и 60% соответственно).

Таким образом, в целом мы не обнаружили какого-либо влияния хронической описторхозной инвазии на динамику вирусологического ответа и конечную эффективность лечения больных ХГС, как при назначении стандартного ИФН-а, так и пегилированного ИФН-а в комбинации с рибавирином.

Оценка безопасности в любом клиническом исследовании имеет не менее важное значение, чем оценка эффективность самого лечения, потому что, если эффективное лечение будет не безопасно, то его невозможно использовать в клинической практике.

Средняя частота встречаемости нежелательных явлений пролеченных нами пациентов в течение 24 недель представлена на рисунке 4. В ходе противовирусной терапии большинство НЯ в обеих группах больных регистрировалось в первые 4 недели лечения: астенический синдром, диспепсические нарушения (тошнота, снижение аппетита, расстройства стула), гриппоподобный синдром,

15

кожные проявления (зуд, сухость кожи, сыпь, выпадение волос), психоэмоциональные нарушения (раздражительность, эмоциональная лабильность, апатия), неврологические нарушения (головная боль, головокружение). У больных с ХГС в сочетании с описторхозом частота регистрации астенического синдрома была достоверно выше в течение всего курса ПВТ по сравнению с пациентами контрольной группы. Также гриппоподобные проявления в первые 4 недели лечения достоверно чаще отмечались у пациентов опытной группы. Напротив, дерматологические нарушения доминировали в группе пациентов с ХГС без сопутствующего описторхоза. Частота регистрации диспепсических нарушений, психо-эмоциональных расстройств и неврологических проявлений достоверно не отличалась в опытной и контрольной группах пациентов. У всех пациентов наблюдалась положительная динамика по уменьшению болевых ощущений в правом подреберье в процессе лечения.

і ХГС+ХО ШХГС

80,0 70,0 60,0 50,0 40,0 30,0 20,0 10,0 0,0

8

1. Астенический синдром.

2. Диспепсический синдром.

3. Боль в правом подреберье.

4. Гриппоподобный синдром.

5. Кожные проявления.

6.Психо-эмопиональные нарушения.

7. Неврологические нарушения.

8. Клинически значимая анемия.

9. Клинически значимая нейтропения.

*Р<0,05

Рис. 4. Средняя частота регистрации нежелательных явлений во время противовирусной терапии больных ХГС и ХГС в сочетании с описторхозом Таким образом, средние показатели за 24 недели противовирусной терапии были таковы, что у пациентов с микст-инфекцией доминировал астенический синдром (75%), а у больных контрольной группы дерматологические нарушения (34,8%), и по этим двум НЯ в сравниваемых группах разница была статистически достоверной. Объяснить высокую частоту регистрации астении у

16

больных с микст-инфекцией во время ПВТ с патогенетической точки зрения достаточно сложно, можно лишь предположить, что имеется какое-то особое воздействие комбинации интерферона-а, рибавирина и антигенов описторхиса на центральную нервную систему пациента. Прочие нежелательные явления в обеих исследуемых группах регистрировались в единичных случаях. К таким явлениям относились: сухой кашель, сердцебиение, снижение остроты зрения, клинически значимая анемия и нейтропения. Данные симптомы, как и все вышеописанные побочные эффекты, являются типичными для противовирусной терапии больных ХГС препаратами интерферона-а и рибавирина [8и1кош8-М М. Б., 2011].

%

іХГС+ХО 0 ХГС

81,5*

1. Астенический синдром.

2. Диспепсический синдром.

3. Боль в правом подреберье.

4. Гриппоподобный синдром.

5. Кожные проявления.

5 6 7 8 9

6.Психо-эмоциональные на рушения.

7. Неврологические нарушения.

8. Клинически значимая анемия.

9. Клинически значимая нейтропения.

*Р<0,05

Рис. 5. Средняя частота регистрации нежелательных явлений во время противовирусной терапии стИФН-а и рибавирином больных ХГС и ХГС в сочетании с описторхозом

Далее мы проанализировали безопасность противовирусной терапии у пациентов в зависимости от типа применяемого интерферона. Результаты представлены на рисунках 5-6. В целом спектр и частота регистрации нежелательных явлений были схожи у пациентов, получающих лечение стИФН-а и пегИФН-а в сочетании с рибавирином. Нами установлено только одно различие в частоте регистрации психо-эмоциональных нарушений (раздражительность,

17

_25,4

ИВя 22*22

Л 1

эмоциональная лабильность, апатия), которая была достоверно выше у больных микст-инфекцией, получающих лечение пегилированным интерфероном по сравнению с контрольной группой. Однако, при сравнении частоты регистрации психо-эмоциональных нарушений у больных с ХГС+ХО получающих лечение стИФН-а и пегИФН-а, достоверной разницы выявлено не было. В целом все пациенты перенесли противовирусную терапию удовлетворительно, досрочного завершения лечения в связи с развитием вышеописанных нежелательных явлений не было, серьезные нежелательные явлений также не были зарегистрированы.

«ХГС+ХО ихгс

70,0 60,0 50,0 40,0 30,0 20,0 10,0 0,0

61,5*

1. Астенический синдром.

2. Диспепсический синдром.

3. Боль в правом подреберье.

4. Гриппоподобный синдром.

5. Кожные проявления.

6.Психо-эмоциональные нарушения.

7. Неврологические нарушения.

8. Клинически значимая анемия.

9. Клинически значимая нейтропения.

*Р<0,05

Рис. 6. Средняя частота регистрации нежелательных явлений во время противовирусной терапии ПегИФН-а и рибавирином больных ХГС и ХГС в сочетании с описторхозом

На фоне лечения у многих пациентов отмечалось снижение уровня гемоглобина, нейтрофилов, тромбоцитов периферической крови, нормализация уровня печеночных аминотрансфераз (АлАТ, АсАТ), что обычно бывает на противовирусной терапии больных ХГС. Частота регистрации данных изменений была идентична в опытной и контрольной группах пациентов. Показатели углеводного (сахар крови), липидного (общий холестерин), азотистого обмена, уровень щелочной фосфатазы, ПТИ и ТТГ не претерпели существенных изменений. Не было достоверных различий в динамике лабораторных показателей

18

среди пациентов, получающих лечение стандартным и пегилированным интерфероном. Лабораторных серьезных нежелательных явлений зафиксировано не было.

Таким образом, нами установлено, что сопутствующая описторхозная инвазия оказывает негативное влияние на самочувствие больных ХГС во время противовирусной терапии в виде большей частоты встречаемости астенического синдрома (75% в опытной группе по сравнению с 30,3% в контроле), а также большей частоты развития психо-эмоциональных нарушений (раздражительности, апатии, эмоциональной лабильности) при назначении ПегИФН-а и риба-вирина (38,5% и 6,7% соответственно). Данные нежелательные явления не были серьезными и не повлияли на способность пациентов завершить лечение, а также на конечную эффективность противовирусной терапии. В целом можно заключить, что хроническая описторхозная инвазия не оказывает существенного влияния на безопасность противовирусной терапии больных ХГС при использовании препаратовстИФН-а и ПегИФН-а в сочетании с рибавирином.

ВЫВОДЫ

1. У больных хроническим вирусным гепатитом С описторхозная инвазия не оказывает достоверного влияния на клинические симптомы заболевания.

2. У пациентов с микст-инфекцией описторхозная инвазия способствует повышению уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крови.

3. У больных хроническим гепатитом С отсутствует негативное влияние хронической описторхозной инвазии на вероятность достижения быстрого и устойчивого вирусологического ответа у больных хроническим гепатитом С при назначении препаратов стандартного и пегилированного-интерферона-а в комбинации с рибавирином.

4. Наиболее значимыми прогностическими факторами в достижении устойчивого вирусологического ответа у пациентов с микст-инфекцией можно считать наличие не 1 генотипа вируса и развитие быстрого вирусологического ответа.

5. Лечение больных хроническим гепатитом С в сочетании с хроническим описторхозом препаратами стандартного и пегилированного интерферо-на-а в комбинации с рибавирином можно считать безопасным, не смотря на более частое развитие астенического синдрома у данной группы пациентов во время противовирусной терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных хроническим гепатитом С в сочетании с хроническим описторхозом целесообразно проведение противовирусной терапии стандартным интерфероном-а и пегилированным интерфероном-а в комбинации с рибавирином, используя обычный режим дозирования противовирусных препаратов.

2. У больных хроническим гепатитом С в сочетании с хронической опи-сторхозной инвазией отсутствует необходимость в выполнении предварительной дегельминтизации для улучшения результатов противовирусного лечения хронического гепатита С.

3. У больных с микст-инфекцией во время проведения противовирусной терапии необходимо учитывать частое развитие астенического синдрома.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Влияние хронической описторхозной инвазии на эффективность и безопасность противовирусной терапии больных хроническим гепатитом С / Л.П.Шарапова, И.В. Медведева, Е.В. Чесноков, СЛ. Соколов, О. В. Игошина, Д.О. Селезнев, И.А. Воробьев //Медицинская наука и образование Урала.2013. №З.С. 147-150.

2. Применение Ликопида в лечении интерферон-индуцированной нейтропе-нии у больных хроническим гепатитом С /Л.П.Шарапова, И.В. Медведева, Е.В. Чесноков, С.А. Соколов, И.В. Парфентева, К.О. Шарапова, О. В. Триодина, О .В. Игошина, Д.О. Селезнев, И.А. Воробьев //Медицинская наука и образование Урала. 2013. №3. С. 41-44.

3. Влияние хронической описторхозной инвазии на достижение устойчивого вирусологического ответа у больных хроническим гепатитом С на фоне стандартной противовирусной терапии / Л.П.Шарапова, И.В. Медведева, Е.В. Чесноков, С .А. Соколов, О.В. Игошина, Д.О. Селезнев, И. А. Воробьев // Уральский медицинский журнал. «Сборник».2013. № 07(112). С. 105-108.

4. Влияние описторхозной инвазии на характер вирусологического ответа у больных хроническим гепатитом С /Л.П.Шарапова, И.В. Медведева, Е. В. Чесноков, С.А. Соколов, К.О. Шарапова, О.В. Игошина, Д.О. Селезнев, ТЛ. Григорьева,О.В. Триодина, И.А. Воробьев // Уральский медицинский журнал. 2012. № 9 (101). С. 134-137.

5. Возможности лечения интерферон-индуцированной нейтропении у больных хроническим гепатитом С /Л.П. Шарапова, И.В. Медведева, Е. В. Чесноков, С .А. Соколов, И.В. Парфентева, К.О. Шарапова, О. В. Игошина, Д.О. Селезнев, ТЛ. Григорьева, О.В. Триодина, И. А. Воробьев // Уральский медицинский журнал. Специализированный научно-практический журнал. 2012. № 9 (101). С. 138-141.

6. Опыт ведения регистра больных хроническим вирусным гепатитом в Тюменской области: от учета заболеваемости к управлению инфекцией / Л. П. Шарапова, Е.В. Чесноков, СЛ. Соколов, К.О. Шарапова, И. А. Воробьев, О.В. Игошина, ТЛ.Григорьева// Клиническая гепатоло-гия.2010. №4. С.12-17.

7. Эпидемиологические особенности хронического вирусного гепатита С /Л. П. Шарапова, Е.В. Чесноков, С.А. Соколов, О.В. Игошина // Российский национальный конгресс «Человек и лекарство Урал-2010». Сборник материалов конгресса(оригинальные статьи и тезисы докладов). Тюмень, 2010. С.86.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

НСУ вирус гепатита С.

1Ь28В интерлейкин 28В (интерферон АЗ).

АлАТ аланинаминотрансфераза.

АсАТ аспартатаминотрансфераза.

БВО быстрый вирусологический ответ.

имт индекс массы тела.

ИФН интерферон.

МЕ международные единицы.

ня нежелательные явления.

ОАК общий анализ крови.

ПВТ противовирусная терапия.

ПегИФН - пегилированный интерферон.

ПТИ протромбиновый индекс.

ПЦР полимеразная цепная реакция.

стИФН - стандартный интерферон.

УВО устойчивый вирусологический ответ.

ХГС хронический гепатит С.

ХГС+ХО - хронический гепатит С в сочетании с хроническим описторхозом

ХО хронический описторхоз.

ЩФ щелочная фосфатаза.

ШАРАПОВА ЛЮДМИЛА ПАВЛОВНА

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМГЕПАТИТОМ В СОЧЕТАНИИ С ОПИСТОРХОЗНОЙ ИНВАЗИЕЙ

14.01.04 - внутренние болезни 03.00.11 - паразитология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 13.11.2013 г. Формат 60x80/16. Печ. л. 1,0. Печать ризограф. Тираж 100. Зак. № 1085

»

Типография ООО «Печатник», лицензия ПД № 17-0027 Тюмень, ул. Республики, 148 корп. Уі. Тел. (3452) 20-21-91, тел./факс (3452) 32-13-86