Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Эффективность и безопасность нестероидных противовоспалительных препаратов при больных синдромах на этапе оказания скорой медицинской помощи

На правах рукописи

ГИРЕЛЬ ОКСАНА ИВАНОВНА

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ ПРИ БОЛЕВЫХ СИНДРОМАХ НА ЭТАПЕ ОКАЗАНИЯ СКОРОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2004

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московском государственном медико-стоматологическом университете Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель: заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук,

профессор Верткин Аркадий Львович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Шостак Надежда Александровна

доктор медицинских наук Майчук Елена Юрьевна

Ведущая организация:

Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М. Ф. Владимирского

Защита состоится

2004г. в

заседании

диссертационного совета К 218.006.01 при Центральной клинической больнице Министерства путей сообщения Российской Федерации по адресу: 125367, Москва, Волоколамское шоссе, 84.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центральной клинической больницы Министерства путей сообщения Российской Федерации.

Автореферат разослан

2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Лебедева Е.Г.

2005-4 12119

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВАШ - визуально аналоговая шкала

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ИЛ - интерлейкин

ННПОСМП - Национальное научно-практическое общество скорой медицинской помощи

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты СМП - скорая медицинская помощь ЦНС - центральная нервная система ЦОГ — циклооксигеназа

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Боль представляет собой сложный субъективный феномен, включающий неприятные ощущения и эмоции, связанные с действительным или возможным повреждением тканей.

Болевой синдром при воспалительных и дегенеративно-дистрофических заболеваниях суставов и позвоночника, травме и других состояниях, в том числе требующий проведения обезболивания, остается наиболее частой причиной обращения больных за неотложной медицинской помощью. Так, по данным McLean S.A. и соавт. (2002), среди 14,5 млн. экстренных обращений умеренный болевой синдром был выявлен у 2-х млн. пациентов (14% случаев), выраженный - в 2,9 млн. (20%). Cordell W.H. и соавт. (2002) считают, что именно боль является причиной обращения пациентов за неотложной медицинской помощью в 52% случаев. По данным Национального научно-практического общества скорой медицинской помощи (ННПОСМП) в России за последние 3 года количество вызовов бригад скорой медицинской помощи (СМП) по поводу острых и хронических болевых синдромов возросло почти на 25%. (Верткин А.Л. и соавт., 2003).

В то же время, согласно литературным данным, обезболивание получают не все пациенты, которые в нем нуждаются. Wilson J.E. и Pendleton J.M. (1989), проведя ретроспективное исследование, обнаружили, что из 198 пациентов, обратившихся за помощью в связи с острой болью, только 44% получили аналгезию в отделении неотложной терапии. Из них 62% ждали обезболивания больше 1 ч и в 32% случаев анальгетики применялись в недостаточных дозах. По данным McLean S.A. и соавт. (2002), адекватное лечение проводилось только 21% пациентов, нуждавшихся в экстренном обезболивании. Но даже в тех случаях, когда обезболивание проводят в рамках неотложной терапии, оно далеко не всегда оказывается эффективным. Причинами этого могут быть использование малоэффективных лекарственных средств, стандартные, либо устаревшие схемы их применения, рефрактерность пациентов, особенно часто использующих анальгетики, побочные эффекты и др. (Жуков А.Е. и соавт., 2002).

В России обезболивание на догоспитальном этапе традиционно проводят метамизолом натрия (анальгином). По статистике на 1000 вызовов бригад СМП расходуется 3-5 литров этого препарата. В то же время, во всем мире ведется дискуссия по поводу безопасности применения метамизола натрия, так в ряде стран ограничена его продажа или запрещено применение в связи с высоким риском развития побочных эффектов (Marquez J. A. et al., 1998, Prieto Alvarez M.P. et al., 1998, van der Klauw M.M. et al., 1998). Помимо метамизола натрия, на российском рынке нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) представлены 570 наименованиями (Формулярная система Федерального руководства по использованию лекарственных средств, выпуск 5,2004).

Для правильного выбора наиболее эффективного препарата важна принципиальная характеристика НПВП с учетом ряда параметров, таких как обезболивающая активность, возможность и доступность различных путей введения, быстрота достижения эффекта и управляемость действия.

В то же время единого сравнительного анализа эффективности и безопасности парентерального применения различных НПВП на догоспитальном этапе не проводилось. Широкая потребность в эффективных и безопасных обезболивающих препаратах, применимых на этапе СМП, позволило в рамках открытого контролируемого многоцентрового клинического исследования выполнить настоящую работу.

Цель исследования

Определить сравнительную эффективность и безопасность нестероидных противовоспалительных препаратов у пациентов с болевыми синдромами различного происхождения на догоспитальном этапе.

Задачи исследования

1. Оценить сравнительную обезболивающую способность метамизола натрия, комбинированного препарата ревалгина, диклофенака натрия, лорноксикама и кеторолака при купировании болевого синдрома на догоспитальном этапе.

2. Изучить безопасность этих препаратов при их применении на догоспитальном этапе в качестве обезболивающих средств.

3. Провести клинико-фармакоэкономический анализ применения различных анальгетиков на догоспитальном этапе.

Научная новизна

Впервые в условиях многоцентрового контролируемого клинического исследования проведено сравнение традиционной практики обезболивания пациентов на догоспитальном этапе метамизолом натрия и применения более современных анальгетиков. Согласно результатам оценки динамики боли с помощью визуально-аналоговой шкалы, наиболее выраженное обезболивающее действие продемонстрировали лорноксикам и кеторолак, достоверно меньшее — ревалгин и диклофенак натрия, наименьшее - метамизол натрия. При оценке безопасности применения различных обезболивающих средств установлено, что наибольшее количество побочных эффектов отмечено после использования метамизола натрия, наименьшее - при применении лорноксикама. При сравнительном клинико-фармакоэкономическом анализе различных способов обезболивания на догоспитальном этапе показано, что однократное обезболивание метамизолом наиболее дешево, однако, значительное количество повторных вызовов и побочных эффектов после его применения приводит к увеличению затрат на лечение.

Практическая значимость работы

Проведенное сравнение клинической эффективности и безопасности применения различных НПВП на догоспитальном этапе продемонстрировало низкую эффективность и безопасность традиционно применяемого метамизола натрия. Наилучшее соотношение эффективности и безопасности продемонстрировал лорноксикам, которому несколько уступает кеторолак. Показано, что эффективность НПВП неодинакова при болевом синдроме различного генеза. В частности, при травме наибольшая обезболивающая активность выявлена у кеторолака, при почечной колике - у диклофенака, лорноксикама и ревалгина. Отчетливое обезболивающее действие быстрее развивается после применения лорноксикама и кеторолака, медленнее - после применения ревалгина, диклофенака натрия и метамизола натрия. Наибольшее количество повторных вызовов отмечено при использовании метамизола натрия, наименьшее - после применения лорноксикама. Нежелательные явления чаще возникают после применения метамизола натрия и ревалгина, реже - при использовании лорноксикама и кеторолака.

Основные положения, выносимые на защиту

Эффективность, безопасность и фармакоэкономическая целесообразность применения различных НПВП на догоспитальном этапе.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены и используются в практической деятельности СМП городов (Братск, Петродворец, Тверь, Норильск, Усть-Илимск, Пермь, Саратов, Иваново, Нальчик, Курск, Копейск, Пятигорск), а также в педагогическом процессе на кафедре клинической фармакологии ГОУ ВПО Московского государственного медико-стоматологического университета.

Апробация диссертации

Результаты исследования были доложены на 4-ом Российском научном форуме «Скорая помощь 2003», на XXVI итоговой конференции молодых ученых (2004) и на совместной конференции сотрудников кафедр внутренних болезней и ревматологии стоматологического факультета и кафедры клинической фармакологии ГОУ ВПО Московского государственного медико-стоматологического университета, врачей городской клинической больницы №50 Департамента здравоохранения города Москвы 28 мая 2004 г.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, глав с описанием материала и методов исследования, полученных результатов и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 94 страницах машинописного текста, иллюстрирована 32 таблицами и рисунками. Библиография включает 12 отечественных и 104 зарубежных источника.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Открытое многоцентровое контролируемое клиническое исследование проводилось с 2001 по 2003 гг. в рамках программы ННПОСМП, посвященной путям оптимизации обезболивания при неотложных состояниях на догоспитальном этапе.

На первом этапе был разработан протокол исследования и клиническая карта, в которой отмечались конкретные данные анамнеза, характеристика болевого синдрома, статус, проводимая лекарственная терапия до СМП и эффективность анальгетика по СМП (схема 1). На втором этапе были выбраны центры в различных Федеральных округах на базе региональных отделений ННПОСМП, среди них станции СМП Братска, Норильска, Усть-Илимска, Копейска, Перми, Саратова, Курска, Петродворца, Иваново, Твери, Нальчика, и Пятигорска. Непосредственная работа врачей СМП на вызовах (третий этап), мониторные визиты на станции СМП.

I этап: разработка протокола исследования с обозначением цели, задач и объёма работы, а также индивидуальной карты наблюдения

Пэтап: выбор центров для исследования и обеспечение их протоколом, методикой исследования и препаратами

1

III этап: набор и обработка клинического материала, мониторные визиты на станции _СМП_

Схема 1. Этапы проведения исследования.

В исследование включали пациентов старше 18 лет с острой болью или обострением хронического болевого синдрома при воспалительных заболеваниях суставов, дегенеративно-дистрофических заболеваниях позвоночника (артралгии, люмбаго, ишалгия и т.д.), посттравматическими болевыми синдромами (переломы, растяжения, ушибы конечностей), почечной коликой.

Критериями исключения являлись возраст менее 18 лет, беременность, лактация, реакции гиперчувствительности на НПВП (в том числе к анальгину, аспирину) в анамнезе, заболевания крови и нарушения гемостаза в анамнезе, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, глаукома, застойная сердечная недостаточность, бронхиальная астма, выраженные нарушения функции печени и/или почек, проводимая в момент исследования антибиотикотерапия фторхинолонами или макролидами.

Всего в исследовании приняли участие 1011 больных, средний возраст которых составил 54,8+0,46 лет, в том числе 498 мужчин и 513 женщин. На

догоспитальном этапе внутримышечно вводили метамизол натрия (анальгин, 2 мл 50% раствора в/м) или комбинированный препарат, содержащий метамизол натрия, спазмолитик и холиноблокатор (ревалгин, Shreya Life Scinces, Индия, 5 мл в/м), или диклофенак (вольтарен, Novartis Pharma, Швейцария, 3 мл - 75 мг в/м), или кеторолак (кетанов, Ranbaxy Laboratories, Индия, 1 мл - 30 мг в/м), или лорноксикам (ксефокам, Nycomed, Норвегия, 8 мг в/м).

Таблица 1.

Характеристика обследованных больных.

Показатель Группы

1 2 3 4 5

Метамизол (Анальгин) га Рч Диклофенак (Вольтарен) Кеторолак (Кетанов) Лорноксикам (Ксефокам)

Число больных 240 205 153 318 95

Средний возраст (М±т) 57,5+0,9 51,5+1,0 54,2+1,1 51,7+0,9 58,9+1,3

Мужчин/ женщин 127/113 97/108 71/82 164/154 41/54

о Скелетно-мышечная боль 139 (57,9%) 94 (45,8%) 96 (62,7%) 176 (55,3%) 48 (50,5%)

ю св ft Травмы 49 (20,4%) 50 (24,3%) 28 (18,3%) 97 (30,5%) 20 (21,1%)

С Почечная колика 52 (21,7%) 61 (29,7%) 45 (18,9%) 45 (14,2%) 27 (28,4%)

В зависимости от проведенной терапии больные были разделены на 5 сопоставимых групп (табл. 1). 240 больных (средний возраст 57,5+0,9), получивших обезболивание метамизолом натрия, составили первую группу. Из них у 139 (57,9%) диагностирована скелетно-мышечная боль, у 49 (20,4%) -посттравматическая, у 52 (21,7%) - почечная колика. 2 группу составили 205 больных (средний возраст - 51,5+1,0 лет), использовавшие ревалгин. Из них 94 пациента (45,8%) обратились на СМП по поводу скелетно-мышечной боли, 50

(24,3%) - в связи с травмой, у 61 (29,7%) выявлена почечная колика. 3 группа включала 153 пациента (средний возраст - 54,2+1,1 лет), которым проводилось обезболивание диклофенаком натрия. У 96 (62,7%) из них отмечена скелетно-мышечная боль, у 28 (18,3%) - посттравматическая, у 45 (18,9%) - почечная колика. В 4 группу вошли 318 пациентов (средний возраст 51,7+0,9 лет), которые применяли кеторолак. 176 (55,3%) из них обратились за помощью в связи со скелетно-мышечной болью, 97 (30,5%) - посттравматической, 45 (14,2%) - по поводу почечной колики. 5 группу составили 95 пациентов (средний возраст 58,9+1,3 лет), получавшие обезболивание лорноксикамом; из них 48 (50,5%) обратились на СМП по поводу скелетно-мышечной боли, 20 (21,1%) -посттравматической, 27 (28,4%) - с почечной коликой.

Интенсивность болевого синдрома и эффективность проводимой терапии оценивались несколькими способами:

A. Визуально-аналоговая шкала (ВАШ). Больной отмечал уровень выраженности болевого синдрома на 100 мм шкале, где «0» - отсутствие боли, «100» - макс, боль до и через 20 мин после введения.

Б. Шкала облегчения боли. Через 20 мин после введения препарата пациенту задавали вопрос: «Уменьшилась ли интенсивность боли у Вас после введения препарата, по сравнению с болью до введения препарата?». Возможные варианты ответа оценивали в баллах: 0 - боль нисколько не уменьшилась, 1 - немного уменьшилась, 2 - уменьшилась, 3 - сильно уменьшилась, 4 - исчезла полностью (Robert N. Jamison, 1998).

B. Оценивали время наступления отчетливого обезболивающего эффекта.

В течение последующих 3 суток, ежедневно врач СМП по телефону узнавал самочувствие больного, регистрировал рецидивы боли, нежелательные явления лечения и повторные вызовы СМП. Госпитализация как критерий эффективности не рассматривалась, поскольку при почечной колике и травме, согласно сложившимся принципам, пациенты госпитализируются вне зависимости от результатов лечения на догоспитальном этапе. Соответственно, количество повторных вызовов было оценено только по поводу скелетно-мышечной боли.

При проведении фармакоэкономического анализа был использован критерий «стоимость-эффективность» (СЕА - cost-effectiveness analysis). Анализ такого рода

позволяет учесть и соотнести как расходы, так и эффективность (результаты) медицинских вмешательств. Соотношение «стоимость-эффективность», показывающее стоимость достижения желаемого результата, рассчитывается по формуле CEA=C/Ef, где «СЕА» показывает стоимость лекарственных средств на единицу эффективности, «С» - средняя стоимость лечения (стоимость медикаментов+стоимость повторных вызовов бригад СМП, стоимость каждого вызова принята за 800 руб.), «В>> - эффективность лечения (вероятность достижение положительного результата по выбранному критерию эффективности). В качестве положительного результата было выбрано снижение интенсивности болевого синдрома на 50% и более. Учитывались цены на лекарственные препараты в рублях на март 2004 г. (данные информационного агентства «Мобиле»).

Статистическая обработка осуществлялась при помощи методов параметрического анализа, использовали парный и непарный ^критерий Стьюдента; различия считались достоверными при р<0,05. Результаты представлены в виде М+т.

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

Из принявших участие в исследовании 1011 больных 553 пациента (54,7%) обратились за неотложной помощью в связи со скелетно-мышечной болью, 244 (24,1%) - по поводу травмы, 214 (21,2%) - с почечной коликой.

Таким образом, наиболее частой причиной болевого синдрома, по поводу которого пациенты обращались за неотложной медицинской помощью, была скелетно-мышечная боль.

Результаты сравнительной оценки эффективности НПВП представлены в таблицах 2 и 3. Как видно из представленных данных, средняя разница интенсивности боли до и после лечения, оцененная с помощью визуально -аналоговой шкалы - ВАШ, в группе метамизола составила 54,6+1,4, ревалгина -67,1+1,6, диклофенака - 61,0+2,0, кеторолака - 70,3+1,3, лорноксикама - 72,2+2,2. По этому показателю метамизол достоверно уступал ревалгину (р<0,01), диклофенаку (р<0,05), кеторолаку (р<0,01) и лорноксикаму (р<0,01); ревалгин превосходил диклофенак (р<0,05), но значимо не отличался от кеторолака и

лорноксикама; диклофенак достоверно (р<0,01) уступал кеторолаку и лорноксикаму, кеторолак и лорноксикам значимо между собой по этому показателю не различались. Снижению интенсивности болевого синдрома на 50% и более отметили 67,9% пациентов в группе метамизола, 85% - ревалпша, 69,9% -диклофенака, 82,4% - кеторолака, и 87% - в группе лорноксикама.

Таблица 2.

Эффективность НПВП при болевом синдроме различного генеза.

Таблица 3.

Эффективность НПВП при болевом синдроме различного генеза: достоверность

различий.

Показатель

ВАШ: динамика Шкала облегчения Время до

боли боли: средний балл наступления эффекта

1-2 <0,01 <0,01 <0,01

1-3 <0,05 <0,01 <0,01

1-4 <0,01 <0,01 <0,01

1-5 <0,01 <0,01 <0,01

р 2-3 <0,05 >0,05 <0,01

2-4 >0,05 >0,05 <0,01

2-5 >0,05 >0,05 <0,01

3-4 <0,01 >0,05 <0,01

3-5 <0,01 >0,05 <0,01

4-5 >0,05 >0,05 >0,05

Таким образом, согласно оценке динамики боли с помощью визуально-аналоговой шкалы, по силе обезболивающего действия исследуемые препараты можно расположить так:

лорноксикам=кеторолак>ревалгин>диклофенак>метамизол.

При оценке эффективности обезболивания с помощью шкалы облегчения боли на фоне терапии метамизолом отмечен наибольший процент случаев неэффективного лечения (8,8%); и не выявлено ни одного случая полного купирования боли. Ревалгин чаще других препаратов вызывал уменьшение боли (41,9%). На фоне терапии диклофенаком в большинстве случаев отмечалось уменьшение боли, этот препарат чаще других позволял добиться полного купирования боли (в 17,6% случаев); кеторолак и лорноксикам в большинстве случаев вызывали сильное уменьшение боли.

Средний балл по шкале облегчения боли составил для метамизола 1,8+0,05, для ревалгина - 2,5+0,06, для диклофенака - 2,5+0,46, для кеторолака - 2,6+0,05, для лорноксикама - 2,67+0,08. Метамизол по этому показателю достоверно (р<0,01) уступал остальным препаратам, ревалгин, диклофенак, кеторолак и лорноксикам значимо не отличались друг от друга.

Таким образом, по выраженности обезболивающего действия, оцененной с помощью шкалы облегчения боли, препараты расположились так: лорноксикам>кеторолак=ревалгин=диклофенак>метамизол.

Метамизол приносил заметное уменьшение боли через 26,9+0,5 мин., диклофенак - 20,0+0,5 мин., кеторолак - 12,4+0,3 мин., ревалгин - 16,0+0,4, лорноксикам - 12,3+0,6 мин. По этому показателю метамизол достоверно (р<0,01) уступал остальным препаратам, ревалгин превосходил диклофенак, но уступал кеторолаку и лорноксикаму; диклофенак уступал кеторолаку и лорноксикаму; последние два препарата значимо друг от друга не отличались.

Таким образом, по скорости наступления отчетливого обезболивающего действия препараты распределились так: лорноксикам = кеторолак >ревалгин>диклофенак>метамизол.

Повторные вызовы по поводу скелетно-мышечной боли были отмечены в 18% случаев в группе метамизола, в 13,8% после использования ревалгина, в 9,4% - диклофенака, в 6,2% - кеторолака и лорноксикама (рис.1) По количеству повторных вызовов препараты расположились следующим образом: метамизол>ревалгин>диклофенак>кеторолак=лорноксикам.

метамизол ревалгин диклофенак кеторолак лорноксикам

Рисунок 1. Частота повторных вызовов СМП при неэффективности НПВП

Эффективность НПВП при скелетно-мышечной боли представлена в таблицах 4 и 5. Как видно из представленных данных, средняя разница интенсивности скелетно-мышечной боли до и после лечения, оцененная с помощью ВАШ, в группе метамизола составила 52,7+1,8, в группе ревалгина -63,4+2,0, диклофенака - 57,7+2,4, кеторолака - 69,3+1,8, лорноксикама - 70,8+3,09. По этому показателю метамизол достоверно уступал ревалгину (р<0,01), кеторолаку (р<0,01) и лорноксикаму (р<0,01) и не отличался значимо от диклофенака; ревалгин достоверно не отличался от диклофенака, но уступал кеторолаку и лорноксикаму (р<0,05); диклофенак достоверно (р<0,01) уступал

кеторолаку и лорноксикаму, кеторолак и лорноксикам значимо между собой по этому показателю не различались.

Таким образом, согласно оценке динамики скелетно-мышечной боли с помощью визуально-аналоговой шкалы, по силе обезболивающего действия при скелетно-мышечной боли исследуемые препараты можно расположить так: лорноксикам=кеторолак>ревалгин>диклофенак>метамизол.

Таблица 4.

Эффективность НПВП при скелетно-мышечной боли.

Показатель » :фективностьлечения

Метамизол (анальгин) п=139 Ревалгин п=94 Диклофенак (вольтарен) п=96 Кеторолак (кетанов) п=176 Лорноксикам (ксефокам) п=48

1 2 3 4 5

ВАШ: динамика боли 52,7+1,8 63,4+2,0 57,7+2,4 69,3+1,8 70,8+3,1

Шкала облегчения боли средний балл (М+т) 1,8+0,06 2,3+0,07 2,6+0,09 2,6+0,07 2,6+0,12

Таблица 5.

Эффективность НПВП при скелетно-мышечной боли: достоверность различий.

Показатель

ВАШ: динамика боли Шкала облегчения боли: средний балл

1-2 <0,01 <0,01

1-3 >0,05 <0,01 ,

1-4 <0,01 <0,01

1-5 <0,01 <0,01

р 2-3 >0,05 <0,05

2-4 <0,05 <0,05

2-5 <0,05 <0,05

3-4 <0,01 >0,05

3-5 <0,01 >0,05

4-5 >0,05 >0,05

Средний балл по шкале облегчения боли при скелетно-мышечной боли составил для метамизола 1,8+0,06, для ревалгина - 2,3+0,07, для диклофенака -2,6+0,09, для кеторолака - 2,6+0,07, для лорноксикама - 2,6+0,12. Метамизол по этому показателю достоверно (р<0,01) уступал остальным препаратам, ревалгин уступал диклофенаку, кеторолаку и лорноксикаму (р<0,05).

Таким образом, по выраженности обезболивающего действия при скелетно-мышечной боли, оцененной с помощью шкалы облегчения боли, препараты расположились в следующем порядке:

лорноксикам=кеторолак=диклофенак>ревалгин>метамизол. Как видно из таблиц 6 и 7, средняя разница интенсивности боли, возникшей в связи с травмой до и после лечения, оцененная с помощью ВАШ, в группе метамизола составила 58,9+3,0, в группе ревалгина - 59,2+3,3, диклофенака -60,0+4,6, кеторолака - 77,8+1,9, лорноксикама - 68,0+4,7. По этому показателю метамизол достоверно не отличался от ревалгина, диклофенака и лорноксикама, но достоверно уступал кеторолаку (р<0,01); ревалгин не отличался от диклофенака и лорноксикама, также уступая кеторолаку (р<0,01); диклофенак достоверно (р<0,01) уступал кеторолаку и не отличался от лорноксикама, кеторолак и лорноксикам значимо между собой по этому показателю не различались.

Таким образом, согласно оценке динамики боли с помощью визуально-аналоговой шкалы, по силе обезболивающего действия при травматическом повреждении исследуемые препараты можно расположить так: кеторолак>лорноксикам>ревалгин=диклофенак=метамизол.

Средний балл по шкале облегчения боли составил для метамизола 2,1+0,12, для ревалгина - 2,1+0,11, для диклофенака - 2,17+0,21, для кеторолака - 2,7+0,08, для лорноксикама - 2,27+0,18. По этому показателю кеторолак достоверно опережал метамизол (р<0,01), ревалгин (р<0,01), диклофенак (р<0,05) и лорноксикам (р<0,01), которые между собой значимо не различались.

Таблица 6.

Эффективность НПВП при травме.

Показатель Э< зфективность лечения

Метамизол (анальгин) п=49 Ревалгин п=50 Диклофенак (вольтарен) п=28 Кеторолак (кетанов) п=97 Лорноксикам (ксефокам) п=20

1 2 3 4 5

ВАШ: динамика боли 58,9±3,0 59,2+3,3 60,0+4,6 77,8+1,9 68,0+4,7

Шкапа облегчения боли средний балл(М+т) 2,1+0,12 2,1+0,11 2,2+0,21 2,7+0,08 2,2+0,18

Таблица 7.

Эффективность НПВП при травме: достоверность различий.

Показатель

ВАШ: динамика боли Шкала облегчения боли: средний балл

1-2 >0,05 >0,05

1-3 >0,05 >0,05

1-4 <0,01 <0,01

1-5 >0,05 >0,05

р 2-3 Х),05 >0,05

2-4 <0,01 <0,01

2-5 >0,05 >0,05

3-4 <0,01 <0,05

3-5 >0,05 >0,05

4-5 >0,05 <0,01

Таким образом, по выраженности обезболивающего действия при травме, оцененной с помощью шкалы облегчения боли, препараты расположились следующем порядке:

кеторолак>лорноксикам>ревалган=диклофенак=метамизол. Эффективность обезболивающих средств при почечной колике представлена в таблицах 8 и 9. Можно видеть, что средняя разница интенсивности боли до и после лечения, оцененная с помощью ВАШ, в группе метамизола составила 59,6+3,5, в группе ревалгина - 79,3+2,9, диклофенака - 72,4+4,7, кеторолака -57,8+3,6, лорноксикама - 77,8+4,0. По этому показателю метамизол достоверно (р<0,01) уступал ревалгину, диклофенаку и лорноксикаму, значимо не отличался от кеторолака; ревалгин значимо не отличался от диклофенака и лорноксикама, но достоверно (р<0,01) превосходил кеторолак; диклофенак достоверно (р<0,01) превосходил кеторолак и не отличался от лорноксикама; лорноксикам достоверно (р<0,01) превосходил кеторолак.

Таким образом, согласно оценке динамики боли с помощью визуально-аналоговой шкалы, по силе обезболивающего действия исследуемые препараты можно расположить в следующем порядке: лорноксикам=ревалгин=диклофенак>кеторолак=метамизол.

Средний балл по шкале облегчения боли составил для метамизола 1,8+0,13, для ревалгина - 3,0+0,11, для диклофенака - 2,8+0,17, для кеторолака - 2,2+0,06, для лорноксикама - 2,8+0,16. Метамизол по этому показателю достоверно (р<0,01) уступал остальным препаратам, ревалгин не отличался от диклофенака и

лорноксикама, но значимо превосходил кеторолак (р<0,01), диклофенак достоверно (р<0,01) превосходил кеторолак и не отличался от лорноксикама, который достоверно (р<0,01) превосходил кеторолак.

Таблица 8.

Эффективность НПВП при почечной колике.

Показатель Эффективность лечения

Мегамизол (анальгин) п=52 Ревалгин п=61 Диклофенак (вольтарен) п=29 Кеторолак (кетанов) п=45 Лорноксикам (ксефокам) п=27

1 2 3 4 5

ВАШ: динамика боли 59,6+3,5 79,3+2,9 72,4+4,7 57,8±3,6 77,8±4,0

Шкала облегчения боли: средний балл (М+т) 1,8+0,13 3,0+0,11 2,8+0,17 2,2+0,06 2,8+0,16

Таблица 9.

Эффективность НПВП при почечной колике: достоверность различий.

Показатель

ВАШ: динамика боли Шкала облегчения боли: средний балл

1-2 <0,01 <0,01

1-3 <0,01 <0,01

1-4 Х),05 <0,01

1-5 <0,01 <0,01

р 2-3 >0,05 >0,05

2-4 <0,01 <0,01

2-5 >0,05 >0,05

3-4 <0,01 <0,01

3-5 >0,05 >0,05

4-5 <0,01 <0,01

Таким образом, по выраженности обезболивающего действия, оцененной с помощью шкалы облегчения боли, препараты расположились следующим образом: ревалгин=лорноксикам=диклофенак >кеторолак>метамизол.

Различные обезболивающие средства по-разному переносились больными; выявленные нежелательные явления суммированы в таблице 10.

Таблица 10.

Безопасность применения НПВП на догоспитальном этапе при болевом синдроме

различного генеза.

Нежелательные явления Метамизол (Анальгин) п=240 Ревалгин п=205 Диклофенак (Вольтарен) п=153 Кеторолак (Кетанов) п=318 Лорноксикам (Ксефокам) п=95

Общие

Метеоризм 2

Диарея 1

Рвота 1 1

Анорексия 2 2

Тошнота 5 1

Головокружение 1 1 2

Головная боль 1 1

Сонливость 4 3 1 1

Дискомфорт в 5 4 1 3

эпигастрии

Всего 19 И 3 8 2

(7,9%) (5,1%) (2,0%) (2,5%) (2,1%)

Местные

Боль в месте 32 24 12 5 1

инъекции

Инфильтрат в 2

месте инъекции

Некроз в месте 1

инъекции

Всего 34 24 13 5 1

(14,2%) (11,7%) (8,5%) (1,6%) (1%)

Как видно из представленных данных, среди нежелательных системных явлений наиболее часто встречались дискомфорт в эпигастрии, сонливость, головокружение, анорексия, чаще они наблюдались после использования метамизола и ревалгина.

Следует отметить, что случаев аллергических реакций и повышения кровоточивости в нашем исследовании не зарегистрировано, т.е. однократное применение любого из исследуемых препаратов в нашем исследовании на догоспитальном этапе было безопасным. В то же время, применение метамизола в 32 случаях, ревалгина - в 24 и диклофенака - в 11 вызывало местные реакции -боль в месте инъекции. Кроме того, зарегистрирован один случай развития некроза в месте инъекции после применения диклофенака и два случая возникновения инфильтратов после инъекций метамизола. После введения метамизола 5 пациентов беспокоила тошнота, у 4 отмечалась сонливость, у 5 - дискомфорт в

эпигастрии. При применении ревалгина у 3 возникла сонливость, у 4 - дискомфорт в эпигастрии. Общие осложнения в 1 группе составили 7,9%, местные 14,2%; во 2 -группе 5,1% и 11,7%; в 3 - группе 2% и 8,5%; в 4 - 2,55 и 1,6%; в 5 группе 2,15 -общие и 1% - местные осложнения.

Таблица 11.

Фармакоэкономический анализ применения различных НПВП на догоспитальном

этапе.

Показатель

Метамизол (анальгин) п=240 Ревалгин п=205 Диклофенак (вольтарен) п=153 Кеторолак (кетанов) п=318 Лорноксикам (ксефокам) п=95

Количество единиц лекарства 1 амп. (2 мл 50% раствора) 1 амп. (2 мл) 1 амп. (3 мл, 75 мг) 1 амп. (1 мл, 30 мг) 1фл(8 мг)

Стоимость единицы лекарства, руб. 0,63 7,25 36,36 10,86 97,23

Количество повторных вызовов 32 13 9 11 3

Стоимость повторных вызовов, руб. 25600 10400 7200 8800 2700

Общая стоимость лечения, руб. 25751,2 11886,25 12763,08 12253,48 11936,85

Средние затраты на одного пациента (С), руб. 107,29 57,98 83,42 38,53 125,65

Эффективность 67,9% 85% 69,9% 82,4% 87%

Затраты на единицу эффективности (СЕА=С/Е), руб. 1,58 0,68 1,19 0,46 1,44

Примечания: * - критерий эффективности лечения - уменьшение интенсивности болевого синдрома не менее, чем на 50%.

В таблице 11 представлены данные по затрате на единицу эффективности при использовании метамизола натрия (анальгина) составили 1,58 руб., ревалгина -0,68 руб., диклофенака (вольтарена) 1,19 руб., кеторолака (кетанова) - 0,46 руб., лорноксикама (ксефокама) -1,44 руб.

С экономической точки зрения однократное обезболивание метамизолом наиболее дешево, однако наибольшее количество повторных вызовов и побочных эффектов после его применения при сравнении с другими анальгетиками, в конечном итоге привело к увеличению затрат на лечение.

Все сказанное схематично суммировано в таблице 12. Как видно из таблицы, метамизол натрия не отличается ни высокой эффективностью, ни безопасностью применения. По сравнению с метамизолом, ревалгин и диклофенак в целом продемонстрировали большую эффективность, особенно при почечной колике, однако при применении этих препаратов необходимо иметь в виду возможность развития нежелательных явлений, в частности, в месте инъекции. Кеторолак и лорноксикам показали наибольшую и, в целом, сравнимую обезболивающую активность, однако первый препарат был существенно более эффективен при болевом синдроме, связанном с травмой, второй - при почечной колике.

Таблица 12.

Сравнительная характеристика обезболивающих средств.

Показатель Метамизол (Анальгин) Ревалгин Диклофенак (Вольтарен) Кеторолак (Кетанов) Лорноксикам (Ксефокам)

Эффективность в целом + ++ ++ +++ +++

Эффективность при скелетно-мышечной боли + ++ ++ +++ +++

Эффективность при травме + + + +++ ++

Эффективность при почечной колике + +++ +++ + +++

Безопасность + + ++ +++ +++

Стоимость ++ ++ ++ ++ +

Примечание: + - некоторое преимущество препарата, ++ - определенное преимущество, +++ - выраженное преимущество.

ВЫВОДЫ

1. Метамизол натрия (анальгин) достоверно уступает по обезболивающей активности другим изученным анальгетикам. Согласно результатам оценки динамики болевого синдрома с использованием визуально-аналоговой шкалы ревапгин превосходит метамизол натрия в 1,2 раза, диклофенак - в 1,1 раза, кеторолак и лорноксикам - в 1,3 раза.

2. Метамизол натрия вызывает наибольшее количество системных (7,9% случаев) и местных (14,2% случаев) нежелательных явлений по сравнению с ревалгином, диклофенаком, кеторолаком. Самым безопасным из исследуемых препаратов является лорноксикам (2,1% системных и 1% нежелательных местных явлений).

3. При скелетно-мышечной боли наиболее эффективны лорноксикам, кеторолак и диклофенак; при травме - кеторолак, при почечной колике -диклофенак, лорноксикам и комбинированный препарат метамизол + спазмолитик + М-холиноблокатор (ревалгин).

4. С экономической точки зрения, наиболее оправдано применение кеторолака (0,46 руб. на единицу эффективности).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Применение метамизола натрия не оправдано с позиций эффективность/безопасность и стоимость.

2. При болевом синдроме, обусловленном травмой, наиболее целесообразно применение на догоспитальном этапе кеторолака, при почечной колике -диклофенака, комбинированного препарата ревалгина и лорноксикама, при скелетно-мышечной боли - лорноксикама.

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Анальгетики на догоспитальном этапе - требования к эффективности и безопасности // Лечащий врач. - 2003. - № 1. - С. 38-40. (В соавторстве с Васильевым А.Г., Дмитриенко И.А., Жуковым А.Е., Кошутиным И.А., Макаровым В.В., Чекменевым В.А., Чупровым В.В., Курбатовым А.И., Верткиным АЛ.).

2. Сравнительная эффективность и безопасность диклофенака и метамизола натрия при купировании болевого синдрома на СМП // Неотложная терапия. -

2002. -№ 3-4 (8-9). - С. 88-90. (В соавторстве с Жуковым А.Е., Кошутиным И.А., Морозовым В.В., Чекменевым В.А., Дмитриенко И.А., Чупровым В.В., Верткиным М.А., Курбатовым О.И., Верткиным А.Л.).

3. Эффективное обезболивание в онкологии // Русский медицинский журнал. -

2003. - Том 11, № 26. - С. 1455-1457. (В соавторстве с Верткиным А.Л., Тополянским А.В.).

4. Применение кеторолака (кетанов) на догоспитальном этапе // Неотложная терапия. - 2004. - № 5-6 (14-15). - С. 115-120. (В соавторстве с Тополянским А.В., Кошутиным И.А., Сулейменовой Б.Н., Цимбал В.Н., Ивановым Ф.Г., Цыбиным А.В.).

5. Эффективность обезболивания комбинированными анальгетиками на догоспитальном этапе // Неотложная терапия. - 2004. - № 5-6 (14-15). - С. 108-110. (В соавторстве с Верткиным А.Л., Тополянским А.В., Зарубиной И.Е., Дмитриенко И. А., Мороз В.В., Малышевой В.В., Жуковым А.Г.).

»18 160

Заказ №508. Объем 1 пл. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». Г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Острый болевой синдром или усиление хронической боли при воспалительных заболеваниях суставов, дегенеративных заболеваниях позвоночника, невралгии, миалгии, травме, почек и т.д., остается одной из наиболее частых причин обращения больных за медицинской помощью, как в России, так и во всем мире. При анализе всех случаев обращений в 21103 отделения неотложной терапии за 1999 год, проведенном McLean S.A. и соавт. (2002), [72], оказалось, что из 14,5 млн. пациентов, прибывших санитарной машиной 2 млн. (14%) жаловались на умеренную и 2,9 млн. (20%) - на выраженную боль. По данным Cordell W.H. и соавт. (2002), [28], в 52% случаев боль является причиной обращения пациентов за неотложной медицинской помощью. По данным Национального научно-практического общества скорой медицинской помощи (НПОСМП), за последние 3 года количество вызовов бригад скорой медицинской помощи (СМП) в России по поводу острых и хронических болевых синдромов значительно увеличилось. Так, с 2000 по 2002 год их количество в Москве увеличилось с 22782 до 32509, в Смоленске — с 6012 до 9210, в Южно-Сахалинске - с 5315 до 9833, в Нальчике - с 9221 до 12261.

В то же время, согласно литературным данным, обезболивание проводится не всем пациентам, которые в нем нуждаются. Wilson J.E. и Pendleton J.M. (1989), [116], проведя ретроспективное исследование 198 случаев пациентов, требующих неотложной помощи в связи с острой болью, обнаружили, что только 44% больных получили обезболивание в отделении неотложной терапии. Из них 62% ждали обезболивания больше 1 часа, а 32% получили анальгетики в недостаточных дозах [116]. Болеутоляющие средства в отделении неотложной терапии были использованы только у 66% случаев у пожилых пациентов с переломами длинных костей и у 80% лиц молодого возраста [50]. По данным McLean S.A. и соавт. (2002), [72], у пациентов, обращающихся в отделение неотложной терапии с жалобами на боль, анальгетики применялись только в 21% случаев. В то же время, применение анальгетиков в ургентных ситуациях не всегда оказывается эффективным. Причинами этого могут быть использование малоэффективных лекарственных средств в арсенале врача, стандартные, но устаревшие схемы их применения, повышение устойчивости пациента к лечению обезболивающими средствами, высокая вероятность развития побочных эффектов, ограничивающая их применение [2]. Эффективная и безопасная обезболивающая терапия на догоспитальном этапе подразумевает выбор препарата, доступного в парентеральной форме, с быстрым наступлением анальгетического эффекта, невысоким риском развития нежелательных явлений и осложнений в месте инъекции.

В России для обезболивания на догоспитальном этапе традиционно применяется метамизол натрия, более современные препараты из группы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) используются редко. Лишь единичные работы посвящены оценке сравнительной эффективности и безопасности ненаркотических анальгетиков и нестероидных противовоспалительных препаратов при болевом синдроме различного генеза. Так, по данным Saray А. и соавт. (2001), [99] метамизол натрия оказался эффективнее диклофенака для послеоперационного обезболивания и столь же эффективен, как кеторолак [63], при почечной колике его обезболивающее действие сопоставимо с эффектом диклофенака [77]. По данным Sanahuja J. и соавт. (1990), [98], при почечной колике, комбинация метамизола и двух спазмолитиков оказывает такой же эффект, как и диклофенак, а по данным Marthak K.V. и соавт (1991), [65] болеутоляющее действие диклофенака существенно превосходит при почечной колике комбинацию метамизола и спазмолитиков. Лорноксикам при хронической боли в спине не уступает по эффективности диклофенаку [54,67]. При послеоперационной боли кеторолак превосходит по эффективности диклофенак [52], а при почечной колике его действие сопоставимо с эффектом комбинации метамизола и спазмолитиков [66] или диклофенака [27].

Таким образом, систематического сравнительного анализа эффективности и безопасности парентерального применения ненаркотических анальгетиков и нестероидных противовоспалительных препаратов не проводилось, тем более на догоспитальном этапе, а имеющиеся литературные данные разрозненны и противоречивы. Учитывая ограниченность имеющихся данных, для совершенствования оказания неотложной медицинской помощи на догоспитальном этапе требуется изучение эффективности и безопасности анальгетиков ненаркотического ряда, доступных в парентеральной форме.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Определить сравнительную эффективность и безопасность нестероидных противовоспалительных препаратов у пациентов с болевыми синдромами различного происхождения на догоспитальном этапе.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Оценить сравнительную обезболивающую способность метамизола натрия, комбинированного препарата ревалгина, диклофенака натрия, лорноксикама и кеторолака при купировании болевого синдрома на догоспитальном этапе.

2. Изучить безопасность этих препаратов при их применении на догоспитальном этапе в качестве обезболивающих средств.

3. Провести клинико-фармакоэкономический анализ применения различных анальгетиков на догоспитальном этапе.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в условиях многоцентрового контролируемого клинического исследования проведено сравнение традиционной практики обезболивания пациентов на догоспитальном этапе метамизолом натрия и применения более современных анальгетиков. Согласно результатам оценки динамики боли с помощью визуально-аналоговой шкалы, наиболее выраженное обезболивающее действие продемонстрировали лорноксикам и кеторолак, достоверно меньшее -ревалгин и диклофенак натрия, наименьшее - метамизол натрия. При оценке безопасности применения различных обезболивающих средств установлено, что наибольшее количество побочных эффектов отмечено после использования метамизола натрия, наименьшее - при применении лорноксикама. При сравнительном клинико-фармакоэкономическом анализе различных способов обезболивания на догоспитальном этапе показано, что однократное обезболивание метамизолом наиболее дешево, однако, значительное количество повторных вызовов и побочных эффектов после его применения приводит к увеличению затрат на лечение.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Проведенное сравнение клинической эффективности и безопасности применения различных НПВП на догоспитальном этапе продемонстрировало низкую эффективность и безопасность традиционно применяемого метамизола натрия. Наилучшее соотношение эффективности и безопасности продемонстрировал лорноксикам, которому несколько уступает кеторолак. Показано, что эффективность НПВП неодинакова при болевом синдроме различного генеза. В частности, при травме наибольшая обезболивающая активность выявлена у кеторолака, при почечной колике - у диклофенака, лорноксикама и ревалгина. Отчетливое обезболивающее действие быстрее развивается после применения лорноксикама и кеторолака, медленнее — после применения ревалгина, диклофенака натрия и метамизола натрия. Наибольшее количество повторных вызовов отмечено при использовании метамизола натрия, наименьшее - после применения лорноксикама. Нежелательные явления чаще возникают после применения метамизола натрия и ревалгина, реже - при использовании лорноксикама и кеторолака.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ. ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ Эффективность, безопасность и фармакоэкономическая целесообразность применения различных НПВП на догоспитальном этапе. ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ. ВНЕДРЕНИЕ

Результаты работы внедрены и используются в практической деятельности СМП городов (Братск, Петродворец, Тверь, Норильск, Усть-Илимск, Пермь, Саратов, Иваново, Нальчик, Курск, Копейск, Пятигорск), а также в педагогическом процессе на кафедре клинической фармакологии ГОУ ВПО Московского государственного медико-стоматологического университета.

ВЫВОДЫ.

1. Метамизол натрия (анальгин) достоверно уступает по обезболивающей активности другим изученным анальгетикам. Согласно результатам оценки динамики болевого синдрома с использованием визуально-аналоговой шкалы ревалгин превосходит метамизол натрия в 1,2 раза, диклофенак - в 1,1 раза, кеторолак и лорноксикам — в 1,3 раза.

2. Метамизол натрия вызывает наибольшее количество системных (7,9% случаев) и местных (14,2% случаев) нежелательных явлений по сравнению с ревалгином, диклофенаком, кеторолаком. Самым безопасным из исследуемых препаратов является лорноксикам (2,1%» системных и 1% нежелательных местных явлений).

3. При скелетно-мышечной боли наиболее эффективны лорноксикам, кеторолак и диклофенак; при травме - кеторолак, при почечной колике — диклофенак, лорноксикам и комбинированный препарат метамизол+спазмолитик+М-холиноблокатор (ревалгин).

4. С экономической точки зрения, наиболее оправдано применение кеторолака (0,46 руб. на единицу эффективности).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Применение метамизола натрия не оправдано с позиций эффективность/безопасность и стоимость.

2. При болевом синдроме, обусловленном травмой, наиболее целесообразно применение на догоспитальном этапе кеторолака, при почечной колике - диклофенака, комбинированного препарата ревалгина и лорноксикама, при скелетно-мышечной боли - лорноксикама.