Коррекция негативных эффектов НПВП-терапии у больных остеохондрозом

Семелева, Елена Владимировна

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Коррекция негативных эффектов НПВП-терапии у больных остеохондрозом

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Семелева, Елена Владимировна Саранск 2012 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.03.06

Автореферат диссертации по медицине на тему Коррекция негативных эффектов НПВП-терапии у больных остеохондрозом

На правах рукописи

СЕМЕЛБВА Елена Владимировна

КОРРЕКЦИЯ НЕГАТИВНЫХ ЭФФЕКТОВ НПВП-ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ОСТЕОХОНДРОЗОМ

14.03.06. - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соисканне ученой степени кандидата медицинских наук

2 О пек 2012

Саранск, 2012

005047604

Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии Медицинского института Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарёва»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Котляров Андрей Александрович

Официальные оппоненты: Балыкова Лариса Александровна

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой педиатрии ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева», г. Саранск;

Кузин Владимир Борисович

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой общей и клинической фармакологии ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Нижний Новгород

Ведущая организация: Открытое акционерное общество

«Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ», г. Старая Купавна

Защита диссертации состоится «27» декабря 2012 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.117.08 при ФГБОУ ВПО «МГУ им. Н. П. Огарёва» по адресу: 430005, г. Саранск, ул. Большевистская, 68.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке имени М.М. Бахтина ФГБОУ ВПО «МГУ им. Н.П. Огарёва» (430005, г. Саранск, ул. Большевистская, 68). Автореферат размещен на сайте www.mrsu.ru.

Автореферат разослан «_» ноября 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук, доцент А. Г. Голубев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) стали неотъемлемой частью жизни современного человека и фактором окружающей его среды. Такая тенденция стала особенно заметна в последнее десятилетие в связи с общим «старением» человеческой популяции, и, как следствие, увеличением числа людей пожилого возраста, испытывающих хронический болевой синдром (Викторов А.П., 2009; Воробьева О.В., 2009). Патология желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), возникающая вследствие приема НПВП, по сути, вышла за рамки осложнений того или иного вида лекарственной терапии. По данным Американской ассоциации ревматологов НПВП принимает более 5% населения планеты (Каратеев А.Е., Насонова В.А., 2005; Насонова В.А., 2005; Hungin A., Kean W., 2001). Гастротоксические эффекты вызывают практически все НПВП (с разной частотой) независимо от их химического строения, лекарственной формы и способа введения. Данная проблема чрезвычайно актуальна не только с сугубо медицинских, но и с социально-экономических позиций, увеличивая количество госпитализаций и смертей. В конце XX века ежегодные затраты на лечение заболеваний ЖКТ, явившихся следствием приема препаратов данной группы, составили около 3,9 млрд. дол. США (Пахомова И.Г., 2009; Conforti A. et al., 2001; Feldman M., Me Mabon A.T., 2000). Предложенные схемы профилактики гастро- и энтеротоксических эффектов НПВП не удовлетворяют требованиям современной медицины. По данным исследования CONDOR частота первичных неблагоприятных событий в группе больных, принимавших НПВП в сочетании с омепразолом, составила 3,8%; частота снижения гемоглобина >20 г/л - 3,6%; количество случаев анемии по причине желудочно-кишечного кровотечения (ЖКК) из установленного источника — 1,1% и за счет скрытой кровопотери из ЖКТ - 2,4%. Таким образом, широкое применение нестероидных противовоспалительных препаратов существенно сдерживается большой частотой побочных эффектов со стороны различных органов и систем. Вместе с тем, существуют заболевания, лечение которых пока невозможно без применения этой группы препаратов. Поэтому разработка способов защиты от негативного действия НПВП является насущной задачей фармакологии и фармакотерапии.

Цель работы: обосновать целесообразность использования комбинации омепразола и оксиэтилметилгидроксипиридина сукцината (мексикора) для коррекции негативных эффектов нестероидных противовоспалительных препаратов, возникающих при длительном лечении болевого синдрома у пациентов с остеохондрозом.

Задачи исследования:

1) изучить влияние курсового лечения омепразолом и мексикором на динамику показателей субъективного статуса и качества жизни больных остеохондрозом, длительно принимавших нестероидные

противовоспалительные препараты;

2) оценить изменение показателей тромбоцитарного, плазменного гемостаза, а также параметров гемограммы на фоне лечения обострения остеохондроза и при включении в схему терапии омепразола и мексикора;

3) исследовать динамику показателей, отражающих функцию почек, некоторых параметров минерального обмена и перекисного окисления липидов на фоне терапии НПВП и при использовании омепразола и мексикора;

4) изучить корригирующее влияние омепразола и мексикора на уровень артериального давления и изменения слизистой желудка у пациентов на фоне длительного приема НПВП.

Научная новизна исследования.

На основании результатов работы установлено, что применение мексикора с омепразолом у пациентов, длительно принимавших нестероидные противовоспалительные препараты по поводу остеохондроза, не снижает эффективность лечения основного заболевания и сопровождается улучшением самочувствия, уменьшением жалоб со стороны ЖКТ. Показано, что добавление мексикора в схему лечения больных остеохондрозом, длительно получавших НПВП, сопровождается более выраженной положительной динамикой большинства показателей, характеризующих физический и психологический компоненты здоровья по сравнению с использованием только омепразола.

Установлено, что применение мексикора в схеме терапии больных остеохондрозом приводит к уменьшению количества больных с признаками угнетения первой фазы плазменного гемостаза, но усиливаются проявления подавления второй и третьей фаз гемокоагуляции. Вместе с тем, при назначении мексикора уменьшается количество больных с низкими и пограничными значениями гемоглобина и гематокрита.

Выявлено, что мексикор препятствует патологическому увеличению уровня креатинина, нормализует уровень щелочной фосфатазы на фоне НПВП-терапии.

Доказано, что применение мексикора в комбинации с НПВП и омепразолом повышает антиоксидантную активность (АОА) плазмы крови пациентов с остеохондрозом и может быть основой для выявленных плейотропных эффектов антиоксиданта у данной категории больных.

Установлено, что, наряду с этим, наблюдается положительная динамика при эзофагогастродуоденоскопическом (ЭФГДС) исследовании, уменьшается систолическое и диастолическое артериальное давление, то есть корригируется негативное действие НПВП как на пищеварительную, так и на сердечнососудистую системы.

Научно-практическая значимость работы.

Результаты клинических исследований доказывают, что применение омепразола не позволяет полностью устранить негативное влияние нестероидных противовоспалительных препаратов на субъективный статус пациентов, уровень артериального давления (АД), систему гемостаза, пищеварения и минеральный обмен.

Для повышения безопасности лечения больных остеохондрозом длительно принимавших НПВП, в схеме терапии, наряду с омепразолом, необходимо использовать курсовое введение мексикора в дозе 300 мг в сутки внутривенно капельно, позволяющее не только улучшить субъективный статус пациентов, но и повысить безопасность использования нестероидных противовоспалительных препаратов у данной категории больных.

Положения, выносимые на защиту:

1. Включение в схему лечения больных остеохондрозом мексикора, наряду с НПВП и омепразолом, улучшает субъективный статус пациентов, а также сопровождается более выраженной положительной динамикой большинства показателей, характеризующих физический и психологический компоненты здоровья по сравнению с использованием только омепразола.

2. Применение мексикора не ослабляет антиагрегантное и умеренное гипокоагуляционное действие НПВП-терапии, но препятствует снижению уровней гематокрита и гемоглобина, являющегося индикатором кровотечения.

3. Антиоксидант, наряду с гастропротекторным действием, препятствует нарушению функции почек при лечении нестероидными противовоспалительными препаратами и уменьшает негативное действие НПВП на минеральный обмен, перечисленные эффекты сопровождаются нормализацией уровня артериального давления, уменьшением признаков поражения слизистой желудка при эндоскопическом обследовании.

Внедрение результатов работы. Материалы диссертации внедрены в практическую работу ГБУЗ РМ «Республиканская клиническая больница №4» г. Саранск, используются в процессе обучения студентов, клинических ординаторов, интернов на кафедре госпитальной терапии Медицинского института ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарёва».

Апробация работы. Материалы, представленные в диссертации, докладывались и обсуждались на IV Национальном конгрессе терапевтов Москва, 2009; на I съезде терапевтов Юга России «Врач XXI века: сегодня и завтра», Ростов-на-Дону, 2009; на Всероссийской конференции «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2010»; конференции молодых ученых «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарёва», Саранск, 2011; I Международном Кардиологическом форуме, Москва, 2012.

Публикации. По теме диссертации имеется 8 публикаций, из них 4 в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, трех глав с результатами собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и списка цитированной литературы. Работа содержит 130 страниц машинописного текста, 16 таблиц, 9 рисунков, 1 приложение. Список литературы представлен 251 источником (162 отечественных, 89 иностранных).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В исследование были включены пациенты с остеохондрозом различной локализации (шейного, грудного, поясничного отделов) и выраженным болевым синдромом. Все больные принимали НПВП (диклофенак 50-100 мг/сут или индометацин 50-100 мг/сут и/или баралгин 5-10 мл в/м) на протяжении 1 года и более, не менее 4 месяцев в течение каждого года. Базисная терапия включала ноотропные средства, вазоактивные препараты, периферические миорелаксанты, а также терапию сопутствующих артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца (ИБС) (диуретики, дигидропиридиновые антагонисты Са каналов, бета-адреноблокаторы, пролонгированные моно- и динитраты).

Обследовано 160 пациентов с ухудшением состояния, разделенных на 3 группы. Больные 1 группы (п=60) принимали НПВП в сочетании с ноотропными и сосудистыми средствами, 2 группе пациентов (п=60) дополнительно назначали омепразол в дозе 20 мг/сут, 3 группе пациентов (п=40) дополнительно назначали омепразол в дозе 20 мг/сут внутрь и мексикор в дозе 300 мг/сут внутривенно струйно. Продолжительность курсового лечения 14 дней. В 1 группу были включены преимущественно амбулаторные пациенты, отказавшиеся от приема омепразола по субъективным причинам, либо отметившие его непереносимость.

Характеристика препаратов. Омез® (МНН - омепразол (5-метокси-2-[[(4-мегокси-3,5-диметил-2-пиридинил) метил]сульфинил]-1-1 Н-бензимидазол) -производства компании «Д-р Редди'с Лабораторис Лтд», таблетки по 20 мг. Мексикор® (3-этил-6-метил-2-гидроксипиридина сукцинат) - производства компании «ЭкоФармИнвест» в ампулах 5% раствор по 2 мл.

Краткая характеристика пациентов представлена в таблице 1. Группы были сравнимы по возрасту, давности заболевания и длительности приема НПВП. Избыточная масса тела выявлена у 38, 65 и 50%, а абдоминальное ожирение у 80, 88 и 90 % больных соответственно 1,2 и 3 группах.

Таблица 1.

Общая характеристика пациентов, включенных в исследование

Возраст, лет Давность заболевания, лет Длительность приема НПВП, лет ОТ, см ИМТ,. кг/м2

1 группа (п=60)

53±0,7 11±1 9,3±0,7 100±1,4 30±1,4

2 группа (п=60)

58±1 10,4±0,6 9,4±0,6 100±1,2 26±1,3

3 группа (п=40)

58±1,5 13,8±3 10±0,9 100±2 26+1,5

Критерии включения в исследование: больные с диагностированным

остеохондрозом (ОС) различной локализации, принимавшие НПВП на протяжении 1 года и более, не менее 4 месяцев в течение каждого года.

Критерии исключения из исследования: 1) тяжелая соматическая патология в стадии декомпенсации;

2) тяжелые сопутствующие заболевания (почечно-печеночная недостаточность, психопатология, туберкулез, онкология);

3) наличие у пациентов других острых или обострения хронических заболеваний (в том числе острые респираторные заболевания, пневмонии, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), бронхиальная астма, язвенная болезнь желудка и/или двенадцатиперстной кишки и т.д.);

4) больные с III стадией артериальной гипертензии (АГ) и хронической сердечной недостаточностью ПБ-Ш стадией IV функционального класса.

Программа исследования включала:

1) оценку качества жизни при помощи опросника БЕ 36. Учитывали динамику физического компонента здоровья (РН), определяющегося физическим функционированием (РИ), ролевым функционированием, обусловленным физическим состоянием (ЯР), интенсивностью боли (ВР), общим состоянием здоровья (ОН); и психологического компонента здоровья (МН), определяющегося психическим здоровьем (МН), ролевым функционированием, обусловленным эмоциональным состоянием (ЯЕ), социальным функционированием (ЗР), жизненной активностью (УТ);

2) оценку жалоб пациентов по следующим системам: нервной (НС), кровообращения (СКО), пищеварения (СПВ), мочевыделения (СМВ) (одышка, кашель, хрипы, боли и дискомфорт в области сердца, отеки на ногах, сердцебиение, перебои в работе сердца, слабость, повышенная утомляемость и снижение работоспособности и т.д.). Каждую из жалоб, в зависимости от интенсивности, пациенты оценивали от 0 до 4 баллов;

3) измерение АД, частоты сердечных сокращений (ЧСС), индекса массы тела (ИМТ), окружности талии (ОТ);

4) изучение параметров системы гемостаза: тромбоцитарный компонент (гематокрит, количество тромбоцитов, агрегация тромбоцитов с аденозиндифосфатом (АДФ), агрегация тромбоцитов с ристоцетином); плазменный компонент (1 фаза - активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), 2 фаза - протромбиновый индекс (ПТИ), 3 фаза - концентрация фибриногена, тромбиновое время (ТВ)); ретракция кровяного сгустка; а также определяли гемоглобин и гематокрит периферической крови;

5) оценку параметров почечного гомеостаза (креатинин, мочевина, калий и натрий крови);

6) оценку параметров минерального обмена (щелочная фосфатаза (1ДФ), кальций, магний, фосфор крови);

7) ЭФГДС.

Перечисленные исследования проводились в день включения в

исследование и через 14 суток лечения. Изучение параметров крови и ЭФГДС выполнены 20 пациентам в каждой группе. При выявлении эрозивного и язвенного поражения слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки пациентам обязательно рекомендовался прием омепразола.

Результаты исследований и их обсуждение

Курсовое лечение пациентов 1 группы сопровождалось достоверным снижением суммы баллов жалоб, обусловленных основным заболеванием и жалоб со стороны СМВ. Субъективные проявления нарушений со стороны СКО и СПВ изменились недостоверно (табл. 2).

Добавление омепразола в схему лечения больных приводило к снижению суммарных жалоб со стороны НС и СПВ. То есть омепразол не снижает эффективность НПВП, вызывает улучшение самочувствия, уменьшение систолического и диастолического артериального давления. При ЭФГДС исследовании выявлено достоверное уменьшение количества больных с эрозивным поражением слизистой оболочки желудка. У всех пациентов сохранялись признаки поражения слизистой в виде гиперемии и отечности. При использовании мексикора в комбинации с омепразолом корригируется негативное действие НПВП на пищеварительную и сердечно-сосудистую системы в виде уменьшения количества жалоб (табл. 2).

Таблица 2.

Динамика сумм жалоб по системам до и после курсового лечения

НС СПВ СКО СМВ

I 1 II I 1 П I 1 II I | II

1 п эуппа

7,2±0,2 | 3,0±0,2* | 5,9±0,6 | 4,7±0,3 17,2±1,1 | 16±0,7 | 2,2±0,1 | 1,8±0,1*

2п руппа

8,3±0,3 | 3,7±0,3* | 7,7±0,6 | 5,1±0,3* 14,5±0,5 | 13,7±0,5 | 2,6±0,2 | 2,3±0,1

3 г] руппа

9,6±0,3 | 3,5±0,3* | 6,6±0,7 | 4,2±0,5* 17,6±0,7 | 14,5±0,5» | 2,5±0,2 | 2,1±0,2

Обозначения: НС - нервная система; СПВ - система органов пищеварения; СКО - система органов кровообращения; СМВ - система органов мочевыделения; I — до лечения; II - после лечения; * - отличие от исходных значений достоверно при р<0,05.

Улучшение самочувствия у больных 3 группы сопровождается положительной динамикой при ЭФГДС исследовании, что проявляется уменьшением количества пациентов с эрозивным поражением слизистой желудка, и недостоверным снижением доли пациентов с очагами гиперемии и отечности. Кроме того, у больных 3 группы нормализовался уровень как систолического, так и диастолического артериального давления.

На фоне лечения во всех группах выявлено улучшение таких показателей, как РР, ВР, ОН, МН, 8Р, УТ, у всех пациентов отмечено улучшение суммарных показателей физического и психологического компонентов здоровья (рис. 1).

При сравнительном анализе изменений в группах установлена более выраженная положительная динамика в 3 группе пациентов, по сравнению с 1-ой и 2-ой группами, таких показателей как общее состояние здоровья, психическое здоровье, жизненная активность и итогового показателя психологического компонента здоровья.

Результаты проведенных исследований показали, что добавление в схему лечения больных остеохондрозом мексикора сопровождается более выраженной положительной динамикой большинства показателей, характеризующих физический и психологический компоненты здоровья по сравнению с использованием только омепразола. Полученные результаты вполне объяснимы, учитывая один из основных эффектов препаратов 3-оксиметилгидроксипиридина сукцината - нейрометаболический.

120 100 80 60 40 20 О

исходно РН РН1 МН МН1

Н НПВП ^ НПВП+омез □ НПВП+омез+мексикор

Рис. 1. Динамика суммарных показателей физического и психологического компонентов здоровья пациентов в процентах от исходных значений. Обозначения: * - отличия от исходных значений при р<0,05; # - отличия от показателей 1 группы при р<0,05; $ - отличия от показателей 2 группы при р<0,05.

Одним из наиболее опасных побочных эффектов НПВП, является кровотечение, в том числе и за счет выраженного влияния на систему гемостаза. Применение большинства НПВП традиционно ассоциируется с заметным антиагрегантным действием за счет блокады синтеза тромбоксана. Поэтому изучение влияния анализируемых схем лечения на параметры агрегации и показатели крови является необходимым для оценки безопасности.

Факторами, влияющими на агрегацию тромбоцитов, являются такие показатели, как количество тромбоцитов в периферической крови,

показателями, отражающими способность тромбоцитов к агрегации, являются ретракция кровяного сгустка, АДФ-агрегация и ристоцетин-агрегация.

У пациентов 1 группы на фоне лечения не выявлено достоверных изменений анализируемых показателей. Количество тромбоцитов у пациентов колебалось - от 180 до 320*109/л (число больных с исходным значением тромбоцитов на нижней границе нормы составило 60%); время АДФ стимулированной агрегации колебалось от 13 до 107 с, а количество больных со значениями выше нормальных составило 25%; время ристоцетин-агрегации не выходило за пределы нормальных показателей в анализируемой группе пациентов, ретракция кровяного сгустка также за время лечения не изменилась, но у всех пациентов она была ниже нормальных значений (<40%), что свидетельствует о снижении способности плазмы к агрегации и повышении

склонности к кровотечениям.

Во 2 группе пациентов выявлено изменение анализируемых показателей. Ретракция кровяного сгустка увеличилась с 41±1,2% до 45±1,5%, число больных со значениями показателя ниже нормы уменьшилось с 30% до 0 (р<0,05). Количество тромбоцитов у пациентов в группе изменилось недостоверно, также не изменилось число пациентов с патологическим значением количества тромбоцитов менее 180*109/л, их доля в группе составила 65%; время АДФ-агрегации достоверно уменьшилось, патологических значений этого показателя до и после лечения выявлено не было; продолжительность ристоцетин-агрегации увеличилась с 14±0,6 сек до 15±0,4 сек (р<0,05), доля больных со значениями показателя меньше нормальных значений снизилась с 65 до 5% (р<0,05).

20 10 0 -10

-20 -30 -40

*и

1 1и —J ifW

t рЩ-

шш ШГ

1 *#$

" :- —— г

Ретракция сгустка

Тг

АДФ А

РА

Ш НПВП Е) НПВП+омез И НПВП-юмез+мексикор

Рис. 2. Динамика параметров тромбоцитарного гемостаза на фоне лечения. Обозначения: Тг - количество тромбоцитов; АДФА - АДФ-агрегация; РА - ристоцетин-агрегация; НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты; * - отличие от исходных значений достоверно при р<0,05; # -отличие от значений в 1 группе достоверно при р<0,05; $ - отличие от значений во 2 группе достоверно при р<0,05.

В 3 группе изменения параметров по сравнению с исходными значениями были менее выражены. Время ретракции кровяного сгустка не изменилось, но было достоверно меньше аналогичного показателя во 2 группе, тогда как исходные значения в обеих группах не различались. Количество тромбоцитов у пациентов в 3 группе изменилось не достоверно, но число пациентов с патологическим значением менее 180* 109/л уменьшилось в 3 раза с 60% до 20% (р<0,05). Время АДФ-агрегации не отличалось от исходных значений и показателей в 1 группе, но было достоверно меньше аналогичного показателя во 2 группе. Продолжительность ристоцетин-агрегации уменьшилась с 16,8±0,4 сек до 13,6±0,4 сек (р<0,05), снижение достигло почти 20% (рис. 2). Исходно у 20% больных анализируемый показатель превышал нормальные значения, через 14 дней лечения, наоборот, у 40% больных продолжительность ристоцетин-агрегации была меньше нормы (р<0,05), что может быть связано как со стимуляцией образования фактора Вилпебранда, так и с повышением его активности.

Была изучена также и динамика показателей плазменного (коагуляционного) гемостаза. Первую фазу гемостаза оценивали по активированному частичному тромбопластиновому времени; вторую фазу протромбиновое время - по протромбиновому индексу; о третьей фазе судили по концентрации фибриногена в плазме и тромбиновому времени.

У пациентов 1 группы не выявлено изменений изучаемых параметров, но как исходно, так и на фоне терапии у 15% процентов больных уровень фибриногена превышал нормальные значения, что может быть как проявлением воспалительной реакции, так и результатом активации второго звена плазменного гемостаза. ТВ, напротив, у 15% пациентов было выше нормы, свидетельствуя о компенсаторном подавлении третьего звена коагуляционного гемостаза. У больных 2 группы АЧТВ снизилось недостоверно, но у 65% больных показатель исходно превышал границу нормы, к 14 дню лечения у 50% (р>0,05). Уровень фибриногена увеличился с 2950±156 до 3212±84 г/л, что составило 14% (р<0,05) (рис. 3). ПТИ и тромбиновое время на фоне лечения снизились недостоверно, но ТВ как исходно, так и после лечения у всех больных превышал нормальные значения. В 3 группе АЧТВ в динамике не изменилось, но если исходно показатель у всех больных превышал границу нормы, то к 14 дню лечения количество таких больных снизилось до 40% (р<0,05). Уровень фибриногена снизился с 2850±128 до 2500±139 г/л, что составило 13% (р<0,05) (рис. 3), кроме того, через 14 дней лечения у 20% пациентов значения параметра были ниже нормы. ПТИ на фоне лечения уменьшился с 88±3,6 до 77±3,8% (р<0,05), что составило 13%, доля пациентов со значениями параметра ниже нормы увеличилась с 20% до 40% (р>0,05). Тромбиновое время изменилось не достоверно, но как исходно, так и после лечения у всех больных этот показатель превышал нормальные значения (рис. 3).

Следует учитывать, что применение мексикора и привело к уменьшению

количества больных с признаками угнетения первой фазы плазменного гемостаза, но усилились проявления подавления второй и третьей фаз гемокоагуляции, что, наряду со способностью НПВП угнетать агрегацию тромбоцитов, требует более тщательного контроля за признаками кровотечения у данной категории больных. Вместе с тем, терапия антиоксидантом может быть особенно полезна при лечении заболеваний, требующих улучшения микроциркуляции.

Рис. 3. Динамика параметров плазменного гемостаза на фоне лечения. Обозначения: АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время; ПТИ протромбиновый индекс, ФГ — фибриноген; ТВ — тромбиновое время; НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты; * — отличие от исходных значений достоверно при р<0,05; # - отличие от значений в 1 группе достоверно при р<0,05; $ — отличие от значений во 2 группе достоверно при р<0,05.

Для динамического контроля за возможностью развития геморрагических осложнений обычно используются такие показатели крови, как гематокрит и гемоглобин. У пациентов на фоне лечения НПВП достоверного изменения параметров не выявлено (табл. 3). Результаты исследований не позволяют говорить о выявленных признаках кровопотери на фоне лечения пациентов всех трех групп. Но необходимо учитывать, что уровень гемоглобина был на нижней границе и менее у 55, 55 и 40% больных в 1, 2 и 3 группах соответственно. Низкие значения гематокрита у 30 и 65% пациентов до лечения во 2 и 3 группах соответственно. Использование омепразола в составе терапии сопровождается только недостоверным уменьшением количества больных с низкими значениями гемоглобина. А при использовании мексикора выявлено достоверное увеличение гематокрита и уменьшение количества больных с пограничными значениями показателя и, кроме того, недостоверное уменьшение процента больных с низким уровнем гемоглобина.

Таким образом, несмотря на то, что применение мексикора не устраняет

признаки гипокоагуляции, проявляющейся на фоне НПВП-терапии, следует отметить нивелирующее влияние антиоксиданта на вероятность развития клинически значимого кровотечения. Что в сочетании с уменьшением поражения слизистой желудка позволяет предполагать способность мексикора снижать риск развития эрозивных и язвенных поражений ЖКТ.

Таблица 3.

Влияние терапии на показатели периферической крови (М±ш)

Ht, % Hb, г/л

исходно через 14 дней исходно через 14 дней

1 группа (п=20) 42±1,2 39±1,7 127±1,9 128±2,4

2 группа (п=20) 40±1,2 40±1,8 127±2,4 132±2,0

3 группа (п=20) 37±0,5 40±0,6* 128±2,2 133±2,0

Примечание: Ht - гематокрит; Hb - гемоглобин; М±ш - средние значения; * - отличие от исходных значений достоверно при р<0,05.

К наиболее частым побочным эффектам НПВП относят также негативное действие на мочевыделительную систему и минеральный обмен. Для оценки влияния НПВП-терапии на мочевыделительную систему изучена динамика показателей субъективного статуса и биохимических параметров, отражающих функцию почек.

В результате проведенных исследований выявлено увеличение уровня креатинина плазмы крови у 15% больных 1 группы. Во 2 группе креатинин исходно был повышен у 10% пациентов и оставался высоким через 14 дней лечения. Концентрация мочевины, а также ионов калия и натрия не выходили за пределы нормы и не изменились в динамике у пациентов 1 и 2 групп. При использовании в составе комплексной терапии мексикора патологических значений изучаемых параметров у пациентов как до, так и после лечения не выявлено. Но в динамике креатинин плазмы крови увеличился с 0,07±0,003 до 0,08±0,003 ммоль/л (р<0,05), концентрация калия с 3,6±0,05 до 3,7±0,04 ммоль/л (р<0,05) (рис. 4).

Увеличение креатинина в пределах референтных значений на фоне лечения мексикором может быть проявлением гепатопротекторной активности антиоксиданта. Повышение концентрации ионов калия также может быть обусловлено улучшением функции печени на фоне применения мексикора за счет повышения скорости утилизации альдостерона. Гепатопротекторный эффект активного вещества мексикора — этилметилгидроксипиридина сукцината установлен в целом ряде экспериментальных и клинических исследований.

Нарушение минерализации костной ткани является одной из ведущих причин развития заболеваний опорно-двигательного аппарата. Пожалуй, самой распространенной патологией из этой группы является остеохондроз

позвоночника. Это заболевание имеет широкий диапазон клинических проявлений и большое распространение в разных возрастных группах населения. Остеохондроз в немалой степени обусловлен нарушением рационального физически активного образа жизни. В лечении этого заболевания наибольшее распространение получили НПВП, которые, не влияя непосредственно на патогенетические звенья болезни, лишь уменьшают дискомфорт и болевой синдром. Известно, что длительное применение НПВП может приводить к нарушениям минерального обмена и, теоретически к усугублению клинических проявлений опорно-двигательной патологии.

12 10 8 6 4 2 0 -2 -4 -6

Рис. 4. Динамика биохимических параметров, отражающих функцию почек. Обозначения: К — концентрация ионов калия; Ка - концентрация ионов натрия; НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты; * - отличие от исходных значений достоверно при р<0,05.

Поэтому в работе было изучено влияние анализируемых схем лечения на изменение уровней щелочной фосфатазы, кальция, магния и фосфора-параметры, отражающие минеральный обмен (рис. 5).

У пациентов 1 группы не выявлено достоверного изменения уровня щелочной фосфатазы, но у всех пациентов значения параметра превышали верхнюю границу нормы (у 25% более чем в 2 раза). В большинстве случаев повышение активности сывороточной щелочной фосфатазы обусловлено возрастанием активности костного или печеночного изоферментов. Известно, что повышение фермента возможно при лечении НПВП (Каратеев А.Е., 2008), однако нельзя исключать возможности повышения ЩФ за счет развития остеопороза как проявления основного заболевания. Концентрация ионов кальция и фосфора на фоне лечения не изменилась и у всех пациентов не выходила за рамки референтных значений (рис. 5). Концентрация ионов магния через 14 дней лечения также не отличалась от исходных значений, но у 25% больных была ниже нормы. Доказано, что примерно половина от общего количества магния в организме содержится в мягких тканях, а другая половина

' У^/УШ *

/ II____щ

А у .....~ ~~Т------- ------------------------,-—-/

Креатинин Мочевина К N8

Ш НПВП 13 НПВП+омез 0 НПВП+омез+мексикор

- в костной. Менее 1% от общего уровня магния присутствует в крови, и лишь около 0,3% в сыворотке крови. Поэтому снижение уровня магния в крови может являться признаком гипомагнигистии.

Во 2 группе уровень ЩФ достоверно не изменился, но также как и в 1 группе у всех больных превышал нормальные значения. Концентрация кальция уменьшилась с 2,4±0,02 до 2,3±0,02 ммоль/л, что в сочетании с повышением ЩФ может свидетельствовать о нарушении минерализации костной ткани. Уровень ионов магния и фосфора на фоне лечения не изменился, но у 20% был ниже нормальных значений как до, так и после лечения (рис. 5).

Инпвп □ НПВП+омез ИНПВП+омез+мексикор

Рис. 5. Динамика параметров минерального обмена на фоне лечения.

Обозначения: ЩФ - уровень щелочной фосфатазы; Са - концентрация ионов кальция; - концентрация ионов магния; Р - концентрация ионов фосфора; НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты; * - отличие от исходных значений достоверно при р<0,05.

У пациентов 3 группы выявлено достоверное снижение уровня щелочной фосфатазы. Кроме того, если до лечения у всех пациентов значения параметра превышали верхнюю границу нормы, то через 14 дней терапии с использованием мексикора ЩФ нормализовалась у 20% больных (р<0,05). Такое действие препарата может быть результатом гепатопротекторного действия, а также свидетельством улучшения минерализации костной ткани за счет снижения интенсивности остеомаляции. Концентрация ионов кальция, магния и фосфора у пациентов 3 группы на фоне лечения не изменилась и у всех пациентов не выходила за рамки референтных значений. Позитивное действие антиоксиданта на уровень ЩФ, вероятно, является результатом ослабления негативного действия НПВП на гепатоциты и костную ткань и обосновывает применение мексикора в составе комплексной терапии больных остеохондрозом.

Активация перекисного окисления липидов (ПОЛ) является одним из универсальных патогенетических процессов, активирующихся при воздействии

агрессивных факторов внешней среды. Традиционно для скрининговой оценки активности ПОЛ используют определение малонового диальдегида (МДА) и активности антиоксидантных систем (катал аз а, супероксиддисмутаза, церулоплазмин). Но эти параметры не всегда отражают соотношение между активностью ПОЛ и резервами антиоксидантной системы. Для оценки состояния антиоксидантной системы организма человека наряду с определением содержания отдельных антиоксидантов в плазме и клетках крови используют показатель, обозначаемый как антиоксидантная активность (АОА) плазмы крови. АОА плазмы (сыворотки) крови - это интегральный показатель, отражающий ее способность противодействовать развитию свободнорадикальных реакций.

В проведенном исследовании, у пациентов 1 и 2 группы не выявлено изменения АОА на фоне лечения, следует также отметить, что значения показателя не выходили за пределы нормы. При использовании в схеме терапии мексикора зафиксировано увеличение АОА к 14 дню лечения с 1,3±0,02 до 1,4±0,03 (р<0,05).

Таким образом, применение мексикора в комбинации с НПВП и омепразолом повышает АОА плазмы крови пациентов с остеохондрозом и может быть причиной для различных выявленных плейотропных эффектов антиоксиданта у данной категории больных.

ВЫВОДЫ

1. Курсовое лечение мексикором в дозе 300 мг/сут больных остеохондрозом длительно принимавших нестероидные противовоспалительные препараты наряду с омепразолом улучшает субъективный статус пациентов, а также сопровождается более выраженной положительной динамикой показателей качества жизни, характеризующих физический и психологический компоненты здоровья по сравнению с использованием только омепразола.

2. Применение мексикора в схеме терапии больных остеохондрозом не ослабляет антиагрегантное и умеренное гипокоагуляционное действие НПВП, но препятствует снижению уровня гематокрита и уменьшению гемоглобина.

3. Мексикор препятствует развитию нефротоксического действия НПВП в виде патологического увеличения креатинина и уменьшает негативное действие НПВП на минеральный обмен, перечисленные эффекты сопровождаются повышением антиоксидантной активности плазмы крови.

4. Курсовое лечение мексикором в комбинации с омепразолом сопровождается нормализацией уровня артериального давления, уменьшением признаков поражения слизистой желудка.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При лечении обострений остеохондроза у пациентов длительно принимавших НПВП в схему лечения необходимо включать мексикор в дозе 300 мг/сут для снижения вероятности развития осложнений со стороны пищеварительной, сердечно-сосудистой, мочевыделительной систем и опорно-двигательного аппарата.

2. В схеме лечения сердечно-сосудистых больных, наряду с антиагрегантными препаратами из группы НПВП, целесообразно использовать антиоксидант мексикор, так как антиоксидант, не ослабляя терапевтического действия НПВП на систему гемостаза, уменьшает вероятность развития побочных эффектов.

ОСНОВНЫЕ НАУЧНЫЕ ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Семелева Е.В. Влияние блокатора протонной помпы на переносимость нестероидных противовоспалительных средств у больных остеохондрозом // Е.В. Семелева, A.A. Котляров, A.B. Зорькина / Сборник материалов I Съезда терапевтов Юга России «Врач XXI века: сегодня и завтра», Ростов-на-Дону, 2009.-С.79.

2. Семелева Е.В. Выраженность гастропатии у больных остеохондрозом на фоне лечения нестероидными противовоспалительными средствами // Е.В. Семелева, A.A. Котляров, A.B. Зорькина / Сборник материалов I Съезда терапевтов Юга России «Врач XXI века: сегодня и завтра», Ростов-на-Дону, 2009.-С.79.

3. Семелева Е.В. Переносимость нестероидных противовоспалительных средств у больных остеохондрозом на фоне лечения омепразолом и мексикором // Е.В. Семелева, A.A. Котляров, A.B. Зорькина, Л.М. Мосина / Сборник материалов IV Национального конгресса терапевтов, Москва, 2009.-С.222-223.

4. Семелева Е.В. Влияние омепразола и мексикора на течение гастропатии у больных остеохондрозом на фоне лечения нестероидными противовоспалительными средствами // Е.В. Семелева, A.A. Котляров, A.B. Зорькина, Л.М. Мосина / Сборник материалов IV Национального конгресса терапевтов, Москва, 2009.-С.223.

5. Семелева Е.В. Динамика некоторых параметров гемодинамики и гемостаза у больных остеохондрозом // Е.В. Семелева, A.B. Зорькина, Л.М. Мосина/ Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2010.-№4.-С.36-37.

6. Семелева Е.В. Коррекция сердечно-сосудистых нарушений при длительном применении нестероидных противовоспалительных средств // Е.В. Семелева, Л.М. Мосина, Л.Э. Смирнова, С.Г. Анаскин / Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2012.-№11.-С.106-107.

7. Семелева Е.В. Изменение параметров системы гемостаза при

применении омепразола и мексикора на фоне НПВП-терапии // Е.В. Семелева, A.A. Котляров, JI.M. Мосина, A.B. Зорькина, О.В. Атмайкина/ Фундаментальные исследования, 2012.-№10 (часть 2).-С.44-47.

8 Котляров A.A. Динамика некоторых показателей кальциевого гомеостаза при применении омепразола и мексикора на фоне НПВП-терапии // A.A. Котляров, Е.В. Семелева, О.В. Атмайкина / Современные проблемы науки и образования, 2012.-№6. (Электронный журнал) URL: http://www.science-education.ru/106-7567.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АОА - антиоксидантная активность АГ — артериальная гипертензия АД - артериальное давление АДФ - аденозиндифосфат

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

ЖКК - желудочно-кишечное кровотечение

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМТ — индекс массы тела

ИПП — ингибитор протонной помпы

МДА — малоновый диальдегид

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты

НС - нервная система

ОС - остеохондроз

ОТ - окружность талии

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПТИ - протромбиновый индекс

РА — ристоцетин - агрегация

СКО — система органов кровообращения

СМВ - система органов мочевыделения

СПВ — система органов пищеварения

ТВ — тромбиновое время

ФГ — фибриноген

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЩФ - щелочная фосфатаза

ЭФГДС — эзофагогастродуоденоскопия

Бумага офсетная. Формат 60x84 1/16. Гарнитура Тайме. Печать способом ризографии. Усл. печ. л. 1,21. Уч.- изд. л. 1,5. Тираж 100 экз. Заказ № 216 от23.11.2012г.

Отпечатано с оригинала-макета заказчика в ООО «Референт». 430000, г. Саранск, пр. Ленина, 21. Тел. (8342) 48-25-33.

Оглавление диссертации Семелева, Елена Владимировна :: 2012 :: Саранск

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Эпидемиология осложнений терапии НПВП.

1.2. Механизмы побочных эффектов нестероидных противовоспалительных препаратов.

1.3. Факторы риска НПВП-индуцированных гастродуоденальных препаратов

1.4. Особенности поражения кишечника при НПВП-терапии.

1.5. Сердечно-сосудистые осложнения при длительном приеме НПВП.

1.6. Способы фармакологической коррекции побочных эффектов НПВП

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Характеристика клинического исследования.

2.2. Характеристика обследованных больных.

2.3. Программа и методика исследования.

2.3.1. Характеристика методов анкетирования.

2.3.1.1. Опросник для сбора жалоб по системам органов.

2.3.1.2. Анкетирование с помощью опросника ЗБ-Зб.

2.3.2. Исследование параметров системы гемостаза.

2.3.2.1. Сосудисто-тромбоцитарный (первичный) гемостаз.

2.3.2.2. Плазменный гемостаз.

2.3.3. Характеристика лабораторных методов исследования.

2.3.4. Эзофагогастродуоденоскопия.

2.4. Краткая характеристика исследуемых препаратов.

2.5. Статистическая обработка полученных результатов.

Глава 3. Изменение показателей качества жизни пациентов на фоне длительного лечения НПВП.

3.1. Динамика жалоб и параметров гемодинамики

3.2. Динамика показателей психологического и физического компонентов здоровья.

Глава 4. Изменение параметров крови на фоне НПВП-терапии.

4.1. Изменение параметров системы гемостаза.

4.1.1. Динамика параметров агрегации тромбоцитов.

4.1.2. Динамика параметров плазменного гемостаза.

4.1.3. Динамика параметров периферической крови.

4.2. Изменение биохимических параметров, отражающих функцию почек

4.3. Изменение биохимических параметров, отражающих кальциевый обмен

4.4. Изменение общей антиоксидантной активности.

Обсуждение результатов.

Выводы.

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Семелева, Елена Владимировна, автореферат

Актуальность проблемы. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) стали неотъемлемой частью жизни современного человека и фактором окружающей его среды. Такая тенденция стала особенно заметна в последнее десятилетие в связи с общим «старением» человеческой популяции, и, как следствие, увеличением числа людей пожилого возраста, испытывающих хронический болевой синдром (Викторов А.П., 2009; Воробьева О.В., 2009). Патология желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), возникающая вследствие приема НПВП, по сути, вышла за рамки осложнений того или иного вида лекарственной терапии. По данным Американской ассоциации ревматологов НПВП принимает более 5% населения планеты (Каратеев А.Е., Насонова В.А., 2005; Насонова В.А., 2005; Hungin A., Kean W., 2001). Гастротоксические эффекты вызывают практически все НПВП (с разной частотой) независимо от их химического строения, лекарственной формы и способа введения. Данная проблема чрезвычайно актуальна не только с сугубо медицинских, но и с социально-экономических позиций, увеличивая количество госпитализаций и смертей. В конце XX века ежегодные затраты на лечение заболеваний ЖКТ, явившихся следствием приема препаратов данной группы, составили около 3,9 млрд. дол. США (Пахомова И.Г., 2009; Conforti A. et all, 2001; Feldman М., McMabon А.Т., 2000). Предложенные схемы профилактики гастро- и энтеротоксических эффектов НПВП не удовлетворяют требованиям современной медицины. По данным исследования CONDOR частота первичных неблагоприятных событий в группе больных, принимавших НПВП в сочетании с омепразолом, составила 3,8%; частота снижения гемоглобина >20 г/л - 3,6%; количество случаев анемии по причине ЖК кровотечения из установленного источника - 1,1% и за счет скрытой кровопотери из ЖКТ - 2,4%. Таким образом, широкое применение нестероидных противовоспалительных препаратов существенно сдерживается большой частотой побочных эффектов со стороны различных органов и систем. Вместе с тем, существуют заболевания, лечение которых пока невозможно без применения этой группы препаратов. Поэтому разработка способов защиты от негативного действия НПВП является насущной задачей фармакологии и фармакотерапии.

Задачи исследования:

Научная новизна исследования.

Научно-практическая значимость работы.

Для повышения безопасности лечения больных остеохондрозом длительно принимавших НПВП, в схеме терапии, наряду с омепразолом, необходимо использовать курсовое введение мексикора в дозе 300 мг в сутки внутривенно, позволяющее не только улучшить субъективный статус пациентов, но и уменьшить негативные проявления нестероидных противовоспалительных препаратов у данной категории больных.

Положения, выносимые на защиту:

Апробация работы. Материалы, представленные в диссертации, докладывались и обсуждались на IV Национальном конгрессе терапевтов

Москва, 2009; на I съезде терапевтов Юга России «Врач XXI века: сегодня и завтра», Ростов-на-Дону, 2009; на Всероссийской конференции «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2010»; конференции молодых ученых «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарёва», Саранск, 2011; I Международном Кардиологическом форуме, Москва, 2012.

Публикации. По теме диссертации имеется 8 публикаций, из них 4 в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, двух глав с результатами собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и списка цитированной литературы. Работа содержит 130 страниц машинописного текста, 16 таблиц, 9 рисунков, 1 приложение. Список литературы представлен 251 источником (162 отечественных, 89 иностранных).

Заключение диссертационного исследования на тему "Коррекция негативных эффектов НПВП-терапии у больных остеохондрозом"

выводы

1. Курсовое лечение мексикором в дозе 300 мг/сут, больных остеохондрозом длительно принимавших нестероидные противовоспалительные препараты, наряду с омепразолом улучшает субъективный статус пациентов, а также сопровождается более выраженной положительной динамикой показателей качества жизни, характеризующих физический и психологический компоненты здоровья по сравнению с использованием только омепразола.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При лечении обострений остеохондроза, у пациентов длительно принимавших НПВП, в схему лечения необходимо включать мексикор в дозе 300 мг/сут для снижения вероятности развития осложнений со стороны пищеварительной, сердечно-сосудистой, мочевыделительной систем и опорно-двигательного аппарата.

2. В схеме лечения сердечно-сосудистых больных, наряду с антиагрегантными препаратами из группы НПВП, целесообразно использовать антиоксидант мексикор, так как антиоксидант не ослабляя терапевтического действия НПВП на систему гемостаза уменьшает вероятность развития побочных эффектов.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Семелева, Елена Владимировна

1. Абдулганиева Д.И. Влияние нестероидных противовоспалительных препаратов на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта: взгляд клинициста / Д.И. Абдулганиева, Л.И. Мясоутова // Практическая медицина (ревматология).- 2009.- №1.- С. 16-20.

2. Акимов А.Г. Перспективы применения миокардиальных цитопротекторов в кардиологической практике / А.Г. Акимов, В.Ю. Полумисков // Terra Medica nova.- 2005.- №4.- С. 6-9.

3. Алексеев B.B. Терапия острых болевых синдромов / В.В. Алексеев // Consilium Medicum.- 2011.- Том 13.- №2.- С.27-30.

4. Бадокин В.В. Болевые синдромы как междисциплинарная проблема /

5. B.В. Бадокин // Русский Медицинский Журнал.-2011.- Том 19.- № Специальный выпуск. Болевой синдром.- С. 11-15.

6. Бадокин В.В. Значение Вольтарен Эмульгель в локальной терапии заболеваний суставов / В.В. Бадокин // Медицинский вестник.- 2010.- №1-2.1. C.11-12.

7. Бадокин В.В. Нестероидные противовоспалительные препараты в локальной терапии ревматических заболеваний / В.В. Бадокин // Лечащий врач.- 2010,- №4,- С.72-74.

8. Барсукова Е. Осложнения терапии НПВП / Е. Барсукова // Аптека.-2003.- №34 (405).- С. 22-26.

9. Барсукова Е. Эффективность и безопасность современных НПВП: мнения специалистов / Е. Барсукова // Аптека.- 2004.- №46.- С.7-12.

10. Богословская Е.Н. Антиаритмическая активность Мексикора у больных острым инфарктом миокарда / Е.Н. Богословская, С.А. Сумин, В.П. Михин // Вестник интенсивной терапии.- 2005.- №6.- С.6-7.

11. Бояринов Г.А. Эффективность мексикора в профилактике негативных последствий реперфузии при тромболитической терапии инфаркта миокарда / Г.А. Бояринов, А.А. Усанова, И.С. Котлов // Медицинский совет.- 2009.-№4.- С.38-42.

12. Бунятян Н. Антиоксиданты в противоязвенной терапии / Н. Бунятян, М. Карташевская, Т. Куценко // Врач.- 2007.- №2.- С.42-43.

13. Бурков С.Г. Современные подходы к лечению и профилактике НПВП-гастропатий / С.Г. Бурков // Consilium Provisorum.- 2006.- Том 4.-№6.- С.37-45.

14. Васильев Ю.В. Ингибиторы протонной помпы в терапии язв желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциируемых с нестероидными противовоспалительными препаратами / Ю.В. Васильев // Фарматека.- 2005.-№7.-С. 1-4.

15. Васильев Ю.В. Нестероидная гастропатия / Ю.В. Васильев // Лечащий врач.- 2004.- №7.- С.6-10.

16. Васильев Ю.В. Омепразол в терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и язвенной болезни желудка и двенадцатиперстнойкишки / Ю.В. Васильев // Русский медицинский журнал.- 2007.- №4,- С.233-236.

17. Васильев Ю.В. Эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированные с нестероидными противовоспалительными препаратами / Ю.В. Васильев // Consilium Medicum.- 2004.- Том 5.- №7.- С.135-136.

18. Василюк В.Б. Использование препарата мексикор для коррекции эндотелиальной дисфункции у персонала объектов хранения и уничтожения химического оружия / В.Б. Василюк, А.Е. Сосюкин, С.В. Чепур, А.В. Новицкая // Terra Medica nova.- 2008.- №2(52).- С.27-34.

19. Викторов А.П. Комбинированные препараты НПВЛС: новые технологии фармакотерапии при болевом синдроме / А.П. Викторов, В.Д. Лукьянчук, В.И. Мамчур, О.Р. Пиняжко // Украинский медицинский журнал online.- 2009,- №5(73).- С.48-52.

20. Викторов А.П. Фармакотерапия хронической боли: проблемы эффективности и безопасности. Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства / А.П. Викторов // Провизор.- 2009.- №8.- С.34-40.

21. Викторов А.П. Фармакотерапия хронической боли: проблемы эффективности и безопасности. Побочные реакции НПВЛС и ненаркотических анальгетиков / А.П. Викторов // Провизор.- 2009.- №9.- С. 36-45.

22. Воробьева О.В. Нестероидные противовоспалительные препараты при боли в спине: в каких случаях следует ждать максимального эффекта / О.В. Воробьева// Участковый терапевт.- 2009.- №1.- С. 11-12.

23. Воробьева О.В. Нестероидные противовоспалительные препараты при лечении боли в спине / О.В. Воробьева // Справочник поликлинического врача.- 2008.- №10.- С.54-58.

24. Голиков А.П. Антиоксиданты цитопротекторы в кардиологии / А.П. Голиков, В.Ю. Полумисков, В.П. Михин и соавт // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2004.- Часть 2.- №6.- С.66-74.

25. Голиков А.П. Влияние Мексикора на окислительный стресс при остром инфаркте миокарда / А.П. Голиков, Б.В. Давыдов, Д.В. Руднев // Кардиология.- 2005.- №7,- С.21-26.

26. Голиков А.П. Мексикор в комплексном лечении и профилактике кризов у больных гипертонической болезнью/ А.П. Голиков, М.М. Лукьянов, П.П. Рябинин // Клинические исследования лекарственных средств в России.2003.-№3-4.- С.56-59.

27. Голиков А.П. Метаболический цитопротектор Мексикор в терапии стабильной стенокардии напряжения / А.П. Голиков, В.Ю. Полумисков, В.П. Михин // Агрокурорт,- 2005,- №2.- С. 13-20.

28. Голиков А.П. Свободнорадикальное окисление и сердечнососудистая патология: коррекция антиоксидантами / А.П. Голиков, С.А. Бойцов, В.П. Михин // Лечащий врач.- 2003.- №4.- С.70-74.

29. Голиков А.П. Эффективность цитопротектора Мексикора в неотложной кардиологии / А.П. Голиков, В.П. Михин, В.Ю. Полумисков // Терапевтический архив.- 2004.- Том 76,- №4.-С.60-65.

30. Гринько A.B. Нестероидные противовоспалительные препараты и желудочно-кишечный тракт / A.B. Гринько, Ю.В. Муравьев // Русский Медицинский Журнал.-1998.- Том 6.- №13.- С.6-8.

31. Грищенко Е.Б. Место симптоматических гастропатий в клинике нервных болезней / Е.Б. Грищенко // Consilium МеШсит.Неврология.- 2011.-№1.- С.64-68.

32. Данилов А.Б. Вольтарен (диклофенак) в лечении болевых синдромов / А.Б. Данилов // Русский медицинский журнал,- 2010.- №1.- С.6-10.

33. Данилов А.Б. Лечение острой боли в спине: витамины группы «В» или НГТВП?/ А.Б. Данилов // Русский медицинский журнал.- 2010.- Том 18.-№1.- С.35-38.

34. Деримедведь Л.В. Антиоксиданты в кардиологии: характеристика наиболее применяемых средств / Л.В. Деримедведь // Провизор.- 1998.-№13.- С.13-18.

35. Дроздов В.Н. Гастропатии, вызванные нестероидными противовоспалительными препаратами: патогенез, профилактика и лечение /

36. B.Н. Дроздов // Consilium Medicum.- 2005,- Том 7.- №1.- С.3-6.

37. Евсеев М.А. Кишечная геморрагия при НПВП-индуцированном поражении пищеварительной трубки / М.А. Евсеев // Consilium Medicum.-2009.- Том 11.- №9.- С.82-86.

38. Ежов М.В. Артериальная гипертония и применение нестероидных противовоспалительных препаратов: преимущество амлодипина / М.В. Ежов // Consilium Medicum.- 2009.- Том 49.- №1.- С.4-5.

39. Еремин П.А. Уменьшение токсического повреждения миокарда при лечении синдрома эндогенной интоксикации / П.А. Еремин, В.П. Михин,

40. C.А.Сумин // Вестник интенсивной терапии.- 2005.-№6.- С.30-32.

41. Ефимова Т.Е. Применение мексикора в комплексном лечении больных сахарным диабетом 2 типа с сосудистыми поражениями нижних конечностей / Т.Е. Ефимова // Поликлиника.- 2007.- №2.- С.34-37.

42. Жмуров В.А. Клинические и биохимические проявления хронического пиелонефрита у жителей приполярного севера Тюменской области и методы их коррекции / В.А. Жмуров // Терапевтический архив.-2004.- №9.- С.53-57.

43. Зайцев А. А. Выбор безрецептурного анальгетика. Клинико-фармакологический подход / А.А. Зайцев, Ю.Д. Игнатов, О.И. Карпов // Аптека.- 2000.- №44.- С.8-10.

44. Заугольникова О.В. Цитопротектор мексикор в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности / О.В. Заугольникова // Сборник тезисов докладов «I Съезд терапевтов Сибири и Дальнего Востока», Новосибирск, 2005, 36-38.

45. Зборовская И.А. Гастропатии, индуцированные НПВП. Клиническое значение, лечение, профилактика / И.А. Зборовская // Методическое пособие для практикующих врачей. Волгоград, 2005, С. 13.

46. Зырянов С.К. Терапия боли: как снизить риск развития неблагоприятных побочных реакций /С.К. Зырянов, О.Н.Нельга, Ю.Б. Белоусов // Справочник поликлинического врача. 2007.- Том 5. -№7. -С.65-67.

47. Инчина В.И. Ангиопротекторная активность мексикора при облитерирующем атеросклерозе артерий нижних конечностей / В.И. Инчина, Л.Д. Смирнов, М.Д. Романов, Е.В. Кокорева, М.Ю. Морозов // Ангиология и сосудистая хирургия.- 2007.- Том 13.- №3.- С. 17-20.

48. Казанцев Д.Н. Влияние мексикора на агрегацию тромбоцитов, вязкость крови, гемодинамику и клиническое течение ишемической болезни сердца / Д.Н. Казанцев, В.А. Пролубщиков, Н.В. Соколянский, С.А. Чернов // Клиническая медицина.- 2006.- №10.- С.59-62.

49. Камчатнов П.Р. Применение ацеклофенака у пациентов с острой болью в спине эффективность и безопасность / П.Р .Камчатнов, Б.Б. Радыш, Н.А. Михайлова, А.В. Кутенев // Русский медицинский журнал.- 2010.-№1.-С.10-15.

50. Камчатнов П.Р. Рациональные подходы к ведению пациента с хронической болью в спине / П.Р. Камчатнов, Г.С. Сальникова // Consilium Medicum.- 2011.- Том 13.- №2.- С.31-34.

51. Каратеев А.Е. Антикризисный анальгетик / А.Е. Каратеев // Трудный пациент.- 2007.- №5,- С. 37-43.

52. Каратеев А.Е. Возможность использования НПВП у больных с ЖКТ-и кардиоваскулярными факторами риска / А.Е. Каратеев // Русский Медицинский Журнал.- 2009.- Том 17.- №7.- С.495-503.

53. Каратеев А.Е. Критерии выбора нестероидного противовоспалительного препарата / А.Е. Каратеев, В.Г. Барскова // Участковый терапевт.- 2008.- №2.- С. 13-17.

54. Каратеев А.Е. Лечение и медикаментозная профилактика НПВП -гастропатии: основные положения / А.Е. Каратеев // Фарматека.- 2006.-№6.-С.37-45.

55. Каратеев А.Е. Нестероидные противовоспалительные препараты в терапии остеоартроза / А.Е. Каратеев // Русский медицинский журнал.-1997.-Том 5,- №15.- С.5-7.

56. Каратеев А.Е. Нестероидные противоспалительные препараты и верхние отделы желудочно-кишечного тракта: патология, не связанная с развитием язв и эрозий / А.Е. Каратеев, Е.Л. Насонов // Русский Медицинский Журнал.- 2002.- Том 10.- №28,- С.1318-1321.

57. Каратеев А.Е. НПВП в XXI в.: место нимесулида / А.Е. Каратеев // Русский Медицинский Журнал.-2011.- Том 19.- № Специальный выпуск. Болевой синдром.- С.20-29.

58. Каратеев А.Е. Новые данные по безопасности НПВП: осложнений меньше,чем мы думали раньше /А.Е. Каратеев // Consilium Medicum.Неврология.- 2010.- №2.- С.49-56.

59. Каратеев А.Е. Омепразол и мизопростол при НПВП -индуцированных гастропатиях: сравнительная эффективность короткого курса лечения / А.Е. Каратеев, Ю.В. Муравьев // Клиническая медицина.-2001.- №5.-С.48-50.

60. Каратеев А.Е. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации./ А.Е. Каратеев, E.JT. Насонов // Русский Медицинский Журнал.- 2006.- Том 14.- №25.- С. 1769-1777.

61. Каратеев А.Е. Проблема НПВП индуцированных гастропатий: прошлое и настоящее / А.Е. Каратеев А.Е, В.А. Насонова // Русский Медицинский Журнал.- 2005.- Том 6.- №1.- С.36-43.

62. Каратеев А.Е. Синдром НПВП ассоциированного повреждения пищевода: частота, факторы риска, алгоритм лечения. Новости медицины и фармации / А.Е. Каратеев // Справочник специалиста.-2008.- №16 (255).-С.10-12.

63. Каратеев А.Е. Факторы, влияющие на эффективность ингибиторов протонного насоса при НПВП индуцированных язвах желудка / А.Е. Каратеев, И.В. Дюков // Терапевтический архив.- 2007.- №5.- С.54-59.

64. Каратеев А.Е. Целесообразность широкого использования нестероидных противовоспалительных препаратов в современной клинической практике: «за» больше чем «против» /А.Е. Каратеев //Современная ревматология.- 2008.- №1.- С.70-78.

65. Карпов Ю.А. Нестероидные противовоспалительные препараты: вопросы сердечно-сосудистой безопасности / Ю.А. Карпов, Т.Ю. Куликова // Consilium Medicum, Болезни сердца и сосудов.- 2009.- №4.-С.278-283.

66. Келейникова Т.Т, Инчина В.И. Гепатопротекторная активность некоторых производных 3-оксипиридина // V Международная конференция. «Актуальные вопросы клинической фармакологии». Москва. 2004.- С. 42.

67. Киселева Н.И. Опыт применения кардиопротектора мексикора у больных ишемической болезнью сердца на санаторном этапе реабилитации / Н.И. Киселева, С.А. Артамонова, Н.А. Сизова, Е.Н. Муранчик // http://www.old.mexicor.ru/statiya31 .php

68. Клебанова Е.М. Липидснижающее и антиоксидантное действие мексикора у больных сахарным диабетом / Е.М. Клебанова, М.И.

69. Балаболкин, В.М. Креминская, Л.Д. Смирнов // Терапевтический архив.2006.-№8.-С. 1-4.

70. Коваленко В.М. Основные принципы успешной НПВП терапии / В.М. Коваленко, Г.В. Дзяк, Н.Г. Шуба // Провизор.- 2005.- №23.- С. 14-17.

71. Козачок Н.Н. Лидир XXI века в лечении болевого синдрома / Н.Н. Козачок, М.Н. Селюк // Украинский медицинский журнал online.- 2010.-№3(77).- С.55-58.

72. Козачок Н.Н. Оптимальный выбор нестероидного противовоспалительного препарата в современной клинической практике /Н.Н. Козачок, М.Н. Селюк, С.А.Бычкова // Новости медицины и фармации.2007.-№8.-С. 18-25.

73. Колосова Т.В. Применение нестероидных противовоспалительных средств в неврологической практике / Т.В. Колосова // Новости медицины и фармации.- 2007.- №215.- С. 22-25.

74. Комаров В.Т. Побочные действия при использовании нестероидных противовоспалительных средств у больных с ревматическими болезнями /

75. B.Т. Комаров, Н.С. Хичина, О.В. Девина, А.Ю. Никишина // Клиническая медицина,- 2001.- №1.- С.60-61.

76. Котляров А.А. Влияние метаболической терапии Мексикором на течение брадиаритмий / А.А. Котляров, О.И. Аросланкина // Медицинский совет.- 2007.- №4.- С.71-75.

77. Лапина Т.Л. Гастропатии, индуцированные нестероидными противовоспалительными препаратами: клиническое значение, лечение, профилактика / Т.Л. Лапина // Consilium Medicum. 2001.- Том 3.- №9.1. C.438-442.

78. Лапина Т.Л. Гастропатия, индуцированная нестероидными противовоспалительными препаратами: пути решения проблемы / Т.Л. Лапина // Русский Медицинский Журнал.- 2009.- Том 11.- №2,- С.54-58.

79. Лапина Т.Л. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: изменчивая и консервативная концепция / Т.Л. Лапина // Русский медицинский журнал.-2007,- Том 9.- №1.- С.6-9.

80. Лапина Т.Л. Гастроэнтерологическая безопасность применения ацетилсалициловой кислоты как антиагреганта / Т.Л. Лапина // Русский медицинский журнал.- 2007.- Том 9.- №2.- С.58-61.

81. Лапина Т.Л. Ингибиторы протонной помпы: как оптимизировать лечение кислотозависимых заболеваний / Т.Л. Лапина // Русский медицинский журнал.- 2003.- Том 11.- №5,- С.288-291.

82. Ломакин А.И. Остеохондроз позвоночника. Опыт применения мовасина при болевом синдроме / А.И. Ломакин // Трудный пациент.-2007.-№11.- С.26-28.

83. Минушкин О.Н. Профилактика НПВС гастропатий у больных с факторами риска желудочно-кишечных повреждений / О.Н. Минушкин, Л.В. Масловский, В.М. Леонов // Клинические исследования.- 2006.-№2.- С.16-18.

84. Михин В.П. Влияние нового отечественного кардиопротектора Мексикора на параметры вариабельности сердечного ритма у больных ИБСнестабильной стенокардией / В.П. Михин, А.П. Прасолов, Н.В. Весельева // www.zdravo.in. ua/publications/sect/515/

85. Михин В.П. Дисфункция сосудистого эндотелия у больных артериальной гипертензией на фоне сахарного диабета и возможность ее коррекции мексикором / В.П. Михин, Т.А. Григорьева, Ю.А. Цуканова // Фарматека.- 2008.- №15.- С.92-96.

86. Михин В.П. Роль кардиоцитопротекторов в терапии хронической сердечной недостаточности ишемического генеза / В.П. Михин, В.В. Савельева // Российский кардиологический журнал.- 2009.- №4.- С.38-42.

87. Михин В.П. Эффективность кардиоцитопротектора мексикора в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности / В.П. Михин, В.В. Савельева, Т.В. Григорьева // Медицинский академический журнал.-2006.-Том 1.- №7.- С.6-7.

88. Михин В.П. Эффективность пролонгированных нитратов у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне сочетанного применения Мексикора / В.П. Михин, В.П. Михайлова, A.B. Харченко, A.B. Прасолов //

89. Клинические исследования лекарственных средств в России.- 2003.- №2.-С.23-26.

90. Морозова Т.Е. Метаболические лекарственные средства в кардиологической практике / Т.Е. Морозова // Лечащий врач.- 2008.- №6.- С. 48-51.

91. Мосина Л.М. Изменения компонентов липидного метаболизма при ульцерогенезе и возможности их коррекции препаратами антиоксидантного типа действия (экспериментальное исследование). Автореферат диссертации д-ра. мед. наук. Москва.-2005.- С.39.

92. Муравьев Ю.В. Всегда ли терапия «безопасными» Н11ВП безопасна для слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта?/ Ю.В. Муравьев, А.В. Алексеева, Т.Н. Цапина // Российский гастроэнтерологический журнал.-2000.- №2.- С.23-25.

93. Муравьев Ю.В. Заболевания сердечно-сосудистой системы и нестероидные противовоспалительные препараты / Ю.В. Муравьев // Consilium Medicum, Болезни сердца и сосудов.- 2006.- Том 2.- №2.-С.244-247.

94. Муравьев Ю.В. Побочные действия нестероидных противовоспалительных препаратов и кишечник / Ю.В. Муравьев, В.В. Лебедев // Российский Гастроэнтерологический журнал.- 2000.- №4.-С.78-83.

95. Мухин А. Гастропатия, вызываемая нестероидными противовоспалительными препаратами / А. Мухин // Русский медицинский журнал.- 1997.- Том 5.- №3.- С.12-13.

96. Насонов Е.Л. Анальгетические эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов при заболеваниях опорно-двигательного аппарата: баланс эффективности и безопасности / Е.Л. Насонов // Consilium Medicum.- 2001.- Том 3.- №5.- С.209-215.

97. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты: клинические рекомендации по использованию / Е.Л. Насонов, А.Е. Каратеев // Врач.-2007.-№3.-С.8-14.

98. Насонов E.JI. Нестероидные противовоспалительные препараты: механизм действия и клиническое применение в ревматологии / Е.Л. Насонов, О.В. Лебедева // Провизор,- 1998.- №3.- С.23-25.

99. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты: проблемы безопасности лечения / Е.Л. Насонов // Consilium Medicum.-1999.-Том 1.- №5.- С.207-211.

100. Насонов Е.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов и ингибиторов циклооксигеназы-2 в начале XXI века / Е.Л. Насонов // Русский медицинский журнал.- 2003.- №7.- С.375-378.

101. Насонова В.А. Возможности и перспективы НПВП: анальгетическая и противовоспалительная активность ацеклофенака / В.А. Насонова // Русский медицинский журнал.- 2005.- Том 13.- №2.-С.100-103.

102. Наумов А.В. Боль в России: факты и умозаключения / А.В. Наумов, П.А. Семенов //Consilium medicum, Неврология и ревматология.- 2010.- Том 12,- №2.- С.42-48.

103. Никонов В.В. Анализ применения мексикора у больных острым коронарным синдромом / В.В. Никонов, А.Н. Нудьга, Е.А. Ковалева и соавт.// Медицина в неотложных состояний.- 2008.- №2.- С.90-94.

104. Никонов В.В. Диклофенак в клинической практике (краткий обзор литературы) / В.В.Никонов, А.Н. Нудьга, В.В. Никонова // Медицина неотложных состояний.- 2006.- №6(7). С.73-75.

105. Низовцева О.А. Поражение печени ассоциированное с НПВП / О.А. Низовцева // Трудный пациент.- 2008.- №12.- С. 16-22.

106. Новиков В.Е. Гастропатия,индуцированная противовоспалительнымипрепаратами, и ее профилактика / В.Е. Новиков, Н.О. Крюкова, А.В.112

107. Крикова // Экспериментальная и клиническая фармакология.- 2008.- Т.71.-№5.- С.69-72.

108. Новиков В.Е. Гастропротекторные свойства мексидола и гипоксена /

109. B.Е. Новиков, Н.О. Крюкова, А.С. Новиков // Экспериментальная и клиническая фармакология.- 2010.- Т.73.- №5.-С. 15-18.

110. Новиков В.Е. Фармакология антиоксидантов на основе 3-оксипиридина / В.Е. Ковалева, JI.A. Ковалева, С.О. Лосенкова, Е.И. Климкина // Cмoлeнcк.-2004.-http://www.mexifln.ru/naukast9.php

111. Пахомова И.Г. НПВП индуцированные поражения желудочно-кишечного тракта: проблемы, особенности и пути решения / И.Г. Пахомова // Consilium Medicum, Гастроэнтерология.- 2009.- №2.- С.71-76.

112. Подопригорова В.Г. Изучение эффективности синтетических антиоксидантов в лечении больных язвенной болезнью / В.Г. Подопригорова, Л.С. Хибин, Н.Б. Козлов, В.А. Барсель // Клиническая медицина.- 1999.- №3.1. C.32-34.

113. Полумисков В.Ю. Антиоксидантная цитопротективная терапия нестабильной стенокардии и гипертонического криза / В.Ю. Полумисков,

114. A.П. Голиков, П.П. Лукьянов и соавт.// www. zdravo.in.ua/publications/sect/514/

115. Полумисков В.Ю. Кардиопротекторы Мексикор и Эмоксипин при лечении ИБС и гипертонического криза / В.Ю. Полумисков, А.П. Голиков,

116. B.П. Михин и соавт.// Рязанский медицинский вестник.-2004.- №21(161).1. C.14-18.

117. Полумисков В.Ю. Мексикор новый подход к терапии сердечнососудистых заболеваний / В.Ю. Полумисков, А.П. Голиков, С.А. Бойцов и соавт.// Агрокурорт,- 2006,- №2(24).- С.20-32.

118. Полумисков В.Ю. Цитопротектор Мексикор в неотложной кардиологии / В.Ю. Полумисков, В.П. Михин, П.П. Лукьянов и соавт.// Неотложная медицина в мегаполисе. Международный Форум. Научные материалы. Москва,13-14 апреля 2004, 134-135.

119. Полумисков В.Ю. Цитопротекторы антиоксиданты в комплексной терапии острого коронарного синдрома / В.Ю. Полумисков, А.П. Голиков,

120. B.П. Михин, С.А. Бойцов // www.zdravo.in.ua/publications/sect/516/

121. Полунина Т.Е. Симптоматические гастропатии / Т.Е. Полунина // Consilium Medicum.Гacтpoэнтepoлoгия.- 2011.- №1,- С.3-7.

122. Путилина М.В. Неврологические проявления боли в спине: проблемы и решения / М.В. Путилина // Consilium Medicum.Heвpoлoгия.- 2011.- №1.1. C.47-50.

123. Радыш Б.Б. Острая боль в спине проблема выбора обезболивающего / Б.Б. Радыш, П.Р. Камчатнов, А.В. Кутенев // Consilium medicum, Неврология и ревматология.- 2010.- Том 12.- №2.-С.60-63.

124. Савенков М.П. Влияние нестероидных противовоспалительных средств на антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ / М.П. Савенков, С.А. Бродская, С.Н. Иванов, Н.И. Судакова // Русский медицинский журнал.-2003.-№19,-С.1056-1060.

125. Свинцицкий А.С. Гастродуоденальные осложнения противовоспалительной терапии в ревматологической практике /

126. А.С.Свинцицкий, О.Г. Пузанова // Украинский ревматологический журнал.-2002.-№2(8).-С. 15-23.

127. Свинцицкий A.C. Клинические аспекты оптимального применения НПВП / A.C. Свинцицкий, A.A. Пузанова // Провизор.-2004.- №23,- С.16-20.

128. Сергеев С.М. Эффективность применения мексикора в комплексной терапии больных ишемической болезнью сердца с хронической сердечной недостаточностью / С.М. Сергеев, A.B. Гордиенко, H.H. Корнейчук // Terra Medica nova.- 2008,- №5(55).- С.29-34.

129. Сергеева В.Я. Возможности использования мексикора в поликлинических условиях в комплексном лечении стабильной стенокардии напряжения / В.Я. Сергеева // Поликлиника.- 2007.- №5.-С.9-10.

130. Смирнов Л.Д. Современные средства и методы антиоксидантной фармакотерапии. Клиническое применение гетероароматических антиоксидантов / Л.Д. Смирнов // Энциклопедия инженера-химика.-2007.-№6.- С. 15-27.

131. Солнцева Г.А. Опыт применения препарата Мексикор на Новгородской станции Скорой медицинской помощи / Г.А. Солнцева, H.H. Стогова // Поликлиника.- 2009.- №2.- С. 14-15.

132. Солошенко О. Рациональное применение НПВП: осознанный выбор / О. Солошенко //Аптека.-2009.-№42(713).-С. 17-21.

133. Спиропулос H.A. Исследование противоишемической активности препарата мексикор у больных с нестабильной стенокардией / H.A. Спиропулос, С.А. Прасолова, Е.В. Городецкая // Медицинский совет.-2008.-№1-2.- С.43-46.

134. Стаценко М.Е. Эффективность мексикора у больных с хроническойсердечной недостаточностью и метаболическим синдромом / М.Е. Стаценко,115

135. C.B. Туркина, Е.Д. Евтерева // Российский кардиологический журнал.- 2009.-№6(80).- С.49-55.

136. Стуров Н.В. Безопасность НПВС при длительном приеме / Н.В. Стуров // Трудный пациент.- 2009.- №10.- С.47-50.

137. Стуров Н.В. Безопасность применения нестероидных противовоспалительных средств / Н.В. Стуров, В.В. Чельцов, Т.С. Илларионова// Трудный пациент.- 2005.- №6.- С.22-25.

138. Стуров Н.В. Клинико-фармакологическая характеристика нестероидных противовоспалительных препаратов / Н.В. Стуров // Справочник поликлинического врача,- 2008.- №9.- С. 11-13.

139. Ткач С.М. Современные подходы к профилактике и лечению НПВП -гастротий / С.М. Ткач, М.П. Середа // Сучасна гастроентерологія.- 2005.- № 3(23).- С.66-71.

140. Топчий Н.В. Оптимизация применения нестероидных противовоспалительных препаратов в общемедицинской практике /Н.В. Топчий, A.C. Топорков // Русский Медицинский Журнал.-2011.- Том 19.-№2.- С.98-103.

141. Топчий Н.В. Применение ингибиторов протонной помпы при симптоматических язвах / Н.В. Топчий // Русский Медицинский Журнал.-2011,- Том 19.-№12.- С.730-736.

142. Топчий Н.В. Применение Омитокса в лечении эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки /Н.В. Топчий, A.C. Топорков // Русский Медицинский Журнал.-2011.- Том 19.- №12.- С.748-752.

143. Ушкалова Е.А. Фармакоэкономические аспекты побочных эффектов и осложнений лекарственной терапии /Е.А. Ушкалова, В.В. Чельцов //Заместитель главного врача.-2008.-№3(22).-С. 16-89.

144. H.JI. Мезенцева, И.В. Забелина // Медицинский вестник МВД.- 2005.- №2.-С.34-37.

145. Хлебодаров Ф.Е. Влияние терапии кардиоцитопротектором мексикором на функцию эндотелия и внутрисердечную гемодинамику у больных артериальной нипертензией / Ф.Е. Хлебодаров, В.П. Михин, И.В. Забелина // Фарматека.- 2009.- №4(178).- С. 1-4.

146. Хлебодаров Ф.Е. Применение препарата мексикор у больных с артериальной гипертензией / Ф.Е. Хлебодаров, В.П. Михин, И.В. Забелина // Terra Medica nova.- 2008.- № 1 (51).- С.33-37.

147. Хлебодаров Ф.Е. Эффективность терапии Мексикором у больных гипертонической болезнью / Ф.Е. Хлебодаров, В.П. Михин, Л.Н. Иваненко // Terra Medica nova.- 2008.- №3(53).- С.23-27.

148. Хуцишвили М.Ш. Фармакоэпидемиология НПВП при стационарном лечении больных / М.Ш. Хуцишвили // Биомедицина.-2006. №4.- С.53-54.

149. Чичасова Н.В. Основные вопросы применения нестероидных противовоспалительных препаратов, волнующие практических врачей / Н.В. Чичасова // Русский медицинский журнал.- 2006.- Том14.- №2.-С.81-86.

150. Чичасова Н.В. Эффективность и безопасность противовоспалительных препаратов /Н.В. Чичасова // Справочник поликлинического врача.- 2008.- №4. С.21-23.

151. Шаров М. Н. Применение и оценка безопасности нестероидных противовоспалительных препаратов при вертеброгенных и лицевых болевых синдромах у больных с сопутствующей соматической патологией /М.Н. Шаров // Лечащий врач.- 2008.- №8.- С.2-4.

152. Шептулин A.A. Современные возможности лечения и профилактики

153. НПВП-индуцированных гастропатий // A.A. Шептулин // Российский117журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии.- 2006.- №1.-С.15-18.

154. Ширинская Н. НПВП-гастропатия и инфекция Helicobacter Pylori / Н. Ширинская, В. Ахмедов // Врач.- 2010.- №2,- С.37-38.

155. Шифрин О.С. Лекарственная гепатотоксичность и нестероидные противовоспалительные препараты / О.С.Шифрин // http://medi.ru/doc/g421520.htm

156. Ших Е.В. Клинико-фармакологические аспекты терапии болевого синдрома у пациентов с заболеваниями опорно-двигательного аппарата / Е.В. Ших // Лечащий врач.-2011 .-№4.-С.72-74.

157. Штрыголь С.Ю. Фармакологические свойства и проблемы безопасности применения нестероидных противовоспалительных препаратов селективных и специфических ингибиторов циклооксигеназы-2 / С.Ю. Штрыголь // Провизор.- 2005,- №2.- С. 10-12.

158. Якимова С.С. Поражение пищеварительной системы нестероидными противовоспалительными препаратами / С.С. Якимова // Consilium Medicum, Гастроэнтерология.- 2010.- №1.- С.23-25.

159. Якупова С.П. Современные аспекты применения нестероидных противовоспалительных препаратов в общеврачебной практике / С.П. Якупова // Практическая медицина.- 2008.- №7.- С.9-11.

160. Яременко О.Б. Нестероидные противовоспалительные препараты: проблемы безопасности /О.Б. Яременко // Український медичний вісник.-2006.- № 2.- С.30-36.

161. Aalykke С. Epidemiology of NSAID-related gastroduodenal mucosal injury / C. Aalykke, K. Lauritsen // Best Pract Res Clin Gastroenterol.- 2001. -Vol. 15.-P. 705-722.

162. Abitbol V. Are dyspepsia or gastroesophageal refluxes predictive of serious digestive events during treatment with NSAIDs? How should they be treated? / V. Abitbol, S. Chaussade // Presse Med. 2003. - Vol. 32.-P. 53-55.

163. Adebayo D. Is non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) enteropathy clinically more important than NSAID gastropathy? / D. Adebayo, I. Bjarnason // Postgrad. Mjed. J. 2006. - Vol.82 (965).- P. 186 - 191.

164. Abraham N.S. National Adherence to Evidence-Based Guidelines for the Prescription of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs / N.S.Abraham, H.B. ElSerag, M.L. Johnson// Gastroenterology.- 2005.- Vol.129.- P.l 171-1178.

165. Aw T.J. Meta-analysis of cyclooxygenase-2 inhibitors and their effects on blood pressure / T.J. Aw, S.J. Haas, D. Liew, H. Krum // Arch Intern Med.- 2005.-Vol.165.- P. 1-7.

166. Baigent C. Selective cyclooksygenase 2 inhibitors, aspirin and cardiovascular disease. A reappraisal./ C. Baigent, C.Patrono //Arthritis Rheum.-2003,-Vol. 48,-P. 12-14.

167. Bizozowski T. Gastroprotective and ulcer healing effects of nitric oxidereleasing non-steroidal anti-inflammatory drugs / T. Brzozowski, P.C. Konturek, S.J. Konturek // Dig. Liver. 2000. -Vol.32 (7). - P.583-594.

168. Boers M. Are COXIBs more effective than traditional NSAIDs?/ M. Boers //Annals of the Rheumatic Diseases ARD. 2003.- Vol. 62. - P.46-48.

169. Bogas M. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and lower intestinal tract toxicity / M. Bogas, Mdo. C. Afonso, D. Araujo // Acta Reumatol Port.- 2006.-Vol. 31 (3).-P.227-235.

170. Borer J. Cardiovascular and gastrointestinal effects of COX-2 inhibitors and NSAIDs: achieving a balance / J. Borer, S. Simon // Arthritis Res Ther. -2005,- Vol. 7 (Suppl. 4).- P. 14-22.

171. Breivik H. Survey of chronic pain in Europe: prevalence, impact on daily life, and treatment / H.Breivik, B.Collett, V.Ventafridda, R.Cohen, D.Gallacher // Eur. J. Pain. 2006.- Vol.10.- P.287-333.

172. Brun J. Non-steroidal anti-inflammatory drug-associater dyspepsia: the Scale of the problem / J. Brun, R. Jones // Med. 2000. - Vol. 110. - P. 12-13.

173. Calvet X. Helicobacter pylori does not play a part in the dyspepticcomplaints of rheumatology patients receiving long term treatment with119non-steroidal antiinflammatory drugs / X. Calvet // Ann. Rheum. 2002. - Vol. 61.-P. 641-643.

174. Cappell M. S. Diagnosis and treatment of nonsteroidal antiinflammatory drug-associated upper gastrointestinal toxicity / M. S. Cappell, J. R. Schein // Gastroenterol Clin North Am. 2000. - Vol. 29. - P. 97-124.

175. Chan F.K. Celecoxib versus omeprazole and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis (CONDOR): a randomised trial / F.K. Chan, A. Lanas, J. Scheiman //Lancet. 2010. - Vol. 376. - P. 173-179.

176. Chan F.K. Graham Lecture: Use of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs in a COX-2 Restricted Environment / F.K. Chan, Y. David //Am J. Gastroenterol.- 2008.- Vol.103.- P. 221-227.

177. Davies N.M. Detection and prevention of NSAID-induced enteropathy / N.M. Davies, J.Y. Saleh, N.M.Skjodt // J. Pharm Sci.- 2000.- Vol. 3 (1).- P.137-155.

178. Digivesi V. Prospects for use of antioxidants therapy in hypertension / V. Digivesi, M. Lenuzza, G. Digivesi // Ann Ital Med Int.- 2001,- Vol. 16(2). P. 93100.

179. Dubois R. Guidelines for the appropriate use of nonsteroidal antiinflammatory drugs, cyclooxygenase-2 specific inhibitors and proton pump inhibitors in patients requiring chronic anti-inflammatory therapy / R. Dubois,

180. G. Melmed, J. Henning, L. Lane // Aliment Pharmacol Ther.- 2004.-Vol.19.-P.197-208.

181. Duvall W.L. Endothelial dysfunction and antioxidants / W.L. Duvall // Mt. Sinai J. Med. ^ 2005.- Vol. 72 (2).- P. 71-80.

182. Feldman M. Non-steroidal anti-inflammatory drugs / M. Feldman, A. T. McMahon // Ann Intern Med. 2000. - Vol. 132. - P. 134-143.

183. Feldman M. Primary gastroduodenal prophylaxis with omeprazole for non steroidal anti-inflammatory users / M. Feldman, A.T. McMabon // Ann Intern Med. 2000. - Vol.132. -P.134-143.

184. Fischer L.M. Current use of nonsteroidal anli-inflammatory drugs and the risk of acute myocardial infarction / L.M. Fischer, R.G. Schlienger, C.M. Matter // Pharmacotherapy. 2005. - Vol.25. - P. 503-510.

185. Fischer L.M. Discontinuation of nonsteroidal anti-inflammatory drug therapy and risk of acute myocardial infarction / L.M. Fischer, R.G. Schlienger, C.M. Matter // Arch Intern Med. 2004. - Vol.164. - P. 2472-2476.

186. Fortun P. J. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the small intestine / P. J. Fortun P. J., C. J. Hawkey // Curr. Opin. Gastroenterol. 2005. - Vol. 21. -P. 169—175.

187. Fortun P. J. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the small intestine / P. J. Fortun P. J., C. J. Hawkey // Curr. Opin. Gastroenterol. 2007. - Vol. 23 (2). -P.134—141.

188. Fries J. The rise and decline of nonsteroidal anti-inflammatory drag-associated gastropathy in rheumatoid arthritis / J. Fries, N. Kristen, M. Bennet // Arthritis Rheum. 2004. - Vol. 50. - P. 2433-2440.

189. Garcia-Rodriguez L. Risk of gastrointestinal toxicity associated with individual anti-inflammatory drugs / L. Garcia-Rodriguez, S. Hernander-Diaz // l.ancet. 2001. - Vol. 355. - P. 769-772.

190. Gislason G.H. Increased Mortality and Cardiovascular Morbidity Associated With Use of Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs in Chronic Heart

191. Failure / G.H. Gislason, J.N. Rasmussen, S.Z. Abildstrom // Arch Intern Med. -2009 .- Vol.169 (2).- P. 141-149.

192. Goldstein J. L. Challenges in managing NSAID-associated gastrointestinal tract injury / J.L. Goldstein // Digestion.- 2004.- Vol.69.- P.25-33.

193. Graham D. Ulcer prevention in long-term users of nonsteroidal antiinflammatory drugs / D. Graham // Ann. Intern. Med. 2002. - Vol. 162. -P.169-175.

194. Hawkey C.J. Improvements with esomeprazole in patients with upper gastrointestinal» symptoms taking non-steroidal' anti-inflammatory drugs, including selective COX-2 inhibitors / C.J. Hawkey // Am. J. Gastroenterol. -2005. Vol.100. - P.1028-1036.

195. Hawkey C.J. Influence of sex and Helicobacter pylori on development and healing of gastroduodenal lesion in nonsteroidal anti-inflammatory drugs users /C. J. Hawkey // Gut. 2002. - Vol.51. - P.344-350.

196. Hawkey C.J. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy / C. J. Hawkey //Gastroenterology. 2000. - Vol.119. - P.521-35.

197. Hawkey C.J. NSAIDs and gastrointestinal complications / C.J. Hawkey, N.J. Wight // Life Science.- London.- 2001. P. 56.

198. Hawkey C.J. Relative contribution of mucosal-injury and Helicobacter pylori in the development of gastroduodenal lesion in patients taking non-steroidal antiinflammatory drugs / C.J. Hawkey // Gut. 2002. - Vol.51. - P.336-343.

199. Hayden M. Aspirin for the Primary Prevention of Cardiovascular Events: A Summary of the Evidence for the U.S./ M. Hayden, M. Pignone, C. Phillips, C. Mulrow // Preventive Services Task Force. Ann Intern Med.- 2002.- Vol. 136.- P. 161-172.

200. Hungin A. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: overused or underused in osteoarthritis? / A. Hungin, W. Kean // Am. J. Med. 2001. - Vol. 37.- P. 136141.

201. Jones J. Non-steroidal anti-inflammatory drug-associated dyspepsia: basis mechanisms and future research / J. Jones // Am. J. Med. 2001. - Vol. 110.-P. 1418.

202. Juni P. Gastrointestinal ulcer complications: Are selective COX-2 inhibitors superior to traditional NSAIDs?/ P. Juni, A.W.S. Rutjes, P.A. Dieppe // British Medical Journal.- 2002. -Vol. 324.- P. 1287-1288.

203. Koch M. Prevention of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced gastrointestinal mucosal injury: risk factors for serious complications / M. Koch // Dig. Liver. Dis. 2000. - Vol. 32. - P. 138-151.

204. Laine L. Gastrointestinal effects of NSAIDs and coxibs / L. Laine // J. Pain Symptom Manage. 2003. - Vol. 25. - P. 232-240.

205. Laine L. Proton pump inhibitor co-therapy with nonsteroidal antiinflammatory drugs-nice or necessery?/ L. Laine // Rew Gastroenterol Dis. 2004. -Vol. 4.-P. 33-41.

206. Lanas A. Prevention and treatment of NSAID-induced gastrointestinal injury / A. Lanas, C. Scarpignato // Curr Treat Options Gastroenterol. 2006. -Vol. 9.-P. 147-156.

207. Lanza F.L. Guidelines for Prevention of NSAID-Related Ulcer Complications / F.L. Lanza, F. Chan, E. Quigley // Am J. Gastroenterol. 2009. -Vol.104.-P.728-738.

208. Laporte J. Upper gastrointestinal bleeding associated with the use of NSAIDs: newer versus older agents / J. Laporte, L. Ibanez, X. Vidal, L. Vendrell, R. Leone // Drug Saf. 2004. - Vol.27. - P. 411-420.

209. Lazzaroni M. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropaty and Helicobacter pylori: the search for an Improbable Consensus / M. Lazzaroni, G. Bianchi Porro // Am. J. Medicine. 2001. - Vol. 110. - P. 50-54.

210. Lee H. L. Importance of age and other risk factors in NSAID-induced gastropathy / H. L. Lee, D. S. Han, J. B. Kim // Gastroenterol. 2004. - Vol. 44 (5).-P. 246-251.

211. Lim Yu. J. Rescue strategies against non-steroidal anti-inflammatory drug-induced gastroduodenal damage / Yu. J. Lim, J.S. Lee, Ya. S. Ku, K.-B. Hahm // J. Gastroenterol. Hepatol. 2009. - Vol.24. - P. 1169-1178.

212. Maiden L. A quantitative analysis of NSAID-induced small bowel pathology by capsule enteroscopy / L. Maiden, B. Thjodleifsson, A. Theodors // Gastroenterology. 2005. - Vol.128 (5). - P. 1172—1178.

213. Maillard M. Comparative cardiovascular safety of traditional nonsteroidal anti-inflammatory drugs / M. Maillard, M. Burnier // Expert Opin Drug Saf.-2006.- Vol. 5.- P. 83-94.

214. Malterheiner P. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection the Maastriht 2-2000 consenus report / P. Malterheiner, F. Megrand, C. Morain //Aliment. Pharmacel -ulcer disease Lancet.- 2002. - Vol. 359.-P. 14-22.

215. Merle V. Epidemiology of gastroduodenal complications associated with nonsteroidal anti-inflammatory drug use Gastroenterol / V. Merle, G. Thiefin, P. Czernichow // Clin. Biol. 2004. - Vol. 28. - P. 27-36.

216. Micklewnght R. NSAIDs, gastroprotection and cyclo-oxygenase-II-selective inhibitors / R. Micklewnght, S. Lane, W. Linley // Aliment. Pharmacol. Ther. 2003. - Vol. 17. - P. 321-332.

217. Mukherjee D. Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors / D. Mukherjee, S.E. Nissen, E.J.Topol //JAMA. 2001. - Vol. 286. - P. 954-959.

218. Ofman J. Meta-analysis of dyspepsia and antiinflammatory drugs / J. Ofman // Arhtritis. Rheum. 2003. - Vol. 49. - P. 508-518.

219. Page J. Consumption of NSAIDs and the development of congestive heart failure in elderly patients. An under recognized public health problem / J. Page, D. Henry//Arch.Intern. Med. 2000. - V.160. - P. 777-784.

220. Partignani P. NSAIDs and cardiovascular disease / P. Partignani, M. Capone, S. Tacconelli // Heart. 2008. - Vol. 94 (4). - P. 395-397.

221. Peura D. Prevention of non-steroidal anti-inflammatory drug- associated gastrointestinal symptoms and ulcer complications / D. Peura // Am. J. Med. -2004.-Vol. 117.-P. 63-71.

222. Richter Gedeon Rt. Проблема лечения и профилактика НПВС -зависимых гастропатий: поиск эффективных решений / Rt. Richter Gedeon // Провизор.- 2004.- №23.- С. 23-24.

223. Sartori S. Randomized Trial of Omeprazole or Ranitidine Versus Placebo in the Prevention of Chemotherapy-Induced Gastroduodenal Injury / S. Sartori // J. Clin. Oncol. 2000. - Vol. 18. - P. 463-468.

224. Schmidt M. Non-steroidal anti-inflammatory drug use and risk of atrial fibrillation or flutter: population based case-control study /M.Schmidt, C.F. Christiansen, F. Mehnert, K.J. Rothman , H.T. Sorensen // BMJ.-2011.-Vol. 343.-P.3450-3457.

225. Shan A. Selective inhibition' of cox-2 in humans is associated with Less gastrointestinal injury: a comparison of nimesu lide and naproxen / A. Shan // LUT. 2001. - Vol. 48. - P. 339-346.

226. Simon E.S. Omeprazole ameliorates aspirin-induced gastroduodenal injury / E.S. Simon // Curr Opin Rheumatl. 2000. - Vol. 12. - P. 163-170.

227. Singh G. Appropriative choice of proton pumps inhibitor therapy in, the prevention and management, of NSAID-related gastrointestinal damage / G. Singh, S. Triadafilopoulos // Int. J. Clin. Pract. 2005. - Vol. 59. - P. 1210-1215.

228. Singh G. Concomitant aspirin use reduces the risk of acute myocardial infarction in users of cyclooxygenase-2 selective and some non-selective nonsteroidal anti-inflammatory drugs / G. Singh, D. Graham, H. Wang // Abstr. EULAR 2006.

229. Singh G. Gastrointestinal complications and over-the-counter nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a view from ARAMIS database / G. Singh // Am. J. Therapeutics. 2000. - Vol. 7. - P. 115-121.

230. Singh G. Risk of acute myocardial infarction with nonselective nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a meta-analysis / G. Singh, D. Graham, H. Wang // Arthr Res & Ther.- 2006.- Vol. 8.- P. 153-155.

231. Smolley W. Underutilization of gastroprotective measures in patients receiving nonsteroidal antiinflammatory drugs / W.Smolley, C. Stein, P. Arbogast //Arthritis Rheum. 2002. - Vol. 46. - P. 2195-2280.

232. Straus W. Do NSAIDs cause dyspepsia? A meta-analysis evaluating alternative dyspepsia definitions / W. Straus // Am. J. Gastroenterol. 2002. - Vol. 97.-P. 1951-1958.

233. Sturkenboom M. Underutilization of preventive strategies in patients receiving NSAIDs / M. Sturkenboom, T. Burke, J. Dieleman // Rheumatology (Oxford). 2003. - Vol. 42. - P. 23-31.

234. Targownik L.E. The Relative Efficacies of Gastroprotective Strategies in Chronic Users of Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs / L.E. Targownik, C J. Metge, S. Leung, D.G. Chateau // Gastroenterology. 2008. - Vol.134. - P. 937944.

235. Taha A.S. Upper gastrointestinal bleeding and the changing use of COX-2 non-steroidal anti-inflammatory drugs and low-dose aspirin / A.S. Taha, W.J. Anderson, R. Prasad // Aliment Pharmacol Ther.- 2007. Vol. 26.- P. 1171-8.

236. Van Talder M. Non-steroidal anti-inflammatory drugs for low back pain / M. Van Talder, R. Scholten, B. Koes //Cochrane Database Syst. Rev. 2000,-Vol.2.- P. 69-74.

237. Vane S.R. Therapeutic role of selective COX-2 inhibitors / S.R. Vane, R.U. Botting // Gambrige. 2001.- P. 243.

238. Wainer D.D.M. / Radical-trapping antioxidants in vitro and in vivo // Bioeletrochem. Bioenerg. 1987. V.18 (1-3) P.219-229.

239. Wallace J.L. Pathogenesis of NSAID-induced gastroduodenal mucosal injury / J.L. Wallace // Best. Pract. Res. Clin. Gastroenterol.- 2001.- Vol.15. -P.691-703.

240. Watkins P. Aminotransferase elevations in healthy adults receiving 4 grams of acetaminophen daily: a randomized controlled trial / P. Watkins, N. Kaplowitz, J. Slattery // JAMA. 2006. - Vol. 296.- P. 87-93.

241. Wayne A. Cardiovascular safety of NSAIDs / A. Wayne // BMJ.-2011.-Vol. 342.-P.7086-7093.

242. Wollbein F.A. Cyclooxygenase 2 implications on maintenance of gastric mucosal integrity and ulcer / F.A. Wollbein //Rheumatology. - 2000. -Vol.39. - P. 935-938.

243. Yeomans N.D. The nonsteroidal anti-inflammatory drugs controversy / N.D. Yeomans, G. Garas, C.J. Hawkey // Gastroenterol. Clm. North. Am. -2000. Vol. 29. - P. 791-805.

244. Zerib F. Treatment of NSAIDs related dyspepsia / F. Zerib // Gastroenterol. Clin. Biol. 2004. - Vol. 28. - P. 73-76.1. Анкета пациента