Автореферат и диссертация по медицине (14.00.42) на тему:Эффективность и безопасность ингаляционных глюкокортикостероидов при длительном контролируемом лечении больных бронхиальной астмой

РГ6 од

На правах рукописи

Шор Ольга Аркадьевна

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ИНГАЛЯЦИОННЫХ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ КОНТРОЛИРУЕМОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

14.00.42 - Клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1997

Работа выполнена в Московской медицинской Академии имени И.М. Сеченова

Научный руководитель - доктор медицинских наук,

профессор А.Н. Цой , Научный консультант - доктор медицинских наукД член-корреспондент РАМН, профессор В.Г. Кукес

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Ю.Б. Белоусов

доктор медицинских наук, профессор Л.С. Страчунский

Ведущая организация - Научно-исследовательский институт Пульмонологии МЗ и МП РФ

Защита состоится "_"_1997 г. в_часов на

заседании Диссертационного Совета К 074. 05.02 в ММА им. И.М. Сеченова

по адресу: Москва, ул. Малая Трубецкая, д.8

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ММА имени И.М. Сеченова (Зубовская площадь, д.1)

Автореферат разослан "_"_1997 года.

Ученый секретарь диссертационного совета д.м.н., профессор

О. Н. Чиченков

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Бронхиальная астма (БА) является одним из самых распространенных заболеваний в мире (Global Strategy for Asthma management and Prevention, 1993). Заболеваемость БА в настоящее время достигает 4 -6 % населения (Miyamoto Т. ct al, 1992). Несмотря на введение противоспалительных препаратов в комплекс лечения заболевания, уровень смертности от БА за последние 5-10 лет практически не изменился, а в некоторых странах даже вырос почти на 25% (Sears M.R. et al. , 1992)

Публикации последних 2-3 лет подчеркивают важность контроля не только за симптомами заболевания, но и необходимость поддержания основных спирометрических показателей в пределах нормальных должных значений (Rodriguez-Roisin Р. 1996, Reddel Н.К. et al., 1995). Эпидемиологические исследования доказывают, что дыхательные симптомы заболевания могут заметно улучшиться или даже временно исчезнуть при сохраняющемся синдроме гиперреактивности и бронхиальной обструкции, определяемым по функциональным легочным тестам (Roorda R.J. et al., 1993).

В последние годы появились данные о наличии противоспалительных свойств не только у ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС), кромолина и недокромила натрия, но и у препаратов теофиллина (ТФ), при значениях концентрации препарата в крови ниже его среднетерапевтического уровня. (Barnes P.J., 1994; Pauwels R.A. et al., 1989). Использование комбинации ИГКС с ТФ может существенно снизить риск развития побочных эффектов (ПЭ), чем от применения их по отдельности и улучшить качество жизни пациентов, а также предотвратить обострения и назначение системных кортикостероидов (Brenner М., 1988; Nassif E.G. et al., 1981). Однако, еще недостаточно данных о влиянии длительного применения комбинаций низких доз ИГКС с пролонгированными препаратами ТФ у больных БА, а также больных БА с сопутствующим хроническим бронхитом (БАХБ) в зависимости от тяжести течения на величину ежегодного снижения основного параметра функции внешнего дыхания (ФВД) объемной фракции выдоха в одну секунду (ОФВ1) и факторы, усугубляющие его снижение. Практически отсутствуют отечественные публикации по вопросам экономического сравнения прямых и косвенных затрат на лечение больных, длительно принимающих различные дозы и/или комбинации противоспалительных препаратов.

Цель и задачи исследования: Целью настоящей работы является оптимизация режимов дозирования ингаляционных

глюкокортикостероидов и/или их комбинации с ТФ для лечения больных БА изолированной и с сопутствующим ХБ, в зависимости от фазы и тяжести течения под контролем величины прогрессирующего снижения показателей бронхиальной проходимости. Поставленная цель определила решение следующих задач:

1. Изучить динамику основных клинических показателей и параметров ФВД у больных изолированной БА и БА с сопутствующим ХБ (БАХБ) в фазе обострения средней и тяжелой степени тяжести (ССТ и ТСТ) под влиянием ИГКС в высоких дозах (ИГКСв) и комбинации ИГКС в низких дозах с препаратами ТФ (ИГКТФ).

2. Изучить динамику ОФВ1 и величину прогрессирующего снижения ОФВ1 у больных изолированной БА и БАХБ легкой степени тяжести (ЛСТ) после достижения медикаментозной ремиссии в течение 2 лет на фоне постоянного и прерывистого лечения ИГКС в низких дозах (ИГКСн).

3. Изучить динамику ОФВ1 и величину прогрессирующего снижения ОФВ1 у больных изолированной БА и БАХБ ССТ после достижения медикаментозной ремиссии в течение 2 лет на фоне постоянного и прерывистого лечения ИГКСв и ИГКТФ.

4. Изучить величины снижения ОФВ1 у больных Б А и БАХБ в фазе ремиссии ЛСТ и ССТ на фоне постоянного и прерывистого противоспалительного лечения в зависимости от факторов курения, возраста больных и давности заболевания.

5. Сопоставить прямые и косвенные ежегодные экономические затраты на длительное лечение больных БА и БАХБ, находящихся на постоянном противоспалительном лечении с данными контрольной фуппы.

Работа выполнена на Кафедре клинической фармакологии ММА им. И.М.Сечепова на базе ГКБ #23 им. "Медсантруд".

Научная новнзиа. Убедительно доказано, что у больных БА легкой степени тяжести изолированной и с сопутствующим хроническим бронхитом, не получающих длительного противоспалительного лечения, ОФВ1 продолжает прогрессивно снижаться.

Длительное контролируемое лечение курящих больных БА и БАХБ ССТ режимами ИГКСв или ИГКТФ предотвращает прогрессирующее снижение ОФВ1.

Практическая значимость. Доказана необходимость длительного лечения больных БА и БАХБ ЛСТ режимом ИГКСн для поддержания ремиссии заболевания, уменьшения количества обострений и снижения числа вынужденных курсов стационарного лечения.

У больных БА и БАХБ, в особенности у курящих и с длительным анамнезом заболевания быстро прогрессирующее снижение ОФВ1 предупреждается постоянным лечением ИГКС.

Оптимальная длительная поддерживающая терапия больных БА и БАХБ ЛСТ и ССТ значительно снижает стоимость стационарных курсов лечения в период тяжелых обострений заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Необходимость постоянного противоспалительного лечения ИГКСн больных БА н БАХБ ЛСТ

2. Необходимость ежедневного пикфлоуметрического и систематического спирометрического контроля за параметрами бронхиальной проходимости для оценки адекватности противоспалительной терапии ИГКС больных БА.

3. Значительное снижение стоимости вынужденного стационарного лечения при обострении заболевания на фоне длительного контролируемого лечения режимами ИГКСв и ИГКТФ по сравнению с контролем.

Внедрение. Результаты работы внедрены в лечебную практику пульмонологического и терапевтического отделений 23 ГКБ им. "Медсантруд".

Апробация работы. Основные результаты работы были апробированы на совместной конференции кафедры клиической фармакологии и пропедевтической терапии, НИИ ТМЛ и лаборатории клинической фармакологии ЦНИИЛ 07 апреля 1997 года.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 печатных

работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Диссертация изложена на 128 страницах машинописи, иллюстрирована 35 таблицами и 36 рисунками. Библиографический указатель включает 28 отечественных и 164 иностранных работы.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИ Я

В исследовании участвовали 121 больных бронхиальной астмой (БА) (63 мужчин, средний возраст 49.1 ± 3.6 и 58 женщин, средний возраст 47.5 ± 4.1). Клинический диагноз БА подтверждался данными анамнеза, лабораторных и функциональных методов исследования. Исследование проводилось с использованием контрольной группы. Анализ результатов наблюдения в контрольной группе производился только по данным записей-распечаток исследований ФВД из архивных материалов кабинета функциональной диагностики Кафедры клинической фармакологии ММА им. И.М. Сеченова, а также по данным архивов историй болезни за 1986 - 1992 гг в 23 ГКБ. В контрольной группе было всего 86 человек (47 мужчин и 39 женщин, средний возраст 42.8 ± 4.2), которые в течение 4-6 месяцев получали ингаляционные глюкокортикостероиды в различных дозах бессистемно, а также их комбинацию с пролонгированными препаратами теофиллина и наблюдавшихся затем в течение 18-22 месяцев после их отмены. В контрольной группе анализировались данные по 48 больным БА и 38 больным БАХБ. Заболевание средней степени тяжести имело 49 человек, легкой стспспи тяжести - 37. Среди использованных в последующем анализе материалов, данных по больным БА средней степени тяжести

было 28, легкой - 20, больных БАХБ средней степени тяжести - 21 , легкой - 17. Все больные в обеих группах имели неаллергическую форму БА. Степень тяжести заболевания и обострения устанавливалась по критериям GINA (Global Initiative for Asthma, 1995 г). Больные подразделялись в подгруппы в зависимости от степени тяжести заболевания в фазе обострения и ремиссии, наличия сопутствующего астме хронического обструктивного бронхита (больные БАХБ). Диагностика сопутствующего хронического бронхита (ХБ) осуществлялась по данным анамнеза и оценки клинических симптомов (гиперсекреция мокроты, кашель, курение в анамнезе, давность клинических симптомов), неполная обратимость обструкции дыхательных путей по данным функциональных тестов (увеличение остаточного объема (00) и бронхиального сопротивления (БС), и недостоверное их снижение после пробы с бронхолитиками), по рентгенологическим данным (признаки пневмосклероза и эмфиземы легких) (ERS Consensus Statement, 1995).

После купирования острого приступного периода средне-тяжелого и тяжелого обострения, наблюдение за больными продолжалось, и они далее включались в подгруппы с БА легкой и средней степени тяжести.

Перед включением больных в исследование проводилось исследование ФВД с бета2-адреностимуляторами (В2АС). Пробы на обратимость обструкции проводились с использованием 2 вдохов (400 мкг) бета2-агониста короткого действия - Беротека (Boeringer ¿¿Ingelheim, Австрия). Тест считался положительным при приросте ОФВ1> 12%.

Исследование ФВД производилось на бодиплетизмографе фирмы Erich Jaeger. Получаемые данные выражались в абсолютных значениях и в процентах к должным величинам. Оценивали следующие показатели: ФЖЕЛ, ОФВ1, ПСВ, МОС 75, МОС50, МОС25, БС, 00, ОЕЛ, ОО/ОЕЛ

Показатель ПФМ - максимальная пиковая скорость выдоха (л/мин)- определялся также перед включением больных в исследование с целью выявления вариабельности ПФМ и диагностики тяжести заболевания (обострения). Все больные производили ежедневное измерение пиковой скорости выдоха с помощью пикфлоуметра Airmed (Англия) утром и вечером, до и после ингаляции бронхорасширяющих препаратов.

Больным назначали один из 3 режимов дозирования ИГКСв: ингаляционные глюкокортикостероиды в высоких дозах (ИГКСв), ингаляционные глюкокортикостероиды в низких дозах (ИГКСн) или комбинацию низких доз ингаляционных глюкокортикостероидов с препаратами теофиллина (ИГКТФ).

В качестве ИГКС больные получали препараты Ингакорт (флунизолида гемигидрат), Бекломст (беклометазона дипропионат) или Бекотид (беклометазона дипропионат). Дозировки в 800 - 1500 мкг ИГКС расценивались как высокие дозы ИГКС, а 450 - 600 - как низкие. В

качестве препаратов ТФ применялись Вентакс (капсулы по 100, 200 и 300 мг теофиллина безводного), Теотард (таблетки по 200 и 350 мг теофиллина безводного), Теопэк (таблетки по 300 мг теофиллина безводного). Доза ТФ рассчитывалась с учетом факторов, влияющих на биотрансформацию лекарственного вещества (приблизительно от 300 до 650 мг в сутки).

Таблица 1

Распределение терапии у больных БА и БАХБ в группе исследования в зависимости от фазы и степени тяжести заболевания_

БА БАХБ

п=69 п=52

Обострение Ремиссия Обострение Ремиссия

п=28 п=69 п=35 п=52

Ср. Тяж. Ср. Легк Ср. Тяж Ср. Легк

тяж п=12 тяж. п=37 тяж. п=17 тяж. п=26

п=16 п=32 п=18 п=26

ИГКСв 7 6 18 - 10 9 14 -

ИГКТФ 9 6 14 - 8 8 12 -

ИГКСн - - - 37 - - - 26

Больным БА и БАХБ, находившимся в фазе обострения назначались либо ИГКСв, либо ИГКТФ. Больным БА и БАХБ в ремиссии назначались в зависимости от тяжести течения все 3 вида терапии: больным в ремиссии БА и БАХБ легкой степени тяжести назначались ИГКСн, а больным в ремиссии БА и БАХБ средней и тяжелой степеней тяжести назначались либо ИГКСв, либо ИГКТФ (Таблица 1).

Исследование включало два этапа.

На первом этапе сравнивалась эффективность и безопасность лечения препаратами ИГКСв и ИГКТФ у 63 больных БА и БАХБ в фазе обострения средней и тяжелой степеней тяжести. Терапию исследуемыми режимами дозирования начинали после купирования острого приступного периода у 63 больных,через 7-9 дней с момента начала обострения и госпитализации, и продолжали далее до полного купирования обострения. Все больные были госпитализированы на период до 14 - 21 дня с момента появления симптомов обострения. В первые 5-8 дней острого приступного периода все больные получали короткий курс системных стероидов (преднизолон в средней суточной дозе пероральпо 23.5 ±2.1 мг и внутривенно 256.8 ± 11.4 мг в течение 4.5 ± 0.3 дней с последующим постепенным снижением дозы), а также ингаляции растворов сальбутамола (в 1 ампуле 2.5 мг/2.5 мл) по 1 ампуле (14 человек ) или беродуала (1 мг/1 мл, где 1 мг препарата содержит 250 мкг ипратропиума бромида и 500 мкг фенотерола) по 0,5 мл (11 человек) через небулайзер 4 раза в сутки. С момента назначения исследуемых режимов дозирования препаратов больные дополнительно получали

лишь ингаляции сальбутамола или беродуала через небулайзер. После купирования обострения (наступления ремиссии заболевания) и выписки из стационара больные включались во второй этап исследования.

На первом этапе эффективность лечения оценивалась по динамике субъективных и объективных, клинических и функциональных методов исследования. Из клинических методов использовались данные физикального осмотра, аускультации, а также анализ записей в дневниках пациентов, включавших подсчет ежедневной потребности в В2АС, оценка уровня симптомов и самооценка самочувствия пациента. В качестве функциональных методов использовались бодиплетизмография с пробами на обратимость бронхиальной обструкции и пикфлоуметрия. Бодиплетизмография с пробами на обратимость БО проводилась в 1-й, 4-й, 10-й и 14-й день (2 недели), затем - на 42 день (6 недель) терапии. Оценивались показатели ОФВ1, Б С, 00 до и после пробы с В2АС.

Субъективную оценку динамики следующих симптомов- кашель, одышка, заложенность в грудной клетке, качество ночного сна, -регистрированную больными в дневниках, верифицировали с помощью простой 4 -х бальной шкалы: 0 - отсутствие симптома, 1 - легкая тяжесть, интермиттирующий, 2 - легкая тяжесть, персистирующий, 3 - средняя тяжесть, 4 - тяжелый. Кроме того, больные производили самооценку самочувствия следующим образом. Больным предлагалось оценить изменение своего самочувствия по простой шкале, где цифры 1 -» 3 отражают степень улучшения, -1 —>■ -3 - степень ухудшения состояния, а О - отсутствие изменения.

Безопасность лечения оценивали по выявлению побочных эффектов препаратов. Госпитализированным больным ежедневно проводили физикальный осмотр, измерение ЧСС, АД, ЧД, аускультацию, а также каждые 8-10 дней рутинные лабораторные клинические и биохимические анализы крови. Кроме того, 15 больным, принимавшим препараты ТФ, утром до приема очередной дозы препарата на 5-7-ой и 15-20-ый день терапии, производили двукратное измерение концентрации ТФ в сыворотке крови с помощью наборов Acculevel (Boeringer Manheim) для контроля за уровнем его концентрации.

На втором этапе исследования сравнивали эффективность и безопасность ежедневной противоспалительной терапии - ИГКСн, ИГКСв или ИГТФ в течение 2- летнего периода наблюдения за больными БА легкой и средней степени тяжести. Больные на данном этапе приходили на амбулаторные приемы через каждые 8 недель в течение 2 лет. Всего было запланировано 13 визитов для каждого больного, при обострении заболевания - назначались дополнительные визиты, а в случае возникновения тяжелого обострения госпитализация.

На втором этапе исследования эффективность 3 режимов лечения оценивалась аналогично первому этапу. Также, проводилось сравнение стоимости лечения в каждой группе. Исходя из данных

бодиплетизмографии по параметру ОФВ1, с использованием регрессионного анализа, рассчитывали ежегодное снижение показателя при каждом режиме терапии в грушах исследования и контроля. При этом с целыо установления факторов, наиболее существенно влияющих на уровни снижения 0ФВ1, использовали индивидуальный анализ с выделением подгрупп пациентов в зависимости от следующих факторов: возраста больных (36 - 51 лет, 52 - 68 лет); курения (курильщики приблизительно по 1 пачке в сутки и больные некурящие (или бросившие курить за более, чем один год до вступления в исследование); давности заболевания (менее 5 лет, более 5 лет).

С целыо фармакоэкономического анализа производились подсчет следующих параметров: количества и длительности обострений различной степени тяжести, среднегодового количества и длительности госпитализаций, а также среднегодовой стоимости стационарного лечения пациентов за период наблюдения в группе исследования и такой же анализ по историям болезни вышеуказанных данных в группе контроля. Расчет стоимости госпитализации производился по данным коммерческого стационарного лечения по 23 ГКБ (Приложения 1 к приказу по 23 ГКБ от сентября 1995 года). При этом стоимость первых пяти дней стационарного лечения в отделении общетерапевтического профиля принималась равной 220000 рублей, а последующих - 160 000 рублей.

Результаты исследования обрабатывались методом вариационной статистики и регрессионного анализа с использованием программы Fox Pro, version 3.0. Достоверными считали результаты с р< 0.05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

При сравнении эффективности режимов ИГКСв и ИГКТФ в лечении больных БА в фазе обострения ССТ и ТСТ оказалось, что по уровням прироста ОФВ1 достоверных различий нет, так как начало и максимум прироста показателя до и после В2АС не различаются в группах ИГКСв и ИГКТФ (таблица 2). Однако, принимая во внимание тенденции (то есть недостоверные различия), в большей степени ОФВ1 увеличивается у больных с менее тяжелым течением обострения, и более выражено это в течение первой недели лечения, что связано с эффективным воздействием ИГКС на купирование острой воспалительной реакции. Это подтверждается многочисленными данными других исследований эффективности ИГКС. Подтверждением тому, что противоспалительное действие препаратов начинает проявляться раньше у больных со ССТ обострения, может служить тот факт, что обратимость БО раньше наступает у этих больных на 10 день лечения в группе ИГКСв, в то время как у более тяжелых пациентов - на 14 день при терапии обоими режимами. Однако, несмотря на одинаковые приросты ОФВ1, к 6 неделе лечения больные в фазе обострения ССТ достигают практически должных величин, а больные с

тяжелым течением - только значений, характерных для БА ССТ. У больных, получавших ИГКСв, в обострении как ТСТ, так и ССТ снижение 00 имеет одинаковые сроки начала достоверного изменения показателя. Хотя разница в уровнях снижения 00 между больными с различной тяжестью обострения и недостоверна, однако тенденция более выраженного снижения 00 наблюдается у больных с тяжелым обострением. Для сравнения: на 14 день у больных БА в стадии обострения ССТ снижение составляет 45.5%, а у тяжелых больных -52.1%, на 42 день - 49.8% и 65.0% соответственно. У больных, принимавших ИГКТФ более выраженно проявляется положительная динамика при лечении менее тяжелого обострения, так как достоверное снижение 00 наступает на 10 день у больных с обострением ССТ и на 14 день у тяжелых пациентов. При этом разница между уровнями снижения 00 на 14 день достоверна! Из вышесказанного можно сделать вывод о том, что 00 эффективнее снижается у больных в обострении ССТ при лечении ИГКТФ, а у больных в обострении ТСТ - при терапии ИГКСв.

При лечении ИГКТФ на первой неделе достоверное снижение Б С наступает у больных ТСТ, со 2 недели терапии более эффективно снижение происходит у больных ССТ (недостоверно). При терапии ИГКТФ более значительно Б С снижается у больных БА в фазе обострения ССТ, а при терапии ИГКСв - в фазе тяжелого обострения.

Таблица 2

Динамика показателей 0ФВ1 и 0ФВ1 после В2АС у больных БА в фазе обострения средней степени тяжести_

Обострение средней степени тяжести

ИГКСв, п=7 ИГКТФ, п=9

0ФВ1, л(%) ОФВ1 после В2АС ОФВ1, л (96) ОФВ1 после В2АС

исход 1.83 ± 0.4 (68.9 ± 7.5) 2.0 ± 0.6 (73.8 ±6.8) 1.91 ±0.1 (69.8 ± 5.4) 2.7 ± 0.2 (74.3 ± 4.8)

4 день 2.23 ± 0.2 (74.1 ± 6.2) 2.3 ± 0.2 (80.3 ± 7.1) 2.11 ±0.2 (74.5 ± 6.3) 2.19 ±0.2 (80.6 ± 8.1)

10 день 2.30 ± 0.3 (79.2 ± 6.1) 2.46 ± 0.3 (92.0 ± 8.2)* 2.24 ± 0.3 (81.3 ± 0.7) 2.31 ±0.2 (93.2 ± 8.1)

14 день 2.84 ± 0.3 (90.7 ± 7.5)* 3.26 ± 0.3 (115.1 ±7.1)* 2.33 ± 0.2 (89.3 ± 0.2)* 3.18 ± 0.2 (110.4 ± 9.2)*

42 день 2.91 ± 0.2 (98.2 ± 8.2)* 3.22 ± 0.3 (119.8±11.6)* 2.74 ± 0.2 (97.2 ± 8.2)* 3.23 ± 0.3 (115.9±10.3)*

Достоверных различий по показателям ОО и БС после В2АС у больных, получавших ИГКСв и ИГКТФ, не наблюдалось во время

Таблица 3

Динамика показателей ОФВ1 и ОФВ1 после В2АС у больных БА в фазе тяжелого обострения_

Тяжелое обострение

ИГКСв, п=6 ИГКТФ, п=6

0ФВ1, л(%) ОФВ1 после В2АС ОФВ1, л(%) ОФВ1 после В2АС

исход 1.68 ±0.2 (50.8 ± 8.6) 1.79 ± 0.1 (54.9 ± 7.3) 1.64 ± 0.2 (48.9 ± 9.2) 1.75 ± 0.1 (53.2 ± 8.6)

4 день 1.82 ±0.1 (52.9 ± 3.1) 1.89 ±0.1 (57.9 ± 6.4) 1.73 ± 0.2 (50.5 ± 5.9) 1.81 ±0.2 (55.7 ± 6.4)

10 день 1.92 ± 0.1 (61.1 ± 5.8) 2.19 ± 0.2 (72.4 ± 6.1) 1.81 ±0.1 (55.7 ± 4.8) 1.90 ± .1 (67.0 ± 5.6)

14 день 2.19 ±0.2 (68.2 ± 5.2)* 3.08 ± 0.3 (88.5 ±7.1)* 2.21 ±0.2 (62.1 ± 5.3)* 2.94 ± 0.2 (80.7 ± 6.8)*

42 день 2.77 ± 0.2 (79.0 ± 6.3)* 3.35 ± 0.3 (98.4 ± 9.2)* 2.45 ± 0.2 (74.7 ± 7.5)* 3.12 ± 0.2 (91.4 ± 9.4)*

лечения. В целом, динамика снижения показателей 00 и Б С при пробах с бронхолитиком повторяет тенденции, которые наблюдались в случае прироста ОФВ1 после В2АС, а именно - постепенное снижение 00 и БС с исходных показателей к 14 - 42 дню лечения, что является характерной тенденцией и обнаруживается в большинстве исследованиях, изучавших изменение основных параметров ФВД при терапии БА. Такая динамика изменения показателей 0ФВ1, 00 и БС после пробы с В2АС говорит об уменьшении необратимого компонента обструкции, присутствующего при остром воспалительном процессе. Данные по изменению суточной вариабельности ПФМ подтверждают тот факт, что бронхиальная гиперреактивность при обоих режимах лечения сохраняется вплоть до 14 дня лечения, причем уровни снижения этого показателя до 14 дня остаются недостоверными. При анализе общей тенденции изменения показателя выявляется, что наиболее значительные сдвиги показателя по сравнению с предыдущим значением во всех группах независимо от лечения или от тяжести обострения наблюдались на 4 день (по сравнению с исходом) и на 42 день (по сравнению с 14 днем). Независимо от стадии обострения наибольшие разбросы суточных значений ПФМ наблюдались у больных в группах ИГКТФ, что, по-видимому, указывает на наличие синдрома гиперреактивности бронхиального дерева в связи с недостаточным противоспалительным действием ИГКТФ. В свою очередь, недостаточная сила противоспалительного действия режима терапии ИГКТФ может быть объяснена как слабой эффективностью препаратов ТФ при терапии обострений, так и недостаточной дозой препаратов с доказанным противоспалительным действием - ИГКС. Однако оба режима лечения

были настолько успешными, что позволили к 6 неделе купировать симптомы острого воспалительного процесса в бронхиальном дереве, что выражается в исчезновении синдрома бронхиальной гиперреактивности.

Тот факт, что ИГКТФ оказали более существенный эффект на снижение суточного количества В2АС у больных БА ССТ, можно объяснить, во-первых, более низкими исходными значениями у больных этой группы и, во -вторых, наличием непосредственного бронхолитического действия препаратов ТФ (9, 10, 12, 20, 38).

Уменьшение одышки раньше происходило у больных БА ССТ, принимавших ИГКСв ( через 10 дней), по сравнению с группой ИГКТФ, где это изменение происходило более медленно, однако в более выраженной степени (так как при более высоких исходных значениях к 6 неделе лечения показатель не отличается от группы ИГКСв). Уменьшение одышки у больных БА ТСТ происходило одинаковым образом при обоих режимах лечения, за исключением 6 недели, когда уровень симптомов в группе ИГКСв не изменяется, а в группе ИГКТФ продолжает снижаться.

Эффективное уменьшение жалоб на чувство заложенности в грудной клетке, которые прямо коррелировали с количеством сухих свистящих хрипов, наблюдалось к 10 дню независимо от режима терапии и тяжести течения. В этот промежуток времени записи в дневниках говорили о том, что тяжесть симптома снизилась почти в 2 раза, что также подтверждалось аускультативными данными.

До лечения у больных обеих групп преобладал приступообразный преимущественно сухой кашель с незначительным количеством мокроты. Через 4 дня лечения динамика симптома практически не изменилась в обеих группах. Через 10 дней, когда интенсивность кашля значительно снизилась в обеих группах, больные, получавшие ИГКСв по сравнению с больными в группе ИГКТФ отмечали в значительной мере уменьшение кашля, провоцируемого физической нагрузкой. Через 2 недели больные в обеих группах отмечали у себя лишь периодическое покашливание, вызываемое физической нагрузкой и холодным воздухом.

В группе ИГКТФ более эффективно снижались симптомы "раннего пробуждения" и повышалось чувство удовлетворения ночным отдыхом. При этом у больных БА ТСТ наиболее существенные межгрупповые различия в снижении ночных пробуждений и дневной сонливости отмечались через 2 недели лечения и исчезали к 6 неделе (рис 1).

В результате опроса пациентов с целью выявления изменений самочувствия в процессе лечения, оказалось, что раньше положительные изменения (по мнению больных) наступали в группе ИГКТФ (через 2 недели лечения). Принимая во внимание тот факт, что по данным ФВД и изменению уровня симптомов одышки, кашля и заложенности в грудной клетке достоверных различий между группами выявлено не было, можно сделать вывод, что улучшение самочувствия больные

связывали со снижением потребления В2АС и уменьшением проблем, связанных с ночным сном, так как именно по этим параметрам наблюдалось достоверное различие между группами лечения и пользу препаратов ИГКТФ. По мнению некоторых авторов именно симптомы, связанные с ночным отдыхом, превалируют по данным опросников и являются наиболее значимыми для больных среди всех симптомов, связанных с качеством жизни больных БА.

Баллы

исход 4 10 14 42

день день дней дней

Рис 1. Динамика снижения патологического уровня симптома "качество ночного сна" у больных БА в фазе обострения ССТ и ТСТ в зависимости от лечения ИГКСв или ИГКТФ

1 - ИГКСв у больных в обострении средней степени тяжести

2 - ИГКТФ у больных в обострении средней степени тяжести

3 - ИГКСв у у больных в тяжелом обострении

4 - ИГКТФ у больных в тяжелом обострении

Не было обнаружено достоверных различий в изменениях ОФВ1 при терапии режимами ИГКСв и ИГКТФ больных БАХБ в фазе обострения ССТ и ТСТ (таблица 3). Однако, при анализе динамики параметров ФВД у больных ССТ, обращает на себя внимание, что обратимость БО при пробах с В2АС наблюдалась к 6 неделе только в группе ИГКСв; снижение 00 раньше начиналось в группе ИГКТФ (возможно, благодаря бронхолитическому действию ТФ), однако к 6 неделе снижение в группе ИГКСв было более выраженным. Под действием В2АС уровни 00 в обеих группах достоверно не изменялись, что в начале лечения можно было объяснить наличием необратимого компонента обструкции, а отсутствие динамики в конце лечения -наличием также необратимых изменений, связанных с сопутствующим ХБ и эмфиземой легких (подтвержденной рентгенологически). В пользу второй гипотезы говорит также факт, что у больных с БА без сопутствующего ХБ при той же тяжести обострения наблюдались более

выраженные уровни снижения. Для сравнения по группам ИГКТФ - к 14 дню у больных БА снижение 00 составило 60,6%, а у больных БАХБ -39,5%. Тенденция снижения БС более выражена в группе ИГКТФ, однако недостоверно по сравнению с группой ИГКСв. При сравнении между собой динамики снижения 00 и БС в обеих группах, обращал на себя внимание тот факт, что у больных БАХБ в обострении ССГ, режим лечения ИГКСв эффективнее снижал 00, а ИГКТФ - БС! Принимая во внимание недостоверность изменения этих значений, можно предположить, что выраженное снижение 00 режимом ИГКСв связано с более сильным противоспалительным действием ИГКС, а снижение БС -с бронхолитическим действием ТФ в составе ИГКТФ. Из этого можно также предположить, что у больных БАХБ показатель ОО более демонстративен в плане наличия воспалительного необратимого бронхитического компонента, в то время как БС отражает, по-видимому, обструктивный, обратимый на бронхолитиках компонент. Несмотря на то, что достоверное снижение 00 наступает раньше у больных БАХБ в обострении ТСТ по сравнению со ССТ, должные значения к 6 неделе у больных в обострении ТСТ остаются все же повышенными. Это связано с сопутствующей эмфиземой легких на фоне ХБ. При сравнении снижения ОО по группам терапии обнаруживается та же тенденция, как и у больных в фазе обострения ССТ. Динамика снижения БС коррелирует с тенденцией снижения ОО и может быть объяснена теми же причинами. Разброс значений ПФМ более выражен во все временные интервалы в группе ИГКТФ, что говорит о более выраженной гиперреактивности бронхиального дерева и подтверждает более слабое противоспалительное действие режима ИГКТФ у больных и БА, и БАХБ.

Динамика снижения суточного количества В2АС недостоверна при сравнении по группам. Однако тенденция снижения более выражена в группе ИГКТФ, что, скорее всего, можно связать с дополнительным (к В2АС) действием препаратов ТФ в составе режима ИГКТФ.

При оценке динамики одышки (рис 2) обращал на себя внимание факт, что значительно эффективнее снижение этого симптома происходило в группе ИГКТФ у больных БАХБ ССТ. Учитывая, что это сопровождалось снижением БС, можно предположить, что одышка у больных БАХБ в стадии обострения ССТ связана по большей части с обструктивным компонентом. Необходимо отметить, что в группе ИГКТФ у 2 больных с одышкой, возникающей под действием сухого холодного воздуха, уровень этого симптома изменился недостоверно, что отражало недостаточную противоспалительную эффективность режима ИГКТФ (и как следствие - сохраненную гиперреактивность бронхиального дерева к 6 неделе лечения). При оценке уровня снижения симптомов одышки и заложенности в грудной клетке у больных БАХБ в обострении ТСТ, достоверных различий по группам терапии не найдено.

Так как чувство заложенности в грудной клетке коррелирует со степенью обструкции бронхиального дерева, режим лечения ИГКТФ

также в этом случае оказывается более успешным в плане снижения уровня данного симптома независимо от тяжести обострения. Изменение уровня симптома "кашель" происходит в одинаковой степени в обеих группах. Однако, по сравнению с динамикой других симптомов, кашель сохраняется у всех без исключения больных к концу 6 недели, что связано, конечно, с наличием у этих больных сопутствующего бронхита. Выраженное улучшение качества ночного сна у больных БАХБ, получавших ИГКТФ может также коррелировать со снижением обструкгивного компонента воспалительной реакции.

Таблица 4

Динамика параметра ОФВ1 до и после В2АС у больных БАХБ в фазе обострения средней степени тяжести на фоне лечения ИГКСв и ИГКТФ

Обострение средней степени тяжести

ИГКСв, п= 1 10 ИГКТФ, п=8

ОФВ1, л (%) ОФВ1 после В2АС ОФВ1, л (%) ОФВ1 после В2АС

исход 2.39 ± 0.2 (72.3 ±7.1) 2.40 ± 0.2 (74.1 ± 6.8) 2.34 ± 0.2 (70.8 ±8.6) 2.45 ± 0.2 (79.2 ± 9.1)

4 день 2.40 ± 0.2 (76.5 ± 8.0) 2.46 ± 0.2 (81.2 ± 8.2) 2.39 ± 0.2 (74.9 ± 0.6) 2.48 ± 0.2 (78.0 ± 0.7)

10 день 2.52 ± 0.2 (80.4 ± 6.9) 2.59 ± 0.2 (88.5 ± 6.2 2.18 ± 0.2 (79.7 ± 7.2) 2.25 ± 0.2 (84.0 ± 8.4)

14 день 2.58 ± 0.2 (83.7 ± 8.1) 2.73 ± 0.2 (93.9 ± 8.6) 2.21 ± 0.2 (81.7 ± 7.9) 2.42 ± 0.2 (89.2 ± 8.1)

42 день 2.62 ± 0.2 (88.7 ±8.4)* 2.69 ± 0.2 (101.8 ± 8.9)* 2.39 ± 0.2 (86.0 ± 7.3)* 2.63 ± 0.2 (95.6 ± 9.2)

Самооценка больных подтверждает более выраженную динамику снижения основных симптомов в группе ИГКТФ, так как степень улучшения самочувствия в группе ИГКТФ наступает раньше у больных БАХБ ССТ. По-видимому, уменьшение обструкгивного компонента играет важную роль в уменьшении симптоматики заболевания. У больных БАХБ ТСТ различий между группами лечения найдено не было.

При оценке ПЭ у больных при лечении ИГКСв и ИГКТФ (таблица 4), выявилось, что самым частым ПЭ в обеих группах был неприятный вкус во рту. Снижение частоты этого ПЭ в обеих группах наблюдалось у больных, соблюдавших правильную технику ингаляций (т.е. правильное применение спейсеров и полоскание горла после ингаляции). Так как в группе ИГКСв самым частым препаратом был

Таблица 5

Динамика параметра ОФВ1 до и

после В2АС у больных БАХБ в

Тяжелое обострение

ИГКСв, п=9 ИГКТФ, п=8

ОФВ1, я (96) ОФВ1 после В2АС ОФВ1, л (%) ОФВ1 после В2АС

исход 1.67±0.1 (49.2 ± 7.8) 1.78±0.1 (52.1± 6.6) 1.58±0.1 (46.5 ± 6.9) 1.61±0.1 (48.2± 4.7)

4 день 1.73± 0.1 (52.7 ± 5.6) 1.82± 0.1 (55.7 ± 5.3) 1.66± 0.1 (49.3 ± 0.4) 1.69± 0.1 (51.4 ± 0.4)

10 день 1.77± 0.1 (54.4 ± 5.5) 1.87± 0.1 (63.7 ± 6.0) 1.73± 0.1 (50.1 ± 5.3) 1.76± 0.1 (53.7 ± 4.8)

14 день 1.78± 0.1 (55.5 ± 4.8) 1.90± 0.1 (64.8 ± 6.2) 1.78± 0.1 (54.3 ± 4.8) 1.84± 0.1 (61.2 ± 6.1)

42 день 1.83± 0.1 (60.7 ± 5.9) 1.95± 0.1 (73.1± 6.8)* 1.86* 0.1 (60.4± 5.8)* 1.93± 0.1 (69.5 ± 6.8)

баллы

исход

—й—2 —А— 3

-■Х- 4

Рис 2 Динамика уровней симптома одышки у больных в фазе обострения БАХБ ССТ и ТСТ на фоне лечения ИГКСв и ИГКТФ. См. усл. обозн. к рис.1.

Ингакорт, можно предположить, что именно этот препарат вызывал данный ПЭ. Более высокую частоту жалоб на першение в горле после ингаляций в группе ИГКТФ, можно объяснить большим количеством ингаляций препаратов в сутки, что является фактором риска для появления многих местных ПЭ. Количество вдохов беклометазона

дипроггаоната (в препаратах Беклоте и Бекотид по 50 мкг в одной дозе) в этой группе было намного выше, чем в группе ИГКСв, где Ингакорт ингалировался не более 6 вдохов в сутки. Необходимо отметить, что в обеих группах этот симптом преобладал у курящих больных БАХБ, что было отмечено также другими авторами. Частота кашля уменьшалась п обеих 1руппах ко 2 неделе лечения, его характер скорее всего был рефлекторным в ответ на раздражение глоточных рецепторов. Интенсивность кашля уменьшалась при соблюдении правильной техники ингаляции через спейсер.

Все больные БА и БАХБ легкой степени тяжести, вступившие во второй, 2-годичный этап исследования, имели нормальные значения параметров ОО, БС и ОФВ1 >80% с обратимостью БО после В2АС более 12%, вариабельность ПФМ не превышала 30% и потребление В2 агонистов - не более 4 вдохов в сутки. Кроме того, больные имели жалобы на симптомы астмы не более одного раза в сутки,хотя и более одного раза в неделю.

Оценивая результаты 2-годичного наблюдения за этими больными на фоне лечения ИГКСн, обнаружено, что эти параметры практически не изменялись в течение всего периода лечения. Во время некоторых визитов участи больных, однако, отмечалось снижение ОФВ1 ниже 80%. Однако клинически это не сопровождалось выраженным ухудшением симптоматики и практически у всех было связано с активацией какого-либо триггерного механизма для данного больного.

При сравнении величин прогрессирующего снижения ОФВ1, ^ оказалось, что значения практически одинаковые в группе исследования как у больных БА (5,2 мл/год), так и у больных БАХБ (7.8 мл/год). В контрольной группе этот показатель также недостоверно различается (37.4 и 42.6 мл/год соответственно) у больных БА и БАХБ (рис. 3). Однако, внутри подгрупп БА и БАХБ данные между значениями в контроле и у больных на оптимальном лечении различаются более, чем в 6 раз.

При проведении индивидуального анализа оказалось, что лечение ИГКСн эффективно у больных БА ЛСТ независимо от возраста пациентов. В контрольной группе более выражено снижение показателя у пожилых больных (недостоверно). Следовательно, лечение БА легкой степени тяжести режимом ИГКСн способно нивелировать некоторые возрастные изменения у больных БА.

У больных БАХБ легкой степени тяжести, однако, снижение ОФВ1 зависит от возраста пациентов как при лечении ИГКСн, так и в контрольной группе. При этом более достоверной разница в уровнях ОФВ1 оказалась в контрольной группе (показатели различались почти в 3 раза, в то время как в группе ИГКСн - в 1.8 раз). При сравнении с уровнями снижения ОФВ1 у больных БА можно отметить, что у больных БАХБ в группе ИГКСн показатель снижался практически в одинаковой степени в обеих возрастных группах, однако в контрольных группах у

больных БАХБ в возрасте 52-68 лет ОФВ1 снижался быстрее, чем у больных Б А.

Таблица 6

Частота ПЭ у больных БА и БАХБ в фазе обострения при лечении режимами дозирования ИГКСв и ИГКТФ_

ИГКСв кол-во больных (%) ИГКТФ кол-во больных (%)

4 день 2 нед 6 нед 4 день 2 нед 6 нед

Нсприятн. Вкус 14 (28.6) 8 (16.3) 9 (18.4) И (25.6) 4 (9.3) 4 (9.3)

Першение 5 (10.2) 3 (6.1) 4 (8.2) 10 (23.3) 11 (25.6) 8 (18.6)

Охриплость 1 (2.04) 3 (6.1) 3 (6.1) - 4 (9.3) 5 (11.6)

Кашель 9 (18.4) 3 (6.1) 2 (4.08) 8 (18.6) 7 (16.3) 4 (9.3)

Тахикардия - 1 (2.04) - 4 (9.3) 2 (4.7) 1 (2.3)

Диспепсич. вления 3 (6.1) 2 (4.08) - 9 (20.9) 5 (11.6) 6 (13.9)

-и^—---^-—-—-— !

мл/год 1

Шп :ПГТ

1 кдукИ ® ИГКТФ

.50) БА БАХБ -80 -1 БД ^^.К^роль

Рис. 3 Величины ежегодного прогрессирующего снижения ОФВ1 у больных БА и БАХБ ЛСТ и ССТ на фоне постоянного и прерывистого противоспалительного лечения различными режимами ИГКС.

Обращало на себя внимание, что среди больных БА легкой степени тяжести в группе ИГКСн некурящих больных оказалось больше. Обратная тенденция наблюдалась у больных БАХБ. Уровни снижения в группе ИГКСн у больных БА оказались одинаковыми как у курящих, так и у некурящих больных, в то время как в контрольной группе разница в уровнях ОФВ1 между курящими и некурящими очень велика (51.6 и 23.2 мл/год соответственно). Такая же закономерность была характерна и для больных БАХБ.

У больных БА и БАХБ ЛСТ характерна следующая закономерность: чем длительнее был анамнез заболевания, тем быстрее снижается ОФВ1 как в группе лечения, так и в контроле. Разница в уровнях снижения ОФВ1 между больными с давностью заболевания до 5 лет и с давностью более 5 лет в группе ИГКСн меньше, чем в контроле. Так как давность заболевания коррелирует с тяжестью воспалительного процесса, то, по-видимому, препараты ИГКС способны у больных легкой БА и БАХБ замедлить прогрессирование этого процесса.

В целом, у больных БАХБ ОФВ1 снижается сильнее как в группах лечения, так и в контроле. У больных БА несколько более эффективным было лечение ИГКСв (5.8 мл/год), так как снижение показателя в этой группе было недостоверно, чем в группе ИГКТФ (8.2 мл/год). В это же время у больных БАХБ более низкие уровни (достоверно) снижения ОФВ1 были отмечены в группе ИГКТФ (9.1 мл/год) по сравнению с ИГКСв (14.6 мл/год). Для больных БА ССТ практически одинаково эффективны оба режима дозирования, а для больных БАХБ предпочтительнее режим ИГКТФ. Кроме того, обращает на себя вниимание тот факт, что в контроле у больных БАХБ величины снижения ОФВ1 значительно ниже по сравнению с больными БА, а в группе ИГКТФ эти уровни у больных БА и БАХБ практически одинаковы, что также служит подтверждением эффективности режима ИГКТФ у больных БАХБ.

Достоверных различий в изменении величины прогрессирующего ^снижения ОФВ1 у больных БА в фазе ремиссии ССТ в зависимости от ^ возраста пациентов в группах лечения нет.

У больных БА ССТ во всех группах лечения у курящих пациентов снижение показателя происходит быстрее. В группе ИГКСв более эффективным лечение было у некурящих больных (достоверно), а в группе ИГКТФ - одинаково как у курящих, так и у некурящих. Таким образом, предпочтительнее больным некурящим БА ССТ назначать ИГКСв, а у курящих одинаково эффективны оба режима дозирования.

В контрольной группе разница в снижении ОФВ1 между больными БА ССТ с различной длительностью анамнеза заболевания была достоверной в отличие от групп лечения. Это говорит о том, что лечение обоими режимами дозирования было одинаково эффективно при любой давности заболевания.

У больных БАХБ ССТ в возрасте 36-51 лет одинаково эффективным было лечение обоими режимами дозирования, так как величины снижения ОФВ1 практически не различались. Однако у более пожилых больных режим ИГКТФ оказался более эффективным (достоверно).

Таблица 7

Количество и продолжительность обострений, а также средняя стоимость стационарного лечения у больных БА и

ИГКСн Контроль

БА БАХБ БА БАХБ

Ср. кол-во обострений 0.8 + 0.1 1.6 + 0.1* 3.8 ± 0.2** 4.2 ± 0.3**

Ср. кол-во тяжелых обострений (%) 0.1 ±0.03 0.4 ±0.05* 0.8±0.07** 1.6 ±0.1*' **

(12.5%) (25.0%) (21.0%) (38.0%)

Ср. прод-ть тяжел, обострения, дни 11.4 ± 1.5 16.1 ± 1.7 21.6 ± 2.4** 19.8 ± 2.4

Ср. продолж-ть госпитализации,дни 9.2 ± 0.8 12.8 ± 1.3 16.4 ± 1.6 18.2 ± 2.0

Ср. стомость одной госп-ции, рубли 1772000 2348000* 1824000 3212000*

Ср. год. стоим-ть стад, лечен., рубли 177200 939200* 1459200** 5139200*' **

* - р<0.05 при сравнении между группами БА и БАХБ ** - р<0.05 при сравнении между группами ИГКСн и контроля

Таблица 8

Количество и продолжительность обострений, а также средняя стоимость стационарного лечения у больных БА и

ИГКСв ИГКТФ Контроль

БА БАХБ БА БАХБ БА БАХБ

Ср. кол-во обострений 3.6 ± 0.3 4.7 ± 0.3 3.9 ± 0.4 3.4 ± 0.3 7.3 ± 0.7* 8.1 ±0.6**

Ср. кол-во тяжелых обострений (%) 0.7 ± 0.08 (19.4%) 1.3 ±0.1* (27.6%) 1.0 ±0.1 (25.6%) 1.7 ±0.1 (50%) 2.6Ю.1** (35.6%) 3.2 ± 0.3** (39.5%)

Ср.продолж-ть тяж. обостр., дни 19.8 ± 0.2 21.2 ± 0.2 16.4 ± 0.1 16.5 ±0.1 29.5±0.3** 25.7±0.2**

Ср. продолж-ть госнит-ции, дни 9.4 ± 0.8 14.7 ± 1.1 10.6 ± 0.9 9.8 ± 0.8 18.6±1.4** 21.5±2.6**

Ср. год. число дней госпитал-ции 6.58 ± 0.6 19.1± 1.3* 10.6 ± 1.2 16.7 ± 1.2 48.4±4.2** 40.9±3.8**

Ср. стоим-ть госпит-ции, рубли 1804000 2652000* 1996000 1868000 3276000** 3740000**

Ср. год. стоим-ть стац. лечен., руб 1262800 3447600* 1996000 3175600* 8517600** 7106000**

р<0.05 при сравнении между группами БА и БАХБ ** - р<0.05 при сравнении между группами ИГКСв, ИГКТФ и контроля

Оптимальное лечение ИГКТФ оказалось более эффективным у курящих по сравнению с больными, получавшими ИГКСв. У некурящих больных оба режима дозирования были одинаково эффективны.

У больных БАХБ ССТ в группе исследования и контроля наименьшее снижение ОФВ1 наблюдалось при коротком анамнезе заболевания. У больных в группе исследования с давностью астмы свыше 5 лет наименьшим снижение показателя было в подгруппе ИГКТФ, а у больных с коротким анамнезом заболевания оба режима были одинаково эффективны по задержке снижения ОФВ1.

У больных БА и БАХБ ЛСТ в группе ИГКСн и в коIггроле количество и продолжительность обострений (таблица 5) были больше у больных БАХБ, чем БА. У больных БА ЛСТ в группе контроля общее количество обострений (в том числе и тяжелых) было значительно больше. Если в группе ИГКСн были больные, не имевшие в течение года ни одного обострения, то в контроле у каждого больного было минимум одно обострение. Что касается тяжелых обострений, то в контроле они также отмечались не у всех больных. Кроме того, обнаружилось, что средняя продолжительность обострения практически не зависела от лечения, так как этот показатель недостоверно различался между группой ИГКСн и контролем. Однако, продолжительность тяжелых обострений была значительно выше в группе контроля. Таким образом, на фоне оптимального лечения больных БА ЛСТ режимом ИГКСн стало 1 возможным снизить количество дней тяжелых обострений и, | следовательно, их тяжесть. По продолжительности госпитализации во время тяжелого обострения контрольная группа также значительно "превосходит" группу ИГКСн. Таким образом, длительное лечение ИГКСн больных БА ЛСТ способно снизить количество и тяжесть обострений.

В отличие от больных БА, каждый больной БАХБ имел хотя бы по одному обострению астмы в течение года как в группе лечения, так и в контроле. Однако, продолжительность обострений (в том числе тяжелых) не изменялась существенно под действием противоспалительной терапии. Продолжительность госпитализации в группе контроля как у больных БА, так и БАХБ была больше по сравнению с группой ИГКСн. Таким образом, несмотря на то, что у больных БАХБ количество и тяжесть обострений были значительно меньше при лечении ИГКСн, продолжительность нетрудоспособности пациентов сократилась незначительно под действием противоспалительного лечения.

С фармакоэкономической позиции, можно отметить, что стационарное лечение больных БАХБ обходится дороже, чем больных БА в обеих группах. У больных БА ЛСТ средняя стоимость одной госпитализации между группами лечения и контроля различается на 52000 рублей. Однако, учитывая различия в количестве и продолжительности госпитализаций в этих группах, стоимость

годового стационарного лечения у больных без постоянной противоспалительной терапии значительно выше. У больных БАХБ JICT эти различия выражены в еще большей степени, чем у больных БА.

У больных БА и БАХБ ССТ в процессе противоспалительного лечения значительно снижаются количество и продолжительность обострений и госпитализаций (таблица 6). При

использовании ИГКСв результаты лечения оказались эффективнее у больных БА, а при лечении ИГКТФ - у больных БАХБ. Кроме того, стоимость госпитализаций менее высокая оказалась у больных БА, принимавших режим ИГКСв, и у больных БАХБ с режимом ИГКТФ.

ВЫВОДЫ

1. Высокая эффективность и безопасность терапии больных изолированной БА и с сопутствующим ХБ средней степени тяжести и тяжелого течения достигается двумя режимами дозирования ИГКС: ИГКС в низких дозах (450-600 мкг) в сочетании с пролонгированными препаратами теофиллина или монотерапия ИГКС в высоких дозах (800-1500 мкг) как в период обострения, так и в качестве поддерживающей терапии. Заболевание легкой степени тяжести эффективно лечится низкими дозами ингаляционных кортикостероидов.

2. Применение комбинации низких доз ингаляционных кортикостероидов с препаратами теофиллина эффективно у больных изолированной БА в фазе обострения средней степени тяжести.

3. Применение высоких доз ингаляционных кортикостероидов более эффективно у больных изолированной БА в фазе тяжелого обострения и у больных БА с сопутствующим ХБ независимо от фазы обострения.

4. При длительном контролируемом наблюдении за больными изолированной БА и с сопутствующим ХБ необходимы ежедневный котроль ПФМ и систематическое проведение спирометрии раз в 2-3 месяца для контроля за адекватностью режимов дозирования противоспалительных средств и раннего выявления обострения заболевания.

5. У больных с легкими формами изолированной БА и в сочетании с ХБ достигнутую ремиссию следует поддерживать постоянным приемом низких доз ингаляционных кортикостероидов, что позволяет замедлить прогрессирующее снижение ОФВ1 в 7.2 раза.

6. У больных изолированной БА средней степени тяжести и в сочетании с ХБ достигнутая ремиссия поддерживается постоянным приемом либо высоких доз ингаляционных стероидов, либо комбинацией их низких доз с препаратами теофиллина, при этом курящих больных БА с сопутствующим ХБ предпочтительно лечить комбинацией стероидов с теофиллинами, а некурящих больных изолированной БА - высокими дозами стероидов.

7. У больных БА легкой степени тяжести, изолированной и в сочетании с ХБ, на фоне 2-летнего лечения низкими дозами ингаляционных стероидов среднегодовое количество обострений в 3-4 раза меньше по сравнению с контрольной группой, при этом стоимость вынужденного стационарного лечения больных изолированной БА в 8 раз, а больных БА с сопутствующим ХБ в 5 раз меньше по сравнению с контролем.

8. У больных БА средней степени тяжести изолированной и в сочетании с ХБ на фоне 2-летнего лечения высокими дозами ингаляционных стероидов или низкими дозами в сочетании с препаратами теофиллина среднегодовое количество обострений в 2 раза меньше по сравнению с контрольной группой, при этом стоимость вынужденного стационарного лечения больных изолированной БА в 4-6 раз, а больных БА с сопутствующим ХБ в 2 раза меньше по сравнению с контролем.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОММЕНДАДИИ

1. Необходим дифференцированный подход к выбору режимов дозирования ИГКС в зависимости от нозологии, фазы и тяжести течения заболевания. В период ремиссии независимо от нозологии заболевания при легкой степени тяжести течения необходимо назначение ИГКС в низких дозах, а при средней степени тяжести - назначение одного из двух режимов: монотерапия ИГКС в высоких дозах или сочетание ИГКС в низких дозах с

I пролонгированными препаратами ТФ. В период обострения | заболевания в зависимости от его тяжести больных БА в фазе обострения средней степени тяжести рекомендуется лечить комбинацией низких доз ИГКС с препаратами ТФ, а при тяжелом обострении - высокими дозами ИГКС. Больных БА с сопутствующим ХБ независимо от тяжести обострения следует лечить ИГКСв.

2. Для контроля за степенью бронхиальной обструкции и раннего выявления начинающегося обострения заболевания показано ежедневное измерение пиковой скорости выдоха с помощью пикфлоуметра и расчет вариабельности суточных значений этого показателя.

3. При снижении ежедневно измеряемого показателя ПФМ на 20% и более от лучшего индивидуального значения необходимо увеличить в два раза поддерживающую дозу ИГКСв и принимать ее до тех пор, пока значения ПФМ не нормализуются. В последующем необходимо постепенное снижение дозы по 200 - 250 мкг в неделю до исходных значений. В случае прогоессирующего снижения показателя ПФМ на 40% и более, больным помимо удвоения дозы ИГКС необходимо назначение курса пероральных глюкокортикостероидов с индивидуальным подбором доз вплоть до нормализации ФВД и клинической симптоматики.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Использование ингаляций сальбутамола через небулайзер в терапии больных с астматическим статусом. Совместно с Антоновским Ю.А., Пауковым C.B., Цой А.Н. //Тезисы III Российского Национального Кошресса "Человек и лекарство", 16-20 апреля 1996,- Москва.- С. 67

2. Клиническая эффективность и безопасность нового ингаляционного кортикостероида Ингагорта у больных бронхиальной астмой. Совместно с Цой А.Н., Гафуровым М.С. //Тезисы 2-го Международного Конгресса пульмонологов Центральной Азии, 19-20 сентября 1996.- Алматы.- С. 29.

3. Динамика ОФВ1 в период длительного лечения антиастматическими препаратами и после их отмены. Совместно с Цой А.Н.//Пульмонология.- 1995,- N4.- С. 42 - 46

4. Динамика ОФВ1 в период длительного лечения антиастматическими лекарственными средствами. Совместно с Цой А.Н. //Тезисы 5-го Национального конгресса, по болезням органов дыхания, 14-17 апреля 1995.- Москва.- N. 140

5. Сравнительное изучение эффективности ингаляций сальбутамола в виде дозированных аэрозолей и небулизированного раствора. Совместно с Цой А.Н. //Материалы Российского Национального Конгресса "Формирование приоритетов лекарственной политики", 28-29 июня 1995,- Москва.- С. 207-209

6. Фармакодинамика и клиническая эффективность ингаляционного кортикостероида флунизолида гемигидрата (Ингакорта) у больных БА. Совместно с Цой А.Н., Гафуровым М.С. // Клиническая фармакология и терапия.- 1996.- N.4. - С. 31-34

7. Сравнительная эффективность длительного лечения больных бронхиальной астмой ингаляционными глюкокортикостероидами с различными режимами дозирования. Совместно с Цой А.Н., Гафуровым М.С. //Здравоохранение Казахстана.- 1996.- N.7- С.48 - 51

8. Сравнение бронхолитического действия беродуала и сальбутамола в дозированных аэрозолях и через небулайзер. Совместно с Цой А.Н., Кепановой Е.Б.// Тезисы 6-го Национального Конгресса по болезням органов дыхания, 1-4 июля 1996.- Новосибирск. - N.206.

9. Сравнение эффективности высоких и низких доз ингаляционных

стероидов и комбинаций их низких доз с пролонгированными теофиллинами. Совместно с Цой А.Н., Гафуровым М.С. // Тезисы 6-го Национального Конгресса по болезням органов дыхания, 1-4 июля 1996.- Новосибирск. - N. 219

10. Эффективность ингаляционных глюкокортикостероидов при различном режиме дозирования и в комбинации с препаратами теофиллина у больных бронхиальной астмой. Совместно с Цой А.Н., Гафуровым М.С. //Терапевтический Архив.- 1997.- том 69.-N.3.- С. 27-30.