Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Возрастная динамика и современные методы лечения у детей и подростков

На правах рукописи

КУЛИЧЕНКО ТАТЬЯНА ВЛАДИМИРОВНА

ВОЗРАСТНАЯ ДИНАМИКА И СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

14.01.08 - Педиатрия 14.03.09 - Клиническая иммунология, аллергология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 4 ФЕВ 2013

005049766

Москва, 2013

005049766

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научный центр здоровья детей» РАМН

Научные консультанты:

Доктор медицинских наук, профессор,

заслуженный деятель науки РФ Владимир Кириллович Таточенко

Доктор медицинских наук, профессор,

член-корреспондент РАМН Лейла Сеймуровна Намазова-Баранова

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, заведующая научно-консультативным отделением ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА Людмила Васильевна Лусс

доктор медицинских наук, руководитель отделения аллергологии и клинической иммунологии ФГУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии» Минздравсоцразвития России Александр Николаевич Пампура

доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической аллергологии ГБОУ ДПО Российской медицинской академии последипломного образования Наталья Михайловна Ненашева

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М.Сеченова

Защита диссертации состоится «26» февраля 2013 года в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 001.023.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научный центр здоровья детей» РАМН по адресу: 119296, г.Москва, Ломоносовский проспект, 2, стр. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного учреждения «Научный центр здоровья детей» РАМН (119296, г.Москва, Ломоносовский проспект, 2, стр.1.).

Автореферат разослан « 25 » января 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

А.Г.Тимофеева

Актуальность проблемы

Распространенность бронхиальной астмы (БА) варьирует в различных странах и популяциях, однако среди хронической патологии органов дыхания она занимает ведущее место (GEMA, 2011; Баранов А.А,.Хаитов Р.М, 2009, Чучалин А.Г., 2010).

Прогноз БА у детей и подростков является одной из наиболее обсуждаемых тем в аллергологии и пульмонологии. Длительное время существовало представление, что БА у детей имеет в большинстве случаев благоприятное течение и может закончиться спонтанным выздоровлением в пубертатном периоде. Частота развития ремиссии БА, по разным данным, оценивалась от 10 до 70% (Blair Н., 1977; Gerritsen J. et al., 1989; Kokkonen J., Linna O., 1993). Эти оценки в последующем были опровергнуты когортными исследованиями, которые показали, что симптомы БА, впервые появившиеся в детстве, часто сохраняются всю жизнь или возобновляются в зрелом возрасте после продолжительной ремиссии (Strachan D.P. et al., 1996; Sears M.R .et al., 2003; Phelan P.D. et al., 2002; Taussig L.M. et al., 2003). Но и эти исследования дали противоречивые результаты о факторах, определяющих прогноз детской БА. Разнообразие данных обусловлено, прежде всего, различным подходом к использованию термина «астма» у детей и включением в исследования популяций с разными проявлениями БА или «эпизодов свистящих хрипов» в детстве.

Терапевтические подходы к БА кардинально изменились за последние 15 лет, прошедшие с опубликования первой редакции Международного Консенсуса по лечению и профилактике бронхиальной астмы (GINА, 1995). В нашей стране структурированная базисная терапия БА начала внедряться в широкую педиатрическую практику с появлением Национальной Программы по лечению и профилактике детской астмы в 1997 году. Уточнение патогенеза БА как хронического воспалительного заболевания дыхательных путей привело к смещению терапевтических акцентов от симптоматического использования бронходилататоров к длительному применению противовоспалительных средств, прежде всего, ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС). Совершенствование лечения БА, безусловно, может предполагать изменение отдаленных исходов болезни, и сейчас, через 12-15 лет наблюдений, анализ нового клинического опыта представляется важнейшей предпосылкой для дальнейших успехов в лечении астмы. Вместе с тем в отечественной специальной литературе сведения о длительном наблюдении за больными БА и о прогнозе болезни немногочисленны (Малышева И.Е., 2000; Иванов А.Ф., 2008).

БА характеризуется обратимой бронхиальной обструкцией и гиперреактивностью дыхательных путей, но клинические проявления и ответ на терапию существенно различаются у разных больных. Несмотря на сходство отдельных симптомов, гетерогенность БА сегодня является очевидным фактом. Все больше исследователей

рассматривают астму не как одну болезнь с определенной эволюцией и прогнозом, а как клинический синдром, требующий серьезной фенотипической детализации (Moore W.C. et al., 2010; Haldar P. et al., 2008). Фенотипы БА различаются как по тяжести, так и по эффективности лечения, возрастной динамике, риску неблагоприятных исходов, риску прогрессирующего снижения функции легких и формирования необратимой бронхиальной обструкции. При этом именно снижение вентиляционной функции, обусловленное ремоделированием дыхательных путей, справедливо считается одним из самых значимых факторов прогноза болезни (Payne D.N.R. et al., 2003; Jenkins H.A. et al., 2003). Как показывают наблюдения отдельных исследователей, прогрессирующее снижение функции легких наблюдается не у всех больных, оно не всегда коррелирует с ответом на лечение, а также может развиваться вне зависимости от лечения ИГКС (Oswald Н. et al., 1997; Clough J.B. et al., 1999; Covar R.A. et al., 2004; Tantisira K.G. et al., 2006). Неясна и связь снижения функции легких с приверженностью к подростков к лечению, поэтому изучение динамики вентиляционной функции легких у детей и подростков с БА представляется центральной - и весьма актуальной — проблемой.

Несмотря на значительные успехи в лечении БА, достигнутые благодаря использованию ИГКС и их комбинаций с длительно действующими р2-агонистами (ДДБА), эпидемиологические и клинические исследования показывают, что контроль болезни не удается достичь у 38-74% больных даже на фоне постоянной поддерживающей терапии (Bateman E.D. et al., 2004; Partridge M.R. et al., 2006, Ненашева H.M., 2008). Подростковый возраст считается особым фактором риска недостаточного контроля БА, что, прежде всего, обусловлено низкой приверженностью к лечению пациентов-подростков (PRACTALL consensus report, 2008). Наиболее серьезную проблему по-прежнему представляют пациенты с тяжелой персистирующей БА. Именно они относятся к группе высокого риска госпитализаций и летального исхода (Rabe K.F. et al., 2004). Лечение пациентов с тяжелой неадекватно контролируемой астмой требует значительных расходов ресурсов здравоохранения (Barnes P.J. et al., 1996).

Резистентность к терапии отмечается у 5 - 10% больных, несмотря на применение сверхвысоких доз ИГКС. Сегодня очевидна необходимость в новых терапевтических подходах к лечению тяжелой рефрактерной БА. Одним из них является применение анти-IgE лечения. Опыт длительного анти IgE-лечения детей ограничен единичными публикациями преимущественно из стран Европейского Сообщества и, в основном, не превышает 1 года наблюдения, что не дает возможности полностью оценить этот метод лечения, особенно его длительный эффект (Milgrom Н. et al., 2001, 2009; Pollard S.J. et al., 2007). Представляет особый научный и практический интерес изучение возможности модифицирующего влияния анти-IgE терапии на течение БА и функцию легких у детей.

Цель исследования: в лонгитудинальном 10-летнем исследовании выявить факторы, определяющие долгосрочный прогноз и контроль бронхиальной астмы у детей и подростков, и оценить эффективность и перспективы анти-1§Е терапии. Задачи исследования:

1. Дать характеристику разным клиническим фенотипам бронхиальной астмы у детей и подростков и выделить факторы, определяющие ее тяжесть, степень контроля и риск персистирования в постпубертатном периоде.

2. В лонгитудинальном исследовании проанализировать динамику функции легких у больных с бронхиальной астмой и влияние на нее стандартной базисной противовоспалительной терапии.

3. Проанализировать ассоциации полиморфизмов генов, определяющих чувствительность к фармакологическим препаратам патогенетической терапии бронхиальной астмы (А ОКБ 2, ОН, АЮХ5, ТЫ РА), с тяжестью течения и возрастной динамикой болезни.

4. Оценить психологические и социальные факторы, определяющие приверженность к терапии подростков с бронхиальной астмой, а также проанализировать влияние длительности течения и тяжести астмы на личностные качества больных и их внутреннюю картину болезни.

5. Оценить эффективность, безопасность и влияние на качество жизни анти-^Е терапии атопической тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмы у подростков.

6. Оценить влияние анти-^Е терапии на динамику функции легких и установить прогностические критерии оптимального ответа на анти-^Е лечение для адекватного отбора больных.

7. Оценить эффективность разработанной программы физической реабилитации для подростков с бронхиальной астмой физического усилия.

Научная новизна:

Впервые проведено лонгитудинальное 10-летнее исследование у детей с бронхиальной астмой, позволившее оценить долгосрочный прогноз болезни на фоне современной базисной противовоспалительной терапии. Дана характеристика факторов риска персистирования и тяжести болезни в подростковом и молодом возрасте у пациентов на фоне изменившихся в последние 15 лет стандартов лечения бронхиальной астмы.

Представлены новые данные об особенностях течения бронхиальной астмы в подростковом возрасте, что позволило выявить неизвестные ранее факторы, влияющие на низкий уровень контроля болезни в подростковом возрасте.

Впервые показано, что, несмотря на проведение адекватной базисной терапии, в т.ч. ингаляционными глюкокортикостероидами, тяжесть бронхиальной астмы от дебюта

до молодого возраста меняется незначительно. Ремиссия болезни развивается преимущественно у пациентов с легкими формами бронхиальной астмы, тогда как положительная динамика в течении тяжелой астмы детского возраста отмечается в единичных случаях, несмотря на существенное изменение терапевтических подходов в последние годы.

Представлены новые данные о динамике функции легких у детей и подростков с бронхиальной астмой на фоне современной противовоспалительной терапии. Впервые охарактеризованы различные варианты динамики функции легких у больных атопической бронхиальной астмой с ранним дебютом. Доказана взаимосвязь прогрессирующего снижения функции легких в детском возрасте и тяжести бронхиальной астмы в дальнейшем.

Впервые дана характеристика различных фенотипов бронхиальной астмы и их ассоциации с полиморфизмами генов АОЯВ2, йЯЬ, АЬОХ5, ТЫРЛ. Впервые выявлено, что фенотип тяжелой бронхиальной астмы с прогрессирующим снижением функции легких и снижением к подростковому возрасту обратимости бронхиальной обструкции ассоциируется с сочетанием аллелей в в гомозиготном состоянии в двух локусах гена Рг-адренергического рецептора (А1ЖВ2*7900 и А01Ш2*4600). Уменьшение тяжести бронхиальной астмы с возрастом при сохранении нормальных функции легких и обратимой бронхиальной обструкции отмечается при отсутствии аллеля ПЧРА*308А полиморфизма 3080>А.

Впервые в стране представлены результаты исследования эффективности и безопасности анти-^Е лечения тяжелой неконтролируемой атопической бронхиальной астмы у детей и подростков, выявлены факторы, определяющие различный ответ на эту терапию. Впервые установлено, что у детей с прогрессирующим снижением вентиляционной функции легких, несмотря на выраженный клинический эффект и улучшение бронхиальной проходимости, на фоне анти-^Е терапии сохраняются нарушения структуры общей емкости легких.

Получены новые данные сравнительного характера о психологических особенностях подростков с бронхиальной астмой и их здоровых сверстников, о влиянии болезни на их психологическое состояние, внутреннюю картину болезни и субъективную оценку качества жизни. Доказано отсутствие существенных различий в психологическом состоянии подростков с контролируемой бронхиальной астмой на фоне адекватного лечения и их здоровых сверстников.

Дана характеристика психологических и социальных факторов, определяющих приверженность к лечению подростков с бронхиальной астмой.

Практическая значимость:

Высокий процент персистирования бронхиальной астмы за пределами

подросткового возраста обосновывает необходимость совершенствования медицинской помощи детям и подросткам с тяжелой бронхиальной астмой, в первую очередь, резистентной к терапии. Оптимизация помощи таким больным требует, в частности, создания механизмов преемственности между педиатрическим и терапевтическим звеньями системы здравоохранения.

Для своевременного выявления прогрессирующего снижения функции легких доказана необходимость оценивать у пациентов с любой степенью тяжести астмы динамику индивидуальных показателей (ОФВ1 до и после бронходилататора), а не только их соответствие норме не реже 1 раза в год.

Обоснована целесообразность включения в план обязательных функциональных исследований у детей с бронхиальной астмой оценки структуры общей емкости легких. Это помогает раннему выявлению больных со стойкой гиперинфляцией легких, которая ассоциируется с тяжестью болезни, прогрессивным снижением вентиляционной функции и риском тяжелых обострений.

Проведенный анализ влияния анти-^Е терапии на клинические проявления болезни и вентиляционную функцию легких обозначил перспективы ее применения у детей и подростков. Анти-^Е терапия оправдана у детей и подростков со снижением функции легких, с высоким риском фатальной астмы (имеющих жизнеугрожающие обострения болезни в анамнезе), часто обращающихся за экстренной медицинской помощью, в т.ч. стационарной, использующих сверхвысокие дозы ингаляционных глюкокортикостероидов, а также нуждающихся в применении системных глюкокортикостероидов. Обоснован более строгий подход к отбору больных для данного вида лечения.

Обоснована высокая эффективность физической реабилитации подростков с бронхиальной астмой физического усилия, включающая дозированные тренировки с постепенным повышением длительности и интенсивности нагрузки.

Обоснованы показания для специализированной психологической помощи при бронхиальной астме подросткам с низкой приверженностью к лечению и неадекватной субъективной оценкой своего состояния здоровья.

Апробация работы

Основные положения и результаты исследования были представлены в виде докладов и обсуждены на XII, XIII, XIV, XV и XVI Конгрессах педиатров России (Москва, 2008, 2009, 2010, 2011, 2012 гг.); XIV (Москва, 2004 г.), XVIII (Екатеринбург, 2008 г.), XIX (Москва, 2009 г.), XX и XXII (Москва, 2010, 2012 гг.) Национальных Конгрессах по болезням органов дыхания; на Конгрессах Европейского Респираторного общества (Стокгольм, 2002 г., Копенгаген, 2005 г., Мюнхен, 2006 г., Барселона, 2010 г.);

на Объединенной конференции Европейского Респираторного Общества и Европейского Общества аллергологов-иммунологов (1 ERS-EAACI Joint Meeting in Pediatrics, Прага, 2005 г.); на Научно-практических конференциях Союза педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» (Иваново, 2008 г., Томск, 2009 г.); научно-практических конференциях Союза педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Калуга, 2009 г., Казань, 2011 г., Красноярск, 2012 г.); XVII Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010 г.); Всероссийской конференции аллергологов-иммунологов, посвященной 100-летию А.Д.Адо (Казань, 2009 г.); Дальневосточном конгрессе аллергологов и пульмонологов (Иркутск, 2009 г.); Международном Конгрессе «Europediatrics-2008» (Стамбул, 2008 г.); «Europediatrics-2009» (Москва, 2009 г.); научно-практических конференциях Союза педиатров России (Санкт-Петербург, 2009 и 2010 г.); научно-практических региональных конференциях аллергологов и пульмонологов (Казань, 2009-12 гг., Самара, 2010 г., Москва, 2009-12 гг.).

Публикации результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 40 печатных работ, в том числе 16 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ для публикации материалов докторских и кандидатских диссертаций, главы в 2 монографиях, издано: методических рекомендаций - 4, пособий для врачей - 3.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследования включены в лекционные курсы тематического усовершенствования и сертификационный цикл лекций на кафедре педиатрии и кафедре аллергологии и клинической иммунологии педиатрического факультета ГОУ ВПО Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М.Сеченова. Результаты работы используются в учебном курсе по педиатрии и внедрены в учебный процесс для клинических ординаторов и аспирантов в Отделе постдипломного профессионального образования НЦЗД РАМН.

Результаты исследований использованы в обучающих семинарах по аллергологии и клинической иммунологии для врачей-аллергологов и пульмонологов г. Москвы.

Результаты исследований применяются в повседневной клинической практике в отделении восстановительного лечения для детей с аллергическими болезнями и заболеваниями органов дыхания и консультативно-диагностическом центре НИИ профилактической педиатрии и восстановительного лечения ФГБУ «НЦЗД» РАМН, программа физической реабилитации внедрена в практику работы отделения лечебной физкультуры и спортивной медицины НИИ профилактической педиатрии и восстановительного лечения ФГБУ «НЦЗД» РАМН.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 240 страницах машинописного текста, иллюстрирована 30 рисунками, 39 таблицами и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, семи глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Библиографический указатель содержит 315 источников, из которых 72 отечественных и 243 зарубежных автора.

Содержание работы

Объем и методы исследования

Анализ возрастной динамики БА. Возрастная динамика БА проанализирована в лонгитудинальном исследовании у 357 пациентов (292 мальчиков, 65 девочек). Исследование проведено в 2000-2011 гг. в отделениях дневного пребывания аллергологического профиля ФГБУ «Научный центр здоровья детей» РАМН (директор академик РАН и РАМН д.м.н., профессор А.А.Баранов).

Критерием включения пациентов в исследование была верифицированная БА различной степени тяжести. Тяжесть БА оценивалась в соответствии с критериями международных согласительных документов по ведению пациентов с БА. Возраст больных на момент включения составлял 10 лет (межквартильный размах, Q! -Q3j 8-10 лет), возраст пациентов на момент окончания наблюдения в НЦЗД РАМН 16 лет (Qi -Q315-17 лет). В 2010 г. проведено формализованное интервью 160 пациентов (130 мужчин, 30 женщин) из числа наблюдавшихся ранее (рис.1).

В исследовании проспективно оценивались данные о симптомах болезни и изменениях в терапии, результаты аллергологического обследования и исследования функции легких. Ретроспективно на основании анализа медицинской документации и стандартной клинической процедуры структурированного сбора анамнеза была проведена оценка тяжести дебюта БА и анализ преморбидных факторов риска. Оценка тяжести и контроля БА проводилась на основании принятых в РФ нормативных документов по диагностике и лечению БА (GINA,2009, PRACTALL, 2008, Клинические рекомендации Союза педиатров России, 2009).

Для выявления факторов прогноза течения болезни были проанализированы данные клинической картины БА, анамнеза, динамики показателей функции внешнего дыхания, гиперреактивности бронхов в тесте с метахолином и результаты аллергологического обследования больных в детском и подростковом возрасте. Динамика функциональных данных оценивалась в исследовании когортно-последовательным методом (сочетание поперечных срезов в различных когортах больных с лонгитудинальным наблюдением). Для поперечных срезов мы выделили

I Когортно-последовательыое исследование: | анализ возрастной динамики БА у детей, N=357 | Поперечные срезы в 10,14 и 16 лет

ы

w

• ОБЪЕМ ИССЛЕДОВАНИИ:

■ Исследование функции внешнего дыхания

• Боди плетизмографии

• Бранмоправокационный тест с метаяолином

• Исследованиеуровниобщего

да

• Оценка специфической сенсибилизации

Рис.1. Дизайн исследования

следующие контрольные возрастные периоды: 10 лет (8-10 лет), 14 лет (12-14 лет) и 16 лет (15-17 лет).

Проанализированы результаты флоуметрии (на приборе «Мастерскрин ИОС», фирмы Jaeger, Германия) и стандартных тестов с бронходилататорами вне обострения БА у пациентов в эти возрастные периоды. В анализ включены данные 2100 исследований ФВД, проведенных у пациентов за период наблюдения. Для выполнения задач исследования также применялись бодиплетизмография (Vmax-229, фирма Sensor Medies, США; 350 исследований), бронхопровокационный тест с метахолином (Парипровотест-П, фирмы Пари, Германия, 99 исследований), тест с дозированной физической нагрузкой (6-минутный бег на тредмиле, 96 исследований). Исследования функции внешнего дыхания проводили в отделении функциональной диагностики НИИ педиатрии ФГБУ «НЦЗД» РАМН (руководитель - д.м.н., профессор О.Ф.Лукина).

Прогноз БА оценивался у наблюдавшихся пациентов на момент окончания наблюдения в НЦЗД РАМН в возрасте 16 лет (медиана, Qu 15-17 лет) и в 21 год (Qi_3 20-23 года). Для анализа возрастной эволюции БА в постпубертатном периоде в 2010 г. проведено телефонное формализованное интервью 160 пациентов, наблюдавшихся в детском и подростковом возрасте в отделениях аллергологического профиля НЦЗД РАМН по поводу верифицированной атопической БА (рис.1). При опросе пациентам были заданы следующие вопросы:

1. Есть ли у Вас симптомы БА (эпизоды затрудненного дыхания, удушья, одышки, кашля) в настоящее время? Если нет, то в течение какого времени нет симптомов?

2. Используете ли Вы какие-либо лекарственные препараты в связи с БА?

3. Как часто Вы пользуетесь препаратами для преодоления затрудненного дыхания (с уточнением о применении препаратов сальбутамола, фенотерола и аналогов)?

4. Наблюдаетесь ли Вы у врача в связи с БА? Если да, то где и как часто?

5. Курите ли Вы?

Отказов от участия в опросе не было. Получены полные ответы на все заданные вопросы в формате самоотчета больных.

Анализ полиморфизмов генов и выявление фенотипов БА. Наряду с клиническими и функциональными исследованиями у наблюдавшихся в динамике больных БА было проведено молекулярно-генетическое исследование, изучались полиморфизмы генов GRL (1220A>G), ADRB2 (46A>G, 79C>G), ALOX5 (VNTR), TNFA (308G>A). Данные о динамике болезни, изменениях функции легких, особенностях ответа на патогенетическую терапию были проанализированы в совокупности с полиморфизмами генов методом кластерного анализа для классификации пациентов и выявления фенотипов БА.

Молекулярно-генетические исследования выполнены в лаборатории мембранологии с группой генетических исследований ФГБУ «НЦЗД» РАМН (руководитель - д.м.н., профессор В.Г.Пинелис) у 172 пациентов с БА, группу сравнения составили 88 здоровых детей без атопических болезней. В кластерный анализ включено 72 больных БА.

Материалом исследования являлась ДНК, выделенная из лейкоцитов периферической крови стандартным методом фенольно-хлороформной экстракции (Mathew С.С., 1984). Изучение полиморфизмов генов кортикостероидного GRL (1220A>G) и р2-адренергического ADRB2 (79C>G, 46A>G) рецепторов, фактора некроза опухолей a TNFA (308G>A), проводили методом мультиплексной ПЦР, исследование полиморфизма гена липокси-геназы-5 ALOX5 (VNTR) проводили методом ПЦР с последующим разделением амплифицированных фрагментов ДНК гель-электорофорезом. Амплификацию всех исследуемых фрагментов ДНК проводили методом ПЦР на программируемом термоциклере РТС-200 DNA Engine Cycler производства фирмы Bio-Rad Laboratories, США.

Анализ эффективности и безопасности IgE-специфической иммуномодулирующей терапии. Анти-IgE лечение получали 32 пациента (19 мальчиков и 13 девочек) в возрасте 9-17 лет с атопической Б А тяжелого неконтролируемого течения. Максимальный период наблюдения составил 2 года на фоне терапии омализумабом. Дизайн: открытое несравнительное исследование. Омализумаб назначался подросткам в соответствии с критериями отбора пациентов для

проведения анти-IgE терапии. Через 12 недель от первой инъекции препарата согласно «Формуляру ЕС по увеличению потенциальной пользы и снижению потенциальных рисков при лечении омализумабом» принималось решение о целесообразности продолжения лечения.

Исследование эффективности программы физической реабилитации подростков с постнагрузочным бронхоспазмом. В открытое сравнительное рандомизированное исследование эффективности разработанной нами программы физической реабилитации мы включили 30 пациентов в возрасте 10-15 лет, страдающих БА легкого персистирующего и среднетяжелого течения. Критериями отбора больных были: жалобы на низкую переносимость физической нагрузки, наличие постнагрузочного бронхоспазма при проведении стандартного теста с дозированной физической нагрузкой на тредмиле, ремиссия БА, сопоставимые индивидуальные терапевтические планы у всех больных, исключавшие прием пролонгированных ДДБА и антагонистов лейкотриеновых рецепторов (AJITP). 15 пациентов составили основную группу и 15 больных - группу сравнения. Всем больным до и после исследования проводился стандартный тест с дозированной физической нагрузкой (бег в течение 6 минут на тредмиле), а также оценивалась общая физическая работоспособность по тесту PWCno (тест Валунда-Шестранда). Исследование проводилось совместно с отделением ЛФК и спортивной медицины НИИ ПП и BJI ФГБУ «НЦЗД» РАМН (руководитель -д.м.н., профессор С.Д.Поляков).

Исследование психологических особенностей подростков с БА. Дизайн: сравнительное нерандомизированное исследование. В исследование было включено 30 подростков в возрасте 12-15 лет. В основную (исследуемую) группу было включено 15 подростков (10 мальчиков/5 девочек) с диагностированной более 3-х лет назад БА различной степени тяжести. Все пациенты получали адекватную базисную противоастматическую терапию, на фоне которой отмечался полный или частичный контроль болезни. В группу сравнения включили 15 практически здоровых подростков (10 мальчиков/5 девочек). Было проведено индивидуальное психологическое тестирование подростков с использованием теста тематической апперцепции (ТАТ, Thematic Appercepcion Test, модификация оригинального теста Murray и соавт., 1938). В дальнейшем проводился психолингвистический анализ полученных в результате тестирования текстов. Для анализа взаимосвязей внутренней картины болезни и особенностей течения Б А был обследован 71 подросток, использована письменная методика «Незаконченные предложения».

Статистическая обработка результатов исследования

Для проведения статистической обработки результатов исследования использован пакет компьютерных программ Statistica 6.0 корпорации StatSoft Inc. Для описания

данных при нормальном распределении изучаемых признаков применялись их среднее значение и стандартное отклонение (М+а). В большинстве случаев в связи с несимметричностью распределения значений признаков в изучаемых выборках для описания данных использованы медианы (Me) и 1-3 квартили (Q1-Q3). Оценка различий в группах проводилась методами непараметрической статистики, при анализе были использованы непараметрические критерии х Пирсона, Крускала-Уоллиса, Манна-Уитни. Анализ зависимостей между признаками осуществлялся при помощи коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Динамика количественных переменных для сравнения наблюдений до и после лечения оценивалась при помощи непараметрического критерия Уилкоксона для связанных выборок. Для анализа факторов риска персистирования симптомов БА в исследовании «случай-контроль» применялась логистическая регрессия с вычислением отношения шансов (odds ratio, OR) и 95% доверительного интервала (95%ДИ). При статистической обработке данных психолингвистического анализа для сравнения частоты выявления анализируемых категорий в двух группах мы воспользовались Z-оценкой (Z-score). Статистически значимыми считали различия при р<0,05.

Для выявления фенотипов БА был использован иерархический кластерный анализ (по методу Варда). Данный вид анализа позволяет классифицировать многомерные наблюдения, не требуя априорных предположений о наборе данных и не накладывая ограничения на представление исследуемых объектов. Он позволяет анализировать показатели различных типов данных (мы использовали бинарные переменные). Для оценки различий между выделенными в процессе анализа кластерами был использован пошаговый дискриминантный анализ.

Результаты исследования и их обсуждение

Динамика БА от детского к подростковому возрасту

Исходы и возрастная динамика БА были проанализированы у 357 подростков в возрасте 15-17 лет. В подростковом возрасте тяжелая персистирующая БА была диагностирована у 112 пациентов, среднетяжелая персистирующая - у 53, легкая персистирующая - у 55, легкая интермиттирующая - у 137 больных.

Тяжесть течения является одной из наиболее стабильных характеристик болезни. Начавшись тяжело, БА оставалась тяжелой в подростковом возрасте у 93% больных, несмотря на длительную базисную терапию ИГКС (рис.2). Среднетяжелое начало болезни в 1/3 случаев прогрессировало к подростковому возрасту, у 37% больных становилось легким. БА с легким дебютом в большинстве случаев (91%) оставалась легкой к подростковому возрасту. Легкие формы БА, по-видимому, не имеют высокого риска со временем стать тяжелыми, вне зависимости от объема проводимой терапии. В течение всего периода детства диагноз меняется, в основном, в диапазоне между

среднетяжелой и легкой персистирующей формами.

До настоящего времени существует точка зрения, что у подростков часто наступает ремиссия БА (Ненашева Н.М., 2009). В нашей когорте пациентов клинико-функциональная ремиссия болезни отмечена только у 15 (4%) подростков при обследовании в 16 лет, среди них 2 девочки и 13 мальчиков (3% и 4% соответственно, р>0,05). Все эти пациенты имели в детском возрасте легкую атопическую БА (8% от всех больных легкой БА в когорте).

легкая средняя тяжелая тяжесть БА в дебюте

Течение БА в подростковом возрасте

□ легкая интермит, п=137

□ легкая персист, п=55

□ среднетяжелая, п=53 ■ тяжелая, п=112

Рис.2. Течение БА от дебюта к подростковому возрасту (п=357)

Семейный и перинатальный анамнез. Существенных различий в семейном и раннем анамнезе у пациентов с различной тяжестью БА в подростковом возрасте не отмечено (табл.1). Фатальная астма несколько чаще встречалась у родственников пациентов с тяжелой формой болезни, но и по этому признаку статистически значимых различий не выявлено. Недоношенность, ИВЛ в неонатальном периоде и перенесенная бронхолегочная дисплазия могут рассматриваться как факторы риска более тяжелой БА у детей (Давыдова И.В., 2010), что подтверждается и в данной популяции больных. Кожные проявления атопии часто предшествуют респираторным и манифестируют на первом году. Значимо различалась частота тяжелой формы АтД, она в 2 раза чаще встречалась у пациентов с формированием тяжелой респираторной аллергии (табл.1).

Возраст первых симптомов БА

В изучаемой популяции больных БА дебютировала в первые 3 года жизни у 70% пациентов, после 5 лет отмечено появление симптомов болезни лишь у 13% больных. Тяжесть БА ассоциируется с ранним возрастом дебюта симптомов болезни (табл.1). Первые симптомы протекающей впоследствии тяжело БА развиваются существенно раньше, чем легкой астмы. 40% пациентов с тяжелым течением БА заболели в возрасте до 1 года, тогда как легкая БА дебютировала на первом году жизни лишь у 16% больных.

Таблица 1. Семейный, перинатальный и аллергологический анамнез подростков с различной тяжестью БА (непрерывные количественные переменные представлены в __таблице в виде медианы и квартилей)

Данные анамнеза Степень тяжести бронхиальной астмы у подростков

Тяжелая БА 11=112 Среднетя-желая БА п=53 Легкая персист. БА N=55 Легкая интерм.БА п=137

1 2 3 4

БА у родителей, п (%) 32 (29) 12 (23) 11 (20) 26(19)

БА у др. родственников, п (%) 57 (51) 24 (45) 23 (42) 60 (44)

Аллергия у родственников, п(%) 88 (79) 36 (68) 46(84) 107 (78)

Фатальная БА в семье, п (%) 4(4) 2(4) 1(2) 2(2)

Срок гестации < 38 нед., п (%) 12(11)* 2(4) 7(13) 4(3)

Масса тела при рождении, кг 3,5 (3,3-3,7) 3,38 (2,9-3,6) 3,6 (3,1-3,9) 3,5 (3,1-3,7)

Длина тела при рождении, см 52 (51-53) 52 (50-53) 52 (51-53) 52 (50-53)

ИВЛ в анамнезе, п (%) 2(2) 0 1(2) 0

Грудное вскармливание, мес. 3 (1-6) 4(2-6) 6(3-9) 3 (2-8)

Аллергия на вакцинацию, п (%) 4(4) 1(2) 1(2) 3(2)

АтД в раннем возрасте, п (%) 84 (75) 35 (66) 32 (58) 83 (61)

Тяжелый АтД до 3 лет, п (%) 28 (25)* 13 (25)*** 10(18) 18(13)

Возраст дебюта АтД, мес. 2(1-3) 3 (2-5) 3 (1-6) 3 (1-4)

Возраст дебюта БА, мес. 18 (9-48)** 25 (11-42)*** 36(18-60) 39 (22-84)

Дебют БА на фоне ОРВИ, п (%) 100(89) 45 (85) 41 (75) 98 (72)

Возраст диагноза БА, годы 5 (3-7)# 7 (4-9)# 9 (6-11)# 10 (8-12)#

>1-3,1-4 <0,05 ***Р 2-3, 2-4 <0,05 ** Р 1-3,1-4 <0,001 # Pl-2-3-4 < 0,01

Атопия. Атопическая БА была диагностирована у 96% пациентов в подростковом возрасте, у 4% больных отмечался низкий уровень общего IgE, не была выявлена специфическая сенсибилизация при кожном тестировании и анализе in vitro, не было отчетливых клинических проявлений, характерных для аллергической патологии. Тяжесть неатопической БА у этих пациентов была различной, они не отличались от других больных ни возрастом дебюта болезни, ни другими характеристиками. У 3 больных БА протекала с крайне тяжелыми, жизнеугрожающими обострениями.

Многие исследования показывают зависимость между степенью повышения IgE и тяжестью симптомов астмы (Carroll W.D., et al., 2006). У наших пациентов эта взаимосвязь менее отчетлива. Тем не менее, мы также отмечаем, что тяжелые симптомы болезни, обусловливающие госпитализации, применение системных ГКС, ассоциируются с более высокой степенью атопии у обследованных нами подростков (рис.3). Уровень общего IgE у подростков с более тяжелым течением болезни был выше, но статистической значимости этих различий мы не выявили. Напротив, изучение динамики этого показателя на протяжении нескольких лет свидетельствует, что линейной зависимости между тяжестью симптомов и уровнем атопии нет. В целом

отмечается тенденция к снижению уровня общего сывороточного ^Е у большинства больных к подростковому возрасту (табл.2).

■ Наличие признака в анамнезе

с 5 Ш 350 р < 0,05 □ Отсутствие признака в анамнезе

г >£" 3 Ю О Ш О) 300 -250 200 150 - 273 322 241 332 269 335 244

100 -50 0 - 1112

Ремиссия БА в 16 лет Госпитализации Курсы сГКС Тяжелая БА

Рис.3. Ассоциация атопии и тяжести течения БА у подростков

Мы выявили высокую степень атопии у пациентов, но отметили тенденцию к снижению уровня общего 1§Е от детского к подростковому возрасту. В целом в подростковом возрасте поливалентная сенсибилизация имеет место у 87% пациентов, лидирующими остаются клещи домашней пыли (91%), затем следуют пыльца деревьев (72%) и злаковых (66%). Сочетанная аллергическая патология диагностируется у большинства подростков, частота сопутствующего астме атопического дерматита, пищевой и лекарственной аллергии, поллиноза в 1,5-2 раза выше у пациентов с тяжелой БА (табл.2).

Таблица 2. Атопический статус и возрастная динамика уровня общего ^Е (медиана) в сыворотке крови у пациентов с различной тяжестью БА (п=357)

Степень тяжести бронхиальной астмы у подростков

Проявления аллергии Тяжелая Среднетя- Легкая Легкая

БА желая БА персист. БА интерм.БА

п=112 п=53 N=55 N=137

1 2 3 4

Уровень общего ^Е, МЕ/мл

10 лет 411 357 306 305

14 лет 324 332 255 289

16 лет 335 331 170 387

Атопический дерматит, п (%) 42 (38)* 17 (32)** 9(16) 27 (20)#

Аллергический ринит, п (%) 112(100) 53 (100) 55(100) 131 (96)

Поллиноз, п (%) 85 (76)* 37 (70) 30 (55) 102 (74)

Пищевая аллергия, п (%) 54 (48) # 23 (43) 22 (40) 49 (36)

Лекарственная аллергия, п(%) 37 (33)* 12 (23)** 10(18) 14(10)

Хроническая крапивница,п (%) 15(13) 6(11) 8(15) 12(9)

Анафилаксия, п (%) 7(6) 3(6) 1(2) 4(3)

>1 положит.кожной пробы,п(%) 104 (93) 44 (83) 46 (84) 117(85)

*р 1.3 <0,05 ** р 2-4 < 0,05 # р 1-4 < 0,05

Контроль БА в подростковом возрасте

При обследовании подростков мы выявили, что на пациентов с тяжелой БА приходится 80% всех госпитализаций в связи с обострениями болезни, 62% всех внеплановых (в т.ч. экстренных) визитов к врачу. Из числа этих больных 87% переносит более 1 обострения болезни в год. Вместе с тем частота развития астматического статуса и потребность в экстренных госпитализациях снизилась за десятилетие у наших больных на 92% и 80% соответственно.

Как неконтролируемую мы квалифицировали болезнь у 38% подростков с легкой персистирующей БА, у 45% — со среднетяжелой БА и у 65% больных тяжелой БА (рис.4). В целом наши данные сопоставимы с опубликованными результатами когортных исследований в других странах мира. Ситуация с контролем БА далека от идеальной повсеместно. Полный контроль астмы не удается достичь у 38-74% больных, несмотря на постоянную поддерживающую терапию (Bateman E.D. et al., 2004; Partridge M.R. et al., 2006). Подростковый возраст по праву считается одним из факторов риска низкого контроля БА, что, прежде всего, обусловлено некомплаентностью пациентов-подростков (PRACTALL, 2008).

Уровень контроля БА у наших пациентов необходимо рассматривать во взаимосвязи с базисной терапией. Нарушения рекомендаций по лечению (отказы от терапии, самостоятельная коррекция дозы и длительности приема препаратов) отмечены в анамнезе

легкая персистирующая среднетяжелая БА (п=53) тяжелая БА (п=112) БА (п=55)

Рис.4. Контроль БА у подростков в зависимости от тяжести течения болезни

почти у половины пациентов (45%). При этом среди больных с тяжелой БА доля некомплаентных составила 43%, со среднетяжелой и легкой персистирующей БА - 49%.

Возникает закономерный вопрос, насколько низкий уровень контроля обусловлен у наших пациентов низкой приверженностью к лечению. Частичного или полного

контроля удается достичь в 71% случаев при хорошем сотрудничестве. Доля некомплаентных больных почти в 2 раза выше среди пациентов с низким контролем болезни (52% уэ 29%, р<0,05). Вместе с тем 48% пациентов с высокой приверженностью к лечению не добиваются контроля болезни. Низкий комплаенс в 2,5 раза повышает риск неконтролируемого течения болезни ((Ж 2,53, 95%ДИ 1,28-5,03, р<0,05). Однако, очевидно, что низкий уровень контроля обусловлен не только неадекватным сотрудничеством больных. Неконтролируемая БА ассоциируется с тяжелым течением болезни. Тяжелое течение астмы с дебюта в 3,6 раза повышает вероятность низкого уровня контроля болезни в подростковом возрасте (ОЙ. 3,68, 95%ДИ 1,54-8,78, р<0,05).

Возрастная динамика функции легких у подростков с бронхиальной астмой

Спирометрические данные у детей с БА далеко не всегда коррелируют с клинической выраженностью симптомов, в связи с чем не могут рассматриваться надежными для диагностики тяжести болезни (Лукина О.Ф. и соавт., 2002; ВасЬапег Ь.В.,е1а1.,2004).

При рутинном исследовании функции легких у подавляющего большинства подростков (86%), отмечаются нормальные показатели бронхиальной проходимости. Хотя параметры у подростков с тяжелой БА ниже, чем при легком течении, и вариабельность их внутри группы выше, у 2/3 тяжелых пациентов они остаются в диапазоне нормы.

Динамика функциональных данных оценивалась в исследовании когортно-последовательным методом (сочетание поперечных срезов в когортах больных с лонгитудинальным или продольным наблюдением) в 3 возрастных периодах (табл.3). Средние показатели функции легких остаются в пределах нормы вне зависимости от тяжести болезни на всем протяжении наблюдения, но основные параметры, характеризующие проходимость бронхов (ОФВ, и индекс ОФВ1/ФЖЕЛ) значимо ниже у больных тяжелой БА как в 10, так ив 14 и 16 лет. При этом сохраняется высокая степень обратимости бронхиальной обструкции, чувствительность к бронходилататорам. Формат исследования позволил рассчитать среднее ежегодное изменение основных показателей бронхиальной проходимости у пациентов за период наблюдения (табл. 4, рис. 5).

Абсолютные значения ОФВ1 и ФЖЕЛ (в литрах) нарастают во всех группах с каждым годом, однако прирост этих показателей существенно меньше у пациентов с тяжелой БА. При расчете относительных значений ОФВ1 и ОФВ1 на максимальной бронходилатации прирост у больных тяжелой БА отсутствует, происходит снижение вентиляционной функции легких с возрастом. Ответ на ингаляцию бронходилататора в группе больных тяжелой БА, несмотря на сохраняющуюся обратимость бронхиальной обструкции, снижается (табл. 4, рис. 5).

Таблица 3. Показатели функции легких у пациентов с разной тяжестью БА в

возрасте 10,14 и 16 лет (п=324)

Параметры функции легких в разном возрасте Легкая БА (п=169) Среднетяжелая БА (п=51) Тяжелая БА (п=104) Значение р

1 2 3

ОФВь % д, Ме (0,-0з) 10 лет 14 лет 16 лет 98(90- 104) 97 (89- 105) 102(94-110) 93 (83 - 103) 90 (82-102) 97 (87-104) 89 (80- 102) 88(80-94) 87 (75-101) р 1-2,1-3 <0,05 р 1-2,1-3 <0,05 Р 1-2,1-3,2-3 <0,05

ОФВ]/ФЖЕЛ, % д, Ме ((ЗгСЗз) 10 лет 14 лет 16 лет 95,5 (90-100) 96 (91 - 100) 97(92- 102) 90 (86 - 97) 91 (84-97) 93 (86-99) 89 (81,5-97) 89 (82,3 - 95) 94 (79 - 102) Р 1-2,1-3 <0,05 Р 1-2,1-3 <0,05 р ,.2,1-з <0,05

бд ОФВ1, % д, Ме«,^) 10 лет 14 лет 16 лет 98 (90,5 - 105) 96,5 (89-104) 102 (93- 113) 93,8 (90-106) 100 (87-105) 99 (93 - 103) 97 (86- 104) 96 (86 - 103) 95 (85 - 102) р>0,05 р>0,05 р 1-3,2-3 <0,05

Обратимость обструкции в % (бдС)ФВ,-ОФВ,>100. ОФВ, Ме(СЬ-СЬ) 10 лет 14 лет 16 лет 4,35 (0-17) 5,7(1,1 -9,2) 5,3 (0,9-13,3) 5,6(1,1-17,2) 11 (6,6-16,5) 9,5(0,8-16) 9(2,7-20,3) 9,3 (2-18,3) 14 (4 - 23,8) р to <0,05 р 1-2,1-3 <0,05 р 1.3 <0,05

Примечание: ОФВ1,% д - объем форсированного выдоха за 1 секунду в процентах от должного значения. ОФВ]/ФЖЕЛ,% д - отношение объема форсированного выдоха за 1 секунду к форсированной жизненной емкости легких в процентах от должного значения

бдОФВ1,% д - объем форсированного выдоха за 1 секунду после ингаляции бронходилататора, в процентах от должного значения. Me (Q1-Q3) - медиана (межквартильный размах)

Прогрессивное снижение функции легких лежит в основе концепции прогрессирования БА с течением времени и выявляется у взрослых больных, заболевших в детстве (Spahn J., Covar R., 2008). Учитывая нормальные значения показателей функции легких у детей и подростков как в нашем, так и в других исследованиях, возникает вопрос о возрасте формирования необратимых изменений в легких при БА и возможности (и необходимости) их коррекции (Fitzpatrick A.M.,et al.,2010). Обсуждается наличие причинно-следственной взаимосвязи этого процесса с ремоделированием дыхательных путей при БА (Chetta А, et al., 1996; Wenzel S., et al., 1999). Результаты нашего исследования показывают, что к подростковому возрасту больные тяжелой и среднетяжелой БА с ранним дебютом, несмотря на базисную терапию ИГКС, уже имеют заметное снижение вентиляционной функции.

Таблица 4. Среднегодовое изменение основных показателей ФВД у пациентов с разной

тяжестью БА в течение периода наблюдения (в среднем за 6 лет наблюдения, п=324)

Динамика функции легких в год Легкая БА (п=169) Среднетяжелая БА (п-51) Тяжелая БА, (п=104) Значение р

1 2 3

ДОФВь% 2,5 (-1,0-7,0) 1,0 (-1,13 - 2,08) -0,375 (-2,88 -1,63) р ьз = 0,003

Д ОФВь л 0,332 (0,175 -0,491) 0,239 (0,159 -0,434) 0,183 (0,08 - 0,248) р 1-3 = 0,01 р 2-3 = 0,03

Д ФЖЕЛ, л 0,331 (0,151 -0,491) 0,243 (0,1660,449) 0,103(0,06-0,251) р ьз =0,02 Р 2-3 = 0,01

Д ОФВ1/ФЖЕЛ, % 0 (-1,0-1,0) -0,21 (-0,83-1,75) 0,33 (-0,83-1,33) р>0,05

Д бд ОФВь % 1,33 (-1,75-5,0) -0,25 (-2,25-4,0) -0,625 (-2-1,75) р>0,05

ДбдОФВьл 0,48 (0,32 -0,53) 0,198 (0,084-0,368) 0,13 (0,033 - 0,258) р 1-2 =0,02 р ьз = 0,001

Примечание: Д - изменение (прирост или снижение) в год

|пде

Рис.5. Среднегодовое изменение показателей функции легких у пациентов с различной тяжестью БА за период наблюдения с 10 до 16 лет (п=324)

Изменение ФЖЕЛ, литры/год

| 0.4 Е

5

X 0.2

_ Ме4ап О 25%-75% Моп-ОиЙюгК Оивеге

С р«д>м тяжелая

Измен«ни« ОФВ1, лкгры/год

■ МмИап □ 25%-75% I Моп-Оийвг Яап о Оивег»

С ре дне тяжелея

Имитми ОФВ1, %/год

Изменение 0Ф61 поел* броиходилататора, л/год

3 0.2

■ Ме<Яап □ 25*-75% | Моп-Оийег о ОиВвгв

■ Ме£ап О 25%-75% | Ыоп-ОиНвгР о Оийегз

Среднетяжелая Тяжелая

Легкая Среднетяжелая Тяжелая

Варианты динамики функции легких у детей с БА

Индивидуальный анализ функции легких показал., что у больных с различной тяжестью БА ее снижение происходит с разной частотой. Функция легких снижается с возрастом не у всех пациентов с тяжелой БА, поэтому мы поставили задачу проанализировать имеющиеся варианты динамики вентиляционной функции. Пациенты были разделены на группы в соответствии с изменениями основного показателя ОФВ] до и после бронходилататора следующим образом (рис.6):

Вариант 1 - исходно нормальное значение ОФВ1 - отсутствие снижения ОФВ1 до и после бронходилататора или ежегодный рост этих показателей в последующие годы; Вариант 2 - исходно нормальные показатели ОФВ[ - последующее снижение ОФВ] до и после бронходилататора не менее, чем на 1% должной величины в год; Вариант 3 - стабильно низкие показатели ОФВ] (ОФВ1<80% должной величины в течение всего периода наблюдения) вне зависимости от реакции на бронходилататор.

Нормальная возрастная динамика функции легких (вариант 1) была выявлена у 254 (79%) пациентов. Прогрессивное снижение функции легких (вариант 2) отмечено у 51 (15%) больных. Стабильно низкие показатели ФВД (вариант 3) выявлены у 20 (6%) пациентов с БА (табл.5). Таким образом, у каждого пятого пациента с БА уже в подростковом возрасте наблюдается снижение функции легких. Каждый из выделенных вариантов динамики функции легких встречался при различной степени тяжести БА, но частота их статистически значимо различалась. У всех 15 пациентов с ремиссией Б А в подростковом возрасте отмечалась нормальная динамика функции легких (вариант 1).

Далее были проанализированы клинико-анамнестические данные пациентов в зависимости от варианта динамики функции легких (табл.6). Частота их у мальчиков и девочек не различалась. Наследственная предрасположенность к атопии также не предопределяла динамику легочной функции у детей с БА. Клиническая характеристика выделенных вариантов динамики ФВД при БА у детей и подростков может быть представлена следующим образом (см. табл.6):

Вариант 1. Встречается преимущественно у пациентов с легким и среднетяжелым течением БА с самого дебюта, тяжелое течение болезни отмечается лишь у 23% больных этой группы. У 60% пациентов (легкая и среднетяжелая формы БА) этой группы никогда не было тяжелых обострений, астматического статуса, госпитализаций. Это пациенты с умеренной атопией (Ме уровня ^Е 260 МЕ/мл, поливалентная сенсибилизация у 87%), с низким уровнем гиперреактивности бронхов (Ме ПД2о = 0,296 мг метахолина) в подростковом возрасте. Потребность в базисной терапии ИГКС или комбинированной терапии у них вдвое меньше, чем в двух других группах. Невысокие показатели обратимости бронхиальной обструкции у больных этой группы связаны с

высокими исходными показателями ОФВ! и характерны для легкой БА. Болезнь хорошо контролируется у 80% пациентов.

А.

Б.

Рис 6. Три варианта динамики функции легких у пациентов с БА (принцип выделения и характеристика вариантов 1, 2 и 3 подробно представлены в тексте)

На рис. 6А представлены три варианта динамики медианы показателя ОФВ[ до проведения теста с бронходилататором у больных БА возрасте 10-16 лет. На рис. 6Б представлена динамика медианы показателя ОФВ1 при стандартизации данных в условиях максимальной дилатации бронхов, т.е. после введения бронходилататора (6ДОФВ1) у тех же больных.

Вариант 2. Большинство (70%) пациентов с этим вариантом страдают тяжелой БА с ранним и тяжелым дебютом болезни. Прогрессивное снижение функции легких ассоциируется с повышением риска госпитализаций по поводу БА почти в 4 раза (СЖ 3,87, 95% ДИ 2,04-7,32, р<0,001), а риск развития угрожающих жизни состояний и астматического статуса увеличивается в 2,5 раза (СЖ 2,66, 95%ДИ 1,1-6,57, р<0,01). У пациентов этой группы имеется высокий риск внеплановых обращений к врачу ((Ж 3,6, 95% ДИ 1,9-6,8, р<0,001) и применения системных ГКС для купирования обострений БА (СЖ 5,0, 95%ДИ 1,7-14,6, р<0,01). У 28% пациентов с прогрессивным снижением функции легких отмечается более высокий индекс массы тела (ИМТ): избыточная масса тела выявляется у 22% больных (ИМТ>85 перцентиля), еще у 6% больных диагностировано ожирение (ИМТ>95 перцентиля). В связи с более тяжелым течением болезни они имеют больший стаж лечения ИГКС, базисную терапию, включающую ИГКС, получают 80% пациентов. Тяжесть БА при этом ассоциируется с выраженной атопией, 96% больных имеют поливалентную сенсибилизацию, уровень общего иммуноглобулина Е (1§Е) в разные возрастные периоды значимо превышает аналогичные показатели в других группах. Гиперреактивность бронхов выше, чем у пациентов с 1 вариантом (медиана ПД2о = 0,111 мг метахолина). Контроль болезни недостаточный у 58% пациентов. Этот вариант может быть признан прогностически неблагоприятным.

Вариант 3. Группа пациентов с 3 вариантом динамики ФВД полиморфна. Функция легких снижена у этих пациентов, по-видимому, изначально и отличается неадекватным возрасту приростом с течением времени. Показатели ФВД не достигают должных возрастных значений. Бронхиальная обструкция у этих пациентов не является фиксированной, ее обратимость у них выше, чем в двух других группах в возрасте 10 и 14 лет, но она не меняется с течением времени, как это происходит у пациентов с вариантом 2, то есть функциональные возможности легких у этих больных не нарастают. Вероятно, у части больных снижение функции легких можно связать с особенностями развития легких в связи с низким гестационным возрастом при рождении (20% пациентов родились недоношенными). Интересно, что БА лишь у 40% больных с 3 вариантом динамики ФВД протекает с тяжелыми симптомами, в большинстве своем дебют болезни также был нетяжелым. Атопия встречается у этих пациентов реже (нормальный уровень ^Е имеют 40% пациентов, отсутствие сенсибилизации или моновалентная сенсибилизация - у 25% больных). В отличие от больных с вариантом 2, у этих пациентов имеет место снижение ИМТ. Тем не менее тяжелые обострения при 3 варианте динамики функции легких часты, риск госпитализаций в 2,7 раза выше, чем у больных с вариантом 1 (СЖ 2,66, 95% ДИ 1,1-6,7, р<0,01). Контроля болезни не удается достичь у 40% больных.

Таблица 5. Варианты изменения функции легких у пациентов с различной

тяжестью БА в подростковом возрасте

Тяжелая БА, Среднетяж. Легкая перс. Легкая интерм. Всего,

п=104 БА, п=51 БА, п=49 БА, п=120 п=324

Вариант 1, п (%) 59 (57) 35 (66) 47 (96) 113(94) 254 (79)

Вариант 2, п (%) 37 (35) 4(8) 2(4) 7(6) 51 (15)

Вариант 3, п (%) 8(8) 12 (24) 0 0 20(6)

Таблица 6. Клинико-функциональная характеристика пациентов с БА с разной

возрастной динамикой функции легких (п=324)

Показатель Вариант 1 (п=254) Вариант 2 (п=50) Вариант 3 (п=20)

1 2 3

Недоношенность, п (%) 18(7) 3(6) 4 (20)*

Возраст дебюта БА, мес 36(15-63) 18 (10-41) 28 (16-48)

Мальчики, п (%) 212(83) 41 (82) 15 (75)

БА у родственников, п (%) 112(44) 26 (52) 8(40)

Тяжелая БА, п (%) 59 (23)** 37 (73) 8(40)

Более 1 обострения в год, п (%) 105 (41)** 37 (74) 12 (60)

Госпитализации ранее, п (%) 80 (32)** 32 (64) 11(55)

Астматический статус ранее, п (%) 17 (7)** 8(16) 4(20)

Ремиссия Б А в 16 лет, п (%) 15 (6)** 0 0

Возраст назначения ИГКС, годы 11 (9-13) 8(5-11)* 10(9-12)

ПД 20 мг (метахолин), Me 0,296 0,111# -

IgE общий в 16 лет, МЕ/мл 260(110-572) 332(117-565) 158(89-367)

IgE общий <150 МЕ/мл 77 (31) 13 (27) 8(42)

более 1 положительной кожной пробы,п (%) 220 (87) 48 (96) 15 (75)*

Индекс массы тела, кг/м^ 20,3(18,8-22,8) 21,6 (19-23,5)# 19,1 (17,4-20,6)

Низкий комплаенс, п (%) 89 (35) 18(36) 9(45)

*Р 1-3,2-3 < 0,05; **р 1-2,1-3 < 0,05; #р ,.2> м < 0,05

Примечание: ПД20 - провокационная доза метахолина, вызывающая снижение исходного показателя ОФВ1 на 20% при бронхопровокационном тестировании. ^Е -общий иммуноглобулин Е в сыворотке крови. Низкий комплаенс - отказ от лечения или самостоятельная коррекция объема и длительности базисной терапии. Непрерывные количественные переменные представлены медианой и квартилями.

Отличие больных с вариантом 3 от остальных показывает, что в этой группе вероятны изначальные изменения функции легких, связанные с недоношенностью или перенесенными в раннем детстве заболеваниями. Эти дети имеют более низкий ИМТ, более высокое бронхиальное сопротивление при меньших уровнях IgE. Хотя симптомы БА у них чаще умеренные по тяжести, обратимость обструкции не нарастает, а даже имеет тенденцию к снижению с возрастом. Эти отличия позволяют предположить участие наряду с аллергией и других механизмов в генезе заболевания и поставить вопрос о возможном в дальнейшем снижении обратимости обструкции, характерном для развития хронической обструктивной болезни легких в последующей жизни.

Проанализированы также объем базисной терапии и ее соответствие рекомендуемым терапевтическим режимам. Выявлено, что не соответствующее тяжести БА лечение получали 36 (14%) пациентов с вариантом 1 (из них ни одного с тяжелой БА), 5 (10%) больных с вариантом 2 (из них 1 с тяжелой БА) и 2 (10%) с вариантом 3 (из них 1 с тяжелой БА). Несмотря на стандартную базисную терапию, у подростков с БА отмечается различная динамика функции легких.

Таким образом, мы можем утверждать, что для своевременного выявления пациентов группы особого риска необходима оценка динамики индивидуальных показателей ОФВ1 до и после введения бронходилататора, а не соответствия результатов исследований нормативным значениям. В отношении этих больных со снижением функции легких, вероятно, показана более агрессивная терапевтическая тактика. Вместе с тем, сохраняющаяся высокая обратимость бронхиальной обструкции у пациентов с прогрессивным снижением ФВД может свидетельствовать о высоких компенсаторных возможностях легких у детей и подростков, что обосновывает поиск новых лекарственных средств.

Молекуляпно-генетическое исследование и Фенотипы БА: результаты кластерного анализа. Результаты нашего исследования показывают, что БА у детей гетерогенна и может быть представлена различными фенотипами. Необходимость дифференцировать варианты болезни продиктована неудовлетворительным достижением контроля у большого числа больных на фоне современной базисной терапии. Для выявления фенотипов БА мы использовали иерархический кластерный анализ. Подобный способ классифицировать больных был применен ранее во взрослой популяции пациентов с тяжелой БА (Haldar Р. et al., 2008; Moore W. et al., 2010).

В анализ было включено 72 длительно наблюдавшихся пациента с БА, у которых было проведено молекулярно-генетическое исследование. Для кластеризации использовано 16 бинарных переменных, характеризующих динамику и основные клинические проявления БА. Выявлено 4 кластера БА. Результаты анализа и характеристики кластеров представлены в табл.7. Выделенные фенотипы позволяют

охарактеризовать особенности динамики БА в ассоциации с определенными генетическими полиморфизмами.

I фенотип БА

Мальчики и девочки с тяжелой БА, у 60% избыточная масса тела. У половины снижение функции легких с возрастом, но обратимость обструкции высокая. БА остается тяжелой. Резистентность к терапии ИГКС у 57%. Ассоциация с генотипами АОКВ2*79Сй, АЬОХ5*5/4, А1.0Х5*5/5, аллелем ТОТА*308А, не встречается комбинация АЕЖВ2*79СО + А1ЖВ2*4600.

II фенотип БА

Преимущественно мальчики с нормальной массой тела. Тяжелая рефрактерная к лечению БА, тяжесть не меняется с возрастом. На фоне прогрессивного снижения функции легких у трети больных отмечается снижение обратимости обструкции. Ассоциация с генотипами А1ЖВ2*79СО, , АЬОХ5*5/4, АЬОХ5*5/5, аллелем ТЫРА*308А (как и в I кластере), но здесь наиболее часто встречается комбинация АВЩ32*7900 + А0ЯВ2*4600, ни у кого не выявлен генотип АШХ5*5/6.

III фенотип БА

Преимущественно мальчики с нормальным ИМТ. Легкое и среднетяжелое течение БА, без динамики с возрастом, снижение функции легких и формирование необратимой обструкции отмечается редко. Хороший ответ на базисную терапию. Ассоциация с генотипами АЬОХ5*5/6, АОЯВ2*79СО, АЕ>1Ш2*46АО, аллелем Т№А*308А, редко встречаются 011*12200 и комбинация АБЬШ2*79СО + АШШ2*4600.

IV фенотип БА

Мальчики и девочки с БА различной тяжести, чаще нетяжелой, с нормальной массой тела. Снижение функции легких с возрастом происходит редко, бронхиальная обструкция обратима. БА течет легче с возрастом. Резистентность к терапии не характерна. Ассоциация с аллелем СЯ*12200, генотипами АЬОХ5*5/4, АЬОХ5*5/5, АБЯВ2*79СО + АЕЖВ2*46АО, АЕ)1Ш2*79СО, АО!1В2*46АО, редко аллель ЮТА*308А, комбинация А011В2*7900 + А011В2*4600, А1ох5*5/6.

Таким образом, в I и II кластер были классифицированы больные тяжелой БА, при этом в обеих группах высока частота прогрессирующего снижения функции легких, резистентности к терапии ИГКС и не характерна положительная динамика в течении болезни с возрастом. Но все-таки это разные пациенты: у больных во II кластере выявлена высокая частота снижения обратимости обструкции бронхов к подростковому возрасту, ассоциирующаяся с сочетанием аллелей в в гомозиготном состоянии в двух локусах гена р2-адренергического рецептора (АЭЯВ2*7900 + А0ЯВ2*4600). У этих же пациентов высока частота резистентности к терапии ИГКС, что может ассоциироваться с аллелем в в гене глюкокортикоидного рецептора 011*1220. Учитывая

отсутствие таких ассоциаций в остальных кластерах, можно предположить определенную связь между ними и необратимыми процессами в легких и, как следствие, наиболее тяжелый прогноз течения БА при этом фенотипе болезни.

Таблица 7. Результаты кластерного анализа (значения переменных характеризуют

частоту встречаемости признака в каждом кластере, %)

Переменные, включенные в кластерный анализ Кластеры БА

I II III IV

Число наблюдений, п 21 26 9 16

Муж пол 57 81 89 63

Высокий ИМТ 57 21 11 13

Снижение функции легких 48 58 22 25

Тяжелая БА 93 90 11 40

Снижение тяжести БА с возрастом 0 0 0 81

Резистентность к терапии ИГКС 57 73 0 13

Необратимая бронхообструкция 5 31 11 0

АЬОХ5*5/5 62 85 78 75

АЬОХ5*5/6 10 0 11 0

АЬОХ5*5/4 29 15 11 25

А1ЖВ2*79СО 71 88 67 56

А1ЖВ2*46АО 24 96 67 93

А1ЖВ2*79СО + А01ГО2*46А0 10 81 44 56

А1ЖВ2*79СО + АШ1В2*46СО 0 38 11 13

ТОРА*3080/А и ТОРА*308А/А 33 35 56 13

СЯ* 1220А/в и 011*12200/0 5 8 0 13

Тяжесть БА у пациентов в III и IV кластерах существенно меньше, чем в I и II, но прогноз болезни у них различен. У пациентов, отнесенных к IV кластеру, не снижается функция легких (хотя 40% больных в этой группе имеют тяжелую БА), не формируется необратимая обструкция, и отмечается уменьшение тяжести симптомов БА с возрастом. У них реже всего встречается аллель TNFA*308A полиморфизма 308G>A. Известно, что фактор некроза опухоли а (TNFA) - мощный провоспалительный цитокин, продуцируемый преимущественно клетками макрофагально-моноцитарного звена.

В последующем дискриминантном анализе была показана значимость различий между выделенными кластерами. Различия между кластерами БА наилучшим образом характеризует совокупность из 7 переменных: тяжесть БА, формирование низкой обратимости бронхиальной обструкции, ИМТ, полиморфизмы гена TNFA и гена ß2-адренергического рецептора (табл.8).

Таблица 8. Результаты проверки различий при кластеризации методом _дискриминантного анализа

Stepwise Analysis - Step 7 (Final Step) Number of variables in the model: 7 Last variable entered: AbTNF F (3,62) = ,7057452 p < 0,5522 Wilks' Lambda: ,0881812 approx. F (21,178) = 11,30655 p<0,001

Variables in the model Wilks' Partial F-remove p-level Toler. 1-Toler.

Тяжесть БА 0,223104 0,395248 31,62125 <0,001 0,899330 0,100670

Наличие аллеля ADRB2*46AG 0,128525 0,686101 9,45524 <0,001 0,768950 0,231050

Сочетание аллелей ADRB2*79CG + ADRB2*46AG 0,098549 0,894793 2,42992 0,07 0,710124 0,289876

Низкая обратимость бронхиальной обструкции 0,123063 0,716552 8,17515 <0,001 0,784735 0,215265

Сочетание аллелей ADRB2*79GG + ADRB2*46GG 0,104882 0,840764 3,91416 0,01 0,791001 0,208999

ИМТ 0,100370 0,878558 2,85674 0,04 0,910493 0,089507

Наличие аллелей TNFA*308A 0,099443 0,886751 2,63939 0,06 0,841857 0,158143

Таким образом, фенотип тяжелой БА с прогрессирующим снижением функции легких и снижением к подростковому возрасту обратимости бронхиальной обструкции ассоциируется с сочетанием аллелей в в гомозиготном состоянии в двух локусах гена Рг-адренергического рецептора (АВКВ2*79СО и АОКВ2*46СО). Уменьшение тяжести БА с возрастом при сохранении нормальных функции легких и обратимой бронхиальной обструкции отмечается при отсутствии аллеля ЮТА*308А полиморфизма 3080>А.

Анализ эффективности анти-1еЕ лечения

С целью отбора больных для анти-^Е терапии были обследованы 48 пациентов, направленных на лечение в связи с тяжелой неконтролируемой БА. 16 из них анти-^Е терапия не была назначена: у 4 детей тяжесть состояния была обусловлена сопутствующей неатопической патологией, у 4 детей состояние стабилизировалось после коррекции дозы стандартной базисной терапии; у 8 детей низкий уровень контроля болезни был связан с низкой приверженностью к лечению, а не с резистентностью к терапии. В течение 2 лет лечение омализумабом было начато у 32 детей и подростков 9-17 лет, в работе представлен опыт лечения более одного года у 19 пациентов и более 2 лет - у 9 больных (табл.9).

Критериями эффективности терапии рассматривались: • снижение частоты клинически значимых обострений БА. Клинически значимым

считалось обострение БА при наличии одного или нескольких следующих признаков: снижение показателей ПСВ или ОФВ1 менее 60% должного; повышение потребности в бета-агонистах и/или дозы ИГКС в 2 раза в течение не менее 3-х дней; учащение ночных симптомов до 2 раз в неделю; потребность в системных ГКС;

• снижение частоты госпитализаций по поводу обострений БА (в течение года лечения);

• улучшение показателей функции легких (каждые 3 месяца);

• повышение показателей АСТ-теста по контролю БА (каждые 3 месяца);

• снижение дозы ИГКС на фоне лечения - по общепринятому стандарту уменьшения объема базисной терапии при поддержании контроля бронхиальной астмы не менее 3-х месяцев (США);

• улучшение показателей качества жизни (каждые 6 месяцев).

Безопасность омализумаба оценивалась частотой:

• развития серьезных нежелательных явлений, в т.ч. системных побочных реакций на препарат;

• развития местных реакций на введение препарата.

Таблица 9. Характеристика больных, получавших омализумаб (п=32)

Возраст, годы 13,5 (12,0-15,5)

Мал / дев, п 19/13

Длительность БА, годы 12 (9,5 - 12)

Сопутствующая атопия:

Атопический дерматит, п (%) 11/32 (34)

Аллергический ринит, п (%) 32/32(100)

Поллиноз, п (%) 26/32 (81)

Пищевая аллергия, п (%) 13/32(41)

Крапивница, п (%) 7/32 (22)

Анафилаксия, п (%) 8/32 (25)

Лекарственная аллергия, п (%) 9/32 (28)

Доза ИГКС, мкг/сут, по ФП 1000 (500-1000)

Применение системных ГКС, п (%) 13/32(41)

Применение АЛТР, п (%) 6/32 (19)

Общий 1§Е, МЕ/мл 432(219-865)

На фоне лечения омализумабом частота клинически значимых обострений БА снизилась на 83% за первые 6 месяцев терапии (р<0,001). Ко второму полугодию лечения принципиально снизилась частота госпитализаций, потребность во внеплановых посещениях врача в связи обострениями БА, при отсутствии тяжелых обострений болезни резко сократилось применение системных ГКС при длительном анти-^Е лечении (табл.10). Уже в течение первых 6 месяцев лечения число больных с

ночными симптомами БА снизилось в 3 раза, при более длительном лечении эпизодические ночные приступы сохранялись только у одного пациента. Анти-^Е терапия положительно сказывалась не только на симптомах БА, но и в значительной степени уменьшала выраженность сопутствующей астме атопии. Уже после первых месяцев лечения до 45% больных отмечали облегчение симптомов аллергического ринита, ни у кого из пациентов не было симптомов пищевой аллергии на фоне лечения. Следствием этого стало уменьшение потребности в применении назальных ГКС, антигистаминных препаратов в 3 раза (табл.10).

Таблица 10. Динамика клинических симптомов БА и потребности в медицинской

помощи на фоне длительного лечения омализумабом

Критерии эффективности До лечения (п=32) 6 меслече-ния (п=32) 12 меслече-ния (п=19) 24 меслече-ния (п=9)

1 2 3 4

Частота госпитализаций на 1 больного 0,81 0,03* 0 0

Госпитализации, число больных, п (%) 16 (50) 1(3)* 0 0

Внеплановые посещения врача, число больных, п (%) 32 (100) 3(9)* 3(16) 0#

Потребность в системных ГКС, число больных, п (%) 13 (41) 2(6)* 0 0

Ночные симптомы БА, кол-во больных, п (%) 26 (81) 9(28)* 5(26) 0#

Потребность в КДБА <1 раза в нед., число больных, п(%) 32 (100) 18 (56)* 13 (68) 8 (89)#

Потребность в антигистаминных, число больных, п (%) 23 (72) 5 (16)* 5(26) 2(22)

Потребность в назальных ГКС, число больных, п (%) 27 (84) 12 (38)* 4(21) 2(22)

Доза ИГКС, мкг/сут по ФП, М±ст 862,5±345,1 705,2±365,2* 659,4±480,7 406,7±259,1#

Эозинофилия крови, абс., х109/мл, М±а 0,554±0,363 0,342±0,221 0,360±0,222 0,318±0,224

АСТ-тест, баллы, М±ст 15,3±4,0 20,7±2,7* 21,0±3,7 22,8±1,9#

Общее качество жизни (по тесту AQLQ(S)) 4,23±0,8 5,49±0,9* 6,17±0,6 6,24±0,2

*Pl-2< 0,001 #р2-4 < 0,05

Мы не отметили значимого снижения эозинофилии крови на фоне лечения. У 6 из 7 детей с хронической крапивницей не было ни одного эпизода уртикарной сыпи. Интересен факт полного купирования холодовой крапивницы у одного мальчика, стабильность этого эффекта мы наблюдаем уже в течение третьего года после начала

лечения. У всех 11 пациентов с атопическим дерматитом отмечено значимое клиническое улучшение, через 6 месяцев лечения индекс SCORAD снизился с 32,81 до 6,66 (Д - 80%, р < 0,01), что позволило отказаться от применения топических ГКС. Доза ИГКС была постепенно снижена в среднем в 2 раза у 24/32 (75%) детей, получавших омализумаб более 6 месяцев. Ни в одном случае мы не форсировали снижение дозы ИГКС у наших пациентов, первые шаги в реализации принципа «step down» предпринимали обычно не ранее чем через 6 месяцев от начала анти-IgE лечения при условии стабилизации состояния и хорошего контроля болезни. Новое повышение дозы ингаляционной базисной терапии оказалось необходимым у двух больных для улучшения контроля в период сезонного обострения болезни. Субъективная оценка больными степени контроля над симптомами БА на фоне лечения омализумабом была проанализирована на основании результатов Теста по контролю над астмой (АСТ-теста) и опросника AQLQ(S) в динамике. Суммарный балл в АСТ-тесте возрастает после первых трех месяцев лечения омализумабом с 15 до > 20, и в дальнейшем результат остается стабильно высоким (табл.10).

Влияние лечения на функцию внешнего дыхания. Уже после 3-х месяцев лечения омализумабом отмечался статистически значимый прирост скоростных показателей бронхиальной проходимости (табл.11). Примечательно, что показатели ОФВ1 и ОФВ1/ФЖЕЛ на фоне лечения нормализовались даже у тех больных, у которых явления бронхиальной обструкции уже в течение многих лет считались не полностью обратимыми, несмотря на постоянное лечение комбинированными противоастматическими препаратами. В дальнейшем, как через 1, так и через 2 года, функция легких оставалась стабильной и более высокой, по сравнению с исходной.

Показатели бодиплетизмографии изменялись на фоне лечения в значительно меньшей степени, чем данные флоуметрии. Бронхиальное сопротивление (БС) значимо

Таблица 11. Динамика показателей флоуметрии и бодиплетизмографии на фоне

анти-IgE лечения

Показатели функции легких До лече- 6 меслече- 12 меслече- 24 мес.лече-

М±<т ния (п=32) ния (п=32) ния (п=19) ния (п=9)

1 2 3 4

Пациенты с ОФВ1<70%Д, п (%) 10(31) 3(9)* 1(5) 1(11)

ОФВ,,%Д 78,1±18,3 93,0±18,9* 95,7±17,4# 109,9±23,2

бд ОФВ,, %Д 97,6±21,9 101,2±22,3 99,3±27,7 113,4±22,4

ФЖЕЛ, %Д 92,7±18,5 98,3±16,6 96,8±16,5 110,1 ±20,2

ОФВ1/ФЖЕЛ, %Д 87,8±14,9 94,8±12,0 98,4±11,3# 98,5±11,3

ЖЕЛ, %Д 97,5±17,2 104,1±14,5* 100,6±19,7 106,0±16,8

ОЕЛ, %Д 111,2±23,3 111,1±14,7 109,4±12,3 112,7±21,1

ООЛ/ОЕЛ,% 30,5±9,5 27,9±6,6 27,1±5,9 25,8±6,3

БС, %Д 250,0±71,9 251,3±74,3 247,9±98,9 233,9±74,9**

*Pi-2 < 0,05 #рьз< 0,01 **р2^< 0,05

снижалось у детей только на фоне длительного, более 1 года, лечения омализумабом. Но его величина оставалась значительно выше нормальной.

Анализ безопасности анти-IgE лечения детей и подростков. Мы не отмечали серьезных нежелательных явлений на омализумаб в течение всего 2-хлетнего периода применения этого лекарственного средства. При общем небольшом количестве больных, получающих анти-IgE терапию, суммарное число инъекций омализумаба за 2 года работы превысило 2 ООО. Ни у кого из больных не было отмечено анафилаксии, ангионевротического отека, бронхоспазма, тромбоцитопении, сывороточной болезни, а также общих неблагоприятных реакций. У 1 пациента возникла крапивница через 6 часов после очередной инъекции препарата (предшествующее лечение в течение 5 месяцев), купировалась после приема антигистаминного препарата и при последующих инъекциях не возникала, у одного ребенка дважды возникали эпизоды необильной аллергической сыпи после инъекций. Выраженная местная реакция с развитием папулы диаметром > 5 см отмечалась с частотой примерно 1/100 инъекций, разрешалась самостоятельно в течение часа.

Достижение контроля БА и его предикторы на фоне анти-IgE терапии. На момент начала лечения омализумабом, согласно критериям включения, БА имела неконтролируемое течение у всех больных. Через 3 месяца анти-IgE терапии полный контроль болезни удалось достичь у 12 больных (37%), частичный - у 14 больных (44%), астма оставалась неконтролируемой у 6 пациентов (19%). Спустя полгода лечения более половины больных полностью контролировали свою болезнь, при более длительном лечении омализумабом в среднем у 75% больных сохранялся полный контроль БА.

С целью определения предикторов наилучшего ответа на анти-IgE лечение и для оценки влияния омализумаба на динамику показателей бронхиальной проходимости мы провели ретроспективный анализ исходных данных. Пациенты, достигшие полного контроля БА на фоне лечения омализумабом, имели меньшую тяжесть симптомов, чем те, которые хуже ответили на проводившуюся анти-IgE терапию. У подростков с хорошим ответом на лечение частота обострений болезни была меньше (4 vs 6, р<0,05), потребность в р2-агонистах меньше (применение >1 раза в день у 16% vs 43%, р<0,05), они реже госпитализировались (0-1 vs 0-4 раз в год), и стартовая доза ИГКС у них составляла от 500 до 1000 мкг, тогда как в другой группе доза ИГКС составляла 10001500 мкг ФП в сутки. Исходные показатели ФВД у пациентов, достигших полного контроля БА на фоне лечения омализумабом, были в основном в пределах нормы (за исключением показателей МОС25-75) и достоверно превышали аналогичные показатели у тех, кто хуже ответил на лечение. Значимых различий в параметрах структуры общей емкости легких не выявлено, но обращают внимание признаки гиперинфляции легких у

пациентов, не достигших хорошего контроля на омализумабе. Примечательно, что уровень общего ^Е (основной предиктор успеха) в этих группах статистически значимо не различался (457 ув 343 МЕ/мл).

У пациентов с недостаточным ответом на лечение омализумабом, показатели функции легких до начала анти-^Е терапии были существенно ниже, чем у больных с контролируемой БА на фоне омализумаба (рис.7). Кроме того, на графиках отчетливо видна тенденция к дальнейшему падению функциональных возможностей легких. На фоне анти-^Е терапии значительный прирост показателей ФВД отмечается в обеих группах.

Вместе с тем, мы весьма осторожно оцениваем эффект анти-^Е терапии у пациентов, не достигших полного контроля болезни. Следует признать, что признаки гиперинфляции легких у части пациентов практически не изменились на фоне лечения в течение года (рис.8). Несмотря на лечение, оставался повышенным показатель ООЛ, повышено и мало изменяется БС-важный маркер гиперреактивности дыхательных путей. Индекс ООЛ/ОЕЛ у этих больных практически не изменился (33% ув 30%), тогда как у больных с хорошим эффектом лечения он исходно был ниже (27%) и на фоне терапии имел тенденцию к снижению (24%).

Пациенты с полным контролем БА на Пациенты с частичным контролем БА

фоне лечения омализумабом на фоне лечения омализумабом.

ОФВ1, %д 115 105 0ФВ1, %д

■ до бронхолитикэ -♦-поспе бронхолитаю

..........до бронхолктна 76 —\ X

—•—после бронхолитика \/

4 года 2 года качало в иве 12 иве 19 нес 24 нес назад назад лечения 4 года 2 года начало 6 нес 12 мое 18 нас 24 мое назад назад лечения

Рис.7. Динамика ОФВ! (до и после бронходилатации) до и на фоне омализумаба у больных с различным ответом на анти-^Е терапию

Таким образом, можно заключить, что полного контроля БА можно добиться у исходно менее тяжелых пациентов, вне зависимости от степени выраженности атопии. Дети с низкой функцией легких, со снижением ФЖЕЛ, гиперинфляцией легких хуже

достигают полного контроля болезни. Чем тяжелее течет БА, тем труднее добиться оптимального результата. Тем не менее недостаточный эффект на фоне омализумаба, выражающийся в частичном контроле болезни, сопряжен у этих больных со значимым приростом легочной функции. При этом на фоне лечения и в этой группе снижается частота обострений (с 6 до 1 в год, р<0,05), доза ИГКС (с 1000 до 750 мкг, р<0,05), исчезает потребность в госпитализациях и системных ГКС. Омализумаб позволяет решить проблему контроля над болезнью для наиболее тяжелых, резистентных к стандартной терапии пациентов, а также отказаться от применения у них сверхвысоких доз ИГКС. Полного контроля болезни или выраженного улучшения удается достичь у 75% пациентов, эффект в большинстве случаев значимо нарастает в первые 6 месяцев лечения, является стабильным в дальнейшем на фоне лечения, обеспечивает хорошее качество жизни и нормальные показатели ФВД.

Медиана, 25-75% перцентапи, min-max значение OEJ1

частичный контроль ЬА полный контроль БА анти-1дЕ-лечение > i2iwiec, п 1 •)

Г-l До лечения Fmj 6 мес 112 мес

Рис.8. Гиперинфляция легких у пациентов с различным ответом на омализумаб в зависимости от длительности лечения

Наши данные показывают, что необходимо более строго подходить к критериям отбора больных для проведения высокоэффективного, но дорогостоящего лечения. Назначение омализумаба абсолютно оправдано прежде всего у детей и подростков со снижением функции легких, с высоким риском фатальной БА, имеющих астматический статус в анамнезе, часто обращающихся за экстренной медицинской помощью, в т.ч. стационарной, а также нуждающихся в применении системных ГКС. Перед началом лечения необходимо тщательно проанализировать и при необходимости скорригировать базисную терапию, приверженность к пациента терапии.

Психологические особенности подростков с БА

При сравнении мотивационной структуры подростков с контролируемой БА и их здоровых сверстников выявлена более высокая частота позитивной мотивации достижения и значимо меньшая мотивации власти у больных БА (рис.9). Нацеленность подростков с БА на саморазвитие, удовлетворение своих познавательных потребностей, а не на получение влияния на людей, представляется нам более благоприятной основой деятельности. Кроме того, высокий мотив достижения опровергает предположение об инфантилизме больных астмой. Вместе с тем у больных БА при высоком стремлении к поддержке и общению чаще выявляется страх отвержения окружающими, что, возможно, обусловлено соматической болезнью.

г-ь соге= 1.96

* * 2,3

2

-2,3 -0,1 -1,9

1,8

1,4

1,1

-0,4

¿Г &

/ / / У

г-5СОге= -1.96

Рис.9. Частота выявления различных мотивов деятельности у подростков с БА по

сравнению со здоровыми сверстниками

Примечание: *3начения г-5СОге>1,96 характеризуют более высокую частоту признака у больных БА, значения г-5СОге< -1,96 означают меньшую частоту выявления признака. Мотивы власти, достижения и аффилиации представлены тремя субкатегориями: суммарное значение, положительная мотивация и отрицательная мотивация.

Мы проанализировали особенности внутренней картины болезни у подростков с БА, провели контент-анализ текстов письменной методики «Незаконченные предложения». Не выявлено значимых различий особенностей внутренней картины болезни у пациентов с разной степенью тяжести БА. Следует отметить, что у подростков с более легким течением БА частота негативных переживаний, связанных с отношением к болезни, лечению и представлениями о здоровье, выше, чем у тяжелых

больных (Ме 11 уэ 8, р=0,07). Проведенный корреляционный анализ выявил слабую обратную связь между длительностью течения болезни и негативными представлениями о здоровье у подростков (II = -0,25, р<0,05), а также длительностью болезни и отношению к будущему (II = -0,24, р<0,05), то есть чем больше стаж БА, тем менее тревожными и негативными становятся представления о здоровье и отношение к будущему у пациентов.

Поскольку решение вопроса о приверженности терапии в большей степени зависит от больного и его семьи, то при изучении психологических особенностей подростков с БА мы поставили задачу оценить, какие личностные и социальные характеристики пациентов могут оказывать влияние на комплаенс в лечении. Приверженность к лечению была низкой у пациентов с особенностями внутренней картины болезни, характеризующейся высокой тревожностью, негативными переживаниями, связанными с лечением (Ме 2 УБ 0, р<0,05). Низкий индекс сотрудничества также ассоциируется с возбудимым типом личности подростков (Ме 12,1 ув 11,4, р<0,05). Такие люди руководствуются не благоразумием и логикой, а влечением, инстинктами и неконтролируемыми побуждениями. Низкий комплаенс свойственен подросткам с меньшей депрессивностью (Ме 14,4 уэ 15,2, р<0,05) и более высокой агрессивностью (Ме 0,6 уэ 0,47, р<0,05). Интересен факт, что дети из семей, где кто-либо из родителей страдает БА, имеют повышенный риск низкой приверженности терапии (СЖ 1,8, 95%ДИ 1,1-2,9, р<0,05). Наличие в семье близких родственников с БА также повышает риск низкого комплаенса ((Ж 1,6, 95%ДИ 1,03-2,5, р<0,05). Этот факт весьма примечателен. В семьях, где родители и близкие родственники знакомы с особенностями течения и лечения хронической болезни, дети существенно чаще лечатся хуже, чаще отказываются от лечения или нарушают рекомендации врачей.

В настоящее время для оценки динамики состояния пациентов с БА широко применяются методика оценки качества жизни (А(ЗЬ(2(8)) и тест по контролю БА (АСТ-тест). Эти тесты просты и удобны в использовании у пациентов различного возраста, подразумевают важную обратную связь от больных и позволяют врачу оценить изменения в образе жизни и состоянии больных на фоне проводимого лечения. Наряду с объективными данными, они являются ценными инструментами в достижении контроля болезни, но эти методики являются субъективными, то есть отражают лишь единоличное мнение и ощущения больного. Для оценки влияния психологических особенностей больных на результаты этих тестов был проведен корреляционный анализ характеристик внутренней картины болезни и качества жизни/контроля астмы (АСТ-тест) у пациентов с тяжелой БА, получающих омализумаб (п=20). В анализ были включены результаты АСТ-теста и теста А(2Ь(3(8), которые выполнялись пациентами в динамике: до начала терапии омализумабом, через 6, 12 и 24 месяца лечения. Анализ

показал, что тревожное отношение к болезни, негативные представления о здоровье, тревожное отношение членов семьи к болезни подростков взаимосвязаны с более низкими оценками больных по данным А()ЬСН8) в динамике (коэффициент корреляции Спирмена -0,57, -0,65, -0,84 соответственно, р<0,05). При этом объективно состояние больных на фоне лечения улучшалось, но более тревожные пациенты были склонны более скептически оценивать свое состояние. Показатели АСТ-теста у больных также имели обратную корреляцию с отношением к болезни: чем выше был уровень негативных переживаний вокруг болезни, тем ниже были результаты АСТ-теста. Интересно, что выраженность гипертимичных черт личности также высоко коррелировали с результатами субъективных оценок в А(}Ь(2(8) и АСТ-тесте у обследованных подростков (коэффициент корреляции со всеми шкалами А(31Л2(8) и с показателями АСТ-теста в динамике > 0,56, р<0,05).

Оценка эффективности программы физической реабилитации детей с БА

Программа физической реабилитации включала дозированные тренировки с постепенным повышением длительности и интенсивности нагрузки на тредмиле и велоэргометре, следовавшие с интервалом в 30 минут. После еще одного 30-минутного отдыха в завершении тренировки следовал комплекс гимнастики с элементами дыхательных упражнений у-шу. Занятия с подростками основной группы по указанной программе проводились ежедневно, за исключением выходных дней, в течение 4-х недель. Дозирование продолжительности и интенсивности нагрузок на тредмиле и велоэргометре осуществлялось строго индивидуально с учетом возможностей каждого больного. В группу сравнения были включены подростки, сопоставимые по возрасту и тяжести БА с пациентами основной группы. Физическая активность этих пациентов за время проведения исследования не изменилась.

По результатам теста с дозированной физической нагрузкой, проведенного в начале исследования, постнагрузочный бронхоспазм был выявлен у всех детей в основной группе и группе сравнения. Посленагрузочное снижение показателя ОФВ1 при этом в обеих группах не различалось и составило 24% к исходному значению в основной группе и 22% в контрольной группе (рис.10). После курса реабилитации в основной группе отмечено значимое уменьшение частоты развития и выраженности постнагрузочного бронхоспазма. Результаты повторного теста с дозированной физической нагрузкой в группе сравнения существенно не изменились.

Исходные показатели Р\УС170 в основной группе и группе сравнения не различались и составляли в среднем соответственно 97,5 Вт и 98,1 Вт. Пациенты, участвовавшие в программе тренировок, улучшили свою физическую работоспособность в среднем на 47%. У 15 больных группы сравнения постнагрузочный бронхоспазм и физическая работоспособность за период наблюдения не изменились.

Относительное значение Р\¥С170 в основной группе составило 1,98 Вт/кг до тренировок и 2,86 Вт/кг после их окончания (р<0,05). В группе сравнения Р\¥Спо не изменилось (2,01 Вт/кг до и 2,1 Вт/кг после окончания исследования).

Рис.10. Изменение ОФВ! в тесте с дозированной физической нагрузкой до и после

курса реабилитации

Проведенное исследование показало значительное повышение толерантности к физическим нагрузкам у подростков с БА в процессе программы физической реабилитации. Возможно, этот эффект обусловлен феноменом снижения гиперреактивности бронхов у больных на фоне регулярных тренировок. Метод имеет непосредственное значение для улучшения качества жизни пациентов с астмой физического усилия.

Возрастная эволюция БА в постпубертатном периоде

По результатам опроса, проведенного у 160 наших пациентов по достижении ими возраста 20-23 лет, симптомы БА сохранялись в молодом возрасте у 133 (83%) пациентов. 27 (17%) молодых людей заявили об отсутствии у них каких-либо проявлений болезни, причем у 24 (15%) из них ремиссия продолжалась более 3-х лет. Редкие, возникающие не чаще 1-2 раз в неделю или только в сезон цветения (т.е. интермиттирующие), симптомы БА отмечали 53 (33%) опрошенных. У остальных 80 (50%) сохранялись персистирующие симптомы болезни, без развития ремиссий в исследованные периоды жизни.

У 20 из 27 пациентов с ремиссией БА в молодом возрасте болезнь с первых симптомов на всем протяжении имела легкое течение, у 7 астма начиналась как среднетяжелая. Ремиссия в молодом возрасте отмечена только у одного пациента с тяжелым течением болезни в подростковом возрасте (рис.11). Тяжелая персистирующая БА отличается наименьшей изменчивостью в период от 16 до 23 лет. У подавляющего

§§

0 ™

к Г)

* Е

*

1 ^

1? О

0 5 10 15 20 25 30

Группа сравнения

Основная группа

21,54

19,45

6,6

оДо исследования □ После исследования

23,89

числа больных астма, начавшаяся тяжело, остается тяжелой в подростковом возрасте и далее. В 20-23 года эти пациенты в 88% случаев имеют персистирующую БА с ежедневными симптомами. В молодом возрасте болезнь становится персистирующей у 24% больных с легким эпизодическим течением в подростковом возрасте (рис. 11).

100% 80% 60% 40% 20% 0%

50

26

легкая легкая среднетяж, тяжелая, п=41

интерм, п=70 персист, п=25 п=24

Симптомы БА в 20-23 года

■ персист БА

□ интермит БА

□ ремиссия

течение БА в подростковом возрасте

Рис.11. Тяжесть БА в подростковом возрасте у пациентов с ремиссией и сохраняющимися симптомами болезни в возрасте 20-23 лет

Тяжелое течение БА в дебюте и в подростковом периоде предопределяет персистирование симптомов БА в молодом возрасте ((Ж 5,52, 95%ДИ 1,92-15,58 и (Ж 9,26, 95%ДИ 3,5-23,9 соответственно, р<0,05).

Факторы риска персистироваиия БА в молодом возрасте

В качестве факторов риска мы рассматривали наследственную предрасположенность к БА и аллергии, особенности течения БА в детском и подростковом возрасте, ИМТ, атопический статус и показатели функции легких при обследовании в 16 лет (рис.12).

БА у родителей БА у родственников Аллергия у родственников Женский пол Дебют БА до 3 лет Тяжелая БА в дебюте Госпитализации в анамнезе Status asthmaticus в анамнезе Тяжелая БА в 16 лет Низкий контроль БА в 16 лет Атопический дерматит в 16 лет Избыточная масса тела в 16 лет Поливалентная сенсибилизация IgE общий > 200 МЕ/мл Гиперреактивность Bdohxob в 16 лет Низкий комплаенс в 16 лет Снижение функции легких в 16 лет

Рис.12. Факторы риска персистироваиия БА после 20 лет

Вероятность персистирования симптомов БА повышают в 2-14 раз такие факторы, как тяжелое течение болезни в детском и подростковом возрасте, развитие жизнеугрожающих обострений в детстве, сопутствующий астме атопический дерматит и избыточная масса тела в подростковом возрасте, а также прогрессирующее снижение показателей функции легких и гиперреактивность дыхательных путей при обследовании в 16-18 лет (рис.12). Влияние на прогноз БА таких факторов, как возраст дебюта, пол, наследственная предрасположенность к аллергическим болезням, степень атопии и эозинофилии и приверженность к терапии в подростковом возрасте не было статистически значимым.

Наследственная предрасположенность к БА и аллергии не является фактором риска более тяжелого течения болезни в молодом возрасте, как и отсутствие наследственной предрасположенности к астме и атопии не увеличивает вероятность наступления ремиссии с течением времени (OR 1,13, 95%ДИ 0,5-2,48, р>0,05). С учетом опубликованных ранее данных, можно говорить, что БА у близких родственников характеризует предрасположенность к развитию болезни у детей (Jenkins М.А, et al., 1994; Zeiger R.S. et al., 1995), но не определяет тяжесть ее течения в дальнейшем.

Пол. У лиц разного пола различий в динамике симптомов болезни как в подростковом, так и в молодом возрасте выявлено не было: ремиссия БА развилась у 17% опрошенных женщин и 17% мужчин. По нашим данным, женский пол несколько повышал риск персистирования БА (OR 1,89, 95%ДИ 0,38-9,38, р>0,05), но статистически значимой зависимости в регрессионном анализе не получено. Влияние половой принадлежности на возрастную динамику симптомов широко обсуждается и является спорным (Panhyusen C.I.M. et al.,1997; Ulrik C.S., 1999).

Возраст дебюта БА. Возраст первых симптомов существенно не различался у пациентов с разной возрастной динамикой болезни в нашем исследовании и в связи с этим не являлся самостоятельным фактором риска (OR 1,82, 95%ДИ 0,9-3,68; р>0,05).

Атопия

В нашем исследовании повышенный уровень общего IgE в подростковом возрасте не являлся значимым фактором риска персистирования БА в дальнейшем (OR 1,73, 95%ДИ 0,91-3,31). Поливалентная сенсибилизация к респираторным и пищевым аллергенам также встречалась с одинаковой частотой в группах с различным прогнозом течения БА. Несмотря на положительную возрастную динамику симптомов БА, другие атопические проявления в большинстве случаев сохраняются. Пациенты в возрасте 2023 лет, заявившие о ремиссии БА, говорили о продолжающихся у них симптомах круглогодичного и/или сезонного аллергического ринита, пищевой аллергии, атопического дерматита. Сочетанная аллергическая патология в детском и подростковом возрасте не являлась прогностически значимым фактором

персистирования БА в 20-23 года. Только атопический дерматит в подростковом возрасте повышал вероятность персистирующей БА в дальнейшем в 2,2 раза (OR 2,25, 95%ДИ 1,09-4,68; р<0,05).

Избыточная масса тела в подростковом возрасте повышала риск персистирующей БА через 5 лет в 2,5 раза (OR 2,53, 95%ДИ 0,97-6,59, р<0,05). Ассоциация между ожирением и тяжестью БА, ее резистентностью к терапии, несмотря на существование отдельных противоречивых фактов, сегодня считается доказанной, особенно в женской популяции (Beuther D.A. et al., 2007; Kim S. et al., 2003). Зачастую оба заболевания начинаются в раннем детстве, что заставляет искать сходные патогенетические механизмы в их развитии. В проспективных исследованиях показана взаимосвязь избыточной массы тела и ожирения с развитием БА в дальнейшем (Flaherman V. et al., 2006). По некоторым данным, ожирение и симптомы БА имеют прямую монотонную зависимость у женщин, тогда как у мужчин эта взаимосвязь имеет U-образный характер с повышением частоты БА как при избыточной массе тела, так и при дефиците массы тела (Luder Е. et al., 2004).

Гиперреактивность дыхательных путей высоко коррелирует с тяжестью течения болезни и является признаком персистирующего воспаления дыхательных путей. При обследовании в подростковом возрасте провокационная доза метахолина была ниже у более тяжелых больных и выше у пациентов с ремиссией БА в дальнейшем. Более половины пациентов с последующей ремиссией болезни уже в подростковом возрасте показали отрицательный результат в тесте с метахолином. Выявление гиперреактивности бронхов в подростковом возрасте повышает вероятность персистирования симптомов БА в дальнейшем в 5,8 раза (OR 5,87, 95%ДИ 1,33-25,84, р<0,05, рис.12).

Снижение функции легких. У пациентов со снижением функции легких к подростковому возрасту болезнь и в дальнейшем течет тяжелее. Снижение ОФВ( < 80% должной величины и индекса ОФВ[/ФЖЕЛ < 85% в возрасте 16 лет повышало вероятность персистирующей БА в молодом возрасте в 3 раза (OR 2,94, 95%ДИ 1,147,55 и OR 3,31, 95%ДИ 1,36-8,03 соответственно, р<0,05). Снижение функциональных показателей дыхания отмечается не у всех больных с персистирующей БА, но доля таких пациентов значительно выше в группе с худшим прогнозом течения болезни (рис.13).

Важно отметить, что исследование ФВД во все возрастные периоды проводилось у наших пациентов в ремиссии БА и в расчет принимались лучшие достигнутые показатели кривой поток-объем. При этом доля больных со стабильным снижением ОФВ( менее 80% должной величины к подростковому возрасту у более тяжелых пациентов была в 4 раза выше (31% vs 8%, р < 0,01). Ни у кого из пациентов с более

благоприятным прогнозом БА не выявлено снижение ОФВ, после ингаляции бронходилататора в подростковом возрасте.

р < 0,01

- 31

р < 0,01 ■ ОФВ1 < 80% д до бронходилататора

* 14

8 □ ОФВ1 < 80% д после

-1_ lis; 0 бронходилататора Ч

Персистирующая БА Эпизодическая БА

течение болезни в возрасте 20-23 лет

Рис.13. Частота снижения функции легких в подростковом возрасте у пациентов с различным прогнозом течения БА в дальнейшем

Среди более тяжелых больных уже в 16-летнем возрасте в 14% случаев функциональные показатели не восстанавливались до нормы на фоне максимальной бронходилатации. Результаты нашего анализа, согласующиеся с данными ряда когортных исследований, показывают ограниченные возможности проводимой базисной терапии ИГКС по предотвращению снижения функции легких у части пациентов с персистирующей астмой (Covar R.A. et al., 2006; Chen Y. et al., 2002). Этот факт стимулирует поиск новых возможностей в лечении и профилактике БА.

Влияние предшествующей базисной терапии на прогноз БА. Длительность предшествующей базисной терапии и ее объем существенно различались у наших пациентов в соответствии с тяжестью болезни, при этом лишь 19% больных с наступившей в постпубертатном периоде ремиссией когда-либо получали базисную терапию ИГКС. Анализ длительности и качества лечения показывает, что чем тяжелее БА, тем раньше начиналась базисная терапия, выше были дозы ИГКС, и в то же время меньше была вероятность наступления ремиссии (табл.12).

Интересно сопоставление наших данных с результатами лонгитудинальных исследований, проведенных до внедрения в широкую практику базисной терапии ИГКС. Согласно Мельбурнскому когортному исследованию эволюции БА (1967-99 гг.), в ходе которого наблюдение за пациентами осуществлялось с 7- до 42-летнего возраста, симптомы Б А продолжались у 70% пациентов в 35 лет, в том числе у 90% больных с тяжелым течением болезни в детстве (Phelan P.D. et al., 2002).

Фармакотерапия и контроль БА в возрасте 20-23 лет существенно отличались. Высокая потребность в короткодействующих (32-агонистах отмечена у 74% больных с персистирующей БА, что свидетельствует о низком контроле болезни.

Базисную противоастматическую терапию получали 49 (31%) опрошенных пациентов (табл.13).

Таблица 12. Характеристика базисной терапии в подростковом возрасте у

пациентов с различной возрастной динамикой БА в постпубертатном периоде

Базисная терапия в 16 лет Персистирующая БА в 20-23 года п=80 Интермиттирующая БА в 20-23 года п=53 Ремиссия БА в 20-23 года п=27

Длительность лечения ИГКС, годы 6 (4-7) 3 (1-6) 2(0,5-3)

Длительность комбинированной терапии, годы 2 (2-4) з (3-5) 1,75 (0,5-3)

Доза ИГКС в подростковом возрасте, мкг 500 (320-500) 250 (250-300) 250 (250-500)

Доля больных, когда-либо получавших ИКС, п (%) 58 (75) 22 (42) 5(19)

Возраст начала лечения ИГКС, годы 11 (9-13) 11 (10-14) 13 (13-13)

Данные представлены в виде медианы и квартилей

Доза ИГКС представлена в пересчете на мкг/сутки по флутиказона пропионату

Примечательно, что 18 из них проводили базисное лечение самостоятельно, без посещений врача, продолжая в основном то лечение, которое им назначалось педиатрами 5 лет назад. На регулярной основе врачом (терапевтом, пульмонологом или аллергологом) наблюдались 53 (33%) пациента как с персистирующей, так и с эпизодической БА. Из числа наблюдавшихся врачом только половина (27 человек) контролировали свою болезнь.

Таблица 13. Лекарственная терапия БА у пациентов 20-23 лет по данным самоотчетов. В скобках приведена доля больных от всех респондентов

Бронходилататоры короткого действия Базисная терапия

Нет потребности (ремиссия БА) 27(17%) Нет базисной терапии 110(69%)

Менее 2 раз в неделю 74 (46%) ИГКС 17 (10,5%)

Более 2 раз в неделю, но не ежедневно 34 (21%) АЛТР 1 (0,5%)

Ежедневно 25 (16%) Кромоны 4 (3%)

ИГКС + ДДБА 27 (17%)

Таким образом, только каждый пятый (16 из 80) пациент с персистирующей Б А в молодом возрасте получает эффективную медицинскую помощь. По-видимому, с этим связан высокий процент неконтролируемой БА у опрошенных нами больных. Существуют серьезные отличия в реальном функционировании общетерапевтической и

специальной медицинской помощи взрослому населению от организации педиатрической службы. Следует учитывать и уменьшение родительского влияния на лечение повзрослевших детей при недостаточно сформировавшейся у последних ответственности за собственное здоровье. Проблема неконтролируемой БА в молодом возрасте осложняется нерегулярностью медицинской помощи и широко распространенным активным курением больных. По результатам опроса, 60 (38%) респондентов положительно ответили на вопрос об активном курении. Можно предположить, что в реальности доля курильщиков еще выше, стаж курения у большинства превышал 1 год.

Неконтролируемое течение болезни в подростковом возрасте является фактором риска персистирования симптомов БА в дальнейшем ((Ж 2,62, 95%ДИ 1,23-5,6; р<0,05). Отсутствие контроля болезни может быть связано как с низкой приверженностью к лечению, так и с тяжестью течения БА. Персистирование БА в молодом возрасте отмечалось у 48 (60%) больных с хорошим комплаенсом в 16 лет и у 32 (40%) - с низкой приверженностью к лечению.

Выводы:

1. Степень тяжести бронхиальной астмы от дебюта до постпубертатного периода меняется незначительно вне зависимости от проведения адекватной базисной терапии. Ремиссия болезни в подростковом возрасте отмечена у 8% больных атопической бронхиальной астмой легкой степени, симптомы бронхиальной астмы сохраняются в возрасте 20 лет у 83% заболевших в детстве, у половины из них болезнь имеет персистирующее течение. Ежедневные симптомы болезни отмечаются в молодом возрасте у 88% больных тяжелой бронхиальной астмой в детстве.

2. Вероятность персистирования симптомов бронхиальной астмы после 20 лет статистически значимо повышают такие факторы, как тяжелое течение болезни, развитие жизнеугрожающих обострений, сопутствующие атопический дерматит и избыточная масса тела в детском и подростковом возрасте. Персистирование и тяжесть болезни связаны с прогрессирующим снижением вентиляционной функции легких в детстве.

3. В подростковом возрасте не удается достичь контроля болезни на фоне базисной терапии ингаляционными глюкокортикостероидами и длительно действующими р2-агонистами у 45% больных, риск неадекватного контроля повышается в 2,5 раза при низкой приверженности терапии и в 3,5 раза при тяжелом течении болезни в детстве.

4. У пациентов молодого возраста адекватный контроль болезни достигается лишь у 1/4 нуждающихся в базисном лечении, большинство применяют высокие дозы короткодействующих р2-агонистов. Проблема осложняется прекращением

диспансерного наблюдения педиатрами и активным курением до 40% больных.

5. Возрастные изменения функции легких у подростков с бронхиальной астмой позволяют выделить 3 варианта динамики, отличающихся по тяжести и прогнозу. У большинства подростков в 15-17 лет вне зависимости от тяжести бронхиальной астмы сохраняются нормальные показатели ФВД. У 15% больных, преимущественно с тяжелым течением болезни, наблюдается прогрессивное снижение вентиляционной функции, а у 6% - стабильно низкий ее уровень. Несмотря на длительную базисную терапию ингаляционными глюкокортикостероидами, риск жизнеугрожающих обострений у этих пациентов в 2,5-3 раза выше, а контроль болезни в 1,2-2 раза ниже, чем у подростков с нормальной функцией легких.

6. В подростковом возрасте при прогрессирующем снижении функции легких на фоне бронхиальной астмы обратимость бронхиальной обструкции сохраняется, несмотря на падение показателей бронхиальной проходимости. У пациентов со стабильно низкими показателями функции легких уже в этом возрасте отмечается тенденция к снижению обратимости бронхиальной обструкции, что может указывать на развитие морфологических необратимых изменений в легких.

7. Фенотип тяжелой бронхиальной астмы с прогрессирующим снижением функции легких и снижением к подростковому возрасту обратимости бронхиальной обструкции ассоциируется с сочетанием аллелей в в гомозиготном состоянии в двух локусах гена Р2-адренергического рецептора (АЕ)11В2*7900 и АБ1Ш2*4600). Уменьшение тяжести бронхиальной астмы с возрастом при сохранении нормальных функции легких и обратимой бронхиальной обструкции отмечается при отсутствии аллеля ТЫРА*308А полиморфизма 3086>А.

8. Подростки с контролируемой нетяжелой бронхиальной астмой имеют сходный со здоровыми сверстниками психологический статус. Низкая приверженность к терапии ассоциируется с вытеснением, игнорированием соматических ощущений, тревожным отношением к лечению и неспособностью сформировать собственные установки для адекватной самопомощи.

9. Анти-^Е терапия позволяет достичь полного контроля болезни у 75% подростков с атопической тяжелой бронхиальной астмой, эффект в большинстве случаев значимо нарастает в первые 6 месяцев лечения и является стабильным в дальнейшем на фоне лечения, обеспечивая хорошее качество жизни и нормальные показатели функции легких при удовлетворительном профиле безопасности.

10. Дети и подростки с гиперинфляцией легких и признаками гиперреактивности бронхов не достигают полного контроля бронхиальной астмы на фоне анти-^Е лечения. Несмотря на клинический эффект омализумаба и улучшение бронхиальной проходимости, у этих больных сохраняются нарушения структуры общей емкости

легких.

11. Краткосрочная реабилитационная программа с включением дозированной физической нагрузки с постепенным повышением ее длительности и интенсивности повышает толерантность к физической нагрузке у 93% больных и увеличивает их общую физическую работоспособность на 47%. Практические рекомендации

1. Тяжелое течение бронхиальной астмы в детском и подростковом возрасте следует рассматривать как особый фенотип болезни, ассоциирующийся с персистированием симптомов и резистентностью к терапии. Пациенты с тяжелой бронхиальной астмой отличаются наибольшим полиморфизмом клинических проявлений, коморбидных состояний, динамики функции легких и ответа на противовоспалительную терапию, что требует смещение акцентов системы здравоохранения на эту группу больных.

2. Для своевременного выявления пациентов с прогрессирующим снижением функции легких, которое может отмечаться у пациентов с любой степенью тяжести астмы, необходимо оценивать динамику индивидуальных показателей (ОФВ1 до и после бронходилататора), а не только их соответствие норме, у всех больных с бронхиальной астмой вне зависимости от тяжести не реже 1 раза в год. В отношении больных со снижением функции легких может быть оправдана более агрессивная терапевтическая тактика.

3. У детей с бронхиальной астмой необходимо исследовать структуру общей емкости легких, т.к. это помогает раннему выявлению больных со стойкой гиперинфляцией легких, которая ассоциируется с тяжестью болезни, прогрессивным снижением вентиляционной функции и риском тяжелых обострений.

4. С учетом данных о фармакоэкономике анти-^Е терапии, необходимо строго подходить к критериям отбора больных. 1цЕ терапия оправдана у детей и подростков со снижением функции легких, с высоким риском фатальной астмы (имеющих жизнеугрожающие обострения болезни в анамнезе), часто обращающихся за экстренной медицинской помощью, в т.ч. стационарной, использующих сверхвысокие дозы ингаляционных глюкокортикостероидов, а также нуждающихся в применении системных глюкокортикостероидов.

5. Программа физической реабилитации, включающая дозированные тренировки с постепенным повышением длительности и интенсивности нагрузки на тредмиле и велоэргометре с комплексом гимнастики и элементами дыхательных техник, показала значительное повышение толерантности к физическим нагрузкам и повышение общей физической работоспособности у подростков с бронхиальной астмой. Она может быть рекомендована для работы с больными, имеющими постнагрузочный бронхоспазм.

6. В образовательных программах для детей и подростков с бронхиальной астмой и их

родителей предпочтительна тактика усиления позитивной мотивации для достижения контроля болезни. При этом необходимо противодействовать формированию негативного мотива афиллиации, то есть страха не быть принятыми окружающими, а также вытеснению соматических ощущений больными.

7. Низкая приверженность к лечению подростков с бронхиальной астмой предполагает не только их участие в образовательных программах, но и является показанием для специализированной психологической помощи. Выраженное несоответствие объективных и субъективных данных о состоянии пациента может являться показанием для психологической коррекции.

8. Оптимизация помощи больным с тяжелой бронхиальной астмой требует повышения преемственности между педиатрическим и терапевтическим звеньями системы здравоохранения. В отсутствие диспансерного наблюдения за больными молодого возраста с бронхиальной астмой желательно проводить дополнительный курс обучения покидающих подростковый возраст больных.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Куличенко, Т.В. Оценка провокационного теста с метахолином у детей / Лукина О.Ф., Гончарова Н.В., Середа Е.В., Куличенко Т.В., Селимзянова Л.Р. // Материалы конференции «Фармакотерапия и фармакогенетика в педиатрии». Москва, 2000.-С.93.

2. Куличенко, Т.В. Проведение и оценка бронхоировокационного теста с метахолином у детей / Лукина О.Ф., Куличенко Т.В., Гончарова Н.В., Середа Е.В. // Методические рекомендации Департамента здравоохранения г. Москвы.-М.,2001.-14 С.

3. Куличенко, Т.В. Гиперреактивность бронхов и прогноз бронхиальной астмы у детей / Куличенко Т.В., Лукина О.Ф., Гончарова Н.В., Ревякина В.А. // Сборник Резюме 11 Нац. Конгресса по болезням органов дыхания.-2001.-С.281.

4. Куличенко, Т.В. Реабилитация детей с бронхиальной астмой, имеющих постнагрузочный бронхоспазм / Куличенко Т.В., Христочевский А.Д., Носков C.B., Шавкина М.И., Ревякина

B.А, Поляков С.Д. // 12 национальный конгресс по болезням органов дыхания. М., 2002.-

C.108.

5. Kulichenko, T.V. Bronchial hyperreactivity in children with cough variant of bronchial asthma / Kulichenko T.V., Lukina O.F., Revjakina V.A. II Abstract of the 12th ERS Annual Congress, Stockholm, 2002.-P.473.

6. Куличенко, Т.В. Клинико-функциональные критерии оценки степени тяжести бронхиальной астмы у детей / Лукина О.Ф., Балаболки» И.И., Куличенко Т.В., Гончарова Н.В., Ревякина В.А. // Пульмонология.-2002,- № 1.С.62-68.

7. Куличенко, Т.В. Клиническое значение провокационных тестов у детей с аллергическими заболеваниями / Лукина О.Ф., Гончарова Н.В., Балаболкин И.И., Куличенко Т.В., Ревякина В.А., Середа Е.В., Студеникина Н.И., Реутова B.C. // Методические рекомендации для врачей,- М., 2002.-16 С.

8. Куличенко, Т.В. Клинико-функциональные критерии диагностики степени тяжести бронхиальной астмы у детей / Лукина О.Ф., Балаболкин И.И., Куличенко Т.В., Ревякина В.А., Гончарова Н.В. // Методические рекомендации для врачей. Департамент здравоохранения г.Москвы.- М.2003.-12 С.

9. Куличенко, Т.В. Опыт использования бесфреоновых форм беклометазона у детей с бронхиальной астмой / Ревякина В.А., Лукина О.Ф., Пинелис В.Г., Куличенко Т.В., Арсеньева E.H. // Аллергология.-2004.-№4.-С.11-15.

10. Куличенко, Т.В. Значение функциональных методов в диагностике и оценке эффективности лечения бронхиальной астмы у детей / Лукина О.Ф., Куличенко Т.В. // В кн. Диагностика и рациональная терапия бронхиальной астмы у детей. Методическое пособие для врачей, под редакцией И.И. Балаболкина.- М., 2004.-С.60-77.

11. Куличенко, Т.В. Хронический кашель у детей / Куличенко Т.В., Лукина О.Ф. // Методические рекомендации для врачей. Департамент здравоохранения г. Москвы.-М.2004.-16 С.

12. Куличенко, Т.В. Применение фармакологических тестов на выявление гипервосприимчивости бронхов у детей, больных бронхиальной астмой / Коростовцев Д.С., Лукина О.Ф., Трусова О.В., Куличенко Т.В. // Пособие для врачей МЗ РФ,- М., 2004.-29 С.

13. Куличенко, Т.В. Хронический кашель у детей / Куличенко Т.В., Лукина О.Ф., Климанская Е.В, Сосюра В.Х. // Материалы 9 конгресса педиатров России,- М., 2004. Вопросы современной педиатрии.-2004.-Том З.-прил. №1.-С.237.

14. Куличенко, Т.В. Расширение комплекса лечебно-профилактических мероприятий при бронхиальной астме у детей с применением вакцин «Пневмо 23», «АКТ-ХИБ» / Костинов М.П., Ревякина В.А., Куличенко Т.В., Сурков А.Г. // Пособие для врачей под ред. М.П. Костинова.- М., «Медицина для всех», 2004.-С.36.

15. Куличенко, Т.В. Характеристика бронхиальной гиперреактивности у детей с бронхиальной астмой / Лукина О.Ф., Куличенко Т.В. // В сб. «Пульмонология детского возраста: проблемы и решения», выпуск 4. Москва-Красноярск, 2004г.-С.165-170.

16. Куличенко, Т.В. Бронхопровокационное тестирование в педиатрической практике / Куличенко Т.В., Лукина О.Ф. // Вопросы современной педиатрии.- 2005.- Т. 4.-№4.-С.43-49.

17. Куличенко, Т.В. Физическая реабилитация детей с постнагрузочным бронхоспазмом / Куличенко Т.В., Христочевский А.Д., Ревякина В.А., Поляков С.Д. // Сборник материалов X Съезда педиатров России «Пути повышения эффективности медицинской помощи детям». Москва, 2005г.-С.295.

18. Kulichenko, Т. Exercise training programme in the clinical management of children with asthma / Kulichenko Т., Christochevsky A., Lukina O. // European Respiratory Society Annual Congress, Copenhagen. ERJ, September 2005.-P.2595.

19. Куличенко, Т.В. Программа физической реабилитации детей с бронхиальной астмой / Куличенко Т.В., Христоческий А.Д., Поляков С.Д., Ревякина В.А. // Материалы III Всероссийской научно-практической конференции и II физкультурно-образовательного фестиваля «Дети России образованы и здоровы». Москва, 2005.-С.2.

20. Kulichenko, T.V. Characteristics of bronchial hyperresponsiveness in children with respiratory allergy / Kulichenko T.V., Lukina O.F. // 1 ERS-EAACI Joint Meeting in Pediatrics, Prague, 2005.-P.18.

21. Kulichenko, T.V. Clinical markers of asthma outcome in adolescents / Kulichenko T.V., Lukina O.F., Revjakina V.A. // 1 ERS-EAACI Joint Meeting in Pediatrics, Prague, 2005.-P.20.

22. Куличенко, Т.В. Монтелукаст в лечении аллергических болезней // Педиатрическая фармакология.-200б.- Т.З.- № 4.- С.32-41.

23. Куличенко, Т.В. Прогноз бронхиальной астмы у подростков / Куличенко Т.В., Лукина О.Ф., Ревякина В.А. // Материалы X Конгресса педиатров России. Вопросы современной педиатрии.-2006,- №2, С.98.

24. Kulichenko, T.V. Asthma outcome in adolescents / Kulichenko T.V., Lukina O.F., Revjakina V.A. // 13 EAACI Congress, Vienna 10-14 June 2006. Abstr. №980.

25. Куличенко, Т.В. Омализумаб в лечении аллергических болезней II Педиатрическая фармакология.-2007.- Т.4.- № 4.-С.63-71.

26. Куличенко, Т.В. Омализумаб у детей с бронхиальной астмой: показания к применению // Педиатрическая фармакология.-2007.-Т.4-№б.-С.51-55.

27. Куличенко, Т.В. Опыт применения омализумаба у подростков с тяжелой бронхиальной астмой / Куличенко Т.В., Торшхоева P.M., Намазова Л.С., Лукина О.Ф., Реутова B.C. //

Сборник трудов 18 Национального Конгресса по болезням органов дыхания, Екатеринбург, 2008.-С.87.

28. Куличенко, Т.В. Опыт лечения омализумабом подростков с тяжелой атопической бронхиальной астмой / Куличенко Т.В., Намазова JI.C., Торшхоева P.M. // Педиатрическая фармакология.-2008.-Т.5.- №6.-С.30-34.

29. Куличенко, Т.В. Аллергические болезни / Куличенко Т.В., Таточенко В.К. // Таточенко В.К. «Педиатру на каждый день», М.:Боргес.-2012.-С.175-192.

30. Куличенко, Т.В. Омализумаб: расширение возможностей лечения атопических болезней // Педиатрическая фармакология.-2009.- Т.6.-№3.-С.45-49.

31. Куличенко, Т.В. Анти-IgE терапия тяжелой бронхиальной астмы у детей: двухлетний опыт / Куличенко Т.В., Намазова-Баранова Л.С., Торшхоева P.M., Лукина О.Ф., Вишнева Е.А. // Педиатрическая фармакология,- 2010.-Т.7.-№3.-С.57-65.

32. Куличенко, Т.В. Психолингвистический анализ личностных особенностей подростков с бронхиальной астмой / Куличенко Т.В., Дымшиц М.Н., Намазова-Баранова Л.С. // Вопросы диагностики в педиатрии.-2010.-Т.2.-№6.-С.35-39.

33. Kulichenko, T.V. Omalizumab in children with severe persistent allergic asthma / Kulichenko T.V., Namazova-Baranova L.S., Lukina O.F., Torshkhoeva R.M., Vishneva E.A. // Annual European Respiratory Society Congress, Barselona, Spain, 2010.-P 2633.

34. Куличенко, Т.В. Физическая реабилитация детей, страдающих бронхиальной астмой / Куличенко Т.В., Христочевский А.Д., Лукина О.Ф., Поляков С.Д. // Российский педиатрический журнал.-2011.- №1.-С.17-20.

35. Куличенко, Т.В. Клиническая задача «Гипервентиляционный синдром и бронхиальная астма» / Куличенко Т.В., Торшхоева P.M., Намазова-Баранова Л.С. // Вопросы диагностики в педиатрии.-2011.- Т.З.- №1.-С.63-64.

36. Куличенко, Т.В. Возрастная эволюция бронхиальной астмы и факторы риска ее персистирования в молодом возрасте / Куличенко Т.В., Лукина О.Ф., Реутова B.C., Намазова-Баранова Л.С., Баранов A.A. // Вопросы диагностики в педиатрии.-2011.-Т.З.- №2.-С.6-14.

37. Куличенко, Т.В. Обобщенный анализ применения моноклональных антител к IgE в лечении бронхиальной астмы у детей в РФ / Куличенко Т.В., Баранов A.A., Абелевич М.М., Балашова Е.В., Вишнева Е.А., Галустян А.Н., Елизарова С.Ю., Королева И.В., Манвелян А.Г., Намазова-Баранова Л.С., Пешехонова Ю.В., Тимофеева Е.В., Торшхоева P.M., Турсина Н.В., Чашина Т.Е. // Педиатрическая фармакология.-2011.-Т.8.- №2.-С.50-56.

38. Куличенко, Т.В. Анти-IgE терапия тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмы у детей и подростков / Баранов A.A., Намазова-Баранова Л.С., Куличенко Т.В., Торшхоева P.M., Лукина О.Ф. // Педиатрия. - 2012. -Т.91.-№2.- С.9-18.

39. Куличенко Т.В. Бронхиальная астма / Куличенко Т.В., Таточенко В.К. // В.К.Таточенко «Болезни органов дыхания у детей: практическое руководство», М.:ПедиатрЪ.-2012.-С.339-358.

40. Куличенко Т.В. Возрастная динамика функции легких у подростков с бронхиальной астмой. / Куличенко Т.В., Лукина О.Ф., Реутова B.C., Таточенко В.К. // Российский педиатрический журнал. - 2013-№1.- С.17-22.

Список сокращений

AQLQ(S) - The Standartised Asthma Quality of Life Questionary Стандартизированный опросник по качеству жизни при бронхиальной астме IgE - иммуноглобулин Е Me - медиана

Q1-Q3- межквартильный размах

AJITP - антагонисты лейкотриеновых рецепторов

ACT — тест по контролю астмы (Asthma Control Test)

АтД - атопический дерматит

БА - бронхиальная астма

ГКС - глюкокортикостероиды

ДДБА - длительно действующие бета2-агонисты

ИВЛ — искусственная вентиляция легких

ИГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды

МОС 25-75% - максимальная объемная скорость в точке 25-75% ФЖЕЛ

ОЕЛ - общая емкость легких

ООЛ - остаточный объем легких

ОРВИ - острые респираторные вирусные инфекции

ОФВ] — объем форсированного выдоха за 1 секунду

бд ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1 секунду после бронходилататора

ПСВ — пиковая скорость выдоха

ФВД — функция внешнего дыхания

ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких

ФП - флутиказона пропионат