Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Эффективность ботулинотерапии при спастичности руки в комплексной реабилитации детей с церебральным параличом

На правах рукописи

Клочкова Ольга Андреевна

Эффективность ботулинотерапии при спастичности руки в комплексной реабилитации детей с церебральным параличом

14.01.08 - Педиатрия 14.01.11 - Нервные болезни

2 8 НОЯ 2013

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Москва 2013

005539972

005539972

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научный центр здоровья детей» Российской академии медицинских наук

Научные руководители:

Доктор медицинский наук, профессор,

член-корреспондент РАМН Лейла Сеймуровна Намазова-Баранова

Доктор медицинских наук Алексей Львович Куренков

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделом

психоэмоциональной разгрузки, когнитивной поддержки и коррекционно-восстановительной помощи НИИ Профилактической педиатрии и восстановительного лечения ФГБУ «Научный центр здоровья детей» РАМН

Ольга Ивановна Маслова Доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики педиатрического факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова Николай Николаевич Заваденко

Ведущая организация:

ФГБУ "Московский НИИ педиатрии и детской хирургии" Минздрава России

У/

Защита диссертации состоится 19 декабря 2013 года в 77 часов на заседании Диссертационного совета Д 001.023.01 при ФГБУ «Научный центр здоровья детей» РАМН по адресу: 119296, г. Москва, Ломоносовский проспект, д. 2, стр. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НЦЗД» РАМН по адресу: 119296, г. Москва, Ломоносовский проспект, д. 2, стр. 1.

Автореферат разослан « /¿^¿^^Л^ 2013 года

Учёный секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук Винярская И.В.

ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Детский церебральный паралич (ДЦП) на протяжении многих десятилетий сохраняет лидирующее место в структуре детской неврологической инвалидности (А. Нооп, 2002; К. Himmelmann, 2005). Несмотря на значимые достижения современной медицины, частота встречаемости ДЦП, по данным различных авторов, сохраняется на уровне 2 - 3,6 случаев на 1000 новорожденных с небольшой расовой и этнической вариацией (Т.Т. Батышева, 2012; F. Stanley, 2000; SCPE, 2000; E.Blair, 2006; M. Yeargin-Allsopp, 2008; GL. Andersen, 2008; Y.W. Wu, 2011). Одним из значимых клинических проявлений ДЦП является спастичность мышц, которая формируется в ранней и поздней резидуальных стадиях заболевания более чем у 80% больных (К.А. Семёнова, 1999; Н. Graham, 2000; T.D. Sanger, 2003). Возраст становления психических и речевых функций ребёнка, его социальной адаптации совпадает со временем нарастания спастичности при ДЦП, что сопровождается формированием патологического двигательного стереотипа, появлением и усугублением ортопедической патологии (Б.Г. Спивак, 2000; A. Ward, 2003) и, в результате - тяжёлой инвалидизацией и снижением качества жизни ребёнка и ухаживающих за ним лиц.

Большинство исследований методов реабилитации пациентов с ДЦП посвящено, прежде всего, коррекции патологического тонуса мышц нижних конечностей и улучшению походки/двигательной активности ребёнка (В.А.Змановская, 2011; K.Tedroff, 2010; U. Ryll, 2011;). Вместе с тем, хорошо известно о значительном влиянии моторики рук на работу зон коры головного мозга, отвечающих за высшие психические функции (М.М.Кольцова, 1973; Т.В. Верясова, 1999), о высокой пластичности моторных и сенсорных зон коры головного мозга у детей раннего возраста (Баранов A.A., 2012; Kulak W., 2005). Оценка спастичности и её влияния на функцию руки у пациентов с ДЦП остаётся недостаточно изученным и актуальным вопросом.

Традиционные методы реабилитации не всегда позволяют быстро и эффективно устранить спастичностъ, что приводит к развитию стойких ортопедических осложнений. Современным эффективным способом снижения патологического тонуса является ботулинотерапия, признанная в международных рандомизированных контролируемых исследованиях методом снижения локальной спастичности с уровнем доказательности «А» (M.R.Delgado, 2010). Наилучшей коррекции двигательных нарушений удаётся достичь при применении ботулинотерапии у детей с ДЦП младше 6,5 лет (L.H. Coutinho dos Santos, 2011). У детей старшего возраста снижение спастичности облегчает проведение традиционных методов реабилитации и, в итоге, повышает их эффективность (М. Wallen., 2007).

В существующих исследованиях эффективности применения ботулинотерапии в комплексном лечении спастических форм ДЦП внимание авторов, как правило, акцентировано на коррекции спастичности мышц ног (Е.А. Кислякова, 2008; В.А. Змановская, 2011; Boyd R.N., 2013). Реже встречается оценка эффективности ботулинотерапии в коррекции спастических нарушений в верхних конечностях, несмотря на то, что эффект от введения ботулотоксина в мышц рук сохраняется, в среднем, дольше по сравнению с нижними конечностями (A. Fattal-Valevski, 2011). В немногочисленных иностранных работах, посвященных данной тематике, сохраняются противоречия относительно сроков начала ботулинотерапии, дозировок ботулинического токсина типа «А» (БТА) для мышц рук, выбора дальнейших методов реабилитации, практически не проводится оценка оптимальных интервалов между повторными инъекциями, сопоставление достигнутых результатов с результатами пациентов, не получавших инъекций (B.J.Hoare, 2010; К. McConnell, 2012). В отечественной научной литературе работы, посвященные объективной оценке и комплексной реабилитации функции рук у пациентов с ДЦП, практически не представлены, вопрос применения ботулинотерапии при спастичности мышц рук у детей в настоящее время систематически не изучен (В.В.Умнов 2010, 2011; А.Г. Смолянинов, 2011).

Цель исследования:

Определить распространённость и характер поражения рук у детей со спастическими формами церебрального паралича и оценить эффективность ботулинотерапии при коррекции спастичности верхних конечностей в комплексной реабилитации пациентов с детским церебральным параличом.

Задачи исследования:

1. Провести анализ частоты поражения рук, наиболее распространённых паттернов спастичности, частоты и возраста формирования суставных контрактур верхних конечностей у пациентов со спастическими формами детского церебрального паралича, регулярно проходящих комплексную реабилитацию без применения инъекций БТА.

2. Оценить двигательное и психо-речевое развитие, силу и тонус мышц, патологические паттерны движений верхних конечностей у детей со спастическими формами детского церебрального паралича.

3. Провести сопоставление типа повреждения головного мозга (по данным магнитно-резонансной томографии — МРТ) с уровнем общего моторного развития, вариантами патологических двигательных паттернов верхних конечностей у пациентов с детским церебральным параличом.

4. Сравнить результаты однократных и повторных (2-х и 3-х кратных) инъекций препарата ботулинического токсина типа «А» в мышцы верхних конечностей в сочетании с комплексной реабилитацией, а также темпы формирования контрактур суставов верхних конечностей.

5. Проанализировать зависимость доз препарата ботулинического токсина типа «А» от кратности инъекций, возраста начала ботулинотерапии, клинической формы детского церебрального паралича, степени тяжести двигательных нарушений.

6. Сформулировать рекомендации по оптимизации использования ботулинотерапии в комплексной реабилитации детей со спастическими формами детского церебрального паралича.

Научная новизна

Впервые проведён детальный анализ частоты поражения верхних конечностей, наиболее распространённых паттернов спастичности, частоты и возраста формирования суставных контрактур верхних конечностей у пациентов со спастическими формами ДЦП, регулярно проходящих комплексную реабилитацию без применения инъекций БТА. Проанализированы различия в паттернах спастичности верхних конечностей у пациентов с одно- и двусторонними формами ДЦП.

Впервые для применения в педиатрической практике предложены диапазоны доз препарата БТА («Диспорт») в расчёте на функциональные сегменты, а не отдельные мышцы верхней конечности.

С использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ) впервые изучена взаимосвязь между структурными изменениями головного мозга у пациентов с ДЦП при наличии поражения рук и степенью общего двигательного дефицита и нарушения моторики рук, выделены типы повреждений головного мозга, прогностически неблагоприятные для формирования двуручной моторики.

Впервые проведена оценка взаимосвязи между гестационным возрастом пациентов с ДЦП при рождении и степенью последующих нарушений функции рук.

Впервые сопоставлены результаты реабилитации пациентов с ДЦП с применением БТА с нормами естественного моторного развития пациентов с различными классами двигательных нарушений.

Практическая значимость

Разработана методика выявления паттернов спастичности мышц верхних конечностей у пациентов с ДЦП и определения целевых мышц для инъекции БТА, предложены диапазоны доз БТА, рассчитанные на функциональные сегменты верхней конечности.

Предложены критерии прогнозирования моторного развития, степени дефицита двуручной деятельности у пациентов с детским церебральным

параличом на основании МР-картины структурных повреждений головного мозга.

Выделены факторы, влияющие на расчёт доз БТА для мышц верхних конечностей и суммарную дозу БТА. При проведении повторных инъекций показана стабильность доз относительно веса ребёнка, и отсутствие их зависимости от возраста начала ботулинотерапии.

Сформулированы рекомендации по оптимизации сроков начала ботулинотерапии и дальнейшего наблюдения пациентов, проведения повторных инъекций ботулотоксина и восстановительного лечения верхних конечностей у пациентов со спастическими формами ДЦП.

Внедрение результатов работы

Результаты исследования используются при оказании медицинской помощи пациентам с ДЦП в отделении восстановительного лечения детей с болезнями нервной системы и в Консультативно-диагностическом центре НИИ Профилактической педиатрии и восстановительного лечения ФГБУ «НЦЗД» РАМН, в отделении психоневрологии и психосоматической патологии НИИ Педиатрии ФГБУ «НЦЗД» РАМН. Также результаты исследования и методики инъекций БТА в мышцы верхних конечностей с применением УЗ-контроля включены в программу преподавания при проведении сертификационных циклов по обучению врачей неврологов и ортопедов методикам применения препаратов БТА в детской неврологической практике на базе Учебного Центра ФГБУ «НЦЗД» РАМН.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на II и III «Ежегодной междисциплинарной научно-практической конференции с международным участием «Детский церебральный паралич и другие нарушения движения у детей» (Москва, 2012, 2013), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием: «Актуальные вопросы комплексного восстановительного лечения детей с церебральными параличами» (Грозный, 2012), на ХУП-ом Съезде педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2013), на 6-ом Европейском конгрессе педиатров «6"' ЕшораесНаШсз» (Глазго 2013), на ХХУ-ом

Международном педиатрическом конгрессе International Congress of Pediatrics (Мельбурн, 2013).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе — 4 в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования РФ, 1 — методические рекомендации для врачей, подана заявка на оформление патента.

Структура и объём работы

Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания пациентов и методов исследования, глав собственных наблюдений и обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, приложений и списка литературы, включающего 181 публикацию отечественных и иностранных авторов. Работа иллюстрирована 31 таблицей, 24 рисунками, 6 приложениями.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Работа выполнена в ФГБУ «Научный центр здоровья детей» РАМН (директор — академик РАН и РАМН, д.м.н., профессор A.A. Баранов). Клиническая часть работы — в отделении восстановительного лечения детей с болезнями нервной системы (заведующий — к.м.н. А.М.Мамедъяров), в Консультативно-диагностическом центре (главный врач — к.м.н. А.К.Геворкян), в лаборатории специальной психологии и коррекционного обучения (руководитель - к.п.н. С.Б.Лазуренко); инструментальная и лабораторная часть исследований — в отделении функциональной и лабораторной диагностики (заведующая — к.м.н. О.В.Кожевникова), отделении лучевой диагностики (заведующий — к.м.н. А.В.Аникин) НИИ Профилактической педиатрии и восстановительного лечения (директор — член-корреспондент РАМН, д.м.н., проф. JI.C. Намазова-Баранова).

Пациенты и методы

Структура исследования представлена на рисунке 1. Исследование включает ретроспективную оценку данных 152 детей со спастическими

формами ДЦП в возрасте от 7 месяцев до 17 лет 9 месяцев (Med: мальчики (92 человека) - 3 года 3 мес., девочки (60 человек) — 4 года 8 мес.), проходивших комплексное восстановительное лечение в НЦЗД РАМН без применения инъекций БТА, и проспективное наблюдение 52 детей в возрасте от 2 лет до 15 лет 2 месяцев (Med: мальчики (34 ребёнка) - 4 года 2 мес., девочки (18 детей) — 5 лет 9 мес.) со спастическими формами ДЦП, проходивших аналогичное восстановительное лечение, дополненное инъекциями БТА в мышцы верхних и нижних конечностей.

Всего 204 пациента с ДЦП

Med 152 дня (от 121 до 182 дней)

<

Med 193 дня (от 120 до 256 дней)

<

ретроспективное исследование

(152 пациента)

пророспеггивное исследование

(52 пациента)

Неврологический, ортопедический осмотр, выделение паттернов спастичности, наличия и выраженности контрактур, оценка по шкале GMFCS, дефектологическое и логопедическое обследование (N=204); 33I~(N=204), MPT головного мозга (N=135).

1-ая инъекция БТА (N=52)

Оценка по шкалам MRC, Ashworth,

MACS, GMFMS-88, GMFMS-66, «зеркальные» движения, психолого-педагогическое тестирование (N=52)

1 месяц 3 месяца

6 месяцев

2-ая инъекция БТА (N»17)

Неврологический,

N=5 ортопедический

2 осмотр; оценка по

шкалам MRC,

N=5 2 Ashworth, MACS, GMFMS-88, GMFMS-66, «зеркальные»

N=2 движения

0

7 месяцев 9 месяцев 12 месяцев

3-ья инъекция БТА (Ns5)

13 месяцев

N=1 Неврологический,

7 ортопедический

осмотр; оценка по

N=1 шкалам MRC,

Ashworth, MACS,

GMFMS-88, GMFMS-

N=S 66, «зеркальные»

движения

Неврологический, ортопедический осмотр; оценка по шкалам MRC, Ashworth, MACS, GMFMS-88, GMFMS-66, «зеркальные» движения (N=5)

комплексная реабилитация

комплексная реабилитация

комплексная реабилитация

Рисунок 1. Структура исследования

Всем пациентам проводили обследование, включавшее клинические и инструментальные методы, и комплексную реабилитацию, представленную физическими, физиотерапевтическими и психолого-педагогическими методами восстановления, по показаниям части пациентов проводился подбор индивидуальных технических средств реабилитации, этапное гипсование. При классификации пациентов использовали функциональный подход — разделение на группы с одно- и двусторонними характером поражения. Пациентов с гиперкинезами рассматривали в рамках соответствующей клинической группы.

В ходе клинического обследования пациентов были выделены и описаны функционально значимые сегменты верхней конечности; оценка мышечного тонуса (шкала Ashworth) и мышечной силы (шкала MRC (Medical Research Council Weakness Scale)) проводились посегментно. Для качественной оценки уровня общего моторного развития использовали шкалу GMFCS (Gross Motor Function Classification System), для оценки исходного функционального уровня и результатов комплексной реабилитации — шкалы: GMFMS-88 и GMFMS-66 (Gross Motor Function Measurement Scale 88 и 66). Функция рук была оценена по шкале MACS (Manual Ability Classification System) и шкале оценки «зеркальных» движений (модификация по L.Holmström с соавт.; 2010). Оценка психо-речевого развития проведена с привлечением педагогов-дефектологов и логопедов по методикам Е.А.Стребелевой и классификации Р.Е.Левиной.

У всех пациентов с целью контроля возможных побочных эффектов проводимого лечения и динамики формирования биоэлектрической активности головного мозга проанализированы данные видео-ЭЭГ мониторинга (прибор «NicOne» (Nicolet, USA)), проводимого перед началом каждого цикла комплексной реабилитации, включавшей ботулинотерапию, прослежено наличие эпилепсии и приём антиэпилептических средств. 135 пациентам проведена МРТ головного мозга на аппарате «Signa HDx 1,5Т» («General Electric», США).

При проспективном наблюдении 52 пациентов, получавших комплексную реабилитацию и ботулинотерапию, клиническую оценку с использованием описанных шкал проводили до инъекции БТА, через 1, 3, 6 месяцев после инъекции и реабилитации, а также по аналогичной схеме при повторных инъекциях. Для инъекции в спастичные мышцы верхних и нижних конечностей использовали препарат БТА «Диспорт» (Ipsen Biopharm, Великобритания) в разведении 200 Ед/мл. Выбор доз БТА основывался на рекомендациях «Европейского консенсуса по ботулинотерапии у детей с ДЦП» (F.Heinen et al, 2009). Для расчёта был применён дифференцированный посегментарный подход. Всего было проведено 74 инъекционные сессии 52 пациентам, из них 17 (32,7%) детей получили 2 повторные инъекционные сессии, 5 (9,6%) детей — 3 повторные сессии (всего в 412 мышц).

Контроль точности инъекций осуществляли при помощи ультразвуковой визуализации на аппарате «Accuvix V20 Prestige» (Samsung Medison) с линейным датчиком с частотой 10-12 МГц в режиме исследования мышечно-костных и мягкотканых структур. По показаниям при проведении инъекций использовали ингаляционную анестезию севофлураном в кислороде (в концентрации 0,5-3,0% севофлурана). Применение препарата БТА у пациентов с ДЦП по показаниям, не включённым в инструкцию к препарату, одобрено Локальным этическим комитетом ФГБУ «НЦЗД» РАМН, от пациентов и их законных представителей получены информированные согласия.

Статистическая обработка результатов проведена с использование программ «Statistica 6.0» («StatSoft Inc.», США) и «Microsoft Office Excel 2003» (США).

РЕЗУЛЬТАТЫ и ОБСУЖДЕНИЕ

Как при ретроспективном, так и при проспективном исследовании число пациентов с двусторонними формами ДЦП преобладало над односторонними (101 (66,4%) против 51 (33,6%) и 37 (71,1%) против 15

(28,9%), соответственно). Число пациентов с гиперкинезами не превышало 11,5%. Односторонние формы ДЦП были представлены, в целом, более лёгкими нарушениями глобальных моторных функций, по сравнению с двусторонними формами (р=4х 10"4 для ретроспективного и р=1х10'6 — для проспективного наблюдений) (таблица 1).

Таблица 1

Пол, клинические формы болезни и уровень общего моторного развития _пациентов со спастическими формами ДЦП_

GMFCS Г GMFCS H GMFCS ГИ GMFCS IV GMFCS V Нсеї о

Ретроспективное исследование (152 ребёнка)

Двусторонние формы ДЦП - 13 37 38 13 101

Спастический гемипарез 11 37 3 - - 51

Мальчиков 7 35 24 18 8 92 (60.5%)

Девочек 4 15 16 20 5 i'l) (39.5%)

ІІіЧ.і 11 (7.2%) 50 (32.9%) 40 (26.3%) 38 ІІІШІЇВ 1.5 (8,6%) 152 (100%)

Проспективное исследование (52 ребёнка)

Двусторонние формы ДЦП 4 7 7 и 8 ¡7 (71.2%)

Спастический гемипарез 14 1 - - - 15 |2S К" ul

Мальчиков 12 6 4 6 6 (65.4%)

Девочек 6 2 3 5 2 IS (34,6%)

Ни'і 1) ІЙІШІІІ ІІ|Щ||: ІІІІ11ІІ: т$ш іші; іШіВДі 11 (21.1%) 8 (15,4%) 52 ІІІШ1ІІ1

Ретроспективный анализ данных показал, что во всех случаях дети со спастическими формами ДЦП имели те или иные нарушения моторики верхних конечностей, в 119 (78,3%) случаях сопровождавшиеся клинически значимой спастичностью мышц рук, в 8 (5,3%) — гипотонией, в 25 (16,4%) — без отчётливых нарушений мышечного тонуса в руках. Возраст пациентов, имевших нормальный или сниженный тонус в мышцах рук на момент

реабилитации, составил 23 месяца (19; 34 месяца) (Med; 25%; 75%). Отсутствие спастичности в руках было характерно преимущественно для детей младшего возраста с двусторонними формами ДЦП.

Выявлена сильная взаимосвязь показателей общего моторного дефицита по GMFCS и степени нарушения функции верхних конечностей по MACS: дети с наибольшим дефицитом общих моторных функций также демонстрировали значительное нарушение двуручной моторики (г=0,8, р<1х10"6). Ни для одно-, ни для двусторонних форм ДЦП не было выявлено прямой зависимости степени дефицита функции верхних конечностей по MACS от гестационного возраста пациентов (р=0,35), однако пациенты с двусторонними формами ДЦП чаще, чем пациенты с односторонними формами, рождались недоношенными (р=1х10"4) и имели низкую и экстремально низкую массу тела при рождении (р=3х10"5).

При наличии спастичности наиболее распространённой была сгибательно-пронаторная установка рук, при ретроспективном анализе выявленная у 100% пациентов с односторонними формами ДЦП и 86,5% детей с двусторонними формами ДЦП. Реже встречалось описание приведения и сгибания 1 пальца кисти («большой палец зажат в кулак») — 22,7%, сгибания в лучезапястном суставе (13,4%), приведения и внутренней ротации плеча (11,8%). Эти данные несколько отличались от результатов, полученных при проспективной оценке паттернов спастичности у детей, получавших инъекции БТА (таблица 3): пронаторная установка предплечья -48 пациентов (92,3% от всей выборки) - чаще всего сочеталась со спастичностью сгибателей предплечья: у 12 (80%) пациентов с гемипарезом и у 32 (86,5%) — с двусторонними формами ДЦП. У пациентов с двусторонними формами ДЦП чаще встречалась спастичность больших грудных мышц (2 (13,4%) случая против 14 (37,8%) случаев у детей с гемипарезом, р=0,02). Причиной отличий, на наш взгляд, было то, что в архивной документации, оцениваемой при ретроспективном анализе, были отражены паттерны спастичности и установки рук, видимые при простом клиническом обследовании без прицельного осмотра по функциональным

сегментам и использования специализированных шкал. Игнорирование спасютности целых сегментов (например, мышц плечевого пояса) приводило к недооценке двигательных проблем пациента и неоптимальному выбору лечебной тактики, результатом чего могло быть быстрое формирование стойких патологических установок и контрактур.

Контрактуры вследствие спастичности мышц верхних конечностей имели 59 (38,9%) детей в ретроспективном наблюдении, среди них: 31 (60,8%) ребёнок с гемипарезом против 28 (27,7%) с двусторонними формами ДЦП Статистически значимой взаимосвязи между уровнем общего моторного развития по классификации GMFCS, приёмом пероральных антиспастических препаратов и наличием контрактур в верхних конечностях выявлено не было. Наиболее значимым фактором, влиявшим на наличие контрактур в суставах рук, был возраст пациентов (г=0,84, р=5х10"5): у детей старше 9 лет практически во всех случаях имелись стойкие суставно-мышечные деформации в руках, у пациентов старше 5 лет контрактуры встречались в 50% и более наблюдений.

Результаты сопоставления типа повреждения головного мозга (по данным МРТ) с клинической формой ДЦП показали, что пациенты с гемипарезом в 33 (78,6%) случаях имели признаки ранее перенесённого инсульта в контралатеральном полушарии головного мозга, сопровождавшиеся в 23 (54,7%) случаях повреждениями прилежащей коры головного мозга. В 8 из 41 случая (19,5%) были выявлены МР-признаки порока головного мозга. У пациентов с двусторонними спастическими формами ДЦП в 80 из 94 случаев (85,1%) регистрировались признаки перивентрикулярного повреждения белого вещества, в более трети случаев (31 из 80, 38,8%) — выраженной степени. У 4 пациентов клиническая картина двустороннего спастического ДЦП была обусловлена тяжёлыми пороками развития головного мозга. Сопутствующие атрофические и субатрофические изменения коры головного мозга встречались у 39 (41,5%) пациентов, повреждения подкоркового серого вещества — у 7 (7,4%) пациентов.

Наилучшего общего моторного развития (GMFCS I—II) и функции

рук (по MACS) достигали дети, перенёсшие инсульт в перинатальном периоде, либо имеющие признаки умеренного повреждения перивентрикулярного белого вещества (таблица 2).

Таблица 2

Структурные изменения головного мозга по данным МРТ п уровень развития общих моторных функций по GMFCS у детей со спастическими формами ДЦП

Класс по GMFCS 1 k-pii'ic ное пов белого умеренные тгрикудяр? режленпе вещества выраженные •с а. ......................... К Г'Г и Еъ ъ >—« сз ............я........ ..... ......................... iste i . IOK.I. imcv rj Я o-w 1ЫШС ЛЫЫ я Я! nj cj rx E - ^ О 5 7. С* о В о § = sses ............. .......Ж®........... — L. ■IWMWM: ГС = G u X

[ 5 45,5% 1 9.1% 10 90,9% 2 18,2% 4 36,4% 1 63,6% 4 36,4% 11

II 16 36,7% 5 11,4% 17 38,6% 4 9,1% 10 22,7% 14 31,8% 5 11,4% 44

III 19 54,3% 9 25,7% 11 31,4% 1 2,9% - 2 5,7% 9 25,7% 3S

IV 17 53,1% 11 34,4% 13 40,6% 2 6,3% 1 3,1% - 11 34,4%

V 7 53,8% 6 46,2% 11 84,6% 3 23,1% - 1 7,7% 6 46,2% 13

Всего повреждений 64 32 62 12 15 24 35

135

Практически у всех детей III-V уровней по GMFCS имелись МР-признаки умеренного или выраженного повреждения перивентрикулярного белого вещества. Пороки развития головного мозга были более характерны для пациентов с худшими показателями общего моторного развития. Повреждение подкоркового серого вещества встречалось практически с одинаковой частотой во всех функциональных группах. Дети с МР-призиаками локальных инсультов демонстрировали лучшие функциональные возможности рук (по шкале MACS), чем дети с повреждениями перивентрикулярного белого вещества и коры, при этом

левосторонние локальные повреждения были прогностически более благоприятными. Пороки головного мозга встречались с одинаковой частотой во всех функциональных группах.

Дозы и результаты ботулинотерапии

При первой сессии ботулинотерапии инъекции были проведены в 80 верхних и 66 нижних конечностей. Суммарная доза БТА, вводимого пациентам с двусторонними формами ДЦП, в абсолютных и относительных (Ед/кг) единицах статистически значимо превышала общую дозу БТА для пациентов с гемипарезом (р=0,008; р=5х10'5).

При этом суммарная и относительная дозы БТА отдельно на одну верхнюю или нижнюю конечность в двух клинических группах значимо не различались. Учитывая стабильность доз в расчёте на отдельную конечность, на основании выделенных функциональных сегментов конечностей и паттернов спастичности нами был разработан и предложен метод расчёта доз препарата не на отдельные мышцы, а на функциональный сегмент, что позволило минимизировать количество вводимого БТА и избежать избыточной мышечной слабости.

Рекомендованный (интерквартильный) диапазон доз БТА, рассчитанный по функциональным сегментам верхних конечностей, составил: 0,3-0,5 Ед/кг для собственных мышц кисти, 2,7-3,1 Ед/кг - для сгибателей пальцев кисти, 1,0-1,4 Ед/кг - для сгибателей лучезапястного сустава, 1,7-2,5 Ед/кг - для пронаторов предплечья, 1,6-2,7 Ед/кг - для трицепса плеча, 2,5-3,9 Ед/кг - для сгибателей предплечья и 3,0-4,0 Ед/кг -для мышц плечевого пояса (таблица 3).

Была отмечена умеренная отрицательная корреляция между суммарной дозой БТА и классом по GMFCS (г=-0,35, р=0,005), и положительная взаимосвязь между количеством препарата (Ед/кг) и функциональным классом двигательной активности рук по MACS (г=0,31, р=0,03).

Медиана интервала между первой и второй инъекциями составила 151 день (от 121 до 182 дней), между второй и третьей инъекциями - 193 дня

(от 120 до 256 дней). Интервалы между повторивши инъекциями во всей выборке, а также в каждой клинической группе значимо не различались (р=0,14,р=0,1).

Таблица 3

Паттерны спастпчности и дозы БТА, вводимые в мышцы

Мышцы — a s 's X о о, Г". [<i ¡a li 1 Л Мне ;о мыши

Med inin; mas 259ш>; 75%о

Приведение ' и инуфеиняя МЩЩфеШШШЩщЩдгЩЩ т. subscapulars т. latissimus dorsi Ед 60 30; 130 40; 75 2"

Ед/кг 3,4 1,5; 4,3 3,0; 4,0

локтевом IplsC^fiiSiefviivK т. biceps braclui т. brachial} s ?•■■!.т. hracltiontilialis Ед 50 20; 170 40, 70

Ед/кг 3,0 1,3; 6,3 2,5; 3,9

Разгибание и т. triceps Ед 30 30; 40 30; 30 6

Ед/кг 2,1 1,5; 2,9 1,6; 2,7

»ДронепвЯ ЕйрдпМШ® т. pronator teres т. pronator quadrants Ед 30 15; 60 30; 40 71

Ед/кг 2,0 0,8; 4,3 1,7; 2,5

siis С1ибанйШ11 ном суставе in. flexor carpi radialis m. flexor carpi ulnar is m. palmaris hmgns Ед 30 15; 70 20; 60 7

Ед/кг 1Д 0,5; 2,0 1,0; 1,4

ШШ'ШШй . m. flexor digitorum ШЩ.ШШШрет^&иШщШШ! Ед 80 60; 140 80; 100 5

Ед/кг 2,7 2,2; 4,1 2,7; 3,1

Принедение т. flexor polhas brevis Ед 10 5; 20 5; 15 8

Ед/кг 0,4 0,2; 0,5 0,3; 0,5

Взаимосвязей между уровнем по GMFCS, функции верхних конечностей по MACS и интервалом между повторными введениями БТА в нашей выборке пациентов не установлено (г=-0,1, р=0,6; г=-0,4, р=0,3, соответственно). При повторных инъекциях, несмотря на отсутствие статистически значимых изменений общих и относительных доз БТА, с

увеличением сроков наблюдения (соответственно, возраста и массы пациентов) отмечалась естественная тенденция к нарастанию суммарных доз вводимого препарата; аналогичная тенденция в изменениях относительных доз не выявлена.

В обеих клинических группах мышечный тонус исходно не превышал 3 баллов по шкале Ashworth во всех оцениваемых сегментах рук и значимо снижался в течение первого месяца после лечения. Положительные изменения тонуса сохранялись до 3 месяца наблюдения и статистически не определялись через полгода. В ряде случаев отмечалось нарастание спастичности, по сравнению с исходным уровнем. Наиболее значимого снижения спастичности удавалось достичь в сгибателях и пронаторах предплечья при всех формах ДЦП, а также для мышц плечевого пояса и сгибателей кисти у пациентов с двусторонними формами. Пациенты с разными клиническими формами ДЦП не отличались по динамике восстановления спастичности в мышцах рук к 6 месяцам наблюдения. Несмотря на обратимый характер антиспастического эффекта ботулинотерапии, период снижения патологического тонуса способствовал более эффективному и комфортному для пациентов проведению физических методов реабилитации и ортезирования, профилактике контрактур.

Моторное развитие и функция рук

Ни в одном из случаев за время проспективного наблюдения не отмечалось изменения класса моторной функции по GMFCS, все пациенты остались в пределах своей функциональной группы. В обеих клинических группах пациентов с ДЦП отмечалось улучшение абсолютных показателей моторного развития по GMFMS-88 через 1 и 3 месяца после проведения инъекций БТА и комплексной реабилитации. Пациенты с односторонними формами ДЦП демонстрировали статистически значимо лучшие показатели моторного развития, чем дети с двусторонними формами ДЦП (р=1х10"6). Указанное преимущество сохранялось при контрольном тестировании через 1 и 3 мес (таблица 4).

При сопоставлении полученных результатов с нормами моторного развития пациентов с ДЦП статистически значимое улучшение моторной функции было выявлено только в группе пациентов с двусторонними формами ДЦП через 3 месяца после проведённого лечения.

Таблица 4

Динамика показателей общего моторного развития по СМРСБ-88 у детей со спастическими формами ДЦП через 1 и 3 мес после

Сроки оценки Гемипареї Двусторонние формы ДЦП

(ЛИ мк- 8Я (%) Цснтнльная оценка по СМГЛЮ-бб ІІИШКІ Дептігльная пишка но ГЛ1І MS-r.fi

До шгьекшш БТА Месі 83,7 85 40,7 50

пі іп; тах 65,3; 95,3 25; 97 12,0; 89,9 3; 97

1 Іереї 1 мег Месі 87,3 85 40.7 50

тіп; т я \ 69,7; 97,8 25; 97 12.0; 89,9 3; 97

Г V I нес ІІІШІЯІ ШШШШШІІ 0.038* 0,11

Через 3 мес Мс(1 92,6 93 46,5 57,5

тіп; тах 69,7; 97,8 85; 97 15,2; 92,0 15,2; 92

іііодаміш іірошії 0.003*

Всего детей 15 37

РдоБТА-і „ее- уровень значимости отличий при сопоставлении результатов до и через 1 мес. после инъекции БТА; рЛ,Бгл-з ^с—уровень значимости отличии при сопоставлении результатов до и через 3 мес. после инъекции БТА; * - уровень значимости различий <0,05.

При сопоставлении абсолютных значений ОМРМ5-88 до и через 6 месяцев после инъекций БТА и комплексной реабилитации статистически значимые улучшения моторных функций сохранялись у пациентов с односторонними формами ДЦП (р=0,03); в группе пациентов с двусторонним ДЦП значимых изменений не выявлено (р=0,05). Однако при соотнесении абсолютных значений по ОМРМ8-88 с центильными таблицами развития детей с ДЦП было выявлено, что, напротив, через полгода после проведённых инъекций БТА и реабилитации дети с двусторонним поражением демонстрировали статистически значимое улучшение

ценгильных показателей моторного развития (р=0,02), по сравнению с отсутствием выраженных изменений у детей с гемипарезом (р=0,2).

В группе пациентов с гемипарезом в 1 (12,5%) случае из 8 наблюдалось улучшение функции рук на 1 функциональный класс по MACS, сохранявшееся в течение 3 месяцев наблюдения и утраченное к 6-му месяцу в связи с нарастанием спастичности. В группе пациентов с двусторонними формами ДЦП улучшения были достигнуты у 3 (15,8%) больных и сохранялись к моменту повторной инъекции. У пациентов с гиперкинезами изменений функционального класса по MACS не отмечалось. Выраженность «зеркальных» движений у пациентов с гемипарезом не менялась в течение всего периода наблюдения.

Результаты повторных курсов ботулинотерапии и реабилитации

У 8 пациентов со спастическим гемипарезом, получивших двухкратные инъекции БТА, абсолютные показатели общего моторного развития по GMFMS-88 имели тенденцию к небольшому снижению ко времени повторной инъекции (6 мес.), с последующим статистически незначимым увеличением через месяц после второго курса ботулинотерапии и комплексной реабилитации (рисунок 2).

При повторных инъекциях наибольшие изменения двигательных навыков происходили преимущественно у детей с «худшими» исходными показателями GMFMS-88 в группе, тогда как дети с высокими значениями GMFMS-88 сохраняли достигнутые ранее результаты. Наибольшие изменения центильных показателей моторного развития были достигнуты в течение первых месяцев после первой и третьей инъекций.

У пациентов с двусторонними формами ДЦП, получивших повторные инъекции БТА, показатели GMFMS-88 статистически значимо улучшались в течение первого месяца после повторной инъекции (р=0,043) (рисунок 3). Аналогичными были и изменения в центильных показателях развития: улучшения удавалось достичь через 1 месяц после повторного курса лечения (р=0,017). Несмотря на замедление и ухудшение относительного моторного развития у отдельных пациентов к 6 месяцу

наблюдения, общая тенденция относительного моторного развития пациентов в группе оставалась положительной.

I! ншм 1 N1: ! и: '58'!:'

Рисунок 2. Динамика показателей (.\lFMS-88 у пациентов со спастическим гемипарезом (8 человек) на фоне двукратных инъекций БТА и реабилитации;

«*» отмечены изменения показателей СМРМБ-88 с уровнем статистической значимостир<0,05.

Результаты моторного развития на фоне трёхкратных инъекций были оценены у 4 детей с двусторонними формами ДЦП. Клинически значимое улучшение моторного развития происходило к 3, 6 месяцам после первой инъекции и к 1 месяцу после повторных инъекций. Для центильных показателей общего моторного развития на фоне трёхкратных инъекций БТА и реабилитации было характерно наибольшее нарастание показателей после первого курса реабилитации, а также тенденция к большей однородности группы с каждым последующим курсом лечения.

В нашем наблюдении повторные инъекции не приводили к дополнительному улучшению класса функциональной активности рук по

MACS, по сравнению с результатами первого курса лечения, однако обеспечивали поддержание достигнутых показателей.

і J

u

it

t

і ая инъекция

2ая инъекция

Т й И-» 3 1!

It «ММ«» .! lie': I Iti: і ІІ! с In it

Рисунок 3. Показатели ОМКМ8-88 у пациентов с двусторонними формами ДЦП (9 человек) на фоне двукратных инъекций БТА;

«*» отмечены изменения показателей СМРМБ-88 с уровнем статистической значимости р<0,05.

За весь период проспективного наблюдения ни у одного из пациентов, получившего инъекции БТА, не отмечалось формирования или усугубления предшествующих фиксированных контрактур в суставах рук. Повторные инъекции БТА и последующая реабилитация (включая этапное гипсование и ортезирование) позволили избежать прогрессирования контрактур, а у 5 детей - увеличить амплитуду пассивных и активных движений в суставах.

ВЫВОДЫ

1. Для пациентов со спастическими формами детского церебрального паралича характерно наличие двигательных нарушений в верхних конечностях, сопровождающееся более чем в 2/3 случаев спастичностью

мышц рук, проявляющейся преимущественно в возрасте старше 2 лет. Наиболее распространённым паттерном спастичности является сгибательно-пронаторная установка предплечья. Отличием двусторонних форм детского церебрального паралича является высокая частота спастичности больших грудных мышц.

2. Дети со спастическим гемипарезом, в среднем, имеют лучшие показатели общего моторного развития и двуручной деятельности, по сравнению с детьми с двусторонними формами (р=1х10"6). У пациентов, не получавших инъекции ботулотоксина в мышцы верхних конечностей, наличие контрактур в суставах рук значимо не зависело от степени общего моторного дефицита и приёма пероральных антиспастических препаратов и коррелировало с возрастом пациентов (г=0,84, р=5х10"5).

3. Для всех форм детского церебрального паралича не выявлено прямой взаимосвязи гестационного возраста пациентов при рождении со степенью функциональных нарушений в верхних конечностях по шкале MACS. Однако пациенты с двусторонними формами статистически значимо чаще рождались недоношенными (р=1х10"4) с низкой и экстремально низкой массой тела (р=3х10"5).

4. Средние показатели психо-речевого развития детей с одно- и двусторонними формами детского церебрального паралича были ниже возрастной нормы, значимо не различались между собой и не были связаны со степенью нарушения двуручной деятельности.

5. Пациенты с последствиями изолированного локального инсульта головного мозга имеют лучшие показатели двуручной функции и уровень развития общей моторики, чем дети с выраженным повреждением перивентрикулярного белого вещества. Левостороннее локальное повреждение головного мозга сопровождается худшими показателями функции рук, чем правостороннее. Наличие умеренных и выраженных признаков повреждения перивентрикулярного белого вещества, пороков развития мозга влияет, в большей степени, на общее моторное развитие, а не на функцию рук.

6. При однократных инъекциях тонус мышц рук значимо уменьшается в течение первого месяца после лечения, положительные изменения сохраняются до 3 месяца и статистически не определяются через 6 месяцев. Однако включение инъекций ботулинического токсина типа «А» в комплексную реабилитацию пациентов с детским церебральным параличом уменьшает скорость появления и прогрессирования контрактур в верхних конечностях.

7. Улучшение абсолютных показателей глобальных моторных функций определяется через 1 (р=0,01, р=0,038) и 3 (р=0,01, р=0,0035) месяца после лечения и сохраняется через б месяцев у пациентов с гемипарезом (р=0,03). Изменения центильных показателей отмечаются только у пациентов с двусторонними формами детского церебрального паралича через 3 месяца после инъекции (р=0,003) и сохраняются в течение 6 месяцев (р=0,02). Через 1-3 месяца после первой инъекции возможны улучшения функционального класса двуручной деятельности по шкале MACS.

8. Повторные инъекции ботулинического токсина типа «А» приводят к значимым, но меньшим, по сравнению с первым курсом, улучшениям абсолютных (р=0,043) и центильных (р=0,0017) показателей моторного развития у пациентов с двусторонними формами детского церебрального паралича преимущественно через 1 месяц после лечения и позволяют сохранить достигнутые ранее улучшения у пациентов со спастическим гемипарезом.

9. Дозы ботулинического токсина типа «А» для мышц верхних конечностей относительно массы тела пациента не зависят от формы детского церебрального паралича, возраста пациентов, стабильны при повторных курсах ботулинотерапии. Расчёт доз согласно паттернам спастичности мышц верхних конечностей позволяет минимизировать количество вводимого препарата и, в большинстве случаев, избежать избыточной мышечной слабости.

Практические рекомендации

1. У пациентов со спастическими формами ДЦП необходимо оценивать мышечный тонус и патологическую установку верхних конечностей посегментно, что оптимизирует выделение паттерна спастичности, выбор методов реабилитации и определение целевых мышц для ботулинотерапии.

2. При коррекции спастичности мышц рук у пациентов с ДЦП инъекции БТА рекомендовано начинать с минимально допустимого возраста пациентов, используя предложенные диапазоны доз препарата на функциональный сегмент конечности.

3. При эффективном снижении спастичности после первой сессии ботулинотерапии у пациентов с ДЦП целесообразно проводить повторные инъекции с целью поддержания достигнутых результатов и профилактики формирования контрактур.

4. Для объективной оценки результатов лечения, максимального контроля уровня спастичности, оптимального подбора доз препарата БТА и планирования сроков повторных инъекций контрольный осмотр пациентов со спастическими формами ДЦП рекомендовано проводить через 1, 4 и 6 месяцев после инъекции БТА и начала реабилитации.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Клочкова O.A., Куренков А.Л., Намазова-Баранова JI.C., Мамедъяров A.M. Ближайшие результаты применения ботулинотерапии в комплексной реабилитации детей со спастическими формами детского церебрального паралича с поражением рук// Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием: «Актуальные вопросы комплексного восстановительного лечения детей с церебральными параличами». Грозный. —2012. — С.131-135.

2. Клочкова O.A., Куренков А. Л., Намазова-Баранова Л.С., Мамедъяров A.M. Ранний опыт применения ботулинотерапии у детей со спастическими формами ДЦП с поражением верхних конечностей//

Материалы II ежегодной междисциплинарной научно-практической конференции с международным участием «Детский церебральный паралич и другие нарушения движения у детей». Москва. — 2012. — С. 83-84.

3. Баранов А.А., Клочкова О.А., Куренков А.Л., Намазова-Баранова Л.С., Никитин С.С., Артемеико А.Р., Мамедъяров A.M. Роль пластичности головного мозга в функциональной адаптации организма при детском церебральном параличе с поражением рук/ А.А. Баранов // Педиатрическая фармакология. — 2012. — т. 9. — № 6. — С. 24-32.

4. Клочкова О.А., Куренков A.JL, Мамедъяров A.M., Намазова-Баранова Л.С., Геворкян А.К., Каримова Х.М. Контроль точности инъекций ботулинического токсина типа «А» при спастических формах детского церебрального паралича: выбор методики/ О.А. Клочкова // Педиатрическая фармакология. — 2013. — т. 10. — № 2. — С. 80-86.

5. Мамедъяров A.M., Куренков A.JL, Кузенкова Л.М., Клочкова О.А. Ботулинотерапия в вопросах и ответах/ A.M. Мамедъяров// Жизнь с ДЦП: проблемы и решения. —2013. —т. 2. — № 18. —С. 12-15.

6. Куренков А.Л., Кузенкова Л.М., Бурсагова Б.И., Петрова С.А., Клочкова О.А., Никитин С.С., Артеменко А.Р., Мамедьяров A.M. Электромиографические исследования при выработке оптимальной тактики инъекций препарата ботулинического токсина типа «А» у детей со спастическими формами церебрального паралича/ А.Л. Куренков // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2013. — т. 113. — № 5-2. — С.53-60.

7. Mamedyarov А.М.; Klochkova О.А.; Namazova-Baranova L.S.; Kurenkov A.L. Preliminary results of the complex upper limb rehabilitation with the use of botulinum toxin-A (BTA) treatment in children with spastic cerebral palsy// 6th Europaediatrics Conference: Conference Materials. — Glasgow. — 2013. — P.171.

8. Klochkova O., Mamedyarov A., Kurenkov A., Namazova-Baranova L. Ultrasound guided injections of botulinum toxin A (BoNT-A) for the upper limb

spastisity in children with cerebral palsy (CP)// International Congress of Pediatrics 2013 (ICP). Melbourne. — 2013. — P. 234.

9. Клочкова O.A., Куренков A.JT., Намазова-Баранова Л.С., Мамедъяров Л.YL Использование пациентами с ДЦП вспомогательных технических средств реабилитации // Материалы III ежегодной междисциплинарной научно-практической конференции с международным участием «Детский церебральный паралич и другие нарушения движения у детей». —Москва. — 2013. — С.47.

10. Клочкова O.A., Куренков А.Л., Намазова-Баранова Л.С., Мамедъяров А.М Паттерны спастичности мышц рук у пациентов с детским церебральным параличом// Материалы III ежегодной междисциплинарной научно-практической конференции с международным участием «Детский церебральный паралич и другие нарушения движения у детей». Москва. — 2013. — С.48.

11. Куренков А.Л., Носко A.C., Клочкова O.A., Намазова-Баранова Л.С., Кузенкова Л.М., Мамедъяров A.M., Зыков В.П., Бурсагова Б.И. Методы оценки моторного развития ребёнка со спастическими формами ДЦП при выборе мышц-мишеней для инъекций препарата ботулинического токсина типа «А»: методическое руководство для врачей/ А.Л. Куренков. — М: 2013. — 30 с.

12. Куренков А.Л., Никитин С.С., Артеменко А.Р., Бурсагова Б.И., Кузенкова Л.М., Петрова С.А., Клочкова O.A., Мамедьяров A.M. Хемоденервационное лечение препаратом ботулинтгческого токсина типа «А» спастических форм детского церебрального паралича' А.Л. Куренков // Нервно-мышечные болезни. — 2013. — №3. — С. 40-47.

13. Клочкова O.A., Куренков А.Л., Намазова-Баранова Л.С., Мамедъяров A.M. Паттерны спастичности мышц верхних конечностей и применение ботулинотерапии у пациентов с детским церебральным параличом с поражением рук/ O.A. Клочкова // Педиатрическая фармакология. — 2013. — т. 10. — № 5. — С. 4-12.

Подписано в печать 18 ноября 2013 г.

Формат 60x90/16

Объём 1,7 пл.

Тираж 120 экз.

Заказ № 181113487

Оттиражировано на ризографе в ООО «УниверПринт»

ИНН/КПП 7728572912\772801001

Адрес: г. Москва, улица Ивана Бабушкина, д. 19/1.

Тел. 740-76-47, 989-15-83.

Ь«р:/Л\\\'Л\-.ипіуегргіт.ш