Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Клинико-нейрофизиологическое обоснование применения ботулотоксина типа А в комплексной терапии детского церебрального паралича

БОНДАРЕНКО Ольга Викторовна

КЛИНИКО-НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ БОТУЛОТОКСИНА ТИПА А В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ДЕТСКОГО ЦЕРЕБРАЛЬНОГО ПАРАЛИЧА

14.01.11 - нервные болезни

16 МАЙ 2013

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Пермь-2013

005059610

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинскихнаук, профессор Левитина Елена Владиславовна

Официальныеоппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, директор Краевого центра комплексной реабилитации инвалидов, г. Пермь Бронников Владимир Анатольевич

кандидат медицинских наук, заведующий нейрофизиологической лабораторией ДКБ № 9 им. П. И. Пичугина, г. Пермь Тимофеев Олег Анатольевич

Ведущая организация: ГБОУВПО«Уральская государствен-

ная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится23мая2013 г. в10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.067.01 при ГБОУ ВПО ПГМА им. акад. Е.А.Вагнера Минздрава России по адресу: 614990, г. Пермь, ул. Петропавловская, 26.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке академии по адресу:г. Пермь, ул. Петропавловская, 26, с авторефератом - на сайте академии www.psma.ru.

Автореферат разослан 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Мудрова Ольга Александровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Детский церебральный паралич является одной из важных медико-социальных проблем, что определяется распространенностью (3-5 на 1000 новорожденных) и инвалидностью пациентов с раннего возраста [Володин Н.Н., 2009].

Несмотря на большое число работ, посвященных различным аспектам патогенеза этого заболевания, вопросы точной оценки двигательных возможностей детей с ДЦП и их динамики на фоне лечения остаются актуальными [Тимофеев О .А., 2003; Бронников В.А., 2005; ТЬошрвопР. е1а1„ 2008; Вешпо в. Ее а1., 2010]. Для тестирования у больных с двигательными нарушениями высокоинформативными являются электро-нейромиографические методики, позволяющие не только детально оценить нейромоторный аппарат, но и более точно проследить динамику реабилитационного процесса, предположить наиболее эффективные методы лечения индивидуально для каждого больного [Курен-ков АЛ., 2005].

Нормализация мышечного тонуса у детей со спастическими формами ДЦП является важнейшей частью комплекса реабилитационных мероприятий [Гри-бовская В .А. и соавт., 2007; 810гуоЫ а Е1 а!., 2010].

Особое значение приобретают новые подходы к восстановительному лечению ДЦП, имеющие патогенетическую направленность. Одним из таких методов является ботулинотерапия.с помощью которой достигается локальное снижение мышечного тонуса только в спастичных мышцах и возможность более успешного и продуктивного ремоделирования двигательного стереотипа [Бело-усова Е.Д., 2001; КлтК. е1 а1., 2010]. Несмотря на целый ряд научных работ, посвященных различным аспектам эффективности БТА [Дутикова Е.М., 2005; Змановская В.А., 2011; ЬоуеБ. еЫ., 2010; 2010; ЯуШ. е1а1., 2011], актуальными остаются целый ряд вопросов. В большинстве нейрофизиологических и клинических исследований, посвященных изучению влияния БТА на спастические формы детского церебрального паралича, анализируются отдельные параметры активности коры головного мозга или сегментарного аппарата спинного мозга. Мало изучен эффект ботулинотерапии у детей на клинико-нейрофизиологическом уровне с учетом возраста, степени тяжести, исходного диапазона движений в суставах. Отсутствуют систематизированные работы, использующие комплексный подход с анализом клинического профиля и функционального состояния верхнего и нижнего мотонейронов, клинико-нейрофизиологического анализа эффективности повторных курсов введения ботулинического токсина типа А, а также оценки адаптационно— компенсаторных возможностей детей со спастическими формами церебрального паралича на фоне ботулинотерапии в сравнении с традиционной консервативной реабилитацией.

Цель исследования

Определить клинико-нейрофизиологические критерии эффективности применения ботулинического токсина типа А в комплексном лечении детского церебрального паралича. Задачи исследования:

1. Изучить семиотику и электро-нейромиографические особенности спастических форм детского церебрального паралича.

2. Оценить клинико-нейромиографическую эффективность ботулинотерапии в комплексной реабилитации спастических форм церебрального паралича в сравнении с традиционными методами лечения без инъекций ботулоток-сина типа А, в зависимости от степени тяжести двигательных нарушений, исходного динамического компонента движений в суставах конечностей и возраста ребенка.

3. Проанализировать динамику клинико-электромиографических показателей в процессе повторных инъекций ботулотоксина типа А.

4. Исследовать по параметрам соматосенсорных вызванных потенциалов динамику надсегментарного контроля на фоне ботулинотерапии.

5. Изучить по данным вариабельности ритма сердца адаптационно-компенсаторные возможности детей с ДЦП в процессе ботулинотерапии. Научная новизна и теоретическая значимость работы

Впервые изучена взаимосвязь клинических проявлений патологии с показателями ЭНМГ исследований, параметрами ССВП и вегетативного тестирования. На основании полученных клинических и нейрофизиологических данных установлены дополнительные критерии тяжести состояния у детей, страдающих ДЦП.

Впервые разработаны критерии эффективности применения ботулотоксина типа А в составе комплексной терапии спастических форм ДЦП с учетом кли-нико-миографических показателей. Доказано, что происходящие в процессе ботулинотерапии функциональные перестройки реализуются не только на локальном уровне, но и путем изменения афферентации оказывают влияние на супраспинальные структуры двигательного анализатора. Установлена корреляционная связь степени тяжести двигательных нарушений и исходного объема движений в суставах конечностей с клинико-миографическими краткосрочными и долгосрочными эффектами ботулинотерапии. Показан положительный эффект повторных инъекционных программ БТА на двигательные возможности ребенка.

Впервые на уровне параметров вариабельности ритма сердцадоказано отсутствие перенапряжения компенсаторно-адаптационных механизмов на фоне ботулинотерапии в сравнениис традиционными методами лечения без инъекций ботулотоксина типа А.

Практическая значимость исследования

На основании анализа полученных клинических и нейрофизиологических данных установлены дополнительные критерии тяжести двигательных наруше-

ний у детей, страдающих ДЦП, а также объективные, подтвержденные элек-тронейромиографическими методиками, критерии подбора пациентов на боту-линотерапию.

ЭНМГ обследования для детей с ДЦП необходимы для того, чтобы:

1) объективизировать степень тяжести двигательных нарушений при отборе на ботулинотерапию (поверхностная ЭМГ в режиме покоя и напряжения);

2) проанализировать эффективность терапии (ПЭМГ, Н-рефлекс, показатель Н/М);

3) уточнить уровни поражения (М-ответ, F-волна, Н-рефлекс, показатель Н/М, ПЭМГ, ССВП).

Предложенная (алгоритм клинико-нейрофизиологического тестирования) комплексная клинико-электромиографическая оценка эффективности ботули-нотерапии позволяет более точно проследить динамику реабилитационного процесса, предположитьнаиболее эффективные методы лечения индивидуально для каждого больного.

Проведение комплексной реабилитации с повторными инъекциями БТА позволяет улучшить двигательные возможности детей с различными формами спастического церебрального паралича. Выявленная зависимость эффективности ботулинотерапии от степени тяжести двигательных нарушений и исходного объема движений в суставах конечностей позволяет более точно прогнозировать результаты комплексной реабилитации с инъекциями ботулотоксина у детей с ДЦП.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Спастические формы ДЦП характеризуются не только недостаточностью механизмов пресинаптического торможения, но и повышенной рефлекторной возбудимостью мотонейронного пула. Основными ЭНМГ критериями у детей с преимущественно супрасегментарным уровнем поражения являются: низко-интерференционная кривая и наличие тонической активности в покое; снижение амплитуды БЭА при напряжении; увеличение возбудимости мотонейронного пула (повышение амплитуды F-волны и Н-рефлекса, показателя Н/М).

2. Клинические эффекты ботулинотерапии зависят от исходных двигательных возможностей ребенка, реализуясь на нейрофизиологическом уровне в форме уменьшения амплитуды моторного ответа, Н-рефлекса и показателя Н/М, снижения амплитуды БЭА мышц голени при поверхностной миографии в режиме покоя и напряжения, увеличения коэффициента напряжения флексоров-экстензоров голени; снижения амплитуды коркового пикав проекции соматосенсорной коры.

3. Происходящие в процессе комплексной реабилитации с повторными инъекциями ботулотоксина типа Аперестройки в системе нейромоторного контроля дают возможность наиболее значимо улучшить двигательные возможности детей в процессе первых трех инъекций.

4. Введение в комплекс реабилитационных мероприятий инъекций ботулотоксина типа А в сравнении с традиционными методами лечения не вызы-

вает перенапряжения компенсаторно-адаптационных механизмов на уровне параметров вариабельности ритма сердца.

Личный вклад диссертанта в выполнение исследований

Клиническое обследование, проведение ботулинотерапии, аналитическая обработка показателей нейрофизиологического исследования, статистическая обработка полученных данных.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования используются в лечебной работе детского неврологического отделения ГБУЗ ТО ОКБ №2 г. Тюмени и ГБУЗ ТО «Центр восстановительной медицины и реабилитации детей с психоневрологической патологией «Надежда». Материалы проведенного исследования включены в учебный процесс на кафедре неврологии ФПК и ППС ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздрава России.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Современные методы лечения спастичности у детей с ДЦП» (Тюмень, 2008); «Современные возможности реабилитации детей с психо-неврологической патологией» (Тюмень, 2009); «Детский церебральный паралич и другие нарушения движения у детей» (Тюмень, 2012), на заседании проблемной комиссии «Современные технологии диагностики, лечения и профилактики внутренних болезней» при ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздрава России (Тюмень, 2012).

Полнота отражения положений диссертации в опубликованных работах

По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе 3 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК для публикации результатов кандидатских диссертаций.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 179 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения. Список литературы включает 168 отечественных и 73 иностранных авторов. Работа иллюстрирована85 таблицами, 15 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

В работе представлен комплексный анализ клинико-нейро-физиологического обследования и наблюдения 144 детей со спастическими формами ДЦП в возрасте с 2 до 14 лет за период с 2008 по 2011 гг. Исследование выполнено в ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздрава России (ректор - д.м.н., профессор Э.А. Кашуба) на базе детского неврологического отделения ГБУЗ ТО ОКБ № 2 г. Тюмени.

Критерии включения детей в исследование: установление спастической формы детского церебрального паралича, отсутствие указаний на предшествующее лечение ботулотоксином типа А, информированное согласие родителей/опекунов на обследование и лечение. Критерии исключения: другие формы ДЦП, недоступность наблюдения за пациентом после проведения ботулиноте-рапии, наличие фиксированных контрактур суставов конечностей.

Исследование проводилось в соответствии с этическими принципами, изложенными в Хельсинской декларации, требованиями Good Clinical Practice и «Стандартом медицинской помощи больных детским церебральным параличом», утвержденным приказом МЗ и CP РФ № 288 от 29.11.2004 г. Проведение исследования одобрено Комитетом по этике ГОУ ВПО ТюмГМА Минздрав-соцразвития России.

Основная группа- 104ребенка со спастическими формами ДЦП, получивших в процессе реабилитации инъекции БТА. Группу сравнения составили 40детей, прошедших аналогичное комплексное лечение без инъекций ботули-нического токсина (БТА).Перечень реабилитационных мероприятий, проводимых для детей основной группы и группы сравнения: массаж, лечебная физкультура, лечение методом динамической проприоцептивной коррекции (костюмы Адели, Гравитон), корригирующие укладки, ортезирование, этапное гипсование, электростимуляция, рефлексотерапия.

Клиническое и нейрофизиологическое обследование детей с ДЦП проводилось до лечения, через 6 и 12 недель после начала терапии. Проведено нейрофизиологическое обследование (ЭНМГ, ВРС, ССВП) контрольной группы здоровых сверстников.

Выделенные группы детей с ДЦП не имели статистически значимых различий по полу, возрасту и клинической форме заболевания(табл.1).

Таблица 1

Распределение детей по полу, возрасту, клиническим формам детского церебрального паралича

Показатели Основная группа, п=104 Группа сравнения, п=40 Р

Пол Девочки, п (%) 54 (52%) 20 (50%) р2=0,981

Мальчики, п (%) 50 (48%) 20 (50%) Рз=0,980

Возраст Девочки, лет,М±80 4,22±1,67 4,2±2,28 Pi=0,969

Мальчики, лет, М±50 5,3±2,49 5,25±3,08 р 1=0,949

Формы ДЦП Спастическая диплегия, п (%) 83 (79,81%) 32 (80%) р2=0,999

Двойная гемиплегия,п (%) 3 (2,88%) 1 (2,5%) Р2=0,986

Гемипаретическая-форма, п (%) 18(17,31%) 7 (17,5%) Рг=0,999

Примечание: р! - достоверность различий показателей по икритерию Стью-дента; рг - достоверность различий частоты признака по критерию уС-

Препарат ботулинического токсина типа А (Диспорт® - Ипсен, Франция) вводился в мышцы в расчетной дозе от 14 до 30 ЕД/кг, в среднем 28±4 ЕД/кг. Расчет дозы ботулотоксина осуществлялся с учетом ведущих синдромов двигательных нарушений у детей с ДЦП.

Для анализа эффективности долгосрочных инъекционных программ реабилитации, включающих БТА, у детей со спастическими формами ДЦП выделено три группы. Первую группу составили 104 пациента, прошедших 1 курс БТА. Вторую группу составили 69 детей, получивших 3 инъекции препарата. Третью группу составили 30 детей, получивших 5 последовательных циклов инъекций БТА. Повторно ботулинотерапию проводили не ранее, чем через 24 недели после предыдущего курса БТА. После каждого введения БТА дети дополнительно проходили курс комплексной реабилитации.

Методы клинического исследования детей с ДЦП включали:

- оценку двигательного развития по шкале уровней степени тяжести клинических проявлений ДЦП [Семенова К.А., 1999];

- оценку степени повышения мышечного тонуса по модифицированной шкале спастичности Ашворта (Modified Ashworth scale for Grading Spasticity) [BohannonR. etal., 1987];

- определение объема активных и пассивных движений в суставах конечностей посредством углометрии [Перхурова И.С. и соавт., 1997];

- анализ походки по шкале начального контакта стопы с опорой по разделу шкалы Physican'sRatingScale [KomanL. etal., 1993];

Методы нейрофизиологического обследования больных и здоровых детей включали:

- стимуляционную электронейромиографию (ЭНМГ);

- определение поздних феноменов (Н-рефлекс, показатель Н/М, F-волна);

- поверхностную миографию (ПЭМГ);

- коротколатентные соматосенсорные вызванные потенциалы мозга (КССВП);

- вариабельность ритма сердца (ВРС).

Анализ полученных данных проводился на персональном компьютере с использованием программ для статистической обработки данных «Microsoft OfficeExcel 7,0» и StatPlus 2009. Для анализа количественных показателей применяли расчёт средней арифметической величины (М), стандартного отклонения (SD) и ошибки средний величины. После проверки гипотезы о нормальности распределения изучаемых признаков по критерию Колмогорова-Смирнова, при правильном распределении признака для выявления различий в сравниваемых выборках использовали t-критерий Стьюдента или однофакторный дисперсионный анализ. В случае неправильного распределения признака достоверность различий оценивали по критерию Манна - Уитни и критерию хи-квадрат. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался при р<0,05. Для выявления взаимосвязи количественных характеристик признаков в изучаемых выборках использовался корреляционный анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Клиническая характеристика детей со спастическими формами ДЦП была следующей.При оценке степени тяжести двигательных нарушений у пациентов, включенных в исследование, 0 уровень двигательного развития был у 4 детей (2,78%), 1 уровень - у 20 детей (13,89%), 2а уровень- у 27 детей (18,75%), 26 уровень — у 34детей (23,61%). Самостоятельно передвигались 59 детей (40,97%), из них, на короткие расстояния 16 детей (11,11%) - За уровень, на длинные расстояния- 43 ребенок (29,86%) - 36 уровень. Анализ неврологического статуса выявил у всех пациентов гипертонус мышц пораженных конечностей, о чем свидетельствовали средний балл спастичности по шкале Ашворта -2,98±0,48, показатель опорности стопы по шкале видеоанализа походки-2,88±0,96.У детей с ДЦП были представлены аддукторный, гамстринги трицепс синдромы (98%,98% и 100% соответственно).

По данным ЭНМГ показатели нейромоторного аппарата детей со спастическими формами ДЦП значительно отличались от параметров здоровых сверстников. ЭНМГ исследования выявили у детей с ДЦП повышение уровня рефлекторной возбудимости в целом, что проявлялось наличием БЭА паретичных мышц в покое, увеличением отношения Нмакс/Ммакс. (р<0,05), акцентуацией F-волны (увеличением ее средней амплитуды, р<0,05), появлением гигантских F-волн, снижением скорости проведения возбуждения по большеберцовым нервам (р<0,05), повышением амплитуды и увеличением латентности моторного ответа иннервируемых им мышц (р<0,05). При проведении поверхностной ЭМГ в режиме напряжения амплитуда передней большеберцовой мышцы (ПББМ) и медиальной головки икроножной мышцы (МГИМ) была достоверно снижена в группе больных в сравнении со здоровыми сверстниками, р<0,05.

По показателям КССВП в группе детей с ДЦП по сравнению со здоровыми детьми выявлено достоверное увеличение амплитуды коркового пика (р<0,05), что обусловлено ирритацией коры головного мозга и является проявлением нарушения сенсомоторной интеграции.

По результатам ВРС у детей с ДЦП выявлено достоверное снижение общей мощности спектра (TP) по сравнению со здоровыми (р<0,05), что свидетельствует о снижении адаптационно-компенсаторных возможностей этой категории больных.

В покое выявлено преобладание парасимпатического компонента (%HF) над симпатическим компонентом (%LF) как у больных, так и у здоровых детей. Наблюдалась тенденция к более высоким показателям LF в покое у детей с ДЦП, что свидетельствует о напряжении симпатоадреналовой системы у этих пациентов.

Данное состояние препятствует адекватной реакции симпатоадреналовой системы во время выполнения активной ортостатической пробы (АОП), что проявляется низким приростом %LF в сравнении со здоровыми детьми. Активность парасимпатического звена при выполнении АОП у больных увеличивалась, что выражалось более существенным приростом %HF, р<0,05. Компонент VLF, отражающий влияние церебральной эрготропной регуляции на пейсме-керную систему синусового узла у детей с ДЦП, в покое был несколько ниже, а

при проведении АОП выше, чем у здоровых детей (без статистически достоверных различий). Полученные данные свидетельствуют о дезадаптации вегетативной нервной системы и преобладании у детей с детским церебральным параличом менее эффективных гуморально-метаболических реакций.

Комплексное клинико-нейрофизиологическое исследование показало, что для детского церебрального паралича характерно множественное и многоуровневое поражение ЦНС: коры головного мозга, кортико-спинального тракта и спинальных систем регуляции движения.

На фоне реабилитации у всех детей со спастическими формами церебрального паралича наблюдалось снижение спастики, но динамика клинических показателей внутри групп была различной. У детей, получавших в составе комплексной терапии инъекции ботулинического нейротоксина типа А снижение патологически повышенного мышечного тонуса было более пролонгированным. В основной группе показатели спастичности по шкале Ашворта, видеоанализа походки, а также трицепс-теста возвращались к исходным данным менее активно, чем в группе сравнения. Это подтверждает статистическая достоверность различий между группами через 6 и 12 недель р<0,001(табл. 2).

Из показателей стимуляционной ЭНМГ проанализированы М-ответ, поздние феномены (Н-рефлекс, Р-волна).

Таблица 2

Динамика клинических показателей у детей с ДЦП на фоне комплексного лечения

Показатели | Основная группа, п=104, М±БО | Группа сравнения, п=40, М±БО

Уровень спастичности по шкале Ашворта (баллы)

до лечения 3,02±0,48 р1-2<0,001 2,88 ±0,46 р1-2<0,001

через 6 нед. 1,83±0,58* 2,48±0,55

через 12 нед. 1,96±0,57* р1-3<0,001 2,43±0,55 р1-3<0,001

Видеоанализ походки (баллы)

до лечения 2,86±1,05 р1-2<0,001 2,93±0,92 р1-2<0,05

через 6 нед. 1,61+0,69* 2,33+0,83

через 12 нед. 1,91 ±0,83* р1-3<0,001 2,77±1,01 р1-3>0,05

Трицепс-тест (градусы)

до лечения 106,39±8,99 р1-2<0,001 102,25±7,1 р1-2<0,001

через 6 нед. 71,15±8,98* 88,13±12,94

через 12 нед. 76,24±9,70* р1-3<0,001 93,00±14,04 р1-3<0,001

Примечание: * - достоверность различий значений по Г-критерию Стьюдента между основной и группой сравнения, на фоне лечения, р<0,001;р1-2- достоверность различий до лечения и через 6 недель;

р1-3 -достоверность различий до лечения и через 12 недель. Через 6 и 12 недель выявлено достоверное снижение амплитуды моторного ответа мышцы, отводящей большой палец стопы в основной группе (р1-2<0,001; р1-3<0,001). В группе сравнения достоверности различий между этапами не определено.Достоверных различий по амплитуде Р-волны, полученной

при стимуляции большеберцового нерва, не выявлено у всех детей с ДЦП. По амплитуде Н-рефлекса, зарегистрированного с икроножной мышцы, наблюдалась достоверная разница в основной группе, pl-2<0,001; pl-3<0,001. В группе детей, не получающих БТА, различий с показателями первого этапа не наблюдалось. Показатель Н/М достоверно отличался от до инъекционного уровня в основной группе, pl-2<0,001; pl-3<0,001. При проведении ПЭМГ выявили, что амплитуда МГИМ при напряжении различалась только у детей, получающих БТА, pl-2<0,001; pl-3<0,001. Условный коэффициент напряжения (ПББМ/МГИМ) также достоверно различался с до инъекционным уровнем только в основной группе (pl-2<0,001; pl-3<0,05) (табл. 3).

Таблица 3

Динамика показателей ЭНМГ у детей с ДЦП на фоне комплексного лечения

Показатели | Основная группа, n=104, M±SD | Группа сравнения, n=40, M±SD

Н-рефлекс,мВ

до лечения 7,96±1,11 pl-2<0,001 7,93±1,56 pl-2>0,05

через 6 нед. 5,23±1,40** 7,37±1,19

через 12 нед. 6,10±1,27** pl-3<0,001 7,54±1,45 pl-3>0,05

Н/М, %

до лечения 65,82±11,71 pl-2<0,001 65,55+11,24 pl-2<0,05

через 6 нед. 53,53±15,40* 59,10±8,79

через 12 нед. 55,55+15,21* pl-3<0,001 61,88±10,57 pl-3>0,05

Амплитуда ПББМ (напряжение), мкВ

до лечения 182,72±39,19 pl-2>0,05 186,69+51,83 pl-2>0,05

через 6 нед. 177,56±38,27 191,15+50,89

через 12 нед. 180,08±38,22 pl-3>0,05 188,83±50,45 pl-3>0,05

Амплитуда МГИМ (напряжение), мкв

до лечения 216,85±55,32 pl-2<0,001 203,57±54,91 pl-2>0,05

через 6 нед. 181,83+54,35* 206,73+55,64

через 12 нед. 185,00±53,07 pl-3<0,001 204,78+56,06 pl-3>0,05

Коэффициент напряжения (ПББМ/МГИМ)

до лечения 0,88±0,38 pl-2<0,001 0,94±0,27 pl-2>0,05

через 6 нед. 1,11+0,53 0,95+0,26

через 12 нед. 1,08+0,54 pl-3<0,05 0,95±0,27 pl-3>0,05

Примечание: *- достоверность различий средних значений по Г-критерию Стъюдента между основной группой и группой сравнения на фоне лечения, р<0,05; **- достоверность различий между основной группой и группой сравнения на фоне лечения, р<0,001; р1-2- достоверность различий до лечения и через 6 недель; р!-3 -достоверность различий до лечения и через 12 недель.

По результатам КССВП через 6 недель после лечения отмечалось снижение амплитуды коркового пика N20 в группе детей, получающих БТА. Латентность коркового пика и время центрального проведения достоверно не изменялись, р>0,05(табл. 4).

Таблица 4

Динамика показателей КССВП у детей с ДЦП на фоне комплексного лечения

Показатели | Основная группа, п=10, М±ЭО | Группа сравнения, п=10, \iiSD

Амплитуда коркового пика Ш0,мкВ

до лечения 3,59+0,98 3,72±1,11

через 6 нед. 2,84±0,65* 3,71±1,08*

через 12 нед. 3,54±0,98 3,72±1,11

Латентность коркового пика N20,мс

до лечения 16,54+0,63 16,33±0,69

через 6 нед. 16,56+0,65 16,32±0,70

через 12 нед. 16,54+0,67 16,32±0,71

Центральное время проведения, мс

до лечения 8,46±0,41 8,33±0,43

через 6 нед. 8,42±0,43 8,25±0,68

через 12 нед. 8,45±0,43 8,25±0,69

Примечание: * - достоверность различий средних значений по критерию Стьюдента между основной группой и группой сравнения на фоне лечения, р<0,05.

Анализ динамики параметров вариабельности ритма сердца в процессе лечения показал снижение общей мощности спектра (ТР), более выраженное у детей, получающих в программе реабилитации БТА; уменьшение активности парасимпатического звена (НБ), тенденцию к активизации компонента гумо-рально-метаболического звена (УЦ7) в основной группе и группе сравнения. На фоне комплексной терапии у детей со спастическими формами ДЦП достоверных межгрупповых отличий между основной группой и группой сравнения по показателям ВРС не выявлено, что доказывает отсутствие существенных функциональных различий адаптационно-компенсаторных механизмов. На рисунке 1 представлена схема влияния БТА на ЦНС.

В результате комплексного лечения среди детей основной группы на фоне общей положительной динамики, значительно улучшили свои моторные функции с переходом на другой двигательный уровень 35% детей (17% из них перешли на новый уровень двигательного развития, 18% - на новый подуровень). В группе сравнения, без применения ботулинического нейротоксина типа А в составе комплексной терапии только 17,5% детей перешли на новый двигательный уровень или подуровень в пределах своего уровня (7,5% и 10% соответственно), рис. 2.

Для оценки эффективности ботулинотерапии у детей с ДЦП в зависимости от возраста сравнили две группы: до 6 лет (67 детей, средний возраст 3,51+1,15), старше 6 лет(37 детей, средний возраст 7,03±1,61). На фоне лечения у всех детей с ДЦП наблюдалось достоверное уменьшение спастичности, увеличение динамического компонента в голеностопных суставах и улучшение опорности стопы, р1-2<0,001; р1-3<0,001. Достоверных межгрупповых различий по клиническим показателям не выявлено, р>0,05. На фоне лечения у всех детей с ДЦП через 6 и 12 недель наблюдалось достоверное снижение амплиту-

ды Н-рефлекса, показателя Н/М, амплитуды передней большеберцовой и икроножной мышцы в режиме покоя и напряжения, р1-2<0,001; р1-3<0,001. Достоверных межгрупповых различий по ЭНМГ показателям не выявлено, р>0,05. Таким образом, не выявлено связи между возрастом и реакцией на препарат.

Рис.1. Схема влияния БТА на ЦНС

20,0 18,0 16,0 14,0 12,0 10,0 8,0 6,0 4,0 2,0 0,0

17,0 18,0

■

□ Новый уровень ■ Новый п/уровень

без БТА

Рис. 2. Динамика перехода на новый уровень двигательного развития на фоне лечения детей с ДЦП

В зависимости от исходного объема движений в голеностопных суставах (ГСС) все дети, получающие БТА, были разделены на 3 группы. Первую составили 45 детей (43,3%) с тыльной флексией в ГСС от 65° до 95°. Вторую группу - 39 детей(37,5 %) с тыльной флексией в ГСС от 96° до 110°.Третья группа включала 20 детей с тыльной флексией в ГСС от 111° до 135°. Оценка клинических и ЭНМГ показателей в процессе БТА выявила, что через 6 и 12 недель после инъекций во всех трех группах наблюдалось статистически достоверное снижение спастики, улучшение опорности стопы и увеличение объема движений в ГСС. В первой и второй группах детей отмечено более медленное возвращение ЭНМГ показателей к доинъекционному уровню, чем в группе детей с тыльной флексией 11Г-135°.Наибольший процент детей (20%), перешедших на новый уровень двигательного развития на фоне ботулинотерапии наблюдался в группе детей с тыльной флексией стопы 65°-95° (рис. 3).

30

□ Новый уровень ■ Новый п/уровень

Тыльная флексия 65е- Тыльная флексия 962 Тыльная флексия 1112952, п=45 1102, п=39 1352, п=20

Рис. 3. Динамика перехода на новый уровень (подуровень) двигательного развития детей с ДЦП на фоне ботулинотерапии в зависимости от диапазона движений в голеностопных суставах

Проанализировано влияние ботулинотерапии на спастичные мышцы, участвующие в формировании трицепс-синдрома у детей со спастическими формами ДЦП в зависимости от кратности инъекций БТА. Пациенты были разделены на 3 группы. В первую вошли дети, получившие первую инъекцию БТА (104 ребенка), во вторую группу - дети, получившие 3 инъекции (69 детей), третью группу составили дети, получившие 5 курсов БТА (30 детей).

13 5

Количество циклов БТА

Рис. 4. Динамика перехода на новый уровень двигательного развития детей с ДЦП, получивших разное количествоинъекций БТА

Наиболее результативными в отношении краткосрочных и долгосрочных эффектов ботулинотерапии были первые 3 инъекции БТА. Через 12 недель достоверность различий клинических показателей с доинъекционным этапом р]-3<0,001. В группе детей, получивших 5 инъекций БТА, после лечения достоверное различие с доинъекционным уровнем было несколько меньше (р1-3<0,05). Клинический эффект подтверждался данными ЭНМГ. Количество детей, перешедших на новый двигательный уровень развития послепервой инъекции, составило 32,0%; после 3 инъекции - 15,0%; после 5 инъекции - 10,0% (рис. 4).

выводы

1. Функциональное состояние надсегментарно-сегментарных механизмов у больных спастическими формами ДЦП характеризуется наличием биоэлектрической активности паретичных мышц в покое, снижением соотношения амплитуд флексоров-экстензоров при напряжении. Данный показатель коррелирует со степенью спастичности (п=0,7). Стимуляционная ЭНМГ вьивила увеличение амплитуды Н-рефлекса и отношения Н/М, акцентуацию F-волны, появление гигантскихр-волн, тенденцию к снижению скорости распространения возбуждения по болыпеберцовым нервам, увеличению амплитуды и латентности моторного ответа.

2. Комплексная реабилитация, включающая инъекции БТА эффективней, чем традиционные методы влияет на нейромоторный аппарат детей с ДЦП, что подтверждается данными поверхностной и стимуляционной ЭНМГ. Приобретение новых двигательных навыков через 12 недель после инъекций БТА наблюдалось у 35,0% пациентов, в группе без инъекций - только у 17,5% (р<0,05). Выявлена положительная корреляция с динамическим компонентом суставной двигательной активности и отрицательная - с тяжестью двигательных нарушений. Не выявлено связи между возрастом и реакцией на препарат.

3. Клинико-нейромиографическая оценка повторных инъекционных программ ботулинотерапии свидетельствуют о том, что наиболее результативными в отношении краткосрочных и долгосрочных эффектов ботулинотерапии являются первые 3 инъекции БТА: количество детей, перешедших на новый двигательный уровень развития после первой инъекции, составило 32,0%; после 3 инъекции - 15,0%; после 5 инъекции - 10,0%.

4. По показателям коротколатентных соматосенсорных вызванных потенциалов в группе детей с ДЦП выявлено увеличение амплитуды коркового пика N20, что является проявлением нарушения сенсомоторной интеграции. Влияние ботулотоксина типа А на супрасегментарные структуры подтверждалось снижением амплитуды коркового пика в сравнении с группой детей, не получающих БТА.

5. Снижение адаптационно-компенсаторных возможностей у детей с ДЦП по данным исследования вариабельности ритма сердца сопровождается напряжением симпатического звена, снижением парасимпатических влияний, ригидностью регуляторных механизмов при воздействии нагрузки. Проведение ботулинотерапии в сравнении с традиционными методами лечения не усугубляет патологическое состояние вегетативной регуляции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для составления программ реабилитации детей со спастическими формами церебрального паралича необходимо составление индивидуального «миографического паспорта пациента», включающего показатели всех уровней поражения двигательной системы.

2. При прогностической оценке эффективности комплексной реабилитации детей с различными клиническими вариантами спастических форм церебрального паралича следует учитывать такие исходные клинические данные, как степень тяжести двигательных нарушений и динамический компонент движений в суставах конечностей.

3. Поверхностная миография в режиме покоя и максимального произвольного напряжения, а также показатель соотношения флексоров-экстензоров (коэффициент напряжения) является оптимальным методом ЭНМГ для отбора детей на ботулинотерапию и оценки эффективности реабилитационных процедур у детей с ДЦП.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Бондаренко O.B. Динамика двигательного развития детей со спастическими формами церебрального паралича / В.А. Змановская, Е.В. Левитина, О.В. Бондаренко // Журнал «Медицинская наукаи образование Урала»,-2010.-№4.- С.63-66 (из перечня ВАК).

2. Бондаренко O.B. Использование ботулинического токсина в лечении детей с детским церебральным параличом / О.В. Бондаренко // Журнал «Медицинская наукаи образование Урала». -2012.-№2.-С.11-15 (из перечня ВАК).

3. Бондаренко О.В. Анализ эффективности ботулинотерапии в реабилитации детей со спастическими формами ДЦП /О.В. Бондаренко, В.А. Змановская // Журнал «Медицинская наукаи образование Урала»,- 2012.-№3.-С.99-103(из перечня ВАК).

4. Бондаренко О.В. Стимуляционные методы электронейромиографии в диагностике спастических форм детского церебрального паралича / О.В. Бондаренко, E.B. Левитина // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы клинической неврологии». - Санкт-Петербург,- 2009.-С.174.

5. Бондаренко О.В. Стимуляционные методы электронейромиографии в диагностике спастических форм детского церебрального паралича / О.В. Бондаренко,Е.В. Левитина // Материалы восьмого Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии».- Москва.-2009.-С.142.

6. Бондаренко О. В. Динамика клинико-электронейромиографических показателей при лечении ботулотоксином типа А спастических форм детского церебрального паралича /О.В. Бондаренко, Е.В. Левитина // Материалы XVII Российского национального конгресса«Человек и лекарство».- Моск-ва.-2010.-С.391.

7. Бондаренко O.B. Использование анализа нейромиографических параметровР-волн для диагностики состояния нервно-мышечного аппарата нижних конечностей у детей со спастическими формами детского церебрального паралича /О.В. Бондаренко // Материалы Российского национального конгресса «Человек и лекарство. Урал-2010». -Тюмень.-2010.-С.61.

8. Бондаренко O.B. Анализ адаптивно-компенсаторных особенностей вегетативного баланса у детей со спастическими формами детского церебрального паралича /О.В. Бондаренко // Материалы 44-й Всероссийской научной конференции с международным участием студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной, клинической медицины и фармации».- Тюмень,- 2010.-С.155-156.

9. Бондаренко О.В.Факторы, определяющие эффективность лечения детей со спастическими формами церебрального паралича / В.А. Змановская, Е.В. Левитина, О.В. Бондаренко //Материалы девятого Российского конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии».- Москва,-2010.-С.166.

10. Бондаренко O.B. Анализ показателей стимуляционно йэлектронейромио-графии в лечении спастических форм детского церебрального паралича в зависимости от кратности инъекций ботулинического токсина типа А /О.В. Бондаренко, E.B Левитина// Материалы областной научно-практической конференции, посвященной 25-летию кафедры педиатрии ФПК и ППС ТюмГМА «Актуальные проблемы педиатрии».- Тюмень.- 2011.-С.48.

11. Бондаренко О.В. Динамика М-ответа и Н-рефлекса на фоне терапии боту-линическим токсином типа А (диспорт) у больных со спастическими формами детского церебрального паралича /О.В. Бондаренко, E.B. Левитина, В.А. Змановская// Материалы ХУІІІРоссийского национального конгресса «Человек и лекарство». -Москва. - 2011.-C.300.

12. Бондаренко О.В.Динамика показателей стимуляционной электронейро-миографии в лечении ботулиническим токсином типа А (диспорта) спастических форм детского церебрального паралича /О.В. Бондаренко// Материалы третьего Балтийского конгресса по детской неврологии. - Санкт-Петербург.- 2011.-С.-15.

13. Бондаренко O.B.The role of long-term injection programs botulinum toxin type a in a complex rehabilitation of children with spastic cerebral palsy /Е.ВЛевитина, B.A. Змановская, О.В. Бондаренко//6-Йі East European and Mediterranean Cerebral Palsy and Developmental Medicine Conference. -2012.- C.120-121.

БОНДАРЕНКО ОЛЬГА ВИКТОРОВНА

КЛИНИКО-НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ БОТУЛОТОКСИНА ТИПА А В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ДЕТСКОГО ЦЕРЕБРАЛЬНОГО ПАРАЛИЧА

14.01.11 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 11.04.2013 г Формат 60x80/16. Печ. л. 1,0. Печать ризограф. Тираж 100. Зак. № 702. Типография ООО «Печатник» Тюмень, ул. Республики, 148 корп. 1/г. Тел. (3452) 20-21-91, тел./факс (3452) 32-13-86