Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Эффективность антигистаминовых препаратов у больных с сочетанной патологией верхних и нижних дыхательных путей

На правах рукописи

УДОВИЧЕНКО Екатерина Николаевна

ЭФФЕКТИВНОСТЬ А1ГГИГИСТЛМИНОВЫХ ПРЕПАРАТОВ У ВОЛЬНЫХ С СОЧЕТАПНОЙ ПАТОЛОГИЕЙ ВЕРХНИХ И НИЖНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ

14.00.43 пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Саратов-2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Астафьева Наталья Григорьевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Морозова Татьяна Ивановна доктор медицинских наук, профессор Лебедева Майя Николаевна Ведущая организация: ФГУН Саратовский НИИ С Г

заседании диссертационного совета К 208.094.01 при ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет».

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет».

Роспотребнадзора

часов на

Автореферат разослан

о» чъЮ^-А

2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Бородулин В.Б.

im 9 u

Общая характеристика работы Актуальность проблемы

За последние десятилетия проблема аллергических заболеваний стала глобальной медико-социальной проблемой современности (Хаитов P.M.,2002; Лусс Л.В.,2003; Федосеев Г.Б.,2001).

Бронхиальная астма и аллергический ринит часто сочетаются друг с другом, воспалительный процесс в слизистой носовой полости и бронхов поддерживается одинаковой воспалительной клеточной инфильтрацией, что послужило основанием для развития концепции «единая дыхательная система, единое заболевание» (Емельянов A.B., Тренделева Т.Е.,2001; Хаитов P.M.,2002; BaenaCagnani С.,2001; Giovanni W„ Passalacqua M.D. ,2003).

Одним из важных направлений при сочетании БА и АР, по мнению авторов программы ARIA, является разработка стратегии комбинированной терапии, отвечающей требованиям эффективности и безопасности (Черняк Б.А., Сукманская Е.О., Воржева И.И. ,2004).

Для контроля симптомов АР практически на каждой ступени терапии рекомендуется назначение антигистаминных препаратов в качестве монотерапии или в комбинации с другими противовоспалительными средствами (АША,2001).

В последние годы появились сведения о том, что антигистаминные препараты второй генерации, кроме основного, антигистаминного влияния, обладают противовоспалительным эффектом. Спорным остается вопрос о применении антигистаминных средств при бронхиальной астме. (Белоусов Ю. ,2003; Вольская Е.; Коковин Л.,2003; ЕМЕА.,1998; Ying S., Durham S.R., Brakans J. et al., 1993).

В последние годы интенсивно идет процесс внедрения

генерических препаратов вместо

необходимость проведения клинических исследований наиболее важных для общества воспроизведенных лекарственных средств (Белоусов Ю. ,2003; Вольская Е., Коковин Л.,2003; ЕМЕА.,1998; Ying S., Durham S.R.. Brakans J. et al.,1993).

Место и роль генерических антигистаминных препаратов при лечении сочетанной патологии - бронхиальной астмы и аллергического ринита - не изучены. В связи с этим являются актуальными определение терапевтической эффективности генерических антигистаминных препаратов, их влияние на симптомы аллергического ринита и бронхиальную гиперреактивность, а также изучение существующих стереотипов лечения и роли врачей различных специальностей в наблюдении за больными с сочетанной патологией.

Цель работы - оценить эффективность генерических антигистаминных препаратов у больных с сочетанной патологией верхних и нижних дыхательных путей. Задачи исследования

1. Оценить взаимосвязь ринита и бронхиальной астмы.

2. Изучить и проанализировать стереотипы применения противовоспалительных и антигистаминных препаратов у больных с сочетанной бронхиальной астмой и аллергическим ринитом в г. Саратове.

3. Оценить эффективность и безопасность генерического антигистаминного препарата лоратадина (эролина - Egis) при сочетанной бронхиальной астме и сезонном аллергическом рините.

4. Исследовать влияние генерического антигистаминного препарата лоратадина (кларотадина - Акрихин), эффективность и безопасность его при сочетанной бронхиальной астме и сезонном аллергическом рините.

5. Провести оценку эффективности и безопасности генерического антигистаминного препарата фексофенадина (фексадин - Ranbaxy) при сочетанной бронхиальной астме и сезонном аллергическом рините.

6. Исследовать влияние лечебных программ с использованием генерического антигистаминного препарата фексофенадина (фексадин -Ranbaxy) в суточной дозе 120 мг и 180 мг у пациентов с сочетанной бронхиальной астмой и аллергическим ринитом на симптомы и бронхиальную гиперреактивность в период поллинации.

Положения, выносимые на защиту

1. По данным фармакоэпидемиологического анализа, выявлено сохранение приверженности оториноларингологов к назначению традиционных схем лечения АР антигистаминами первого поколения и использование аллергологами в назначаемой терапии рекомендаций ARIA.

2. Современные генерические антигистаминные препараты лоратадина (эролин - Egis), (кларотадин - Акрихин) и фексофенадинадина (фексадин - Ranbaxy) эффективны и безопасны при лечении АР: они уменьшают выраженность симптомов БА у больных с сочетанной патологией верхних и нижних дыхательных путей.

3. Генерический антигистаминный препарат фексадин (фексофенадинадин - Ranbaxy) у пациентов с сочетанной пыльцевой БА и АР в суточной дозе 120 и 180 мг обладает клинической эффективностью. Отмечено достоверное влияние увеличения дозы препарата на выраженность ринореи, глазных симптомов, кашля. Положительная динамика показателей внешнего дыхания более выражена при назначении фексадина в суточной дозе 180 мг.

4. Недостаточная эффективность фексадина обнаружена у 3,3% пациентов с поливалентной сенсибилизацией и тяжелыми симптомами.

Научная новизна работы

Впервые выявлены существенные различия в использовании стереотипных схем ведения больных с сочетанной бронхиальной астмой и аллергическим ринитом у специалистов аллергологов и оториноларингологов. Впервые показано, что генерические препараты лоратадина (эролин, кларотадин) и фексофенадина (фексадин) влияют существенно на симптомы аллергического ринита и уменьшают выраженность симптомов бронхиальной астмы у больных с сочетанной патологией верхних и нижних дыхательных путей при пыльцевой аллергии. Клинический эффект препаратов проявляется при сочетанной пыльцевой БА и АР к 3-му дню заболевания. Установлены системная безопасность и редкое развитие побочных эффектов при назначении генерических антигистаминов у больных с сочетанной патологией верхних и нижних дыхательных путей.

Практическая значимость работы

1. Оценка стереотипных схем ведения больных с сочетанной бронхиальной астмой и аллергическим ринитом позволит решить вопросы оптимизации лечения пациентов с этой патологией.

2. Доказано, что изученные генерические антигистаминные препараты в клинической практике позволяют достичь эффективного контроля в лечении сочетанной бронхиальной астмы и аллергического ринита, гарантируют хороший комплайнс, уменьшают затраты, обеспечивают высокую степень безопасности терапии.

Реализация и апробация работы

Материалы работы были представлены на X Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва,2003); на 13-м Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2003); на конгрессе Европейской академии аллергологии и клинической

иммунологии (Амстердам, 2004); на 64, 65-й научно-практических конференциях СГМУ «Молодые ученые - здравоохранению региона» (Саратов, 2003,2004).

Внедрение в практику

Материалы исследования внедрены в практическую работу кафедры клинической аллергологии и иммунологии, аллергологического центра СГМУ.

Объем и структура диссертации

Основной текст диссертации изложен на 182 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания методов и материалов исследования, пяти глав собственных наблюдений, обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 24 таблицами и 84 рисунками. Список литературы содержит 219 источников: 81 отечественных и 138 зарубежных.

Содержание работы Материалы и методы исследования

С целью изучения взаимосвязи БА и АР и стереотипов лечения сочетанной БА и АР проведено ретроспективное фармакоэпидемиологическое исследование на базе аллергологического центра и ЛОР - отделения КБ №3 Саратовского государственного медицинского университета. Проанализированы медицинские карты 675 амбулаторных больных (ф.025/у) в возрасте от 18 до 60 лет с установленным диагнозом « Бронхиальная астма. Аллергический ринит», которые обращались за медицинской помощью по поводу одного из заболеваний в период с марта 2001 по март 2002 гг. и находились на диспансерном наблюдении не менее 2 лет. В ЛОР - отделении стационара анализировали все медицинские карты стационарных больных (ф.ООЗ/у) с

АР, находившихся на госпитализации в изучаемый период времени. В индивидуальную регистрационную карту вносилась информация о демографических данных пациента, медицинском анамнезе, назначавшихся лекарственных средствах и длительности их применения.

Данные обрабатывали с помощью компьютерной программы Excel для Windows ХР. В исследовании проводили описательный анализ для всех случаев назначения антиаллергических средств, по некоторым показателям - подгрупповой анализ. Качественные переменные описывали абсолютными и относительными частотами, для количественных переменных определяли среднее арифметическое, стандартное отклонение, стандартную ошибку среднего значения, критерий соответствия Хи-квадрат.

Для изучения клинической эффективности и безопасности антигистаминных препаратов генериков у больных аллергическим ринитом, сочетающимся с бронхиальной астмой, проводилось открытое несравнительное исследование, в которое были включены 90 человек, соответствующих критериям включения. Все пациенты страдали АР среднетяжелого течения, сочетающимся с легкой и среднетяжелой БА. Во время исследования пациенты по поводу Б А продолжали получать терапию ИГКС в тех же дозах, что и перед включением в исследование. В качестве препаратов для облегчения симптомов использовались по потребности В2-агонисты короткого действия.

Стандартная процедура аллергологического обследования включала в себя сбор семейного и индивидуального аллергологических анамнезов, данные комплексного клинического обследования, кожные аллергические пробы, при необходимости - лабораторное аллергообследование (содержание общего и специфических IgE в сыворотке крови - методы ИФА, PACT).

Клиническую диагностику АР осуществляли в соответствии с рекомендациями международного консенсуса (ARIA); диагноз БА ставили на основании современных клинико-функциональных KpirrepHeB(GINA, Чучалин А.Г.,2002).

Для оценки клинической эффективности и безопасности различных генерических препаратов все пациенты были разделены на 4 группы. Во время сезона поллинации больные получали следующие антигистаминные препараты:

• 1-я группа больных (30 человек) получала эролин (лоратадин -Egis) - по 1 таблетке 1 раз в день;

• 2-я группа больных (20 человек) получала кларотадин (лоратадин - Акрихин) - по 1 таблетке 1 раз в день;

• 3-я группа больных (20 человек) получала фексадин (фексофенадинадин - Ranbaxy) - по 1 таблетке 120мг 1 раз в день;

• 4-я группа больных (20 человек) получала фексадин (фексофенадин - Ranbaxy) - по 1 таблетке 120 мг 1 раз в день в течение 10 дней, затем по 1 таблетке 180 мг 1 раз в день в последующие 10 дней.

Длительность терапии составила 2 недели в группах больных, получающих эролин, кларотадин, фексофенадин в дозе 120 мг, и 3 недели в группе, получавших фексофенадин в дозе 120 и затем 180 мг.

Для проведения работы был создан формализованный протокол исследования, где регистрировали назальные, неназальные симптомы и явления бронхиальной обструкции.

1. Степень выраженности основных симптомов ринита: (заложенность носа, чихание, зуд в носу, ринорея) и неназальных симптомов (зуд, гиперемия глаз, слезотечение) оценивали по принятой шкале- 0-3 балла на каждый из перечисленных признаков: 0 баллов -

отсутствие симптома, 1 балл - легкая степень выраженности симптома, 2 балла - умеренно выраженные, 3 балла - значительно выраженные.

Общий балл назальных симптомов определялся как сумма баллов выраженности четырех назальных симптомов.

2. Симптомы бронхиальной обструкции (приступы одышки в дневные часы, приступы одышки в ночное время, выраженность кашля, одышки, отделения мокроты, хрипов) оценивались по балльной шкале (от 0 до 3 баллов) в зависимости от степени выраженности.

Исследование функции внешнего дыхания проводили методом спирографии (вентилометр VM1 «Clement Clarke»), анализировали пиковую скорость выдоха, объем форсированного выдоха за 1-ю секунду, форсированную жизненную емкость легких.

3. Исследование безопасности терапии с оценкой жизненных показателей (включая АД, ЧСС, t°C и появление любых побочных эффектов, развившихся на протяжении исследования). Все побочные эффекты были классифицированы по степени тяжести.

Об эффективности проводимой терапии судили по оценке индекса симптомов заболевания.

Степень безопасности оценивалась наличием нежелательных симптомов, зарегистрированных в ходе лечения.

Программа и протокол исследования соответствовали принципам Хельсинкской декларации и были рассмотрены и одобрены Этическим комитетом СГМУ. Пациенты давали письменное информированное согласие на участие в клинических испытаниях.

Для изучения эффективности проводимого лечения вычисляли относительные величины; средний уровень симптомов АР и БА в баллах в связанных группах изучали разностным методом; рассчитывали непараметрический критерий Вилкоксона. Проводили однофакторный

дисперсионный анализ, вычисление критерия Фишера (F выч.). Для оценки достоверности различий использовали критерий t Стьюдента. Измерения связи между признаками проводили с помощью коэффициента корреляции рангов Спирмена, коэффициента взаимной сопряженности Чупрова (Власов В.В.,2001; Гланц С., 1999; Медик В.А, Токмачев B.C., 1998; Медик В.А, Токмачев В.С..,Фишман Б.Б.,2000; Мерков A.M., Поляков Л.Е., 1974; Сепетлиев Д.А.,1968; Шимко П. Д., Власов М.П.,2003).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Изучение взаимосвязи АР и БА проводилось на базе аллергологического центра КБ №3 СГМУ. Результаты исследования свидетельствуют о частом сосуществовании астмы и ринита; установлено, что у 84% больных БА имеется АР и 53% пациентов с АР страдают астмой.

Изучение возрастного состава больных показало, что сочетание АР и БА чаще наблюдается у лиц молодого возраста; средний возраст больных с сочетанной патологией составляет 29,7±0,37 лет. Выявлена зависимость между тяжестью течения БА и частотой сопутствующего ринита; у больных БА легкого течения АР встречался достоверно чаще.

Среди изучаемой группы больных выявлено типичное распределение пациентов разной степени тяжести БА для большинства европейских стран (GIN А,2002).

Особенности фармакотерапии

Сложившаяся структура назначения лекарственных препаратов при БА, сочетающейся с АР, в аллергологическом центре в целом соответствует рекомендациям национальной программы.

Прогивоасгматическая терапия

Врачи аллергологического центра назначали препараты кромогликата/недокромила натрия 73% пациентов при лечении легкой персистирующей БА. Реже, у 23% пациентов, эти препараты назначались при среднетяжелой персистирующей БА (в последнем пересмотре США, 2002, при среднетяжелой персистирующей БА кромоны не входят в стандарт лечения).

Ингаляционные кортикостероиды назначались всем больным (100%) с тяжелым течением БА, 94% больных - со среднетяжелым течением и 42 % больных легким персистирующим течением БА. Системные ГКС, как дополнение к базисной терапии ИГКС, для контроля тяжелой персистирующей БА были назначены 75% больных. Однако и в группе больных среднетяжелой персистирующей БА назначались СГКС (8% больных), что говорит о недостаточном контроле заболевания у этих пациентов.

Для улучшения контроля заболевания в дополнение к ИГКС назначались Р2 - агонисты длительного действия у 75 % больных тяжелой БА и у 44% больных среднетяжелой БА. У 10% больных легкой персистирующей БА также назначались (32 агонисты длительного действия для профилактики бронхоспазма.

Теофиллины замедленного высвобождения для контроля БА назначались реже, чем ингаляционные (32-агонисты длительного действия.

Фармакотерапия сочетанной патологии

Антигистаминные средства традиционно являются препаратами первой линии при лечении АР.

При сочетанной патологии АР и БА врачами-аллергологами широко назначались пероральные антигистаминные препараты последнего поколения (в 68 - 82% в зависимости от тяжести АР). Среди

современных антигистаминных средств наиболее широкое применение нашли 3 препарата: телфаст, гисталонг, кесгин. Зарегистрировано редкое использование антигистаминных препаратов первого поколения (6-14%), среди них предпочтение отдавалось кетотифену и тавегилу.

Кромоны интраназально назначались больным АР легкого течения (24,7%), значительно реже - больным среднетяжелым АР (8,5% назначений).

Интраназальные кортикостероиды врачи - аллергологи рекомендовали всем больным с АР среднетяжелого/тяжелого течения и 40% больных с АР легкого течения.

У больных с сочетанной БА и АР особое внимание было уделено ретроспективной оценке эффективности и безопасности одновременного интраназального и ингаляционного назначения КС в связи с вероятностью возникновения суммарных побочных действий. Назначенная более 50% больных с сочетанной патологией комбинированная терапия интраназальными и ингаляционными КС (длительностью до 28 недель) была безопасна, побочных эффектов зарегистрировано не было.

Таким образом, при сочетанной патологии АР и Б А назначения врачей аллергологов соответствовали рекомендациям согласительных документов по диагностике и лечению аллергических заболеваний.

Врачами - оториноларингологами антиаллергические препараты были рекомендованы 40% больных АР. Среди пероральных антигистаминов предпочтение отдавалось препаратам первого поколения (79,6%). В структуре антигистаминных препаратов первого поколения лидировали димедрол (88%), супрастин (8%), диазолин(4%). Антигистамины второго поколения назначались реже (20,4% всех пероральных антигистаминных препаратов), наиболее часто среди них

использовались гисталонг (42%), телфаст (33%). Удельный вес назначаемых назальных кортикостероидов был небольшим (21,8%), среди них чаще всего использовался беклометазона дипропионат (70%).

Оценка клинической эффективности генерических антигистаминных препаратов

Оценка клинической эффективности генерических антигистаминных препаратов второго поколения - эролина и кларотадина - проводилась у взрослых пациентов с сочетанным течением БА и АР, вызванным сенсибилизацией к пыльце деревьев (эролин) и сорных трав (кларотадин) в период поллинации.

Действующим веществом вышеуказанных препаратов является лоратадин - неседативный антигистаминный препарат с широким спектром противоаллергического действия и наличием дополнительной противовоспалительной активности.

Эффективность и безопасность эролина у больных сезонным аллергическим ринитом, сочетающимся с бронхиальной астмой

В процессе лечения эролином отмечено уменьшение числа больных с ринореей, заложенностью носа, чиханием, глазными симптомами. Достоверно изменилась частота отмечаемого пациентами зуда носа (рис.1). Произошло перераспределение больных, имеющих легкие, умеренные и выраженные назальные и неназапьные симптомы; существенно увеличилось число пациентов с легкими симптомами и отсутствием симптомов.

Отмеченная положительная динамика назальных и неназальных симптомов при лечении эролином наблюдалась у больных с сочетанной патологией независимо от степени тяжести сопутствующей БА ( Р>0,05).

До лечения После лечения

■ Рпнорея ЕЗ Заложеность ЕЗ Чихание £3 Зуд носа О Главные симптомы

* р<0„05 по сравнению с исходным уровнем до лечения Рис. 1. Частота симптомов АР до и после лечения эролином

(Р±т)

Назначение эролина привело к достоверному снижению выраженности назальных и неназальных симптомов в баллах; зависимости от степени тяжести сопутствующей БА не выявлено (таблица 1). Это подтверждает высокую клиническую эффективность генерического антигистаминного препарата эролина в отношении симптомов ринита.

Таблица 1

Динамика симптомов АР у больных с сочетай ной патологией при лечении эролином и кларотадином в баллах ( М ± т)

Выраженность симптома в баллах (при лечении эролином) Выраженность симптома в баллах (при лечении кларотадином)

Симптомы М разности ш разности М разности ш разности

Ринорея -1,06** 0,14 0,16

Заложенность носа _0 9** 0,15 -1 95** 0,16

Чихание -1,13** 0,14 -1,15** 0,19

Зуд носа -1,13** 0,13 -1,0** 0,22

Суммарный индекс [ -4,81** симптомов АР 0,85-, -4,55** 0,49

Глазные симптомы j -0.6** 0,17 0,20

* Р< 0,05 ** Р< 0,01

Частота регистрации симптомов БЛ под влиянием лечения эролином имела тенденцию к снижению, но изменение было недостоверно; зависимости между лечением и выраженностью симптомов БА не выявлено.

При изучении динамики симптомов БА в баллах выявлено достоверное среднее снижение уровня дневных симптомов, кашля, количества отделяемой мокроты, одышки под влиянием лечения эролином (таблица 2).

Таблица 2

Динамика симптомов БА у больных с сочетанной патологией при лечении эролином и кларотадином в баллах ( М ± т)

Выраженность симптома в Выраженность симптома в

баллах (при лечении баллах (при лечении

эролином) кларотадином)

Симптомы М разности m разности М разности ш разности

Дневные -0,40** 0,12 -0,65** 0,18

симптомы

Ночные -0,Ю 0,1 -0,40 0,21

симптомы

Кашель -0,33* 0,14 -0,70** 0,16

Мокрота -0,36** 0,12 -0,55** 0,15

Одышка -0,43** 0,11 -0,40** 0,13

Хрипы -0,33 0,17 -0,55** 0,15

* Р< 0,05 ** Р< 0,01

Выявлена положительная достоверная динамика показателей бронхиальной проходимости при назначении эролина; ПСВ увеличилась с 409,9*17,7 л/мин до 428,5±17,8 л/мин (Р<0,01); ОФВ1 возрос с 2,37±0,22

л до 2,57*0,23 л (Р<0,05). Выявленные изменения не зависели от степени тяжести БА.

Эролин обладает высоким профилем безопасности, во время терапии у пациентов не было зарегистрировано значимых побочных эффектов.

Эффективность и безопасность кларо гадина у больных сезонным аллергическим ринитом, сочетающимся с бронхиальной астмой

Сходные данные были получены при изучении клинической эффективности и безопасности кларотадина. Так, кларотадин оказывал положительное влияние на выраженность назальных и неназальных симптомов (рис.2).

До лечения После лечения

Кларотадин

■ Ринорея ЕЗ Заложеность О Чихание О Зуд носа ЕЗ Глазные симптомы

* Р< 0,05 ** Р< 0,01

Рис.2. Частота симптомов АР до и после лечения кларотадином Отмечено достоверное снижение выраженности назальных и неназальных симптомов в баллах; зависимости от степени тяжести сопутствующей БА не выявлено (таблица 1).

Данные, полученные нами при изучении влияния кларотадина на симптомы БА и бронхиальную обструкцию, показали эффективность его в отношении отдельных симптомов БА. Гак, статистически достоверным было снижение числа больных с дневными симптомами (Р<0,05), кашлем, выделением мокроты (Р<0,01); между лечением и выраженностью этих симптомов выявлена средняя степень зависимости (коэффициент взаимной сопряженности 0,31;0,31;0,37 соответственно). Кларотадин не оказывал значимого влияния на частоту регистрации ночных симптомов, одышки и хрипов.

При изучении динамики симптомов БА в баллах под влиянием лечения кларотадином выявлено достоверное среднее снижение уровня дневных симптомов, кашля, количества отделяемой мокроты, одышки, хрипов. Не отмечено влияния препарата на динамику ночных симптомов (таблица 2).

Положительная достоверная динамика выявлена при изучении показателей бронхиальной проходимости, ПСВ увеличилась с 431,9±26,33 л/мин до 448,4±25,62 л/мин (Р<0,01), ОФВ1 возрос с 2,8±0,25 л до 2,93±0,23 л (Р<0,05).

Во время терапии кларотадином у пациентов не было зарегистрировано значимых побочных эффектов.

Эффективность и безопасность фексадина у больных сезонным аллергическим ринитом, сочетающимся с бронхиальной астмой

Проведено исследование эффективности и безопасности фексадина - генерического аналога фексофенадина - у больных поллинозом, вызванным сенсибилизицией к пыльце злаковых и сорных трав в период поллинации, а также исследована зависимость между дозой назначаемого препарата и изменением симптомов у больных с сочетанной патологией БА и АР, вызванным сенсибилизацией к пыльце сорных трав.

Фексадин оказывал положительное влияние на выраженность назальных и неназальных симптомов. В период пыления злаковых трав отмечено достоверное уменьшение числа больных с умеренной и сильной выраженностью ринореи (Р<0,01), заложенности носа (Р<0,05), чихания, зуда и глазных симптомов (Р<0,01). При исследовании эффективности фексадина в период пыления сорных трав также выявлены достоверное уменьшение выраженности назальных и неназальных симптомов, уменьшение числа пациентов с умеренными и сильными проявлениями симптомов ринореи, заложенности носа, чихания, зуда носа (Р<0,01) и глазных симптомов (Р<0,05).

Между проводимым лечением и выраженностью назальных и неназальных симптомов обнаружена зависимость средней силы (с использованием коэффициента взаимной сопряженности Чупрова); показатель взаимосвязи выраженности симптомов с назначением фексадина в суточной дозе 180 мг был выше по всем изучаемым признакам.

При оценке среднего снижения этих симптомов в баллах отмечено статистически достоверное уменьшение назальных и неназальных симптомов, зафиксировано значимое влияние увеличения дозы фексадина до 180 мг на выраженность ринореи и глазных симптомов (таблица 3).

Таблица 3

Динамика симптомов АР у больных с сочетанной патологией при лечении фексадином в баллах ( М ± ш)

Симптомы АР Средняя разность уровня симптомов до и после лечения в суточной дозе 120 мг Средняя разность уровня симптомов до и после лечения в суточной дозе 180 мг Средняя разность уровня симптомов после лечения в суточной дозе 120 и 180 мг

М разн m разн М разн m разн М разн ш разн

Ринорея -0,8** 0,14 -1.2** 0,2 _0 4** 0,15

Заложенноет ь носа -0,85** 0,18 -1,05** 0,17 -0,2 0,1 1

Чихание -0,85** 0,13 -1,1** 0,16 -0,25 0,14

Зуд носа -0,85** 0,24 -1,0** 0,21 -0,15 0,10

Глазные симптомы -0,80** 0,25 -1,35** 0,22 -0,55** 0,15

* Р< 0, 05 ** Р< 0,01 (по t-критерию Стыоден га)

Под влиянием фексадина выраженность симптомов БА имела наклонность к снижению; наблюдалось достоверное уменьшение числа больных с кашлем при повышении дозы препарата до 180мг (Р<0,05). Уровень остальных изучаемых симптомов не имел статистически значимых отличий при лечении фексадином в дозе 120 и 180 мг.

Под влиянием лечения фексадином наблюдалось некоторое снижение выраженности дневных симптомов, выделения мокроты и кашля. Частота регистрации ночных симптомов, одышки, хрипов снижалась незначительно.

Среднее снижение симптомов БА в баллах отличалось в группах больных в периоды пыления сорных и злаковых трав. Так, в период

пыления злаковых трав отмечено статистически достоверное среднее снижение дневных симптомов, кашля, мокроты, одышки, хрипов. В отличие от этого, в группе больных, наблюдаемых в период пыления сорных трав, среднее снижение симптомов БА в баллах после лечения было несущественным, независимо от суточной дозы фексадина. Исключение составило среднее снижение кашля, которое было статистически значимо при назначении фексадина в суточной дозе 120 и 180 мг.

При оценке ФВД у больных в период цветения злаковых трав выявлено достоверное увеличение ПСВ с 429±26,67 до 453,7±24,87 л/мин, ОФВ1 с 2,86±0,25 до 2,98±0,25 л (Р<0,05), ЖЕЛ с 3,23±0,26 до 3,39±0,26 л (Р<0,01). При проведении исследования в период пыления сорных трав назначение фексадина в суточной дозе 120 мг приводило к достоверному увеличению ПСВ (л/мин) (Р<0,01), ЖЕЛ (л) (Р<0,05), при увеличении суточной дозы до 180 мг достоверно изменялись ПСВ, ОФВ1, ЖЕЛ (Р<0,01).

Побочных эффектов во время наблюдения зарегистрировано не было, что говорит в пользу высокой безопасности препарата. Недостаточная эффективность фексадина выявлена у 3,3% пациентов с поливалентной сенсибилизацией и тяжелыми симптомами.

Различия влияния фексадина на симптомы АР и БА в изучаемых группах обусловлены проведением исследований в разные периоды пыления - злаковых и сорных трав. Увеличение дозы препарата оказывает более выраженное положительное влияние на отдельные симптомы АР и БА (ринорею, глазные симптомы, кашель), а также некоторое влияние на ФВД(ОФВ1).

Все три исследованных генерических препарата продемонстрировали хорошую эффективность в плане терапии АР. они

имели сопоставимую скорость наступления клинического эффекта (к 3-му дшо терапии). Назначение всех антигистаминных препаратов приводило к достоверному снижению выраженности всех назальных и неназальных симптомов. Изучение дисперсий симптомов АР после лечения названными препаратами показало достоверное изменение рассеяния признаков, что говорит об эффективности проводимой терапии.

Назначение исследованных препаратов оказывало определенное положительное влияние на симптомы БА; отмечено достоверное влияние всех препаратов на клиническую выраженность дневных симптомов, кашля, одышки, количества отделяемой мокроты, более выраженное при назначении кларотадина. Эролин, в отличие от ютаротадина и фексадина, не влиял на выраженность хрипов. Ни один из генерических препаратов не влиял на проявление ночных симптомов БА у больных с сочетанной патологией.

Положительная динамика симптомов БА подтверждалась возрастанием показателей внешнего дыхания; при назначении исследуемых препаратов у больных достоверно увеличивалась ПСВ, ОФВ1, а при назначении фексадина происходило достоверное увеличение ЖЕЛ.

Выводы

1. Сочетанная патология верхних и нижних дыхательных путей (АР и БА) широко распространена в Саратовском регионе, с характерным более частым поражением лиц молодого возраста. Особенностью сочетанной патологии в регионе является наличие связи между степенью тяжести БА и частотой сопутствующего ринита.

2. В стереотипах назначения лекарственных средств врачами разных специальностей при лечении АР обнаружены существенные

различия. У ЛОР - врачей сохраняются сдержанное отношение к начальным кортикостероидам и высокая приверженность к антигистаминам первого поколения. Терапия, назначаемая аллергологами больным с сочетанным АР и БА, соответствует рекомендациям ARIA и GINA.

3. Назначение генерического антигистаминного препарата эролина, является эффективным методом лечения больных с сочетанной патологией верхних и нижних дыхательных путей, приводит к значимому уменьшению таких симптомов АР, как ринорея, заложенность носа, чихание, зуд в носу и глазные симптомы; улучшает течение БА, достоверно уменьшая выраженность дневных симптомов, кашля, количества отделяемой мокроты и одышки, что подтверждается достоверным повышением ПСВ и ОФВ1.

4. Современный генерический антигистаминный препарат кларотадин обладает высокой клинической эффективностью в отношении симптомов АР: снижает степень выраженности ринореи, чихания, заложенности и зуда носа, глазных симптомов и большинства симптомов БА (дневных симптомов, кашля, одышки, хрипов, количества отделяемой мокроты), а также достоверным положительным влиянием на бронхоконстрикцию, значимо увеличивая ÍICB и ОФВ1.

5. Фексадин, генерический антигистаминный препарат последнего поколения, проявляет высокую клиническую эффективность у больных с сочетанной патологией, влияет на выраженность симптомов АР, уменьшая ринорею, зуд в носу и чихание, дает отчетливый эффект по купированию «блокады» носового дыхания, глазных симптомов. Назначение фексадина приводит к уменьшению клинической выраженности дневных симптомов БА, кашля, мокроты, одышки, хрипов, но не подавляет ночные симптомы. Положительную достоверную

ли нам и ку при лечении фексадином имели показатели внешнего дыхания ПСВ.ОФВ1,ЖЕЛ.

6. При назначении генерического антигистаминного препарата фексадина больным сочетанной патологией в суточных дозах 120мг и 180 mi отмечено достоверное влияние увеличения дозы препарата на выраженность ринореи и глазных симптомов. Зафиксировано достоверное уменьшение клинической выраженности кашля при повышении суточной дозы фексадина до 180 мг. Отмечена достоверная положительная динамика показателей внешнего дыхания (ПСВ, ОФВ1, ЖЕЛ), более выраженная при назначении фексадина в суточной дозе 180

Ml".

Практические рекомендации

Для оптимизации лечения пациентов сочетанной патологией необходимо использование рациональных схем ведения больных, соответствующих международным рекомендациям в любой специализированной практике.

Генерические производные современных антигистаминных препаратов (эролин - Egis, кларотадин - Акрихин, фексадин - Ranbaxy) при сочетанной БА и АР значимо улучшают назальные симптомы, улучшают течение БА и показатели ФВД, в связи с чем могут быть рекомендованы больным сочетанной патологией верхних и нижних дыхательных путей.

Увеличение дозы генерического препарата фексадина оправдано у пациентов с поллинозом при сочетанной патологии АР и БА в случае преобладания в клинической картине ринореи, глазных симптомов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ 1Ю ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Удовиченко, Е.Н. Фармакотерапия ринита, сочетанного с астмой, в практике врача-аллерголога и оториноларинголога/ Н.Г. Астафьева, Е.Н.Удовиченко // Человек и лекарство: Тез. докл. X Национального конгресса.- М., 2003.- С.687.

2. Удовиченко, Е.Н. Эролин в лечении аллергического ринита (АР), сочетанного с бронхиальной астмой (БА)/ Н.Г. Астафьева, Е.Н.Удовиченко // Сб. науч. тр. 13-го Национального конгресса по болезням органов дыхания.- СПб., 2003.- № XL Ш.2.- С.239.

3. Удовиченко, Е.Н. Фармакоэпидемиология сочетанной бронхиальной астмы и ринита в Саратове/ Е.Н. Удовиченко // Молодые ученые -здравоохранению региона: Материалы науч.-практ. конф.~ Саратов, 2003.-С. 170-171.

4. Удовиченко, Е.Н. Эффективность и безопасность эролина у больных аллергическим ринитом, сочетающимся с бронхиальной астмой /Е.Н.Удовиченко // Молодые ученые — здравоохранению региона: Материалы науч.-практ. конф.- Саратов, 2004.- С. 206.

5. Udovichenko E.N. Implementation of the ARIA for the management of allergic respiratory diseases/ N.G. Astañeva, E.N. Udovichenko // Abstracts of XXII EAACÍ congress.- Amsterdam, 2004.-P.72.

6. Удовиченко Е.Н. Бронхиальная астма и аллергический ринит: фармакологический и эпидемиологический анализ. Сочетанная патология/ Н.Г. Астафьева, Е.Н.Удовиченко //- РАЖ//-2005.-№ 3.- С. 2327

Подписано к печати 20.05.05г. Объем 1 печ. л. Тираж 100. Заказ № 130 Отпечатано в типографии: ООО «Инвестстрой» г. Саратов, ул. Моторная, 18.

РЫБ Русский фонд

2006-4 9847

Актуальность проблемы

За последние десятилетия проблема аллергических заболеваний стала глобальной медико-социальной проблемой. Это связано, во-первых, с широкой распространенностью аллергических болезней, поражающих 30-40% населения земного шара. Во-вторых, с непрекращающимся ростом уровня заболеваемости. За последние 30 лет каждое десятилетие заболеваемость аллергией во всем мире удваивается. В-третьих, течение аллергических заболеваний за последнее время существенно утяжелилось (1,37,40,49,57,58).

Проблема бронхиальной астмы и аллергического ринита выходит на одно из первых мест практической аллергологии. В настоящее время увеличивается число пациентов, имеющих сочетанную патологию, страдающих бронхиальной астмой и аллергическим ринитом (49, 57,58,67).

В последние годы изменились подходы к представлениям о патогенезе аллергии органов дыхания. Увеличилось внимание к механизмам взаимосвязи астмы и ринита, верхних и нижних дыхательных путей. Во многих клинических исследованиях показано:

• частое сосуществование ринита и астмы;

• роль ринита как фактора развития астмы;

• роль бронхиальной гиперчувствительности при рините;

• взаимосвязь между инфекциями верхних дыхательных путей и обострениями астмы (40,49,90,106,173,192,205).

Бронхиальная астма и аллергический ринит часто сочетаются друг с другом, воспалительный процесс в слизистой носовой полости и бронхов поддерживается одинаковой воспалительной клеточной инфильтрацией, включая эозинофилы, тучные клетки и Т-лимфоциты, что послужило основанием для развития концепции « единая дыхательная система, единое заболевание» ( 28,40,123,206).

В клиническом плане актуальна концепция отягощающего взаимовлияния заболеваний верхних и нижних дыхательных путей. Показано, что персистирующий АР утяжеляет течение БА, затрудняет ее лечение, способствует более частым обострениям и госпитализациям больных (78,86,119,216). Поэтому одним из важных направлений при сочетании БА и АР, по мнению авторов программы ARIA (90), является разработка стратегии комбинированной терапии, отвечающей требованиям эффективности и безопасности (78).

Современный взгляд на медикаментозную терапию БА и АР коррелирует с классификацией заболеваний по степени тяжести и предполагает ступенчатый подход к лечению (15,33,90). Для контроля симптомов АР практически на каждой ступени терапии рекомендуется назначение антигистаминных препаратов в качестве монотерапии или в комбинации с другими противовоспалительными средствами (90). Широкое использование антагонистов Н1 — рецепторов гистамина в качестве противоаллергических лекарственных средств обосновано его важнейшей ролью в патогенезе большинства симптомов АЗ. Он является мощным химическим медиатором, вызывающим широкий спектр эффектов при различных аллергических заболеваниях: сокращение гладких мышц, повышение сосудистой проницаемости, зуд, которые опосредуются именно через Н1-гистаминовые рецепторы (34, 35,40,41,61).

Механизм действия противоаллергических препаратов из группы Н1 блокаторов (акривастин, цетиризин, фексофенадин, кетотифен, лоратадин) при БА четко не установлен, однако считается, что они подавляют развитие аллергических реакций (15,17,22,104,13 8,140,166,171).

В последние годы появились сведения о том, что антигистаминные препараты второй генерации, кроме основного, антигистаминного влияния, обладают противовоспалительным эффектом. Они влияют на клетки иммунной системы (эозинофилы, макрофаги), эндотелиальную и эпителиальную системы, ингибируют процессы фибротизации бронхов при бронхиальной астме, 7 снижают бронхиальную гиперреактивность до проведения тестов с аллергенами, уменьшают содержание ТОТ-а, провоспалительных интерлейкинов и гранулоцит-макрофагального колониестимулирующего фактора, который является одним из цитокинов иммунного воспаления. Спорным остается вопрос о применении антигистаминных средств при бронхиальной астме. Длительное время считалось, что клиническое значение их невелико, а большая частота развития побочных эффектов требует осторожного назначения. Но с появлением препаратов нового поколения, обладающих противовоспалительным действием, интерес к этим препаратам вновь возрос (5,11,204,211).

Последние годы интенсивно идет процесс внедрения генерических препаратов вместо оригинальных. В России более 78% зарегистрированных препаратов - генерики. До настоящего времени количество публикаций, посвященных вопросам исследования сравнительной эффективности препаратов одной генерической линии или препаратов внутри одной фармацевтической группы, является недостаточным. Это обусловливает определенный субъективизм, и даже случайность выбора специалистом конкретного лекарственного препарата. Главными исследованиями, на основании которых определяют близость свойств и терапевтических эффектов генерического препарата по отношению к оригинальному средству, являются исследования их эквивалентности. Отсутствие четких правил определения терапевтической эквивалентности приводит к неуверенности как врачей, так и пациентов в правильности и допустимости выбора тех или иных препаратов генерического ряда. Все чаще возникает необходимость проведения клинических исследований наиболее важных для общества воспроизведенных лекарственных средств (5,11,204,211).

Место и роль генерических антигистаминных препаратов при лечении сочетанной патологии - бронхиальной астмы и аллергического ринита не изучены. В связи с этим является актуальным определение терапевтической эффективности генерических антигистаминных препаратов, их влияние на 8 симптомы аллергического ринита и бронхиальную обструкцию, а также изучение существующих стереотипов лечения и роли врачей различных специальностей в наблюдении за больными с сочетанной патологией.

Цель исследования

Оценить эффективность генерических антигистаминных препаратов у больных с сочетанной патологией верхних и нижних дыхательных путей.

Задачи исследования

• Оценить взаимосвязь ринита и бронхиальной астмы,

• Изучить и проанализировать стереотипы применения противовоспалительных и антигистаминных препаратов у больных с сочетанной бронхиальной астмой и аллергическим ринитом в г. Саратове,

• Оценить эффективность и безопасность генерического антигистаминного препарата лоратадина (эролина, Эгис АО, Венгрия) при сочетанной бронхиальной астме и сезонном аллергическом рините,

• Исследовать влияние генерического антигистаминного препарата лоратадина (кларотадина, Акрихин ОАО, Россия), эффективность и безопасность его при сочетанной бронхиальной астме и сезонном аллергическом рините,

• Провести оценку эффективности и безопасности генерического антигистаминного препарата фексофенадина (фексадин, Ранбакси Лабораториз Лтд, Индия) при сочетанной бронхиальной астме и сезонном аллергическом рините,

• Исследовать влияние лечебных программ с использованием генерического антигистаминного препарата фексофенадина (фексадин, Ранбакси Лабораториз Лтд, Индия) в суточной дозе 120 мг и 180 мг у пациентов с сочетанной бронхиальной астмой и аллергическим ринитом на симптомы и бронхиальную обструкцию в период поллинации.

Положения, выносимые на защиту' По данным фармакоэпидемиологического анализа выявлено сохранение приверженности оториноларингологов к назначению традиционных схем лечения АР антигистаминами первого поколения и использование аллергологами в назначаемой терапии рекомендаций ARIA, Современные генерические антигистаминные препараты лоратадина (эролин, кларотадин) и фексофенадина (фексадин) эффективны и безопасны при лечении АР: они уменьшают выраженность симптомов БА у больных с сочетанной патологией верхних и нижних дыхательных путей, Генерический антигистаминный препарат фексадин (фексофенадин) у пациентов с сочетанной пыльцевой БА и АР в суточной дозе 120 и 180 мг обладает клинической эффективностью, отмечено достоверное влияние увеличения дозы препарата на выраженность ринореи, глазных симптомов, кашля. Положительная динамика показателей внешнего дыхания более выражена при назначении фексадина в суточной дозе 180 мг, Недостаточная эффективность фексадина выявлена у 3,3% пациентов с поливалентной сенсибилизацией и тяжелыми симптомами АР.

Научная новизна исследования

Впервые выявлены существенные различия в использовании стереотипных схем ведения больных с сочетанной бронхиальной астмой и аллергическим ринитом у специалистов аллергологов и оториноларингологов, Впервые показано, что генерические препараты лоратадина (эролин, кларотадин) и фексофенадина (фексадин) влияют существенно на симптомы аллергического ринита и уменьшают выраженность симптомов бронхиальной астмы у больных с сочетанной патологией верхних и нижних дыхательных путей при пыльцевой аллергии,

Клинический эффект препаратов проявляется при сочетанной пыльцевой БА и АР к 3 дню заболевания,

• Установлена системная безопасность и редкое развитие побочных эффектов при назначении генерических антигистаминов у больных с сочетанной патологией верхних и нижних дыхательных путей.

Практическая значимость работы

Оценка стереотипных схем ведения больных с сочетанной бронхиальной астмой и аллергическим ринитом позволит решить вопросы оптимизации лечения пациентов с этой патологией.

Изученные генерические антигистаминные препараты в клинической практике позволяют достичь эффективного контроля в лечении сочетанной бронхиальной астмы и аллергического ринита, гарантируют хороший комплайнс, уменьшают затраты, обеспечивают высокую степень безопасности терапии.

Реализация и апробация работы

Материалы работы были представлены на X Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва,2003); на 13-м Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2003); на конгрессе Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (Амстердам, 2004); на 64, 65-й научно-практических конференциях Саратовского государственного медицинского университета (СГМУ) «Молодые ученые — здравоохранению региона» (Саратов, 2003, 2004).

Внедрение результатов в практику

Материалы исследования внедрены в практическую работу кафедры клинической аллергологии и иммунологии, аллергологического центра СГМУ, Областного госпиталя ветеранов войн, КБ №3 СГМУ.

Объем и структура диссертации

Основной текст диссертации изложен на 188 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания методов и материалов исследования, пяти глав собственных наблюдений, обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 24 таблицами и 84 рисунками. Список литературы содержит 219 источников: 81 отечественный и 138 зарубежных.

Выводы

1. Сочетанная патология верхних и нижних дыхательных путей (АР и БА) широко распространена в Саратовском регионе, с характерным более частым поражением лиц молодого возраста. Особенностью сочетанной патологии в регионе является наличие связи между степенью тяжести БА и частотой сопутствующего ринита.

2. В стереотипах назначения лекарственных средств врачами разных специальностей при лечении АР выявлены существенные различия. У ЛОР -врачей сохраняется сдержанное отношение к назальным кортикостероидам и высокая приверженность к антигистаминам первого поколения. Терапия, назначаемая аллергологами больным с сочетанным АР и БА, соответствует рекомендациям ARIA и GINA.

3. Назначение генерического антигистаминного препарата эролина является эффективным методом лечения больных с сочетанной патологией верхних и нижних дыхательных путей, приводит к значимому уменьшению таких симптомов АР, как ринорея, заложенность носа, чихание, зуд в носу и глазные симптомы; улучшает течение БА, достоверно уменьшая выраженность дневных симптомов, кашля, количества отделяемой мокроты и одышки, что подтверждается достоверным повышением ПСВ и ОФВ1.

4. Современный генерический антигистаминный препарат кларотадин обладает высокой клинической эффективностью в отношении симптомов АР: снижает степень выраженности ринореи, чихания, заложенности и зуда носа, глазных симптомов, и большинства симптомов БА (дневных симптомов, кашля, одышки, хрипов, количества отделяемой мокроты), а также достоверным положительным влиянием на бронхиальную обструкцию, значимо увеличивая ПСВ и ОФВ1.

5. Фексадин, генерический антигистаминный препарат последнего поколения, проявляет высокую клиническую эффективность у больных с сочетанной патологией, влияет на выраженность симптомов АР, уменьшая ринорею, зуд в носу и чихание, проявляет отчетливый эффект по

186 купированию «блокады» носового дыхания, глазных симптомов. Назначение фексадина приводит к уменьшению клинической выраженности дневных симптомов БА, кашля, мокроты, одышки, хрипов, но не подавляет ночные симптомы. Положительную достоверную динамику при лечении фексадином имели показатели внешнего дыхания — ПСВ, ОФВ1, ФЖЕЛ.

6. При назначении генерического антигистаминного препарата фексадина больным сочетанной патологией в суточных дозах 120мг и 180 мг отмечено достоверное влияние увеличения дозы препарата на выраженность ринореи и глазных симптомов. Отмечено достоверное уменьшение клинической выраженности кашля при повышении суточной дозы фексадина до 180 мг. Отмечена достоверная положительная динамика показателей внешнего дыхания (ПСВ, ОФВ1, ФЖЕЛ), более выраженная при назначении фексадина в суточной дозе 180 мг.

Практические рекомендации

Для оптимизации лечения пациентов сочетанной патологией необходимо использование рациональных схем ведения больных, соответствующих международным рекомендациям в любой специализированной практике.

Генерические производные современных антигистаминных препаратов (эролин, кларотадин, фексадин) при сочетанной БА и АР значимо улучшают назальные симптомы, улучшают течение БА и показатели ФВД, в связи с чем могут быть рекомендованы больным сочетанной патологией верхних и нижних дыхательных путей.

Увеличение дозы генерического препарата фексадина оправдано у пациентов с поллинозом при сочетанной патологии АР и БА в случае преобладания в клинической картине ринореи, глазных симптомов.