Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Эффективность антигипертензивной терапии антагонистами рецепторов ангиотензина по влиянию на качество жизни и состояние эндотелиальной функции

На правах рукописи

ЖАЛСАРАЕВ Тимур Жаргалович

ЭФФЕКТИВНОСТЬ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ

АНТАГОНИСТАМИ РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА ПО ВЛИЯНИЮ НА КАЧЕСТВО ЖИЗНИ И СОСТОЯНИЕ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ФУНКЦИИ

14.01.04 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 з ОКТ 2011

Москва 2011

4857145

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Селиванова Галина Борисовна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Ойноткинова Ольга Шонкоровна

доктор медицинских наук,

профессор Евдокимова Анна Григорьевна

Ведущая организация:

Федеральное государственное учреждение «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится «07» ноября 2011 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.01 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1

Автореферат разослан «_»__ 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор Н.Г. Потешкина

Актуальность темы

Артериальная гипертензия (АГ) является важнейшим фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений. Несмотря на предпринимаемые в последние годы меры по профилактике и своевременной диагностике данного заболевания, распространенность ее в Российской Федерации остается высокой и составляет в среднем 40 % среди мужчин и женщин [Верткин A.JL, 2009; Оганов Р.Г., 2009].

При этом получают лечение, только 62 % больных, несмотря на повысившуюся осведомленность пациентов о наличии у них данного заболевания, а эффективно лечатся, достигая целевого уровня артериального давления (АД), только 21 % пациентов.

Говоря о выделении лиц с высоким риском развития сердечнососудистых осложнений, мы в первую очередь обращаем внимание на людей с повышенным АД, поскольку в «чистом» виде, без присутствия других факторов риска, их количество во многом зависит от длительности периода повышенного АД и полноты проведенного обследования, что встречается относительно редко [Верткин A.JI., 2009; Кобалава, 2008].

В этой связи выделение лиц с АГ и дополнительными факторами риска, понимание механизмов, ответственных за развитие органных поражений и клинически манифестированных событий, представляется чрезвычайно актуальным [Бова A.A., 2009].

Проблема оптимизации антигипертензивной терапии с применением современных антигипертензивных препаратов, которыми являются антагонисты рецепторов ангиотензина (АРА), оказывающие комплексное воздействие на показатели суточного профиля АД, состояние эндотелиальной функции, роль которой в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений является доказанной, приобретает особое значение.

Благодаря комплексному влиянию АРА реализуются такие благоприятные эффекты, как вазодилатация и стимуляция дифференцировки клеток, регенерация тканей, подавление клеточного роста (в том числе торможение гипертрофии кардиомиоцитов, пролиферация фибробластов) через повышенный синтез оксида азота (NO) и его метаболитов (NOx) [Кобалава Ж.Д., 2008].

Проведение клинических исследований в реальной клинической практике помогает сравнить результаты лечения любым антигипертензивным препаратом (АГП), что невозможно сделать в рандомизированных клинических исследованиях. Результаты исследований в реальной практике чрезвычайно важны для принятия решения о тактике лечения пациента [Чазова И.Е., 2010].

Немаловажным фактором, определяющим в значительной мере успешность проводимой терапии, является ее влияние на качество жизни больного, что тесно связано с приверженностью пациента к проводимому лечению.

Цель исследования

Изучение эффективности антигипертензивной терапии на основе антагонистов рецепторов ангиотензина у больных с неконтролируемой в амбулаторных условиях артериальной гипертензией по влиянию на качество жизни пациентов и состояние эндотелиальной функции.

Задачи исследования

1. Оценить эффективность лозартана и кандесартана по влиянию на суточный профиль АД по данным суточного мониторирования АД.

2. Изучить влияние проводимой терапии лозартаном и кандесартаном на состояние эндотелиальной функции на основании оценки концентрации конечных метаболитов оксида азота в сыворотке крови.

3. Провести оценку влияния антигипертензивной терапии на основе антагонистов рецепторов ангиотензина на качество жизни пациентов с артериальной гипертензией по данным Опросника ББ-Зб и данным Марбургского опросника качества жизни (ОМЗС?).

4. Сравнить эффективность влияния лозартана и кандесартана на показатели суточного профиля АД, состояние эндотелиальной функции и качество жизни пациентов с артериальной гипертензией и выявить взаимосвязь указанных параметров на фоне проводимой терапии.

5. Оценить эффективность и безопасность проводимого лечения.

Научная новизна исследования

Определены роль и место антигипертензивной терапии на основе антагонистов рецепторов ангиотензина в лечении больных с неконтролируемой в амбулаторных условиях артериальной гипертензией с учетом эффективности и безопасности на основе оценки взаимосвязи нарушений эндотелиальной функции и показателей суточного профиля АД, а также качества жизни пациентов.

Практическая значимость работы

Реализованный в настоящей работе комплексный подход к оценке эффективности лечения пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией с использованием АРА, заключающийся в использовании СМАД, диагностики уровня конечных метаболитов N0 в плазме крови, уровня качества жизни пациентов, а также выявленное преимущество кандесартана в лечении АГ могут быть использованы в процессе лечения пациентов терапевтического и кардиологического профиля.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Определено достоверное преимущество кандесартана над лозартаном по влиянию на суточный профиль АД по следующим показателям: средние значения САД и ДАД, индекс времени гипертензии ДАД, суточный индекс АД, вариабельность ДАД.

2. Кандесартан существенно превосходит лозартан по эффективности увеличения активности эндотелиальной функции, что подтверждается содержанием в сыворотке крови конечных метаболитов N0.

3. Кандесартан более эффективен, по сравнению с лозартаном, в отношении улучшения качества жизни по результатам анкетирования опросником БР-Зб и опросником Марбургского университета (GWBQ).

4. Выявлена достоверная взаимосвязь между нормализацией суточного профиля АД, повышением активности эндотелиальной функции и улучшением качества жизни, причем более значимая на фоне терапии кандесартаном.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую практику терапевтических и кардиологических отделений ГКБ №81 г. Москвы, ХЦГБ №1 г. Химки (Московская область), а также используются при обучении терапевтов и кардиологов на циклах усовершенствования врачей на кафедре общей терапии ФУВ РНИМУ им. Н.И. Пирогова.

Апробация диссертации

Апробация диссертации состоялась 27 июня 2011 г. на совместном заседании кафедры общей терапии ФУВ РНИМУ им. Н.И. Пирогова и сотрудников ГКБ № 81 г. Москвы (протокол № 192). Диссертация рекомендована к защите.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 3 статьи в центральных рецензируемых журналах, 6 тезисов в материалах печатных работ Российских научно-практических конференций.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 120 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, собственных результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Текст диссертации иллюстрирован 6 таблицами, 12 рисунками. Библиографический указатель включает 273 источника, в том числе 46 отечественных работ и 227 работ зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МА ТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование включены 80 больных в возрасте от 35 до 65 лет с Гипертонической болезнью II стадии, АГ 1 и 2 степени, которые наблюдались и обследовались на базе ГКБ № 81 и кафедры общей терапии ФУВ ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова с 2008 по 2011 год.

Было сформировано две группы больных.

Первую группу составил 41 (51,25%) больной АГ 1 и 2 степени, из них 17 (41,4%) мужчин и 24 (58,5%) женщины в возрасте от 35 до 65 лет (средний возраст 50,3±3,1 год), получающих в качестве антигипертензивной терапии лозартан. Во вторую группу включено 39 (48,75%) больных, из них 15 (38,4%) мужчин и 24 (61,5%) женщины в возрасте от 35 до 64 лет (средний возраст 49,1± 2,5 лет) с АГ 1 и 2 степени, получающих в качестве антигипертензивной терапии кандесартан.

Диагноз АГ установлен на основании анамнеза и результатов клинико-инструментального обследования, с исключением симптоматического или гемодинамического характера АГ.

Критерии включения в исследование: наличие Гипертонической болезни II стадии, АГ 1, 2 степени; отсутствие адекватного контроля антигипертензивной терапии и уровня АД в амбулаторных условиях; возраст больных от 35 до 65 лет; отсутствие противопоказаний для приема антагонистов рецепторов ангиотензина, а также нежелательных явлений в анамнезе при лечении данными препаратами; согласие больного на участие в исследовании.

Критерии исключения из исследования: сахарный диабет I типа; сахарный диабет II типа у больных, получающих инсулинотерапию; сахарный диабет II типа в фазе декомпенсации по углеводному обмену; ИБС: стенокардия напряжения II-III ФК; недостаточность кровообращения IIA и выше стадии (по классификации Н.Д. Стражеско и В.Х. Василенко, 1935 год); почечная и/или печеночная недостаточность; АГ другого симптоматического (нефрогенного, эндокринного, гемодинамического) генеза; ОНМК в анамнезе, дисциркуляторная энцефалопатия II-III стадии; онкологические и психические заболевания, тяжелая патология внутренних органов; лица в возрасте до 35 лет и старше 65 лет; женщины в период беременности и лактации.

У всех больных перед проведением исследования проводился подробный сбор анамнеза заболевания. Особое внимание уделялось появлению первых симптомов заболевания (особенно стойкому повышению АД), эффективности медикаментозной терапии и реакции на нее. Всем больным исходно и на фоне лечения проводилось стандартное общеклиническое обследование: биохимический анализ крови, клинический анализ крови, мочи, рентгенография органов грудной клетки, а также ЭКГ, ЭхоКГ, СМАД.

СМАД проводилось аппаратом фирмы «BPLab» МнСДП-2 осциллометрическим способом. Днем АД регистрировалось каждые 15 минут, ночью каждые 30 минут. Субъективные ощущения во время исследования,

физическая активность, время приема препаратов регистрировались пациентом в дневнике. Оценивались следующие показатели: 1) средние значения систолического и диастолического АД (САД и ДАД) в течение суток, днем и ночью; 2) максимальные и минимальные значения САД, ДАД и ЧСС; 3) суточный индекс (СИ), характеризующий степень ночного снижения показателей САД и ДАД, который определяется в виде разницы среднедневного и средненочного САД (или ДАД) к его среднедневному значению, в норме составляющий 10 - 20%; 4) вариабельность САД и ДАД за сутки, день и ночь; 5) скорость и величина утреннего подъема САД и ДАД.

Технология определения уровня N0 (оксида азота) представляла собой экспресс-метод определения уровня стабильных конечных метаболитов NO, а именно N02" и N03" (NOx) сыворотки крови, как показателя функциональной активности эндотелия сосудов [Метельская В.А., Туманова Н.Г., 2005]. При определении уровня качества жизни пациентов использовался опросник качества жизни SF-36 - стандартизованная широко используемая анкета, применяющаяся у пациентов с АГ. Также использована русская версия опросника Марбургского университета «General Well-Being Questionnaire» (GWBQ).

Протокол исследования Не менее чем за 4 дня до начала исследования больным отменяли все сердечно-сосудистые препараты (при резком подъеме АД допускался ситуативный прием антигипертензивных препаратов), назначалась антигипертензивная терапия лозартаном и кандесартаном. До назначения лечения проводились: СМАД, анкетирование пациентов Опросником качества жизни Марбургского университета пациентов с АГ и Шкалой качества жизни Опросника SF-36, а также забор венозной крови (сыворотка) для определения уровня NO (оксида азота). После проведения вышеуказанного комплекса исследований больному назначалась индивидуальная терапия на основе антагонистов рецепторов ангиотензина: лозартана в дозе 50-100 мг/сут однократно либо, при необходимости, двухкратно и кандесартана 8-32 мг/сут однократно. Оценка эффективности проводимой терапии осуществлялась амбулаторно через 4 недели проводимого лечения. Статистическая обработка данных проводилась с помощью компьютерной программы «Statistica 6.0».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Сравнительная оценка эффективности лозартана и кандесартана у больных с АГ по влиянию на суточный профиль АД

При проведении СМАД до назначения антигипертензивной терапии получены результаты, представленные в таблице 1. Среднее САД за сутки (160,9±8,7 мм рт.ст.) у больных обеих групп было повышено и достоверно не различалось. Среднее ДАД за сутки (96,1±6,3 мм рт.ст.) у больных АГ было также повышенным. Показатели вариабельности САД и ДАД днем и ночью в обеих группах превышали нормальные значения. Показатели среднего пульсового АД (57,8±5,3 мм рт.ст.) достоверно не различались и были

повышены. ИВ САД и ДАД в ночное (74,5±8,3/71,4±8,8%, р<0,05) и дневное время (71,8±9,7/59,9±7,5%, р<0,05) у больных обеих групп были повышены.

Таблица 1

Показатели СМАД у больных I и II группы до назначения _антигипертензивной терапии _

Показатели I группа II группа

Среднее САД/сутки, мм рт.ст. 145,2 ± 11,8* 146,6 ± 10,7*

Среднее ДАД/сутки, мм рт.ст. 86,4 ±6,8* 85,6 ± 7,4*

Среднее САД днем, мм рт.ст. 150,3 ±17,8* 147,3 ± 11,2*

Среднее ДАД днем, мм рт.ст. 89,0 ±8,3* 86,0 ± 8,8*

Среднее САД ночью, мм рт.ст. 131,3 ±11,7* 144,1 ±8,6*

Среднее ДАД ночью, мм рт.ст. 77,1 ±4,0** 84,1 ±5,4**

ИВ САД днем, % 71,8 ±9,7* 72,5 ± 5,0*

ИВ ДАД днем, % 59,9 ±7,5* 57,5 ± 7,6*

ИВ САД ночью, % 74,5 ± 8,3* 73,2 ± 8,7*

ИВ ДАД ночью, % 71,4 ±8,8* 72,7 ±6,8*

В САД днем, мм рт.ст. 19,1 ±2,3* 17,9 ±5,8*

В ДАД днем, мм рт.ст. 20,1 ± 1,5* 17,9 ±3,4*

В САД ночью, мм рт.ст. 18,5 ± 1,9* 17,7 ±0,8*

В ДАД ночью, мм рт.ст. 19,4 ± 1,6* 18,1 ±4,0*

Среднее пульсовое АД, мм рт.ст. 5 8,0 ±2,6* 57,2 ±2,1*

СИ САД, % 6,7 ±1,0* 7,1 ±2,8*

СИ ДАД, % 8,9 ± 1,2** 12,4 ±2,4**

ВУП САД, мм рт.ст. 42,2 ± 3,2** 42,4 ± 3,9**

ВУП ДАД, мм рт.ст. 31,5 ±2,6* 32,1 ±3,3*

СУП САД, мм рт.ст./ч 37,3 ± 12,9* 35,6 ± 12,0*

СУП ДАД, мм рт.ст./ч 18,2 ±8,3* 20,9 ± 4,9*

*р < 0,05 **; р < 0,01

При анализе динамики АД в утренние часы величина утреннего подъема (ВУП) САД (43,1 ±5,5 мм рт.ст.) и ДАД (31,8±5,6 мм рт.ст.) у больных обеих групп не превышала рекомендованные нормативы, однако скорость утреннего подъема (СУП) САД (36,4±9,7 мм рт.ст.) и ДАД (19,4±6,9 мм рт.ст.) были повышены.

При сравнительном анализе препаратов по влиянию на суточный профиль АД получено достоверное преимущество кандесартана над лозартаном по ряду показателей суточного профиля АД (среднее АД за сутки, вариабельность САД и ДАД, СИ САД и ДАД, ИВ САД и ДАД) (таблица 3), о чем в настоящее время в доступной литературе сведений не представлено.

В первой группе (лозартан) индекс времени гипертензии САД днем уменьшился на 48,8% (с 71,8±9,7% до 23,0±4,6%, р<0,05), а во второй группе (кандесартан) на 53,8% (с 72,5±5,0% до 18,7±3,8%, р<0,01).

Индекс времени гипертензии ДАД днем в первой группе (лозартан) уменьшился на 41,7% (с 59,9±7,5% до 18,2±4,6%, р<0,05), а во второй группе (кандесартан) на 43,3% (с 57,5±7,6% до 14,2±2,5%, р<0,01).

Индекс времени гипертензии ДАД ночью в первой группе (лозартан) уменьшился на 14,6% (с 71,4±8,8 до 56,8±0,7, р<0,05) и на 25,3% (с 72,7±6,8 до 47,4±9,6, р<0,01) снизился во второй группе (кандесартан) (рис. 1).

В исследовании выявлено достоверное, прогностически значимое преимущество кандесартана над лозартаном, что подтверждают нижеследующие результаты СМАД (таблица 2).

Вариабельность САД днем в первой группе (лозартан) снизилась на 27,1% (р<0,05), во второй группе (кандесартан) снизилась на 38,0% (р<0,05).

В первой группе (лозартан) вариабельность ДАД днем снизилась на 18,3% (р<0,01), во второй группе (кандесартан) - на 25% (р<0,01).

Также в первой группе (лозартан) показатель вариабельности ДАД ночью регрессировал на 21,9% (р<0,05), тогда как во второй группе (кандесартан) - на 28,1% (р<0,05) (рис. 1).

Кроме того, суточный индекс САД в первой группе (лозартан) снизился на 4,8% (р<0,05), во второй группе (кандесартан) - на 5,8%, а суточный индекс ДАД в первой группе (лозартан) снизился на 5,6% (р<0,05), во второй же группе (кандесартан) - на 9,1%,).

Таблица 2

Результаты суточного мониторирования артериального давления у _пациентов с АГ в двух группах_

Показатель Группы больных

1 группа (п=41) 2 группа (п=39)

Среднее АД за сутки, мм рт.ст. до лечения 145,2*±11,8/86,4±6,8 146,6*±10,7/85,6*±7,4

на фоне терапии 137,6*±4,4/80,3*±3,2 125,7 *±2,8/72,7 *±2,6

день до лечения 150,3 *±17,8/89,0*±8,3 147,3*±11,2/86,0*±8,8

на фоне терапии 137,0*±5,2/83,4*±6,2 128,0*±3,7/74,0 *±2,9

ночь ДО лечения 131,3*±11,7/77,1*±4,0 144,1*±8,6/84,1*±5,4

на фоне терапии 122,1 *±5,1/72,2 *±6,2 124,3*±4,3/68,0*±3,4

Степень снижения АД на фоне терапии, % сутки 12,1±5,4**/10,3**±3,1 17,4*±3,2/15,7*±3,8

день 12,8*±2,4/7,4*±3,2 18,0*±3,1/13,1*±2,9

ночь 13,5**±2,1/10,4**±2,4 14,0*±2,4/12,4*±2,7

Примечание: 1 группа: лечение лозартаном в дозе 50-100мг/сут; 2 группа: лечение

кандесартаном в дозе 8-16мг/сут; * - р<0,05; ** - р<0,01.

Таблица 2 (продолжение)

Показатель Группы больных

1 группа (п=41) 2 группа (п=39)

Средняя частота серденых сокращений, мин день ДО лечения 72,5±10,0 70,2±9,9

на фоне терапии 63,9±9,5 65,0±6,0

ночь до лечения 60,5±8,7 65,0±7,9

на фоне терапии 54,4±4,1 54,9±3,8

Снижение индекса времени САД, % день 48,8 (с 71,8±9,7 до 23,0±4,6*) 53,8 (с 72,5±5,0 до 18,7±3,8*)

ночь 25,2 (с 58,4±24,4 до 14,8±10,8**) 22,6 (с 67,2±9,9 до 15,2±5,2**)

Снижение индекса времени ДАД, % день 41,7 (с 59,9±7,5 до 18,2±4,6*) 43,3 (с 57,5±7,6 до 14,2±2,5*)

ночь 14,6(с61,6±31,6до 9,0±0,7**) 25,3 (с 60,8±5,5 до 15,4±2,6**)

Снижение вариабельности САД, % день 52,9 (с 15,1±3,7 до 8,0±2,09**) 62,0 (с 17,4 ±5,6 до 10,8±1,3**)

ночь 62,3 (с 13,8±2,8 до 8,6±0,8*) 64,2 (с 16,2±4,2 до 10,4±1,5*)

Снижение вариабельности ДАД, % день 58,3 (с 12,0±3,3 до 7,0±1,2») 75 (с 13,6±1,8 до 10,2±1,9*)

ночь 60,2 (с 10,8±2,04 до 6,5±1,5**) 71,9 (с 11,4±1,6 до 8,2±1,3**)

Снижение суточного индекса САД, % 54,8 (с 13,3±3,07 до 7,3±2,25**) 80 (с 18,0±2,9 до 14,4±2,07**)

Снижение суточного индекса ДАД, % 66,4 (с 15,8±3,7 до 10,5±4,8») 66,2 (с 17,2±2,2 до 11,4±4,03*)

Примечание*. 1 группа: лечение лозартаном в дозе 50-100мг/сут; 2 группа: лечение

кандесартаном в дозе 8-16мг/сут; * - р<0,05; ** - р<0,01.

На рис. 1 (см. ниже) видно, что терапия кандесартаном больных АГ 1-2 степени характеризуется более высокой эффективностью, достоверным снижением индексов гипертензии и вариабельности АД в отличие от терапии лозартаном.

На основании представленных результатов исследования можно утверждать, что кандесартан является не только более эффективным в отношении колебаний средних значений ДАД, но и прогностически более значимым в отношении вариабельности ДАД как предиктора сердечнососудистых осложнений.

Сравнительная оценка эффективности кандесартана и лозартана по влиянию на суточный профиль АД

■ Кандесарт ан (%)

• Лоза рта н (%)

_ А Л

^ Ж ^ .

По таким показателям, как ИВ САД ночью (в первой группе (лозартан) -снижение на 25,2%, во второй группе (кандесартан) - на 22,6%), вариабельность САД ночью (снижение в первой группе (лозартан) - на 37,7%, р<0,05, во второй группе (кандесартан) - на 37,6%) выявлена равнозначная динамика, что отражает зависимость динамики АД от физической активности, напрямую связанной с активностью РААС.

Зависимость показателей суточного профиля артериального давления от активности эндотелиальной функции на фоне терапии лозартаном и

кандесартаном

При лечении кандесартаном пациентов с АГ выявлена достоверная положительная динамика в виде увеличения уровня N0 в сыворотке крови (с 38,56±2,68 мкМ до 89,17±3,5 мкМ, р<0,01). При корреляционном анализе получены данные о достоверной взаимосвязи уровня N0 в сыворотке крови и основных показателей суточного профиля ДАД.

Исходно показатели СМАД в группе кандесартана имели в среднем следующие значения: вариабельность ДАД днем - 20,1±2,6 мм рт.ст., вариабельность ДАД ночью - 19,4±1,7 мм рт.ст., среднее ДАД днем - 9б,9±3,1 мм рт.ст., среднее ДАД ночью - 81,2±2,9 мм рт.ст., индекс времени ДАД днем -78,6±4,4%, индекс времени ДАД ночью - 72,8±9,3% (рис. 2).

При сравнительном анализе двух групп по данным СМАД получено достоверное преимущество кандесартана над лозартаном по ряду показателей СМАД. Нормализация показателей СМАД в группе кандесартана на фоне

проводимой антигипертензивной терапии в среднем имела следующие значения: вариабельность ДАД днем - 10,7±1,9 мм рт.ст., вариабельность ДАД ночью - 9,1±1,5 мм рт.ст., среднее ДАД днем - 78,5±2,3 мм рт.ст., среднее ДАД ночью - 68,3±2,1 мм рт.ст., индекс времени ДАД днем - 22,8±3,4%, индекс времени ДАД ночью - 15,7±3,8%. Также нормализация показателей СМАД наблюдалась параллельно с возрастанием концентрации оксида азота, характеризующей состояние эндотелиальной функции (рис. 3).

Выявлена обратная корреляционная связь между исходным уровнем N0 и такими показателями СМАД, как вариабельность ДАД в начале лечения в дневное время (г=-0,87, р<0,001) и в ночное время (г=-0,94, р<0,001); средним ДАД днем (г=-0,45, р<0,001), ночью (г=-0,90, р<0,001); индексом времени гипертензии ДАД днем (г=-0,84, р<0,001) и индексом времени гипертензии ДАД ночью (г=-0,76, р<0,001).

Выявлена сильная обратная корреляционная связь между уровнем N0 и вышеуказанными показателями СМАД на фоне лечения кандесартаном через четыре недели после его применения. Так, вариабельность ДАД днем составила г=-0,94, р<0,001, ночью - г=-0,93, р<0,001. Также среднее ДАД днем составило г=-0,84, р<0,001, ночью: г=-0,62, р<0,05. И индекс времени гипертензии ДАД имел следующие показатели: днем - г=-0,95, р<0,001, ночью - г=-0,81, р<0,001.

Рисунок 2

Уровень N0 в сыворотке крови пациентов в обеих группах

2 группа (кандесартан)

1 группа (лозартан)

■ На фоне лечения

И Исходно

О 20 40 60 80 100

В первой группе (лозартан) ИВ ДАД днем снизился на 27,0% (с 69,8±7,3% по 42,8±5,4%, р<0,05), ИВ ДАД ночью снизился на 16,9% (с 71,4±2,5% по 54,5±6,1%, р<0,05), вариабельность ДАД днем снизилась на 26,5% (с 23,4±6,5 мм рт.ст. по 17,2±2,9 мм рт.ст., р<0,01), показатель вариабельности ДАД ночью регрессировал на 34,9% (с 20,4±1,6 мм рт.ст. по 13,3±1,9 мм рт.ст., р<0,05) и суточный индекс ДАД снизился на 4,8% (р<0,05) (см. рис. 3).

и

Во второй группе (кандесартан) по аналогичным показателям была следующая динамика: ИВ ДАД днем уменьшился на 50,0% (с 72,8±9,3% до 22,8±3,4%, р<0,01), ИВ ДАД ночью уменьшился на 31,9% (с 65,4±7,5% до 33,5±4,1%, р<0,01), вариабельность ДАД днем снизилась на 46,8% (с 20,1±2,5 мм рт.ст. до 10,7±1,9 мм рт.ст., р<0,01), также показатель вариабельности ДАД ночью регрессировал на 53,1% (с 19,4±1,6 мм рт.ст. до 9,1±1,5 мм рт.ст., р<0,05), СИ ДАД снизился на 5,8% (р<0,05) (см. рис. 5).

70 60 50 40

30 20 >0

Рисунок 3

Динамика показателей ДАД в группе лозартана

ИВ ДАД дием, мм рт.ст. ИВ ДАД вочью, мм рт.ст. В ДАД днем, мм рт.ст. В ДАД мочью, мм рт.ст.

■ На фоне лечения

■ Исходно

Рисунок 4

Динамика показателей ДАД в группе кандесартана

ИВДАДдвем, мм рт.ст. ИВ ДАД вочью, мм рт.ст. В ДАД даем, мм рт.ст. В ДАД вочью, мм рт.ст.

В дальнейшем при исследовании в первой группе (лозартан) была также выявлена достоверная положительная динамика в виде увеличения уровня N0 (ЫОх) в сыворотке крови (с 37,19±2,43 мкМ до 59,32±4,03 мкМ, р<0,001) (рис. 2).

Аналогично, как и во второй группе (кандесартан), в первой группе (лозартан) была выявлена обратная корреляционная связь между исходным уровнем N0 и такими исходными показателями СМАД, как вариабельность ДАД в дневное время: г=-0,87, р<0,001 и в ночное время: г=-0,94, р<0,001; индексом времени гипертензии ДАД днем: г=-0,84, р<0,001 и индексом времени

гипертензии ДАД ночью: г=-0,76, р<0,001; суточным индексом ДАД: г=-0,58, р<0,001. Выявлена обратная умеренная корреляционная связь между уровнем N0 и аналогичными показателями СМАД в первой группе на фоне лечения (лозартан) через четыре недели после его применения - вариабельность ДАД днем: г=-0,51, р<0,001, ночью: г=-0,45, р<0,001; индекс времени гипертензии ДАД днем: г=-0,62, р<0,001, ночью: г=-0,43, р<0,001; суточный индекс ДАД: г=-0,53, р<0,001.

Рисунок 5

Показатели СМАД исходно и на фоне лечения кандесартаном через 4 недели

Вариабельное

ть ДАД днем, мм рт.ст

Индекс врем, гнперт. ДАД днем, %

ДАД днем, мм рт.ст

Индекс врем, гнперт. ночью, %

Вариабельное ть ДАД

НОЧЬЮ, ММ

рт.ст.

-Исходно

-■—На фоне лечения

Ср.ДАД

ночью, мм рт.ст

Однако во второй группе (кандесартан) на фоне лечения была выявлена следующая сильная обратная корреляционная связь с уровнем N0: вариабельность ДАД днем - г=-0,94, р<0,001, ночью - г=-0,93, р<0,001); индекс времени гипертензии ДАД днем г=-0,95, р<0,001, ночью - г=-0,81, р<0,001; суточный индекс ДАД: г=-0,78, р<0,001.

В исследуемых группах нормализация значений основных показателей СМАД находилась в тесной взаимосвязи с увеличением продукции оксида азота эндотелием сосудов, т.е. повышением активности эндотелиальной функции, а именно: выявлена сильная обратная корреляционная связь между уровнем N0 и вышеуказанными показателями СМАД исходно и через четыре недели после его применения.

При применении кандесартана у больных с АГ имело место достоверное повышение функциональной активности эндотелия сосудов (N0) и ее достоверное положительное влияние на суточный профиль ДАД.

Кроме того, полученные результаты свидетельствуют, что кандесартан по сравнению с лозартаном достоверно эффективнее влияет на активность эндотелиальной функции и, соответственно, на показатели суточного профиля

АД, такие как ИВ ДАД днем и ночью, вариабельность ДАД днем и ночью и СИ ДАД. Достоверно показана зависимость между увеличением концентрации N0 в крови - повышением активности эндотелиальной функции и нормализацией показателей суточного профиля АД, причем более эффективно при лечении кандесартаном: выявлена сильная обратная корреляционная связь между уровнем N0" и вышеуказанными показателями СМАД на фоне лечения кандесартаном через четыре недели после его применения.

Сравнительный анализ антигипертензивной терапии лозартаном и кандесартаном по влиянию на качество жизни и состояние эндотелиальной функции

При сопоставлении результатов лечения лозартаном и кандесартаном обнаружено, что оба вида антигипертензивной терапии приводят к достоверному улучшению качества жизни. При оценке динамики показателей шкал опросника учитывалось, что снижение показателей по I и IV

шкале и повышение по остальным шкалам свидетельствуют об улучшении качества жизни. На фоне терапии сартанами отмечалось улучшение практически всех составляющих КЖ. Терапия указанными препаратами значительно улучшила показатели шкал, характеризующих такие параметры, как физическое состояние, эмоционально-волевую сфера, общее самочувствие, социальная адаптация и психическое здоровье.

При оценке результатов опросника качества жизни БР-Зб была выявлена следующая динамика по шкалам (табл. 4):

- в первой группе (лозартан) исходно и на фоне терапии были следующие показатели: физическое функционирование - с 68,6±4,4 до 74,3±3,6, р<0,01, ролевое физическое функционирование - с 47,7±3,3 до 53,1±1,2, р<0,01, интенсивность (головной) боли - с 60,7±3,1 до 67,2±2,4, р<0,001, общее состояние здоровья - с 55,1±3,5 до 65,7±2,5, р<0,001, жизненная активность - с 63,4±3,5 до 69,5±2,7, р<0,001, социальное функционирование - с 74,7±3,6 до 68,8±2,7, р<0,01 (положительная динамика), эмоционально-ролевое функционирование - с 65,7±1,3 до 60,4±3,5, р<0,01 (положительная динамика), психическое здоровье - с 70,4±4,2 до 74,8±1,4, р<0,01;

- во второй группе (кандесартан) наблюдалась достоверно более значимая динамика: физическое функционирование - с 67,6±3,6 до 77,8±1,4, р<0,01, ролевое физическое функционирование - с 49,4±2,7 до 58,3±2,3, р<0,001, интенсивность (головной) боли - с 61,4±1,2 до 70,9±2,1, р<0,001, общее состояние здоровья - с 60,2±2,9 до 71,4±2,3, р<0,001, жизненная активность - с 64,7±1,7 до 72,3±3,1, р<0,01, социальное функционирование - с 75,4±1,6 до 63,2±1,7, р<0,01 (положительная динамика), эмоционально-ролевое функционирование - с 67,3±1,4 до 58,4±2,1, р<0,01 (положительная динамика), психическое здоровье - с 71,2±2,1 до 76,8±1,8, р<0,01.

В ходе исследования впервые стало достоверно известно, что повышение функциональной активности эндотелия сосудов (N0), как и нормализация

суточного профиля АД, способствуют значительному улучшению качества жизни пациентов с АГ.

Таблица 4

Динамика показателей КЖ по результатам опросника SF-36 (М±т, в

1 группа (лозартан) 2 группа (кандесартан)

Шкалы Исходно На фоне терапии Исходно На фоне терапии

I. Физическое функционирование 68,6±4,4 74,3±3,6** 67,6±3,б 77,8±1,4**

II. Ролевое физическое функционирование 47,7±3,3 53,1±1,2*** 49,4±2,7 58,3±2,3**

111. Интенсивность головной боли 60,7±3,1 67,2±2,4** 61,4±1,2 70,9±2,1**

IV. Общее состояние здоровья 55,1±3,5 65,7±2,5** 60,2±2,9 71,4±2,3**

V. Жизненная активность 63,4±3,5 69,5±2,7* 64,7±1,7 72,3±3,1**

VI. Социальное функционирование 74,7±3,6 68,8±2,7** 75,4±1,6 63,2±1,7**

VII. Эмоционально-ролевое функционирование 65,7±1,3 60,4±3,5** 67,3±1,4 58,4±2,1**

VIII. Психическое здоровье 70,4±4,2 74,8±1,4** 71,2±2,1 76,8±1,8**

Примечание: * —достоверность различий между исходными и результирующими показателями в каждой группе (* * — р<0,01; * * * — р<0,001).

Также при оценке результатов опросника качества жизни Марбургского университета ¿}\\ТЗС2 была выявлена следующая динамика по шкалам (табл. 5):

- в первой группе (лозартан) исходно и на фоне терапии была следующая динамика нормализации: физическое самочувствие - улучшение с 7,51±0,76 до 6,05±0,61, р<0,01 (положительная динамика), работоспособность - с 13,31±0,41 до 15,09±0,36, р<0,001, положительное психологическое самочувствие - с 8,46±0,41 до 11,37±0,36, р<0,01, отрицательное психологическое самочувствие

- с 11,1±0,89 до 8,54±0,94, р<0,001 (положительная динамика), психологические способности - с 13,43±0,71 до 14,53±0,60, р<0,001, межличностные отношения - с 7,53±0,45 до 7,98±0,41, р<0,01, социальные способности - с 11,72±0,55 до 12,89±0,65, р<0,001, самочувствие - с 3,66±0,11 до 4,89±0,16, р<0,01, настроение - с 4,17±0,18 до 5,43±0,19, р<0,01;

- во второй группе (кандесартан) была следующая динамика значений: физическое самочувствие - с 7,81±0,68 до 5,05±0,59, р<0,01 (положительная динамика), работоспособность - с 13,51±0,38 до 17,09±0,45, р<0,001, положительное психологическое самочувствие - с 8,26±0,51 до 14,87±0,47, р<0,001, отрицательное психологическое самочувствие - с 11,31±0,77, р<0,001 до 7,51±0,64, р<0,01 (положительная динамика), психологические способности

- с 13,73±0,49 до 16,73±0,54, р<0,01, межличностные отношения - с 7,11±0,49 до 8,59±0,51, р<0,01, социальные способности - с 12,72±0,72 до 15,45±0,65,

р<0,01, самочувствие - с 3,76±0,23 до 5,12±1,43, р<0,01, настроение - с 4,22±0,19 до 6,51±0,21, р<0,01.

Таблица 5

Динамика показателей КЖ по результатам опросника Марбургского университета «General Well-Being Questionnaire» GWBQ (M±m, в баллах)

на с ^оне 4-недельного курса лечения

1 группа (лозартан) 2 группа (кандесартан)

Шкалы Исходно На фоне терапии Исходно На фоне терапии

I. Физическое самочувствие 7,51 ±0,76 6,05±0,61** 7,81±0,68 5,05±0,59**

II. Работоспособность 13,31±0,41 15,09±0,36** 13,51±0,38 17,09±0,45**

III. Положительное психологическое самочувствие 8,46±0,41 9,37±0,36** 8,2б±0,51 11>87±0,47**

IV. Отрицательное психологическое самочувствие 11,1±0,89 8,54±0,94** 11,31 ±0,77 7,51±0,64**

V. Психологические способности 13,43±0,71 14,53±0,60** 13,73±0,49 16,73±0,54**

VI. Межличностные отношения 7,53±0,45 7,98±0,41** 7,11±0,49 8,59±0,51**

VII. Социальные способности 11,72±0,55 12,89±0,б5** 12,72±0,72 15,45±0,65**

С 3,66±0,11 4,89*0,16*** 3,76±0,23 5,12±1,43*»

Н 4,17±0,18 5,43±0,19** 4,22±0,19 6,51±0,21**

Примечание: С — самочувствие; Н — настроение; * — достоверность различий между исходными и результирующими показателями в каждой груше (** — р<0,01; *** —

р<0,001).

Кроме того, при сравнительном анализе результатов шкал опросника БР-36 и опросника Марбургского университета (С\УВР) во второй группе (кандесартан) на фоне терапии выявлено достоверное преимущество в улучшении качества жизни (р<0,01), в частности, по таким показателям, как жизненная активность, работоспособность, ролевое функционирование, общее состояние здоровья, психическое здоровье и межличностные отношения (см. рис. 5,6).

Итак, результаты исследования показывают, что кандесартан по сравнению с лозартаном достоверно эффективнее влияет на улучшение качества жизни и, соответственно, на состояние эндотелиальной функции и показатели суточного профиля АД, такие как ИВ ДАД днем и ночью, вариабельность ДАД днем и ночью и СИ ДАД. Кроме того, достоверно показана зависимость между увеличением концентрации N0 в крови и положительной динамикой показателей качества жизни по результатам опросников 8Р-36 и

Динамика показателей качества жизни по результатам опросника

БР-Зб

-о

ч §

УШ.Психнческое здоровье

УП.Эмоднонально-ролевое функционирование

УЬСоциальное функционирование

У.Жизвеннаа активность

ГУ.Состояяне здоровье

Ш.Интенсввность боля

II.Ролевое функциовнрованне

¡.Физическое функционирование

■ Кандесартан(на фоне лечения)

■ Кандесартан(исходно)

■ Лозартан(на фоне лечения)

□Лозартан(исходно)

о

Баллы

50

100

Также при корреляционном анализе получены данные о достоверной взаимосвязи уровня N0 в сыворотке крови, основных показателей суточного профиля ДАД и уровня качества жизни пациентов.

Достоверно выявлена прямая корреляционная связь между исходным и конечным уровнями N0, показателями шкал вР-Зб (физическое функционирование, ролевое физическое функционирование, интенсивность боли, общее состояние здоровья, жизненная активность, психическое здоровье) и шкал опросника Марбургского университета С\УВ(2 (работоспособность, положительное психологическое самочувствие, психологические способности, межличностные отношения, социальные способности), и такими показателями СМАД, как вариабельность ДАД в начале лечения в дневное время (г=0,89, р<0,001) и в ночное время (г=0,94, р<0,001); средним ДАД днем (г=0,75, р<0,001) и ночью (г=0,90, р<0,001); ИВ ДАД днем (г=0,88, р<0,001) и ИВ ДАД ночью (г=0,78, р<0,001). Аналогично выявлена и обратная корреляционная связь с показателями таких шкал БР-Зб, как социальное функционирование (г=-0,89, р<0,001), эмоционально-ролевое функционирование (г=-0,84, р<0,001), и показателями шкал GWBQ: физическое самочувствие (г=-0,77, р<0,001), отрицательное психологическое самочувствие (г=-0,69, р<0,001).

Динамика показателей качества жизни по результатам опросника С\УВ(2

ЬФизическое самочувствие

Н.Работоспособность

Ш.Полож.психол.само чувствие

1У.Отрнц.пснхол.само ¡5 чувствие я а

3 V. Психологические способности

\Т.Межличностные отношения

У1.Социальные способности

Самочувствие Настроение

■ Кандесартан(и а фоне лечення)

0Кандесартаи(и сходно)

■Лозартан (на фоне лечения)

□Лозартан (исходно)

20 Баллы

Таким образом, необходимо отметить, что ранее применительно к лозартану и кандесартану оценивались такие показатели, как переносимость и частота побочных эффектов в плацебо-контролируемых исследованиях и гипотензивный эффект в комбинированной терапии с тиазидными диуретиками и другими классами АГП. В данном исследовании впервые проведена сравнительная оценка данных препаратов по гипотензивному эффекту, влиянию на суточный профиль АД в сочетании с влиянием на состояние эндотелиальной функции и уровень качества жизни пациентов при монотерапии, что очень важно как в отношении приверженности к лечению, так и в отношении эффективности антигипертензивной терапии.

Отмечается прогностически значимое наблюдение, что в ночное время имеет место достоверное преимущество кандесартана по влиянию на значения индекса времени гипертензии и вариабельности ДАД. Терапия кандесартаном и лозартаном у больных АГ 1-2 степени обеспечивает достоверный равномерный гипотензивный эффект в течение 24 часов и оказывает многоплановое корригирующее влияние на динамику показателей СМАД: индекса времени гипертензии, вариабельности АД, среднесуточных значений САД. Оба препарата обладают хорошей переносимостью.

Как показали результаты исследования, нормализация показателей суточного профиля АД на фоне адекватных лозартана и кандесартана,

находится в тесной взаимосвязи с увеличением активности эндотелиальной функции и значительным улучшением качества жизни.

Эффективность и переносимость проводимой антигипертензивной терапии лозартаном и кандесартаном

Частота побочных эффектов (головокружение, головная боль, тошнота, повышение уровня креатинина в плазме крови) при лечении кандесартаном в дозе 8-16 мг/сут была достоверно меньше, чем при назначении лозартана в дозе 50-100 мг/сут и составила 4,8% против 9,4% соответственно, что указывает на лучшую переносимость кандесартана в сравнении с лозартаном.

Терапия кандесартаном в дозе 8-16 мг/сут и лозартаном в дозе 50-100 мг/сут на протяжении 4 недель сопровождалась существенным снижением АД. Процент ответа на антигипертензивную терапию лозартаном составил 85% для САД и 89% для ДАД, а эффективность антигипертензивной терапии кандесартаном достигала 93% для САД и 95% для ДАД.

Выводы

1. На фоне терапии лозартаном и кандесартаном выявлена нормализация показателей суточного профиля АД: индекса времени гипертензии САД днём (23,0±4,б% и 18,7±3,8%, соответственно) и ДАД днём (18,2±4,6% и 14,2±2,5%, соответственно), вариабельности САД днём (16,0±2,09 мм рт.ст. и 14,8±1,3 мм рт.ст., соответственно) и ДАД днём (15,0±1,2 мм рт.ст. и 12,6±1,9 мм рт.ст., соответственно), а также суточного индекса САД (5,8±2,2% и 4,8±1,9%, соответственно) и ДАД (9,1±3,4% и 5,6±2,5%, соответственно), что свидетельствует о снижении риска сердечно-сосудистых осложнений.

2. Повышение активности эндотелиальной функции, подтверждающееся увеличением концентрации оксида азота на фоне терапии лозартаном (с 37,19±2,43 мкМ до 59,32±4,03 мкМ, р<0,01) и кандесартаном (с 38,56±2,68 мкМ до 89,17±3,5 мкМ, р<0,001) находится в сильной корреляционной взаимосвязи с нормализацией показателей суточного профиля АД: вариабельностью ДАД за сутки (г=-0,94 и г=-0,93, р<0,001, соответственно); средними значениями ДАД за сутки (г=-0,84 и г=-0,62, р<0,05, соответственно) и индексом времени гипертензии ДАД за сутки (г=-0,95 и г=-0,81, р<0,001, соответственно).

3. Нормализация показателей суточного профиля АД на фоне терапии лозартаном и кандесартаном способствует значительному улучшению качества жизни пациентов с артериальной гипертензией, что подтверждается положительной динамикой наиболее значимых показателей шкал БР-Зб и С\УВ(5: общее состояние здоровья (с 55,1±3,5 до 65,7±2,5, р<0,05 и с 60,2±3,9 до 71,4±2,3, р<0,01, соответственно), жизненная активность (с 63,4±3,5 до 69,5±2,7, р<0,05 и с 64,7±2,7 до 72,3±3,1, р<0,01, соответственно) и положительное психологическое самочувствие (с 8,4б±0,41 до 11,37±0,36, р<0,05 и с 8,26±0,51 до 14,87±0,47, р<0,01, соответственно).

4. Кандесартан по сравнению с лозартаном продемонстрировал ббльшую эффективность в отношении нормализации суточного профиля АД, увеличения активности эндотелиальной функции и улучшения качества жизни: выявлена сильная прямая корреляционная связь между исходным и конечным уровнями метаболитов оксида азота, показателями шкал 8Р-36 и опросника С\УВС2 и показателями СМАД на фоне терапии кандесартаном (ВСАД: г=0,81, р<0,001; ВДАД: г=0,89, р<0,001; Ср. ДАД: г=0,75, р<0,001; ИВСАД: г=0,88, р<0,001; ИВДАД: г=0,78, р<0,001).

5. Эффективность антигипертензивной терапии по достижению целевого уровня АД лозартаном составила 85% для САД и 89% для ДАД, а кандесартаном достигала 93% для САД и 95% для ДАД.

6. Кандесартан в отличие от лозартана имеет лучшую переносимость: частота побочных эффектов при лечении кандесартаном была достоверно меньше, чем при назначении лозартана и составила 4,8% против 9,4% соответственно.

Практические рекомендации

1. Больным с эссенциальной артериальной гипертензией 1-2 степени при подборе антигипертензивной терапии, для эффективного снижения риска ССО и улучшения прогноза рекомендуется применение кандесартана - одного из наиболее эффективных представителей антагонистов рецепторов ангиотензина в индивидуально подобранных дозах.

2. Высокая предикторная значимость результатов оценки показателей суточного профиля АД на фоне терапии кандесартаном позволяет рекомендовать его больным артериальной гипертензией в дозе 8-16 мг/сут.

3. Для комплексной оценки эффективности проводимой антигипертензивной терапии и определения тактики ведения пациентов целесообразно использовать суточное мониторирование АД и опросники качества жизни.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Селиванова Г.Б., Жалсараев Т.Ж. Оценка эффективности кандесартана у больных с артериальной гипертензией // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - Материалы Российского национального конгресса кардиологов, 2010. - С. 301-302.

2. Селиванова Г.Б., Жалсараев Т.Ж. Сравнительная оценка эффективности лозартана и кандесартана у больных с артериальной гипертензией по влиянию на суточный профиль АД // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -Материалы Российского национального конгресса кардиологов, 2010. - С. 302.

3. Потешкина Н.Г., Селиванова Г.Б., Жалсараев Т.Ж. Оценка эффективности кандесартана по влиянию на эндотелиальную дисфункцию при артериальной гипертензии // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -9(6). - Материалы объединенной научно-практической конференции

«Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2011» и «Неинфекционные заболевания и здоровье населения России» 21-22 апреля 2011 г., Москва. - С. 76.

4. Потешкина Н.Г., Селиванова Г.Б., Жапсараев Т.Ж. Сравнительная оценка влияния лозартана и кандесартана на эндотелиальную функцию и суточный профиль АД // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 9(6). - Материалы объединенной научно-практической конференции «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2011» и «Неинфекционные заболевания и здоровье населения России» 21-22 апреля 2011 г., Москва.-С. 77.

5. Потешкина Н.Г., Селиванова Г.Б., Жалсараев Т.Ж. Зависимость суточного профиля АД от активности эндотелиальной функции на фоне терапии лозартаном и кандесартаном // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - Материалы Российского национального конгресса кардиологов, 2011. - С. 330.

6. Потешкина Н.Г., Селиванова Г.Б., Жалсараев Т.Ж. Влияние лозартана и кандесартана на качество жизни у больных эссенциальной артериальной гипертензией // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - Материалы Российского национального конгресса кардиологов, 2011. - С. 330-331.

7. Селиванова Г.Б., Жалсараев Т.Ж. Антигипертензивная терапия на основе антагонистов рецепторов ангиотензина. История и перспективы (Обзор литературы) // Артериальная гипертензия. - 2011. - Т. 17. - №1. - С. 5-9.

8. Потешкина Н.Г., Селиванова Г.Б., Жалсараев Т.Ж. Сравнительная оценка эффективности лозартана и кандесартана у больных с артериальной гипертензией по влиянию на суточный профиль АД // Артериальная гипертензия. - 2011. - Т. 17. - №.3 - С. 279-285.

9. Потешкина Н.Г., Селиванова Г.Б., Жалсараев Т.Ж. Оценка взаимосвязи функциональной активности эндотелия сосудов и суточной динамики артериального давления при артериальной гипертензии на фоне терапии антагонистами рецепторов ангиотензина. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2011. - Т.5. - №10. - С. 20-25.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГП - антигипертензивный препарат

АД - артериальное давление

АПФ - ангиотензин-превращающий фермент

АРА - антагонисты рецепторов ангиотензина

ББ - бета-блокаторы

В - вариабельность артериального давления ВС - внезапная смерть

ВУП - время утреннего подъема артериального давления

ГБ - гипертоническая болезнь

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИВ - индекс времени артериального давления

ЛЖ - левый желудочек

ЛП - левое предсердие

КЖ - качество жизни

МА - мерцательная аритмия

МК - митральный клапан

МЖП - межжелудочковая перегородка

НРС - нарушения ритма сердца

ОИМ - острый инфаркт миокарда

ПЖ - правый желудочек

ПИКС - постинфарктный кардиосклероз

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД - систолическое артериальное давление

СУП - скорость утреннего подъема артериального давления

УО - ударный объем

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ФН - физическая нагрузка

ФП - фибрилляция предсердий

ХМ-ЭКГ - холтеровское мониторирование электрокардиограммы

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭФ - эндотелиальная функция

ЭД - эндотелиальная дисфункция

ЭКГ - электрокардиография

ЭхоКГ - эхокардиография

NYHA - Нью-Йоркская ассоциация кардиологов

Подписано в печать: 23.09.11

Объем: 1,5 усл.п.л. Тираж: 100 экз. Заказ № 816 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, пр-т Вернадского,39 (495) 363-78-90; www.reglet.ru

С середины- минувшего столетия- отмечается прорыв как в ' фундаментальных исследованиях в- медицине, так и в развитии практической: фармакологии. Среди важнейших достижений можно: привести понимание роли ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. (РААС) b¡ патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). G другой стороны, отмечается скачок в создании новых лекарственных препаратов на основе знания механизма'развития, заболеваний. Среди них отдельно можно, выделить ■ кардиологические препараты, которые характеризуются не только высокой эффективностью и безопасностью, но и позволяют решать, проблемы лечения и профилактики таких наиболее значимых патологических, состояний; как артериальная гипертензия (АГ). Это: в, первую очередь такие- группы препаратов, как антагонисты: рецепторов ангиотензина II (APA II) или сартаны [36, 39].

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (APA II) - один из новых и наиболее динамично развивающихся классов антигипертензивных препаратов. Появившись в начале 90-х годов XX века, сартаны занимали второстепенные: позиции. Считалось, что основной нишей для. их применения является лечение: пациентов, не переносящих прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) из-за появления кашля. Именно с повышением, активности кининовой^ системы на фоне лечения ИАПФ' связаны такие нежелательные эффекты, как сухой кашель и ангионевротический отек [19, 46].

Блокада: ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), достигаемая при помощи сартанов, является:, максимально полной, поскольку предотвращает воздействие на специфические рецепторы ангиотензина II; продуцируемого не только по основному, но и по дополнительным путям. Селективное воздействие на рецепторы ангиотензина. II 1 типа сочетается с сохранением, метаболизма энкефалинов, брадикинина и других биологически активных пептидов. Стимуляция рецепторов ангиотензина II 2 типа приводит к благоприятным антипролиферативным^эффектам и вазодилатации [22, 23].

Говоря о концепции выделения; лиц с высоким риском; развития, сердечно-сосудистых осложнений (ССО), мы в первую очередь обращаем внимание: на людей; с повышенным- артериальным, давлением (АД), поскольку в «чистом» виде,.без присутствия: других факторов риска (ФР), нх количество во' многом' зависит:от длительности? периода повышенного АД и: полноты проведенного/обследования,, что, встречается^ относительно редко [11,23]. . :

В этой связи, выделение лиц с АГ и дополнительными ФР, понимание механизмов,, ответственных за развитие органных поражений: и клинически: манифестированных событий^ представляется чрезвычайно актуальным.

В действительности частота назначения сартанов в: европейских странах достигает 20-25%, в, России - лишь- 1—3% [6, 11]. Это свидетельствует о том, что многие пациенты; с АГ не получают важной1 патогенетически обоснованной« терапии, которая позволяет затормозить прогрессивное поражение органов-мишеней и/появление осложнений:

Несмотря на то, что существуют представители различных поколений АРА, последние из которых более1 эффективны, необходима объективизация» целесообразности применения* АРА не только в аспекте антигипертензивногоь эффекта, но. и: в аспекте' эффективного влияния на суточный, профиль АД с целью минимизации риска ССО и снижения инвалидизации пациентов трудоспособного возраста [24, 41, 45].

Проведение, таких клинических исследований помогает сравнить результаты лечения любым антигипертензивным препаратом (АГП) в реальной клинической практике, что невозможно сделать в рандомизированных клинических исследованиях. Результаты исследований в реальной практике чрезвычайно важны для принятия решения о тактике лечения пациента. К сожалению, в России проведение таких исследований в настоящий момент не представляется возможным из-за отсутствия единых баз данных и регистров пациентов [23, 44, 45].

Несомненно, АРА являются высокоэффективными лекарственными средствами, улучшающими прогноз больных с сердечно-сосудистыми 1 -t заболеваниями. Исследования CHARM, Val-HeFt, VALUE, VALIANT, JLIGHT, LIFE показали высокую эффективность сартанов в лечении артериальной гипертонии [6, 28, 30]. Очевидно, их эффективность обусловлена не столько антигипертензивным действием, сколько влиянием на другие, неизученные механизмы развития ССЗ. В связи с этим необходимы дальнейшие исследования механизмов действия АРА и более четкое определение показаний к их назначению [6, 28, 30].

В этой связи, хотелось бы отдельно отметить роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе АГ. При АГ была доказана эндотелиальная г дисфункция для периферической, коронарной, микро- и макроциркуляции и почечного кровотока [39, 40, 53]. Хроническое ингибирование эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) в эксперименте быстро приводит ко всем органическим последствиям тяжелой и продолжительной АГ, включая атеросклероз и сосудистые органные поражения [29, 39, 61].

Эти экспериментальные данные подтверждают вовлечение NO в регуляцию АД, следовательно, его недостаток может приводить к АГ. Специфическая инактивация NOS сопровождается увеличением среднего АД примерно на 15-20 мм рт.ст. [39, 40, 59]. Доказано, что пациенты, страдающие АГ, имеют меньший вазодилатирующий ответ на интраартериальное введение ацетилхолина по сравнению с контрольной нормотензивной группой [67]. Установлено наличие поражения эндотелий-зависимой вазодилатации при эссенциальной АГ, которая, по-s видимому, обусловлена нарушением продукции NO [20, 49, 67]. Есть данные о связи повреждений системы L-aprHHHH-NO с увеличением вазоконстрикторных простагландинов. Доказано, что увеличение вазоконстрикторных простагландинов и свободных радикалов вызывает уменьшение активности NO. Однако еще остается множество вопросов о роли N0, механизмах его влияния на формирование и течение АГ [51-64].

В начале XXI века понятие «качество жизни» (КЖ) превратилось в предмет научных исследований и стало более точным - «качество жизни, связанное со здоровьем» (health related quality of life, HRQL). КЖ сегодня — это* надежный, информативный и экономичный метод оценки здоровья больного как на индивидуальном, так и на групповом уровне [14, 35].

В разработку научного изучения, КЖ большой вклад внесла Всемирная организация здравоохранения - она выработала основополагающие критерии качества жизни: физические (сила, энергия, усталость, боль, дискомфорт, сон, отдых), психологические (положительные эмоции, мышление, изучение, концентрация, самооценка, внешний вид, переживания), уровень независимости (повседневная активность, работоспособность, зависимость от лекарств и лечения), общественная жизнь (личные взаимоотношения, общественная ценность субъекта, сексуальная активность), окружающая среда (быт, благополучие, безопасность, доступность и качество медицинской и социальной помощи, обеспеченность, экология, возможность обучения, доступность информации), духовность (религия, личные убеждения) [14].

В медицинской практике изучение КЖ используется в различных целях: для оценки эффективности методов современной клинической медицины и различных реабилитационных технологий, для оценки степени тяжести больного, для определения прогноза заболевания, эффективности лечения. КЖ является дополнительным критерием для подбора индивидуальной терапии и экспертизы трудоспособности, анализа соотношения затрат и эффективности медицинской помощи, в медицинском аудите, для выявления психологических проблем и наблюдения за ними у больных в системе общей практики, индивидуализации лечения (выбора оптимального препарата для конкретного больного) [14* 35].

Следует отметить, что оценка КЖ может стать обязательным условием^ при испытании лекарственных средств, новых .медицинских технологий и методов лечения на любом; этапе, включая и 2-4 фазы; испытания лекарственных средств. Критерии ТОК незаменимы в сравнении; различных подходов к лечению; как в случае если; лечение; является» эффективным, но токсичным, так и в^ случае, если лечение длительное,, возможность осложнений, низка, и пациенты, не ощущают симптомов заболевания [6, 14]., . .

Показано, что изменение КЖ у больных АГ зависит от особенностей клинического течения заболевания:: Вфяде исследований получены данные о том-, что; КЖ у больных, получающих антигипертензивную> терапию^ ниже, чем у нелеченных больных, и даже- сам факт необходимости длительного приема лекарственных средств может снижать КЖ [14, 35].

Для лечения АГ имеется огромный арсенал антигипертензивных средств, сравнимых между собой' по эффективности контроля^ АД, предупреждению преждевременной смерти, общей выживаемости. Различные антигипертензивные средства по-разному влияют на КЖ.

В' кардиологии совместные фармакоэкономические исследования и изучения КЖ нашли* достаточно-широкое: распространение. Так, в обзоре К. \Venger о роли оценки КЖ при сердечно-сосудистых заболеваниях большое внимание уделяется необходимости фармакоэкономических расчетов» при; экспертизе новых лекарственных препаратов. При этом экономия за счет сокращения» длительности; и частоты госпитализаций больных при лечении; АГ существенно превосходит затраты на лечение (стоимость препарата) [1'4].

Таким образом, изучение КЖ станет в будущем одним из обязательных комплексных методов оценки при проведении: клинических исследований лекарственных средств и методов лечения [14]".

Важно еще раз подчеркнуть, что, нельзя, к сожалению, излечить АГ. Мы можем лишь контролировать АД, удерживая его на целевом уровне. Вот почему приобретает большое значение постоянное врачебное наблюдение за больным, диспансеризация с оценкой характера течения болезни, постоянным контролем артериального давления, периодическим;. при необходимости, мониторинге проводимой терапии. Такая тактика, как показывает опыт, позволяет значительно; снизить инвалидность и. смертность этой категории больных, повышает КЖ [44, 45].

Таким образом, в свете вышесказанного и, несмотря на приведенные факты, очевидно,, что разработка правильных: подходов к лечению эссенциальной: АГ, в том числе с применением АРА, и рассмотрения его в различных, в .том числе социально значимых аспектах, в настоящее время чрезвычайно актуальна.

Цель исследования

Изучение эффективности антигипертензивной терапии на основе антагонистов рецепторов ангиотензина у больных с неконтролируемой в амбулаторных условиях артериальной; гипертензией по влиянию на качество жизни пациентов и состояние эндотелиальной'функции;

Задачи исследования;

1. Оцепить эффективность лозартана и каидесартана по влиянию на суточный профиль АД по данным суточного мониторирования АД.

2.- Изучить, влияние проводимой терапии лозартаном и кандесартаном на состояние эндотелиальной функции на основании оценки концентрации конечных метаболитов оксида азота в сыворотке крови.

3. Провести оценку влияния антигипертензивной терапии на основе антагонистов рецепторов ангиотензина на качество жизни пациентов с артериальной гипертензией по данным; Опросника БР-Зб и данным Марбургского опросника качества жизни (GWBQ).

4. Сравнить эффективность влияния лозартана и кандесартана на показатели- суточного профиля АД, состояние эндотелиальыой функции и качество жизни- пациентов с артериальной гипертензией и выявить взаимосвязь указанных параметров на фоне проводимой терапии.

5. Оценить эффективность й безопасность проводимого лечения.

Научная новизна исследования

Определены; роль; и место; антигипертензивной терапии; на; основе антагонистов рецепторов ангиотензина в • лечении: больных/ с неконтролируемой в амбулаторных условиях артериальной гипертензией с учетом эффективности и безопасности на основе оценки взаимосвязи' нарушений эндотелиальной функции и показателей суточного' профиля АД, а также качества жизни пациентов.

Практическая значимость работы

Реализованный в настоящей работе комплексный подход к, оценке эффективности лечения пациентов с эссенциальиой артериальной гипертензией- с, использованием- АРА, заключающийся в использовании СМАД, диагностики уровня конечных метаболитов N0 в плазме крови, уровням качества жизни; пациентов; а, также выявленное преимущество кандесартана: в лечении. АР может быть использовано' в процессе лечения пациентов терапевтического и кардиологического профиля

Основные положения, выносимые на защиту

1. Определено достоверное преимущество кандесартана над лозартаном по влиянию на суточный профиль АД по следующим показателям: средние значения САД- и ДАД, индекс времени гипертензии ДАД, суточный индекс АД, вариабельность ДАД;

2. Кандесартан существенно- превосходит лозартан по эффективности увеличения активности эндотелиальной функции, что подтверждается содержанием в сыворотке крови конечных метаболитов N0.

3. Кандесартан более эффективен, по сравнению с лозартаном, в отношении улучшения качества жизни по результатам анкетирования опросником ББ-Зб и опросником Марбургского университета (О\УБС0.

4. Выявлена достоверная взаимосвязь между нормализацией суточного профиля АД, повышением активности эндотелиальной функции и улучшением качества жизни, причем более значимая на фоне терапии кандесартаном.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую практику в терапевтических, и кардиологических отделениях ГКБ №81 г. Москвы, ХЦГБ №1 г. Химки (Московская область), а также используются при обучении терапевтов и кардиологов на циклах усовершенствования врачей на кафедре общей терапии ФУВ ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И Пирогова Минздравсоцразвития России.

Апробация диссертации

Апробация-диссертации состоялась 27 июня 2011г. на совместном заседании кафедры общей, терапии ФУВ ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России и сотрудников ГКБ № 81 г. Москвы (протокол № 192). Диссертация рекомендована к защите.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 3 статьи в центральных рецензируемых ВАК журналах, 6 тезисов в материалах печатных работ Российских научно-практических конференций.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 120 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, собственных результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Текст диссертации иллюстрирован 6 таблицами и 12 рисунками. Библиографический указатель включает 275 источника, в том числе 47 работ отечественных и 228 работ зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ

1. На фоне проводимой антигипертензивной терапии лозартаном и кандесартаном выявлена достоверная положительная динамика с нормализацией основных показателей суточного профиля АД: индекса времени гипертензии САД днём (23,0±4,6% и 18,7±3,8%, соответственно) и ДАД днём (18,2±4,6% и 14,2±2,5%, соответственно), вариабельности САД днём (16,0±2,09 ммфт.ст. и 14,8 ±1,3 мм рт.ст., соответственно) и ДАД днём (15,0±1,2 мм рт.ст. и 12,6±1,9 мм рт.ст., соответственно), а также суточного индекса САД (5,8±2,2% и 4,8±1,9%, соответственно) и ДАД (9,1±3,4% и 5,6±2,5%, соответственно), что свидетельствует о снижении риска сердечнососудистых осложнений.

2. Повышение активности эндотелиальной функции, подтверждающееся увеличением концентрации оксида азота на фоне терапии лозартаном (с 37,19±2,43 мкМ до 59,32±7,03 мкМ, р<0,01) и кандесартаном (с 38,56±2,68 мкМ до. 89,17±10;5 мкМ. р<0,001) находится в сильной,-корреляционной взаимосвязи с нормализацией показателей суточного профиля АД: вариабельностью ДАД за сутки (г=-0,94 и г=-0,93, р<0,001, соответственно); средними значениями ДАД за сутки (г=-0,84 и г=-0,62, р<0,05, соответственно) и индексом времени гипертензии ДАД за сутки (г=-0,95 и 1--0,81, р<0,001, соответственно).

3. Нормализация показателей суточного профиля АД на фоне терапии лозартаном и кандесартаном способствует значительному улучшению качества жизни пациентов с артериальной гипертензией, что подтверждается положительной динамикой следующих наиболее значимых

78 показателей шкал 8Б-36 и О'ШЗСЗ: общее состояние здоровья (с 55,1±3,5 до 65,7±2,5, р<0,05 и с 60,2±3,9 до 71,4±2,3, р<0,01, соответственно), жизненная активность (с 63,4±3,5 до 69,5±2,7, р<0,05 и с 64,7±2,7 до 72,3±3,1, р<0,01, соответственно) и положительное психологическое самочувствие (с 8,46±0,41? до 14,37±0,36, р<0,05 и с 8,26±0,51 до 14,87±0,47, р<0,01, соответственно).

4. Кандесартан по сравнению- с лозартаном продемонстрировал большую эффективность в отношении нормализации суточного профиля А Д, увеличения, активности эндотелиальной функции, и улучшения, качества жизни: выявлена сильная прямая корреляционная связь между исходным и конечным уровнями метаболитов оксида азота, показателями шкал ЭБ-Зб и опросника и показателями <. СМАД на фоне терапии кандесартаном (ВСАД: г=0,81, р<0,001; ВДАД: г=0,89< р<0,001; Ср.ДАД: г=0,75, р<0,001; ИВ САД: г=0,88, р<0,001; ИВДАД: г=0,78, р<0,001).

5. Эффективность антигипертензивной терапии по достижению целевого уровня АД лозартаном составила 85% для САД и 89% для ДАД, а кандесартаном достигала 93% для САД и 95% для ДАД.

6. Кандесартан в отличие от лозартана имеет лучшую переносимость: частота побочных эффектов при лечении кандесартаном была/достоверно меньше, чем при назначении лозартана и составила 4,8% против 9,4%, соответственно.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным с эссенциальной артериальной гипертензией 1-2 степени при подборе адекватной антигипертензивной терапии, эффективного снижения риска ССО и улучшения прогноза рекомендуется применение кандесартана - одного из наиболее эффективных представителей антагонистов рецепторов ангиотензина в индивидуально подобранных дозах.

2. Высокая предикторная значимость результатов при оценке показателей суточного профиля АД на фоне терапии кандесартаном позволяет рекомендовать его больным артериальной гипертензией в дозе 8 -32 мг/сут.

3. Для комплексной оценки эффективности проводимой антигипертензивной терапии и определения тактики ведения целесообразно использовать суточное мониторирование АД и опросники качества жизни.