Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Эффективность альфакальцидола при ревматической полимиалгии и гигантоклеточном артериите.

На правах рукописи

ГЛАЗУНОВ ПЕТР АЛЕКСАНДРОВИЧ

ЭФФЕКТИВНОСТЬ АЛЬФАКАЛЬЦИДОЛА ПРИ РЕВМАТИЧЕСКОЙ ПОЛИМИАЛГИИ И ГИГАНТОКЛЕТОЧНОМ АРТЕРИИТЕ

14.01.04- внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 9 НОЯ 2012

Москва-2012

005056068

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова Министерства здравоохранения России» (ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор ПОТЕШКИНА Наталия Георгиевна Официальные оппоненты:

Верткин Аркадий Львович - доктор медицинских наук, профессор (ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Министерства здравоохранения России, профессор кафедры терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи)

Шостак Надежда Александровна - доктор медицинских наук, профессор (ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения России, профессор, заведующая кафедрой факультетской терапии им. акад. А.И.Нестерова) Ведущая организация:

ГБОУ ДПО Российская медицинская академия постдипломного образования Министерства здравоохранения России

Защита состоится «/^Г 2012 года в часов на

заседании диссертационного совета Д 208.041.01 при ГБОУ ВПО МГМСУ Министерства здравоохранения России по адресу: 127473. г. Москва, ул. Делегатская, д.20.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО МГМСУ Министерства здравоохранения России по адресу: 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д.20.

Автореферат разослан _

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

2012 года

Е.Н. Ющук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы Ревматическая полимиалгия (РПМ) и гигантоклеточный артериит (ГКА) - частые ревматические заболевания в популяции пациентов старше 50 лет. Их распространенность выше в северных широтах и ниже в южных [Бунчук Н.В., 2010; Cimmino М.А., 2000]. Этиология этих заболеваний остается неизвестной, однако рассматриваются генетическая предрасположенность и инфекционные агенты. Среди патогенетических процессов рассматриваются иммунное воспаление, ключевым механизмом которого является избыточное созревание и повышение активности дендритных клеток (ДК), переключение созревания с Т-лимфоцитов Thl на Th2, синтез у-интерферона [Lau А.Н., 2003; Oriss Т.В., 2005].

На сегодняшний день установлено, что основным регулятором созревания дендритных клеток является активный метаболит витамина Д — кальцитриол (KT) [Griffin M.D., 2001]. Классическая функция KT - регуляция кальций-фосфорного обмена, нарушение которой ведет к потере костной массы, а в конечном итоге к остеопорозу. Существуют данные о повышенном риске развития остеопороза у больных РПМ/ГКА еще до начала лечения глюкокортикоидами (ГКС) [Barnes Т.С. 2004; Pulsatelli L., 2007]. Кроме этого, многочисленные данные свидетельствуют о том, что дефицит KT приводит к развитию рассеянного склероза, сахарного диабета типа 1, ревматоидного артрита и повышению частоты инфекционных заболеваний [Deluca H.F., Cantotrna М.Т. 2001; Holick M.F., 2007] В связи с этим, предположены нарушения функций KT у больных с РПМ/ГКА.

Действие KT осуществляется через специальный рецептор к витамину Д (VDR), стимуляция которого в эксперименте приводит к снижению воспалительной активности при аутоиммунных процессах [Takeuchi А., 1998; Holick M.F., 2006].

На сегодняшний день единственное рекомендованное лечение РПМ И ГКА - назначение глюкокортикоидов (ГКС). Лечение ГКС сопряжено с

рядом нежелательных явлений, наиболее частыми из которых являются развитие остеопороза и инфекционных заболеваний, которые имеют особенно важное значение для пациентов пожилого возраста.

Данные об особенностях нарушений обмена кальция и витамина Д, а также использование препаратов витамина Д для лечения больных с РПМ/ГКА в доступной литературе немногочисленны и противоречивы.

В связи с этим изучение нарушений обмена витамина Д, состояния кальций-фосфорного обмена и оценка влияния медикаментозной стимуляции рецепторов к кальцитриолу у больных с РПМ/ГКА на течение этих заболеваний является актуальной проблемой.

Цель работы

Изучение нарушений обмена витамина Д при ревматической полимиалгии и гигантоклеточном артериите и оценка влияния альфакальцидола на течение этих заболеваний.

Задачи исследования

1. Модифицировать методику проведения теста с пероральной кальциевой нагрузкой для оценки кишечной абсорбции кальция у больных с ревматической полимиалгией и гигантоклеточном артериите.

2. Изучить абсорбцию кальция в кишечнике у больных с ревматической полимиалгией и гигантоклеточном артериите с использованием теста с пероральной кальциевой нагрузкой.

3. Оценить влияние альфакальцидола в комплексной терапии ревматической полимиалгии и гигантоклеточного артериита на клинико-лабораторные проявления этих заболеваний.

Научная новизна

1. Впервые у больных с ревматической полимиалгией и гигантоклеточным артериитом методически разработан и использован тест с пероральной кальциевой нагрузкой.

2. Впервые у больных с ревматической полимиалгией и гигантоклеточным артериитом с помощью теста с пероральной кальциевой нагрузкой изучены нарушения обмена кальция и витамина

Д.

3. Впервые произведена оценка влияния альфакальцидола на клинические проявления ревматической полимиалгии и гигантоклеточного артериита, воспалительные тесты крови и показатели кальциевого обмена.

Практическая значимость

В настоящей работе реализован подход к диагностике нарушений кишечной абсорбции кальция, заключающийся в использовании теста с пероральной кальциевой нагрузкой. Тест с пероральной кальциевой нагрузкой является информативный и доступный методом для определения функциональной активности кальцитриола. Выявленные нарушения как кишечной абсорбции кальция у больных с РПМ/ГКА, так и недостаточности функции кальцитриола, позволяет рекомендовать исследование кальция и витамина Д у этой группы пациентов. В случае обнаружения нарушений обмена кальция и витамина Д целесообразно включение в комплексную терапию альфакальцидола, что позволит оказать благоприятное влияние на течение РПМ/ГКА.

Основные положения выносимые на защиту

1. Тест с перорапьной кальциевой нагрузкой позволяет оценить степень кишечной абсорбции кальция у разных возрастных категорий пациентов.

2. У пожилых пациентов без ревматической полимиалгии и гигантоклеточного артериита и у больных с ревматической полимиалгией и гигантоклеточным артериитом отмечается снижение абсорбции кальция в кишечнике в отличие от здоровых добровольцев молодого возраста.

3. Включение альфакальцидола 0,5 мкг в сутки в комплексную терапию пациентов с ревматической полимиалгией и гигантоклеточным артериитом улучшило клинические проявления и течение заболеваний, а также снизило уровни показателей воспаления.

Внедрение в практику

Результаты исследования используются в лечебно-диагностической работе терапевтических отделений городской клинической больницы № 81, в процессе преподавания кафедры общей терапии ФУВ РНИМУ им. Н.И. Пирогова.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на восьмой (Москва, 2011 г.), девятой межрегиональной конференции «Проблемы современной ревматологии» (Москва, 2012 г.) и научно-практической конференции «Терапевтическая школа С.П. Боткина и ее вклад в разивтие отечественной едицины» (Санкт-Петербург, 2012). Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции сотрудников кафедры общей терапии ФУВ ГОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России и врачей ГКБ №81 г. Москвы 29 июня 2012г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них 2 в журналах рекомендуемых ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов работы, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, содержащего 8 отечественных и 119 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 39 рисунками, 33 таблицами, включает 2 клинических примера.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материалы и методы исследования Исследование проводилась с 2009 по 2012 год на клинической базе кафедры общей терапии ФУВ ГОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России в городской клинической больнице №81. Дизайн исследования представлен в таблице 1.

Таблица 1 Дизайн исследования

Отработка модификации теста с пероральной кальциевой нагрузкой

Здоровые добровольцы

Пациенты пожилого возраста без РПМ/ГКА

группа (II)

группа (I)

п=19

п=10

Возраст: 71,58±8,35

Возраст: 27,79 ±3,17

Таблица 1 (продолжение) Дизайн исследования

Оценка кишечной абсорбции кальция у больных с РПМ/ГКА

Пациенты пожилого возраста без РПМ/ГКА группа (II) п=19 Возраст: 71,58±8,35 Больные с РПМ/ГКА группа (III) п=36 Возраст: 73,00+6,97

Оценка эффективности алы )акалыщдола при РПМ/ГКА

Больные с РПМ/ГКА Больные с РПМ/ГКА

1 группа - стандартная терапия п=20 2 группа — стандартная терапия + альфакальцидол 0,5 мкг/сутки п=14

Для отработки методики теста с пероральной кальциевой нагрузкой в исследование было включено 10 клинически здоровых добровольцев (группа I) в возрасте 27,79 ± 3,17 (70% женщины).

Тест проводился по следующей методике. Исходно оценивался уровень общего кальция крови, содержание неорганических фосфатов, альбумина, мочевой кислоты, щелочной фосфатазы, паратиреоидного гормона в крови, а, так же экскреция с мочой кальция, фосфора и мочевой кислоты за сутки, предшествовавшие тесту. В день теста в 9:00 каждый пациент получил 1 г кальция в виде водорастворимого препарата (Кальций Сандоз Форте). Уровень кальция крови повторно исследовался через 1, 2, 6, 8 и 24 часа после приема препарата. Концентрация паратгормона повторно измерялась через 2 часа после приема кальция. Суточная моча, собранная в день проведения теста исследовалась на содержание кальция и фосфора.

После обработки результатов теста с пероральной кальциевой нагрузкой исследование кишечной абсорбции кальция проведено у 19

пожилых пациентов без РПМ/ГКА (группа II) в возрасте 71,58±8,35 (80% лиц женского пола), а также у 34 РПМ/ГКА (группа III), средний возраст 73,00+6,97 (82,2% лиц женского пола). Среди пациентов с РПМ/ГКА у 28 больных была диагностирована изолированная РПМ, у 6 человек в сочетании с ГКА.

Кроме теста с пероральной кальциевой нагрузкой использовались следующие методы обследования: клинический анализ крови, биохимический анализ крови, включающий определение общего кальция, ионизированного кальция, фосфора, магния, альбумина, мочевой кислоты, паратиреоидного гормона, щелочной фосфатазы, с-реактивного белка, креатинина, мочевины, метаболитов витамина группы Б: 1,25-дигидрокси-холекальциферол, 25-гидрокси-холекальциферол, общий анализ мочи. Для исключения остеопороза всем пациентам проводилась денситометрия.

Критериями включения для больных с РПМ/ГКА являлось наличие установленного ранее или впервые диагноза ревматической полимиалгии отвечающего критериям ревматической полимиалгии (ЕиЬАЯ , Прага 2001 г.). Пациенты с гигантоклеточным артериитом имели симптомы ревматической полимиалгии и соответствовали критериям Американской коллегии ревматологов (АСЯ), предложенным в 1990 году (исключая данные биопсии, которая не проводилась). До начала обследования все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании.

Для дальнейшего изучения влияния альфакальцидола на течение РПМ/ГКА, пациенты с РПМ/ГКА были рандомизированы в две группы лечения. Тактика терапии случайным образом выбиралась отдельно для каждого пациента методом конвертов. Пациенты группы 1 получали традиционное лечение (от 15 мг/сутки до 20 мг/сутки преднизолона + 1г Са + Витамина БЗ 400 Ед/сутки), группы 2 получали традиционное лечение (от 15 мг/сутки до 20 мг/сутки преднизолона + 1г Са + Витамин БЗ 400 Ед/сутки) + альфакальцидол 0,5 мгк/сутки. Группы были сопоставимы по

возрасту, полу, массе тела, биохимическим показателям костного метаболизма и проводимой терапии.

Оценка клинического состояния пациентов групп лечения проводилась с помощью компьютеризированного опросника «Связь кальциевого обмена, остеоартроза и поражения артерий», представляющего собой сборник шкал и вопросов с возможностью электронного ввода данных с помощью программы Microsoft Access 2003 и выше. Использовались следующие шкалы и опросники: визуальные аналоговые шкалы (ВАШ) для оценки боли в мышцах (0-100 мм), визуальные аналоговые шкалы (ВАШ) для оценки скованности в мышцах (0-100 мм), опросник АРС (сумма оценок боли по шкале 0-5 для всех групп суставов и различных отделов позвоночника), опросник WOMAC: шкалы боль, скованность и функциональная способность (0-100 мм).

Динамика состояния пациентов оценивалась через 12, 26 и 52 недели от начала лечения. На контрольных точках пациентам предлагалось повторно заполнить изучаемые шкалы. Оценивались следующие показатели: СОЭ, СРБ, ЩФ, уровень кальция и паратиреоидного гормона.

Методы статистической обработки данных

Статистическая обработка данных результатов проведена с помощью пакета программ SPSS 9.00 (SPSS Inc., 1998). Для описания данных использовались методы описательной статистики. Данные представлены в виде количества случаев (п), средних значений (М), стандартного отклонения (а), минимум, максимум или медианы (Me) распределения, долей, квартилей (25%;75%). При сравнении количественных характеристик независимых выборок были использованы непараметрические статистические методы (критерий Манна-Уитни, Крускалла-Уоллиса). Для оценки взаимосвязи изучаемых количественных признаков был проведен корреляционный анализ с использованием рангового метода Спирмена (непараметрический). Различия считали статистически значимыми при уровне р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

В соответствии с современными представлениями, ключевым моментом патогенеза РПМ/ГКА является избыточное созревание локальных дендритных клеток, что ведет к переключению ответа с иммунотолерантности на иммуногенез. Одним из основных медиаторов контроля созревания дендритных клеток является КТ. Ввиду универсальности дефекта действия КТ, предположена пострецепторная блокада его действия. Проверкой данной гипотезы стало изучение всасывания кальция в тонкой кишке, с помощью теста с пероральной кальциевой нагрузкой, а также оценка клинического эффекта от препарата активирующего рецепторы витамина Д — альфакальцидола.

Тест с пероральной кальциевой нагрузкой ранее применялся для определения этиологии гиперкальциурии и изучения гиперпродукции паратиреоидного гормона. Однако методика проведения и контроль эффекта от перорального приема кальция варьировалась, так как разрабатывалась для каждого конкретного исследования. Поэтому для отработки методики теста с пероральной кальциевой нагрузкой, тест был проведен у 10 клинически здоровых добровольцев (группа I) в возрасте 27,79 ± 3,17 лет.

В результате проведенного исследования было установлено, что наиболее выраженному изменению в ходе теста с пероральной кальциевой нагрузкой были подвержены следующие показатели. Достоверной реакцией на кальциевую нагрузку был прирост по сравнению с исходным уровнем содержания кальция крови через 1 час (увеличение на 5,64 ± 3,36% (р = 0,008)) и 2 часа (увеличение на 6,79 ± 6,45% (р = 0,011)) после начала теста, а также увеличение площади под кривой концентрации кальция (р < 0,05), снижение паратгормона через 2 часа (снижение на -42,0 ±35,1% (р = 0,017)) и прирост суточной экскреции кальция (на 1,5 ± 1,72 ммоль (р = 0,025)). Результаты корреляционного анализа показали, что увеличение площади под кривой тесно коррелирует с нарастанием кальция через 2 часа после

кальциевой нагрузки (г = 0,937, р < 0,001), поэтому оба показателя могут быть использованы при оценке кальциевого теста.

Достаточно неожиданным оказалось отсутствие корреляционной связи между приростом содержания кальция через 1 час и 2 часа после приема кальция (г = 0,233, р > 0,05). Не удалось также выявить корреляций между разницей этих показателей и каким-либо другим исследуемым фактором. Среди возможных причин этого явления могут обсуждаться существование межиндивидуальных вариаций времени начала абсорбции Са в кишечнике или влияние второго процесса, такого как, например, падения концентрации кальцитриола в ходе теста. В пользу этого предположения может свидетельствовать выявленное резкое снижение паратгормона, так же как и повышение концентрации кальция через 2 часа после начала теста. Косвенно на роль этого механизма может также указывать обнаруженная сильная связь между приростами экскреции кальция и фосфора измеренная через 24 часа после перорального приема 1г кальция, так как оба процесса управляются кальцитриолом.

Таким образом, в клинической практике тест с пероральной кальциевой нагрузкой дает возможность косвенно оценить состоятельность функций кальцитриола и функциональных резервов регуляции кальциевого обмена.

Для изучения кишечной абсорбции кальция у пациентов пожилого возраста была сформирована группа сравнения, состоящая из 19 условно здоровых пациентов (без РПМ/ГКА и остеопороза по данным денситометрии) в возрасте 71,58 ± 8,35 лет (группа II).

Исходный уровень кальция у этих больных был достоверно ниже, чем у здоровых добровольцев (р=0,048). Достоверно более низкими оставались значения через 1 час (р=0,001), 2 часа (р=0,003) и 8 часов (р=0,002). Относительный прирост концентрации кальция через 1 час после начала теста, у пациентов группы сравнения был достоверно меньше (р=0,001), как и значения этого показателя через 2 часа после начала теста (р=0,003), а также

через 8 часов (р=0,002). Через 24 часа достоверных различий между группами не выявлено.

Таким образом, у пациентов пожилого возраста без РПМ/ГКА по сравнению с группой здоровых добровольцев значительно снижена кишечная абсорбция кальция (Рисунок 2).

—♦—Группа! -В- Грутпг II

Рисунок 2. Динамики концентрации кальция у пациентов группы I и

группы II

В обеих группах не выявлено достоверных различий между исходными концентрациями паратгормона, хотя у пациентов старшей возрастной группы средняя его концентрация превышала нормальные значения. Через 2 часа после приема кальция в обеих группах отмечено его снижение. Экскреция кальция с мочой исходно была сопоставима между пациентами изучаемых групп. Однако после приема кальция в группе пациентов без РПМ/ГКА отмечено уменьшение этого показателя (р=0,014), тогда как у здоровых добровольцев, напротив, выделение кальция увеличилось. Различий в экскреции фосфора до теста не выявлено, после приема 1 г кальция его экскреция уменьшилась в обеих группах. Снижение экскреции фосфора оказалось более выраженным у пациентов пожилого возраста без РПМ/ГКА (р=0,047). Эти данные дают дополнительную информацию о характере

нарушений кальций-фосфорного метаболизма у пациентов старшей возрастной группы в отличие от здоровых добровольцев.

Для оценки кишечной абсорбции кальция у пациентов с РПМ/ГКА сформирована группа из 34 пациентов с диагнозом РПМ/ГКА (группа III), средний возраст 73,00±6,97 лет, у которых проведен тест с пероральной кальциевой нагрузкой.

При сравнении результатов, полученных у пациентов с РПМ/ГКА (группа III), с результатами пациентов того же возраста и пола без этих заболеваний (группа II) не выявлено существенных различий. Группы были сопоставимы по возрасту и полу. Концентрации кальция в обеих группах не отличались исходно, а также через 1, 2, 8 и 24 часа после начала теста с пероральной кальциевой нагрузкой.

У пациентов обеих групп исходные значения паратгормона превышали нормальные, а после приема 1 г кальция синхронно снижались, достоверных различий между группами не выявлено. Не выявлено отличий между исходными и измеренными через 24 часа концентрациями кальция в моче. У пациентов группы III выявлена более низкая исходная экскреция фосфора, чем у пациентов группы II. В динамике через 24 часа у пациентов с РПМ/ГКА отмечен прирост концентрации фосфора в моче, тогда как в группе II он снижался (р=0,006).

Таким образом, у больных с РПМ/ГКА изменения показателей теста с пероральной кальциевой нагрузкой значимо не отличались от таковых у пожилых пациентов без РПМ/ГКА.

При сравнении результатов теста пациентов группы I и группы III выявлены следующие отличия. Концентрация кальция исходно была достоверно ниже у больных с РПМ/ГКА (р=0,001). Прирост содержания кальция в крови через 1 час был также меньше (р=0,002), как и его абсолютное содержание (р=0,001) у пациентов с РПМ/ГКА. В этой же группе относительный прирост концентрации кальция наблюдался и через 2 часа после начала теста (р=0,001), и через 8 часов (р=0,001). На этих точках

значения кальция оставались достоверно ниже, чем у здоровых добровольцев (р=0,001 через 2 часа и р=0,001 через 8 часов). Через 24 часа у пациентов с РПМ/ГКА значения были близкими к исходным, однако при сравнении с пациентами группы здоровых добровольцев достоверных различий не получено. Динамика концентраций кальций представлена на рисунке 3.

» Группа I — Группа II Группа III

Рисунок 3. Динамика концентрации кальция у пациентов группы I, группы II и группы III (t-достоверность отличий I-II, *-достоверность отличий I-III)

Содержание паратгормона исходно в группе РПМ/ГКА превышало нормальные значения, однако при сравнении со значениями, полученными у пациентов группы здоровых добровольцев, достоверных различий не выявлено. После приема 1г кальция у пациентов обеих групп отмечалось снижение паратгормона, достоверных различий между показателями изучаемых групп пациентов не выявлено.

Обращает внимание отсутствие прироста экскреции кальция в ходе теста. Наоборот, содержание кальция в суточной моче после приема кальция снизилось и достоверно отличалось от значений, полученных у здоровых добровольцев (р=0,046).

При исследовании динамики экскреции фосфора, прирост его в ходе теста с пероральной кальциевой нагрузкой был выше у пациентов с РПМ/ГКА (Р=0,006), чем у клинически здоровых лиц.

Кальцитриол является единственным известным гуморальным фактором, управляющим кишечной абсорбцией кальция в кишечнике и реабсорбцией в дистальных канальцах почек. Выявленный факт отсутствия значительного снижения кальцитриола у пациентов с РПМ/ГКА подтверждают первоначальную гипотезу о недостаточности действия кальцитриола у этих больных. Из этого следует, что недостаточность эффектов кальцитриола связанна не с абсолютным его дефицитом, а с реализацией его действия в органах и тканях, что обычно развивается при нарушении рецепторной чувствительности.

Исходя из того, что альфакальцидол является агонистом рецепторов к кальцитриолу, который в настоящее время рассматривается не только как регулятор кальциево-фосфорного метаболизма, но и в качестве гормона оказывающего воздействие на иммунную систему и имеющего противовоспалительную активность, представляется важным изучить его влияние на клинические проявления и течение ревматической полимиалгии.

Для исследования клинических и биохимических показателей на фоне терапии альфакальцидолом пациенты с РПМ/ГКА были разделены на две группы лечения. Пациенты группы 1 получали стандартную терапию, пациенты группы 2 дополнительно получали альфакальцидол в дозе 0,5 мгк/сутки. Исходно группы были сопоставимы по возрасту, полу, росту и массе тела. Также не отличались клинические данные, полученные с помощью опросников ВАШ боль и скованность в мышцах, APC, Quebeck и WOMAC.

Выраженность болей в мышцах оценивалась с помощью суммарного показателя ВАШ боли в мышцах (сумма ВАШ боли в мышцах по анатомическим областям). Уже на 12 неделе наблюдения пациенты, получавшие альфакальцидол в дополнение к стандартной терапии, отмечали более значимое облегчение болей в мышцах, чем пациенты, получавшие стандартное лечение (р= 0,039). Эти различия наблюдались на 24 неделе наблюдения (р=0,030) и через год (р=0,040).

Выраженность скованности в мышцах оценивалась с помощью суммарного показателя ВАШ скованности в мышцах (сумма ВАШ скованности в мышцах по анатомическим областям). После начала лечения пациенты обеих групп отметили снижение скованности. Исходя из данных, представленных в таблице 11, можно заключить, что в группе 2 снижение было более выраженными, однако различия между группами не достигали достоверных значений (рисунок 4).

О 12 нел 24 нед 52 нед

О

-5 -10 -15 -20 -25 -30 -35 -40 -45 -50

-»-Боль группа 1 -«-Боль группа 2 "'-достоверность отличиП

ВАШ боли,..

Скованность группа 1 -к -Скованность группа 2

Рисунок 4. Динамика шкалы ВАШ боли и скованности в мышцах (*-достоверность отличий ВАШ болИ].2)

Оценка болей в суставах верхних и нижних конечностей и позвоночнике, оценивалась с помощью опросника артрологический статус (АРС). После начала лечения уменьшение боли было отмечено у всех пациентов. Снижение показателя боли в суставах было достоверно более выражению у пациентов, получавших в комплексной терапии альфакальцидол. Так через 12 недель степень уменьшения боли почти в два раза превосходило снижение этого показателя в группе 1 (р=0,021). Такие различия сохранялись и через 24 недели, где отмечалось небольшое ухудшение в группе 1 и уверенное улучшение в группе 2 (р=0,011). Через 52

недели от начала лечения пациенты группы 2 испытывали достоверно меньшие боли в суставах верхних и нижних конечностей и позвоночнике (р=0,006) (рисунок 5).

При изучении данных шкалы ОиЬеск в процессе лечения не вьивлено достоверных различий между группами лечения. Однако, обращает на себя внимание более выраженная динамика снижения показателей боли в спине у пациентов, получавших дополнительно альфакальцидол (рисунок 7).

достоверность отличий АРСи)

Исходно уровень оценки боли в обеих группах был полностью сопоставим. После начала лечения на визите 12 недель и последующих 24 и 52 недели было отмечено снижение боли в обеих группах. Наблюдалась тенденция к большему снижению в группе 2. Однако различия не достигали достоверных значений (рисунок 6).

Для оценки выраженности и длительности скованности использовалась шкала скованность опросника \VOMAC. Исходные данные, полученные при заполнении опросника, не отличалась между пациентами исследуемых групп. На всех визитах (12, 24 и 52 недели) все пациенты отмечали уменьшение скованности. У пациентов группы 2 улучшение носило более выраженный характер, однако различия не достигали достоверных значений.

Для оценки функциональной недостаточности в повседневной деятельности была использована шкала функциональная недостаточность опросника \VOMAC. Исходно пациенты обеих групп демонстрировали значительное ограничение функций опорно-двигательного аппарата. После начала лечения на визите 12 недель пациенты обеих групп отмечали улучшение, которое сохранялось на визите 24 и 52 недели. Несмотря на отсутствие достоверных различий между группами, можно отметить тенденцию к более выраженной динамике у пациентов, получавших альфакальцидол в дополнение к стандартной терапии.

При изучении динамики лабораторных показателе у пациентов изучаемых групп получены следующие результаты.

Исходные значения СОЭ у пациентов групп лечения были сопоставимы. Через 12 недель у пациентов получавших альфакальцидол отмечено более выраженное снижение СОЭ от исходных значений (р=0,039), чем у пациентов группы 1 (Р=0,039). Через 24 недели после начала терапии снижение СОЭ в группе 2 также было больше (р=0,016). На 52 неделе снижения СОЭ было более выражено в группе 2 (р=0,004).Исходная концентрация С-реактивного белка была сопоставима у пациентов обеих групп. После начала лечения в обеих группах отмечено снижение СРБ через 12 недель. Через 24 недели после начала лечения у пациентов группы 1 в среднем отмечалось небольшое увеличение СРБ, тогда как в группе 2 сохранялось относительное снижение. Через 52 недели в группе 2 сохранялись более низкие значения от исходных, тогда как в группе 1 отмечалась тенденция к эскалации СРБ. При сравнении значений у пациентов исследуемых групп достоверных различий не вьивлено (рисунок 8).

—СОЭ группа 1 —■—СОЭ группа 2

СРБ группа! — — СРБ"Ругша2

Рисунок 8. Динамика СОЭ (мм/ч) и СРБ (мг/л) в процессе лечения

В качестве маркера костной резорбции была оценена динамика щелочной фосфатазы. На визите рандомизации не выявлено различий между уровнями щелочной фосфатазы в крови у пациентов изучаемых групп. После начала лечения отмечено снижение концентраций щелочной фосфатазы в обеих группах, которое наблюдалось и через 24 недели. У пациентов группы 2 снижение также было отмечено через 52 недели. Достоверных различий между группами не выявлено.

В динамике оценено содержание паратгормона. Исходное содержание паратгормона не отличалось у пациентов групп лечения. Через 12 недель после начала терапии снижение паратгормона отмечено у пациентов обеих групп, которое отмечалось на последующих визитах 24 и 52 недели. Достоверных отличий между группами не выявлено.

Исходный уровень кальция был сопоставим у пациентов обеих групп. В процессе лечения в обеих группах отмечен прирост концентраций кальция на визите 24 недель, и 52 недель. При сравнении значений достоверных различий между группами не выявлено.

При изучении динамики дозы преднизолона в процессе лечения, у пациентов группа 2 отмечена тенденция к более быстрому снижению дозы, а

также к большему числу пациентов, у которых удалось полностью отменить преднизолон (рисунок 11).

Динамика дозы преднизолона

[ГруШВ ? В Группа 2

М- 20 14 15 53 15 15

Исходно 12 нед. 24 нед 52 нед.

Время наблюдения

Рисунок 11. Динамика дозы преднизолона

При изучении корреляций были выявлены достоверные обратные связи средней и высокой силы между ионизированным кальцием в крови и ВАШ мышечной скованности и г=-0,726, р=0,005 (рисунок 21) и \VOMAC скованность г=-0,593, р=0,033, что указывает на роль гипокальциемии в происхождении скелетно-мышечных расстройств (рисунок 12).

о <

5

.9 1.0 1.1 1.2 1.3 Ионизированный кальции, ммоль/л

9 1.0 1.1 1.2 1.3 Ионизированный кальций, ммоль/л

Рисунок 12. Связи концентрации ионизированного кальция с показателями ВАШ мышечной скованности и \VOMAC скованность

Таким образом, полученные данные, касающиеся анализа первичных и конечных контрольных точек, дают основания считать, что использование альфакальцидола позволяет оказать существенное воздействие на течение РПМ/ГКА.

Обращает на себя внимание отсутствие различий между группами в динамике показателей кальциевого обмена. В обеих группах наблюдалась недостоверная тенденция к улучшению показателей кальциевого обмена и костного метаболизма, на которую использование альфакальцидола не оказало значимого влияния. Это означает, что воздействие кальцитриола на течение РПМ/ГКА не может быть отнесено к проявлениям известных воздействий альфакальцидола на кальциевый обмен.

Таким образом, полученные результаты изучения динамики показателей теста с пероральной кальциевой нагрузкой подтверждают важную роль нарушения обмена витамина Д в патогенезе РПМ/ГКА. Накопленные данные об отсутствии снижения уровней кальцитриола и кальцидиола в крови при выявленных нарушениях обмена кальция, позволяют предположить в качестве ключевого дефекта резистентность различных тканей и органов к кальцитриолу. Полученные данные дают основания для включения альфакальцидола в комплексную терапию РПМ/ГКА, однако, для определения оптимальной дозы альфакальцидол и длительности терапии нужны дополнительные исследования. По данным, полученным в исследовании, введение альфакальцидола в схему лечения РПМ/ГКА может сопровождаться достижением лучшего качества жизни, более стойкой ремиссии.

ВЫВОДЫ

1. Для оценки кишечной абсорбции кальция у больных с ревматической полимиалгией и гигантоклеточным артериитом адаптирован тест с

преоральной кальциевой нагрузкой с определением наиболее чувствительных точек.

2. Наиболее чувствительными показателями для оценки степени кишечной абсорбции кальция являются концентрации кальция в крови через 1 и 2 часа, концентрации паратгормона через 2 часа, изменение экскреции кальция и фосфора через 24 часа после начала теста с пероральной нагрузкой.

3. У пожилых пациентов без ревматической полимиалгии и гигантоклеточного артериита и остеопороза наблюдается нарушение кишечной абсорбции кальция в отличие от здоровых добровольцев.

4. У больных с ревматической полимиалгией и гигантоклеточным артериитом по сравнению с пациентами тогоже возраста и пола без ревматической полимиалгии и гигантоклеточного артериита и остеопороза не получено различий по показателям теста с пероральной кальциевой нагрузкой при сниженном уровне общего кальция и отсуствии абсолютного дефицита кальцидиола и кальцитриола.

5. Применение альфакальцидола в дозе 0,5 мкг в комплексной терапии ревматической полимиалгии и гигантоклеточного артериита в сутки улучшает клинические проявления и течение заболеваний, а также уменьшает выраженность воспалительного процесса по данным лабораторных тестов, но не оказывает влияния на показатели кальциевого обмена (уровни общего кальция , щелочной фосфатазы, паратиреоидного гормона).

Практические рекомендации:

1. У больных с РПМ/ГКА целесообразно исследование кальциевого обмена с целью вьивления его нарушений.

2. При РПМ/ГКА целесообразно проведение теста с пероральной кальциевой нагрузкой для определения физиологической активности к кальцитриолу.

3. Больным с РПМ/ГКА целесообразно включение в комплексную терапию альфакальцидола, что позволит оказать благоприятное влияние на течение заболевания.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Жиляев Е.В., Глазунов A.B., Потешкина Н.Г., Глазунов П.А. Оценка кишечной абсорбции кальция с помощью перорапьного теста // Материалы восьмой научно-практической конференции «Проблемы современной ревматологии».-2011- С. 46-52.

2. Жиляев Е.В., Глазунов A.B., Кузнеченко Д.И., Глазунов П.А., Кардава Х.А. Изменение абсорбции кальция в кишечнике при ревматической полимиалгии и остеопорозе // Материалы восьмой научно-практической конференции «Проблемы современной ревматологии»,-2011.-С. 53-61.

3. Жиляев Е.В., Глазунов A.B., Кузнеченко Д.И., Глазунов П.А., Кардава Х.А. Особенности абсорбции кальция в кишечнике.// Материалы научно-практической конференции «Заболевания поджелудочной железы — проблема терапевтов, хирургов, реаниматологов».-2011,- С. 34-36

4. Жиляев Е.В., Глазунов A.B., Глазунов П.А., Прохорова Е.Г., Потешкина Н.Г. Значение нарушений обмена витамина D для патологии сердечно-сосудистой системы/// XIII научно-практическая конференция «Диагностика и лечение нарушений регуляции сердечнососудистой системы». — 2011. — С. 339-346.

5. Жиляев Е.В., Глазунов A.B., Потешкина Н.Г., Глазунов П.А., Кардава Х.А. Пероральный кальциевый тест как диагностический инструмент.// Медицинский вестник МВД,- 2011- T. LUI.- № 4,- С. 21-24.

6. Жиляев Е.В., Глазунов A.B., Глазунов П.А.. Клиническое значение и нарушения кальциевого обмена// Клиническая медицина,- 2011.-№4,- С. 13-18.

Отпечатано в РИО МГМСУ 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1. Заказ № 238. Тираж 100 экз.

Актуальность исследования

Ревматическая гтолимиалгия (РПМ) и гигантоклеточный артериит (ГКА) - частые ревматические заболевания в популяции пациентов старше 50 лет. Их распространенность выше в северных широтах и ниже в южных [2, 28]. Этиология этих заболеваний остается неизвестной, однако рассматриваются генетическая предрасположенность и инфекционные агенты. Среди патогенетических процессов рассматриваются иммунное воспаление, ключевым механизмом которого является избыточное созревание и повышение активности дендритных клеток (ДК), переключение созревания с Т-лимфоцитов ТЫ на ТИ2, синтез у-интерферона [79, 94].

На сегодняшний день установлено, что основным регулятором созревания дендритных клеток является активный метаболит витамина Д -кальцитриол (КТ) [50]. Классическая функция КТ - регуляция кальций-фосфорного обмена, нарушение которой ведет к потере костной массы, а в конечном итоге к остеопорозу. Существуют данные о повышенном риске развития остеопороза у больных РПМ/ГКА еще до начала лечения глюкокортикоидами (ГКС) [14, 100]. Кроме этого, многочисленные данные свидетельствуют о том, что дефицит КТ приводит к развитию ряда аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз, сахарный диабета типа 1, ревматоидный артрит [33, 63]. В связи с этим, предположены нарушения функций КТ у больных с РПМ/ГКА.

Действие КТ осуществляется через специальный рецептор к витамину Д (УЭЯ), стимуляция которого в эксперименте приводит к снижению воспалительной активности при аутоиммунных процессах [62, 105, 122, 126].

На сегодняшний день единственное рекомендованное лечение РПМ И

ГКА - назначение глюкокортикоидов (ГКС). Лечение ГКС сопряжено с рядом нежелательных явлений, наиболее частыми из которых являются 5 развитие остеопороза и инфекционных заболеваний, которые имеют особенно важное значение для пациентов пожилого возраста.

Данные об особенностях нарушений обмена кальция и витамина Д, а также использование препаратов витамина Д для лечения больных с РПМ/ГКА в доступной литературе немногочисленны.

В связи с этим изучение нарушений обмена витамина Д, состояния кальций-фосфорного обмена и оценка влияния медикаментозной стимуляции рецепторов к кальцитриолу у больных с РПМ/ГКА на течение этих заболеваний является актуальной задачей.

Цель исследования: изучить нарушение обмена витамина Д при ревматической полимиалгии и гигантоклеточной артериите и оценить влияние альфакальцидола на течение этих заболеваний.

Задачи исследования

1. Разработать методику проведения теста с пероральной кальциевой нагрузкой для оценки кишечной абсорбции кальция.

2. Изучить абсорбцию кальция в кишечнике у больных с РПМ/ГКА с использованием теста с пероральной кальциевой нагрузкой.

3. Оценить влияние альфакальцидола в комплексной терапии РПМ/ГКА на клиническое течение заболеваний.

Научная новизна

1. Впервые у больных с РПМ/ГКА методически разработан и использован тест с пероральной кальциевой нагрузкой.

2. Впервые у больных с РПМ/ГКА с помощью теста с пероральной кальциевой нагрузкой изучены нарушения обмена кальция и витамина д.

3. Впервые произведена оценка влияния альфакальцидола на клинические проявления РПМ/ГКА, воспалительные тесты крови и показатели кальциевого обмена.

Практическая значимость

Реализованный в настоящей работе подход к диагностике нарушения кишечной абсорбции кальция заключающийся в использовании теста с пероральной кальциевой нагрузкой информативный и доступный тест для определения функциональной активности кальцитриола. Выявленные нарушения как кишечной абсорбции кальция у больных с РПМ/ГКА, так и недостаточности функции кальцитриола позволяет рекомендовать исследование кальция и витамина Д у этой группы пациентов. В случае обнаружения нарушений обмена кальция и витамина Д целесообразно включение в комплексную терапию альфакальцидола, что позволит оказать благоприятное влияние на течение РПМ/ГКА.

выводы

1. Наиболее чувствительными показателями для оценки степени кишечной абсорбции кальция являются концентрации кальция в крови через 1 и 2 часа, концентрации паратгормона через 2 часа, изменение экскреции кальция и фосфора через 24 часа после начала теста с пероральной нагрузкой

2. У пожилых пациентов без РПМ/ГКА и остеопороза наблюдается нарушение кичшечной абсорбции кальция в отличие от здоровых добровольцев.

3. У больных с РПМ/ГКА по сравнению с пациентами того же возраста и пола без РПМ/ГКА и остеопороза не получено различий по показателям теста с пероральной кальциевой нагрузкой, при сниженном уровне общего кальция и отсуствии абсолютного дефицита кальцидиола и кальцитриола.

4. Применение альфакальцидола в дозе 0,5 мкг в комплексной терапии РПА/ГКА в сутки улучшает клинические проявления и течение заболеваний, а также уменьшает выраженность воспалительного процесса по данным лабораторных тестов, но не оказывает влияния на показатели кальциевого обмена (уровни общего кальция, щелочной фосфатазы, паратиреоидного гормона).

Практические рекомендации:

1. У больных с РПМ/ГКА целесообразно исследование кальциевого обмена с целью выявления его нарушений.

2. Использование теста с пероральной кальциевой нагрузкой целесообразно как у пожилых пациентов без РПМ/ГКА, так и у больных с РПМ/ГКА, для оценки кишечной абсорбции кальция.

3. Больным с РПМ/ГКА целесообразно включение в комплексную терапию альфакальцидола, что позволит оказать благоприятное влияние на течение заболевания и более активную профилактику и лечение остеопороза.