Эффект антигипертензивной терапии на параметры агрегации тромбоцитов и активность симпатоадреналовой системы у больных с метаболическим синдромом

Пятницкая, Леся Михайловна

Диссертации по медицине → Внутренние болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Эффект антигипертензивной терапии на параметры агрегации тромбоцитов и активность симпатоадреналовой системы у больных с метаболическим синдромом

ДИССЕРТАЦИЯ

Эффект антигипертензивной терапии на параметры агрегации тромбоцитов и активность симпатоадреналовой системы у больных с метаболическим синдромом - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Пятницкая, Леся Михайловна Тюмень 2005 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.05

Автореферат диссертации по медицине на тему Эффект антигипертензивной терапии на параметры агрегации тромбоцитов и активность симпатоадреналовой системы у больных с метаболическим синдромом

На правах рукописи

ПЯТНИЦКАЯ ЛЕСЯ МИХАЙЛОВНА

ЭФФЕКТ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ НА ПАРАМЕТРЫ АГРЕГАЦИИ ТРОМБОЦИТОВ И АКТИВНОСТЬ СИМПАТОАДРЕНАЛОВОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

14.00.05 - внутренние болезни 14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Тюмень-2005

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научные руководители:

Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Медведева Ирина Васильевна

Доктор медицинских наук, профессор Дороднева Елена Феликсовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Гапон Людмила Ивановна

доктор медицинских наук, профессор Васюк Юрий Александрович

Ведущая организация:

ФГУ Государственный научно-исследовательский институт профилактической медицины Росздрава

Защита состоится «_»_2005 г. в_часов

на заседании специализированного диссертационного совета Д208.101.01 при «Тюменской государственной медицинской академии»: (625023, г. Тюмень, ул. Одесская 54).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Тюменской государственной медицинской академии

Автореферат разослан «_»_ 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Фропова О. И.

Ту*

¿OOfc-4 \&<o55

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В клинической практике в настоящее время большую значимость приобретает симптомокомплекс, рассматриваемый как метаболический синдром (МС), который включает в себя различные варианты сочетания артериальной гипер-тензии (АГ), дислипидемии, абдоминального ожирения, нарушений углеводного обмена, гиперурикемии, микроальбуминурии и ряда других компонентов [Белоусов Ю.Б. 2000., Кобалава Ж.Д.. 2000; Мкртумян A.M., 2002; Blake D.R.,2004]. Клиническая значимость МС наиболее ярко выражается в лечении каждого из составляющих, которое предопределяет суммарное воздействие на весь спектр метаболических нарушений и учет возможностей отрицательных эффектов [Соколов Е.И., 2002; Бутрова С.А.,2001; Чазова И.Е., 2002, 2004; Чазова И.Е., Мычка В.Б., 2004].

Сахарный диабет (СД) 2 типа, являющийся выражением терминальной стадии метаболических нарушений, вследствие большой распространенности и крайне неблагоприятного влияния на прогноз больных давно находится в центре внимания ученых и врачей. Особую тревогу вызывает быстрое увеличение количества больных СД 2 типа, которое, по расчетам специалистов, может достигнуть к 2025 году более 300 миллионов человек. Почти в половине случаев заболевание не диагностируется и нередко обнаруживается только после развившихся осложнений [Сунцов Ю.И., 1999; Dunstan, Zimmet et al., 2002; Карпова И.A., 2002; Дедов И.И., 2003; Бутрова С.А.,2003].

Важным прогностическим фактором, увеличивающим сердечнососудистую заболеваемость и смертность при СД 2 типа, ассоциированном с МС, является наличие артериальной гипертонии (АГ). Распространенность АГ у больных СД 2 типа и МС выше, чем в общей популяции, так как данное сочетание встречается более чем в 50% случаев. В исследовании MRFIT было показано, что АГ ассоциируется с 23-кратным увеличением абсолютного риска сердечно-сосудистой смертности у больных с СД 2 типа по сравнению с пациентами без диабета. [Stamler J. et al.1993; Haffner M. et al., 1999]. Таким образом, контроль АД имеет чрезвычайно важное прогностическое значение, а его медикаментозная оптимизация является одной из актуальных задач в клинической практике.

В последнее время активно обсуждается то, что при МС нарушения жирового и углеводного обмена могут сопровождаться сдвигами в тромбоцитарном звене гемостаза, способствуя развитию внутрисосудистого тромбообразования. Однако патогенетические механизмы на| ' >го состояния

тромбоцитов у больных с нарушениями путствующим

синдрому инсулинорезистентности, изучены недостаточно и требуют дальнейшего уточнения [Громнацкий Н.И., Медведев И.Н., 2003].

Избыточная симпатическая активность является важнейшим механизмом возникновения и стабилизации АГ при МС и фактором, многократно усиливающим риск развития ИБС, острых коронарных синдромов, ХСН, а также аритмий и внезапной смерти [Маколкина В.И. и соавт.,1997; Ольбинская Л.И. и соавт., 2004; Чазова И.Е.,2004]. Таким образом, и изменения симпатоадренало-вой активности и тромбоцитарная дисфункция могут рассматриваться как существенные патогенетические механизмы МС, учет которых необходим при разработке программ медикаментозной коррекции АД при данном состоянии.

Цель исследования

Изучить особенности тромбоцитарной дисфункции и экскреции катехола-минов у больных с метаболическим синдромом в зависимости от выраженности его отдельных компонентов, а также оценить воздействие антигипертензивной терапии на данные параметры.

Задачи

1. Охарактеризовать особенности нарушений симпатоадренаповой системы (по уровню суточной экскреции адреналина и норадреналина с мочой), а также показателей агрегационной способности тромбоцитов у больных метаболическим синдромом.

2. Оценить взаимосвязь патологических нарушений симпатоадренаповой системы, а также показателей агрегационной способности тромбоцитов у больных с метаболическим синдромом с клиническими проявлениями данного состояния и показателями углеводного и липидного обменов.

3. В рамках проспективного исследования в сравнительном аспекте оценить степень влияния медикаментозного воздействия (монотерапия в течение 3-х месяцев моксонидином и эпросартаном) на клинические параметры, показатели экскреции катехоламинов и нарушения агрегационной способности тромбоцитов у больных с метаболическим синдромом.

Научная новизна

техоламинов, определяемая по повышению суточной экскреции адреналина и снижению экскреции норадреналина с мочой, по сравнению с исходными значениями, проявляется в наибольшей степени у больных с МС при нарастании выраженности и степени тяжести синдрома гипергликемии, при увеличении степени абдоминального ожирения, продолжительности АГ более 5 лет и гипе-рурикемии. Также продемонстрировано, что у больных с МС параметры агре-гационной способности тромбоцитов тесно взаимосвязаны с показателями экскреции катехоламинов и определяются характером и выраженностью его клинических появлений.

Установлено, что у больных с МС антигипертензивная монотерапия эпро-сартаном в дозе 600 мг/сут приводила к более выраженным положительным результатам по антигипертензивному, метаболическому воздействию, а также способности оказывать влияние на метаболизм катехоламинов у данной категории больных.

Практическая значимость

Опираясь на результаты проведенного исследования, в клинической и научно-исследовательской практике для комплексной характеристики сопутствующих метаболических нарушений у больных с метаболическим синдромом необходимо проводить оценку спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Уровень суточной экскреции адреналина и норадреналина с мочой у больных с метаболическим синдромом предлагается в качестве одного из критериев эффективности антигипертензивной терапии препаратами группы антагонистов рецепторов ангиотензина и центрального действия при данной патологии.

С учетом уточненного в результате проведенного исследования антигипер-тензивного, метаболического, нефропротективного эффекта, а также способности снижать активность симпатоадреналовой системы в качестве монотерапии у больных с метаболическим синдромом в сочетании с АГ 1-П степени в клинической практике наиболее приемлемо использование эпросартана в дозе 600 мг/сут.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных с Метаболическим синдромом наряду с абдоминальным ожирением, АГ и дислипидемией характерно повышение спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов.

2. Тромбоцитарная дисфункция и повышение суточной экскреции адреналина с мочой по сравнению с исходными показателями в наибольшей степени выражены у больных с МС при нарастании выраженности и степени тяжести синдрома гипергликемии, увеличении степени абдоминального ожирения, продолжительности АГ, а также при гиперурикемии.

3. У больных с метаболическим синдромом монотерапия эпросартаном в дозе

600 мг/сут приводит к более выраженным положительным результатам по

антигипертензивному, метаболическому воздействию, а также способности

оказывать влияние на метаболизм катехоламинов.

Апробация результатов исследований

Апробация работы состоялась 26 сентября 2005 года на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Западно-Сибирского территориально-промышленного комплекса» в Тюменской государственной медицинской академии. Основные положения диссертации изложены на Х1-ой ежегодной научно-практической конференции с международным участием, посвященной 60-летию РАМН и 60-летию Тюменской области (Тюмень, 2004 год), на IV терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (Тюмень, 2005 год).

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практическую работу терапевтических отделений Тюменской областной клинической больницы, МСЧ им. Нигинского Е.М. учебный процесс и научно-исследовательскую работу кафедры госпитальной терапии с курсом эндокринологии Тюменской государственной медицинской академии. Материалы проведенных исследований включены в учебную программу курсов усовершенствования для врачей терапевтических специальностей Тюменской области.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 119 страницах машинописного текста, состоит из введения, главы обзора литературы, главы с изложением материалов и методов исследования, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя (96 отечественных и 139 иностранных источников). Работа содержит 32 таблицы и 1 рисунок.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Объектом настоящего исследования стали 83 пациента с клиническими проявлениями МС. Для диагностики МС были использованы критерии ВОЗ [1998], согласно которым, помимо обязательного компонента, которым являлся СД 2 типа, необходимо было наличие 2-х или более дополнительных критериев

[артериальной гипертонии с уровнем АД > 130/85 мм рт. ст., гипертриглицери-демии > 1,7 ммоль/л, содержания ХС ЛТТВП < 1,0 у мужчин и < 1,28 у женщин, абдоминального ожирения (ИТБ > 0,9 у мужчин и > 0,85 у женщин, и/или ИМТ > 27 кг/м2), а также микроальбуминурии (> 20 мкг/мин)].

Критерии включения:

1. Сахарный диабет 2 типа легкой и средней степени тяжести в состоянии удовлетворительной компенсации метаболических нарушений.

2. Артериальная гипертония 1-2 степени.

3. Абдоминальное ожирение (ИМТ > 27 кг/м2; ИТБ > 0,9 у мужчин и > 0,85 у женщин; ОТ> 102 см у мужчин и > 88 см у женщин).

4. Дислипидемия (содержание ОХС в плазме > 5,0 ммоль/л и/или ТГ > 1,7 ммоль/л).

5. Возраст до 60 лет.

Критерии исключения:

1. Наличие ассоциированных заболеваний (ИБС, тяжелые нарушения ритма сердечной деятельности, хроническая сердечная недостаточность).

2. Вторичные артериальные гипертензии.

3. Хроническая почечная недостаточность.

4. Повышение уровня трансаминаз в 2 и более раз по сравнению с нормой.

5. Онкозаболевания.

6. Геморрагические диатезы.

Для выполнения поставленных задач нами был проведен тщательный анализ 198 историй болезни пациентов с МС, были отобраны 83 пациента, удовлетворяющие нашим критериям включения и исключения, из них 23 мужчины и 60 женщин, средний возраст которых составил 53,6±0,5 года.

Диагноз и тип СД устанавливался в соответствии с критериями ВОЗ [1998] и проводился с учетом особенностей дебюта заболевания, течения диабета, а также характера проводимой терапии. У всех наблюдаемых больных был зарегистрирован СД 2 типа в состоянии адекватной компенсации углеводного обмена без терминальных осложнений.

Методом случайной выборки из всех обследуемых были выделены 2 группы: пациенты 1-ой группы (14 человек) получали комплексную терапию СД 2 типа, включающую гипокалорийную диету, редуцированную по жировому компоненту (значения среднесуточного содержания жиров не более 30%) и рафинированным углеводам, сахароснижающую терапию у пациентов со средней тяжестью заболевания и прием эпрасартана в дозе 600 мг, пациенты 2-ой группы (17 больных) кроме диеты и сахароснижающей терапии получали моксони-дин в среднесуточной дозе 0,2-04 мг. Курс терапии эпрасартаном и моксониди-ном составил 12 недель. Протокол исследования представлен на рис 1.

Контрольная группа была представлена 30 практически здоровыми лицами (23 женщины и 7 мужчин) в возрасте от 30 до 58 лет, средний возраст которых составил 47,8±2,4 года.

Амбулаторный прием больных, их обследование, наблюдение во время лечения проводились на базе Института терапии Тюменского отделения ЮУНЦ РАМН и МСЧ имени Нигинского Е.М. [главный врач Бухаров A.M.] в течение 2003-2005 гг.

Больные с сахарным диабетом 2 типа (п=198)

Критерии включения

и исключения

Больные с сахарным диабетом 2 типа и метаболическим синдромом (п=83)

Рандомизация

ЭПРОСАРТАН 600 мг, (п=14)

моксонидин

0,4 мг, (п=17)

12 недель

Агрегация тромбоцитов и суточная экскреция катехоламинов (исходно и после лечения)

Рис. 1 Протокол исследования

У всех наблюдаемых пациентов проводились общепринятые методы клинического обследования, включающие анализ жалоб и анамнестических данных, физикальное обследование, клинический минимум (OAK, ОАМ), биохимическое исследование крови с определением уровня мочевины, билирубина, трансаминаз, креатинина, остаточного азота, общего белка и белковых фракций, мочевой кислоты, уровня базальной и постпрандиальной гликемии, уровня гликозилированного гемоглобина.

Всем больным проводилось антропометрическое обследование, включающее измерение роста, массы тела, окружности талии (ОТ), индекса «талия-бедро» (ИТБ). Для количественной оценки степени ожирения определяли индекс массы тела (ИМТ). Инструментальные методы включали ЭКГ, при необходимости гастроскопию, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, щитовидной железы.

-7-

Специальные методы исследования

Определение уровня гликозилированного гемоглобина методом аффинной хроматографии с помощью стандартного набора реактивов на фотоэлектрока-лориметре «КФК 2МП» (Россия).

Определение содержания основных фракций липидов плазмы: ОХС и ТГ, определялись ферментативным методом на биохимическом анализаторе «Im-munochemistry Systems» фирмы «Beckman Coulter» (США) с помощью набора реактивов фирмы «Human».

Определение уровня суточной экскреции катехоламинов с мочой методом флюориметрии на анализаторе «Флюорат-02-АБЛФ» (Россия).

Исследование агрегационной активности тромбоцитов с помощью двухка-напьного лазерного анализатора агрегации тромбоцитов «БИОЛА-230 LA» (Россия), с использованием турбидометрического (Bom G.V.R., O'Brien J. R., 1962) и ФСП-метода (флюктуации светопропускания) исследования агрегации. Проводился анализ спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов.

Обследование и наблюдение больных, а также методы специального исследования производились на базе Института терапии ТО ЮУНЦ РАМН и клинико-биохимической лаборатории Областной клинической больницы г. Тюмени (главный врач. Меневцев C.B., зав. Лабораторией Баранцева Л.Ф.).

Методы статистического анализа

Анализ данных проводился с использованием статистического пакета STATISTICA (версия 6.0). При создании базы данных использовался редактор электронных таблиц MS Excel 7.0. Тестирование параметров распределения проводилось с помощью критериев Колмогорова-Смирнова, асимметрии и эксцесса. Для определения статистической значимости различий непрерывных величин, в зависимости от параметров распределения, использовались непарный t-критерий Стьюдента или U-критерий Манна-Уитни. Непрерывные переменные представлены в виде М±т (среднее +стандартная ошибка среднего) вне зависимости от использовавшегося критерия.

Сравнение показателей до и после проведения однократных пищевых нагрузок, а также до и после терапии проводилось с использованием непараметрического критерия Вилкоксона для парных величин. Для исследования зависимостей между переменными использовались коэффициент корреляции Пирсона и коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Для всех проведенных анализов различия считались достоверными при двустороннем уровне значимости р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

В настоящее время МС рассматривается как наиболее опасное в прогностическом плане взаимосвязанное сочетание основных факторов риска ИБС, наиболее часто приводящее к фатальным сердечно-сосудистым событиям, что в значительной степени усиливается при возникновении нарушений углеводного обмена [Бутрова С.А., 2004; Зимин Ю.В., 1998; Чазова И.Е., Мычка В.Б,2004; Творогова М.Г. и соав., 2003].

Известно, что при МС нарушения жирового и углеводного обменов могут сопровождаться сдвигами в тромбоцитарном звене гемостаза, способствуя развитию внутрисосудистого тромбообразования. Однако патогенетические механизмы нарушения функционального состояния тромбоцитов у больных с нарушениями углеводного обмена, сопутствующим синдрому инсулинорезистент-ности, изучены недостаточно и требуют дальнейшего уточнения [Громнацкий Н.И., Медведев И.Н.,2003].

На основании данных предпосылок нами был предпринят анализ функциональной активности тромбоцитов, а также симпатоадреналовой активности по уровню экскреции катехоламинов у больных с МС. Характеристика показателей тромбоцитарного гемостаза представлена в табл. 1.

Необходимо отметить, что отличие между числом тромбоцитов у здоровых лиц и больных с МС было незначительным и составило в первой группе 512,8±21,8 тыс/мкл, а во второй - 489,7±22,6 тыс/мкл, что является средними значениями нормы. Также не было зарегистрировано достоверных различий при определении оптической плотности тромбоцитарных агрегатов - 0,72+0,07 у.е. и 0,68+0,04 у.е. в группах соответственно, что также входило в рамки нормального диапазона значений.

Как следует из данных, представленных в табл. 1, у больных с МС наблюдались значительные изменения агрегационной способности тромбоцитов по сравнению с аналогичными показателями у здоровых лиц, касающиеся как спонтанной, так и АДФ-индуцированной агрегации. Данные изменения характеризовались статистически значимым возрастанием показателей спонтанной агрегации увеличением МРА на 35,7% (р=0,031), максимальной скорости

спонтанной агрегации на 65,2% (р=0,003) и сокращения времени ее достижения на 52,3% (р=0,019), что, однако, не приводило к достоверному увеличению спонтанной агрегации пластинок.

Таблица 1

Сравнительная характеристика показателей тромбоцитарного гемостаза

и метаболизма катехоламинов у больных с МС и здоровых лиц

Анализируемый Здоровые лица Больные с МС

показатель, М ± m (п=30) (п=83) Р

Спонтанная агрегация:

МРА, у.е. 1,11 ±0,07 1,58±0,10 0,031

tg а (рад) 0,46±0,07 0,79±0,07 0,003

Ttga,c (свет) 100,6±15,3 47,7+8,1 0,019

МСА, % 0,26±0,10 1,13±0,88 н/д

АДФ-индуцированная

агрегация:

МРА, у.е. 7,9±0,7 10,4±0,3 0,002

tg а (рад) 22,4±2,4 31,1+1,1 0,001

Т tg а,с (рад) 27,0±0,8 25,3±0,6 н/д

МИА, % 21,6±5,6 33,3±3,0 0,027

Адреналин, нмоль/сут 54,9±6,8 44,5±3,1 0,028

Норадреналин, нмоль/сут 83,8±10,0 65,3±7,4 0,062

Примечание- р - значения двустороннего критерия ЬСгьюдента с поправкой Тьюки для парных величин.

Показатели АДФ-индуцированной агрегации были зарегистрированы на достоверно более высоких значениях, чем у здоровых лиц - МРА возрастал на 24,0% (р=0,002), максимальная скорость индуцированной агрегации на 27,7% (р=0,001),что способствовало статистически значимому возрастанию максимальной индуцированной агрегации на 52,9% (р=0,027).

Таким образом, выявленные исходные изменения агрегационной способности тромбоцитов у больных с МС по сравнению с аналогичными показателями у здоровых лиц свидетельствуют о наличии гиперагрегационных сдвигов в системе регуляции агрегатного состояния крови, а также повышенном тромбо-генном потенциале, свойственном для данного состояния.

При анализе показателей метаболизма катехоламинов (данные табл. 1) у больных с МС по сравнению с показателями у здоровых лиц было зарегистрировано статистически значимое снижение суточной экскреции адреналина (р=0,028), а также отчетливая тенденция к снижению суточной экскреции но-радреналина (р=0,062).

Далее нами был предпринят анализ агрегационной способности тромбоцитов и показателей активности симпатоадреналовой системы у больных с МС в зависимости от выраженности отдельных его компонентов, таких как продолжительность и выраженность синдрома гипергликемии, артериальной гипертонии, абдоминального ожирения, гиперурикемии. Характеристика функциональной активности тромбоцитов в зависимости от продолжительности СД 2 типа у наблюдаемых больных представлена в табл. 2.

Таблица 2

Сравнительная характеристика показателей тромбоцитарного гемостаза и параметров метаболизма катехоламииов у больных с МС в зависимости от

продолжительности синдрома гипергликемии

Анализируемый показатель (М±т) Больные с МС и длительностью СД 2 типа Р

До 1 года(1) 1-5 лет (2) Более 5 лет (3)

Спонтанная агрегация: Т tg а,с (свет) МСА, % 118,1±23,4 0,22±0,15 44,2±9,0 0,20±0,13 26,0±7,1 4,1±3,7 р 1.з=0,001 Р 2-3=0,011 р |.з=0,072

АДФ- индуцированная агрегация: МИА, % 38,6±6,3 38,6±6,3 41,7±10,9 р 2-3=0,064

р - значения двустороннего критерия ьСтьюдента с поправкой Тьюки для парных величин.

Опираясь на полученные результаты (данные табл. 2), необходимо отметить, что с возрастанием продолжительности диабета у наблюдаемых больных с МС было зарегистрировано статистически значимое снижение времени достижения максимальной скорости спонтанной агрегации тромбоцитов, наиболее выраженное в группе больных с продолжительностью синдрома гипергликемии более 5 лет (р ,.3=0,001,р 2-з=0,011). Данные изменения сопровождались отчетливой тенденцией к активации спонтанной агрегационной способности тромбоцитов, также наблюдаемой у больных с МС и продолжительностью СД более 5 лет. При анализе показателей АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов достоверных изменений получено не было. Однако также была зарегистрирована ярко выраженная тенденция к активации максимальной АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов.

Аналогичные тенденции обнаруживались при изучении агрегационной способности тромбоцитов у больных с МС и в зависимости от степени тяжести диабета. У больных МС и СД средней тяжести ( в лечении которых применялись наряду с диетой № 9, физическими нагрузками пероральные сахаросни-

жающие препараты) наблюдалось статистически значимое возрастании времени достижения максимальной спонтанной агрегации (р=0,016), а также максимальной скорости АДФ-индуцированной агрегации (р=0,014). Данные изменения в определенной степени демонстрируют повышенную тромбогенную активность у наблюдаемых больных при увеличении продолжительности синдрома гипергликемии и возрастании степени тяжести диабета.

При анализе показателей метаболизма катехоламинов у больных с МС в зависимости от степени тяжести диабета (данные представлены в табл. 3) было обнаружено статистически значимое снижение суточной экскреции норадрена-лина с мочой (р=0,013) сопровождающееся достаточно выраженной тенденцией к возрастанию суточной экскреции адреналина по сравнению с исходными значениями.

Таблица 3

Сравнительная характеристика показателей суточной экскреции катехоламинов у больных в зависимости от степени тяжести диабета _ и уровня гликемии натощак_

Анализируемый показатель Показатели суточной экскреции катехоламинов (нмоль/сут) [М±т]

Адреналин Р Норадреналин Р

Степень тяжести сд - Легкая - Средней тяжести 41,3±3,6 52,5±5,7 0,081 79,6±6,7 61,5±2,3 0,013

Гликемия натощак (моль/л) - Менее 6,1 - Более 6,1 40,5±3,6 54,0±5,8 0,039 76,7±6,9 69,4±3,7 0,072

Примечание: р - значения двустороннего непараметрического и-критерия Манна-Уитни для парных величин.

Заслуживает также внимания выявленное статистически значимое увеличение суточной экскреции адреналина с мочой (р=0,039) у больных с МС при возрастании уровня гликемии натощак более 6,1 ммоль/л, который является важнейшим показателем, отражающим степень компенсации углеводного обмена. Значимое повышение уровня суточной экскреции адреналина с мочой при возрастании степени тяжести СД и увеличении уровня гликемии натощак является подтверждением мнения о тесной ассоциации изменения метаболизма катехоламинов при нарастании степени тяжести синдрома гипергликемии при МС.

Другим важным компонентом синдрома инсулинорезистентности, во многом определяющим прогноз при данном состоянии, является АГ. Характеристика показателей тромбоцитарного гемостаза и метаболизма катехоламинов у

больных с МС в зависимости от продолжительности синдрома АГ представлена в табл. 4.

Как свидетельствуют данные табл. 4, у наблюдаемых больных с продолжительностью АГ более 5 лет было зарегистрировано достоверное увеличение максимального радиуса агрегатов при спонтанной агрегации тромбоцитов (р=0,021), а также статистически значимое увеличение максимальной скорости АДФ-индуцированной агрегации (р=0,041). Учитывая значительные исходные изменения агрегационной способности тромбоцитов у больных с МС, изменения параметров спонтанной и индуцированной агрегации пластинок, демонстрирующие нарастание тромбогенного потенциала при увеличении продолжительности АГ, приобретают особое значение, так как дают возможность интерпретировать рост фатальных осложнений при данном состоянии. Данные изменения сопровождаются достоверных увеличением суточной экскреции адреналина (р=0,038) у больных с МС и продолжительностью АГ более 5 лет

Таблица 4

Сравнительная характеристика показателей тромбоцитарного гемостаза

у больных с МС в зависимости от продолжительности синдрома _артериальной гипертонии__1_

Анализируемый показатель, М ± m Больные с МС с продолжительностью АГ (п=83) Р

Менее 5 лет (п=60) Ш Более 5 лет (п=23) Г21

Спонтанная агрегация: МРА, у.е. Т tg а,с (свет) 1,4110,07 41,7±8,6 1,8610,22 57,8+6,2 р i.2=0,021 р,.2=0,062

АДФ-индуцированная агрегация: t8 а (рад) 32,8+1,5 38,311,6 Pi.2=0,04I

Адреналин, нмоль/24 часа 46,517,2 62,119,5 pi-2=0,038

Примечание: р - значения двустороннего непараметрического U-критерия Манна-Уитни для парных величин.

Большой спектр изменений был зарегистрирован у больных с МС при нарастании степени ожирения и абдоминально-висцеральном распределении жира. Изменения тромбоцитарной функции в основном касались показателей АДФ-индуцированной агрегации. У больных с МС при нарастании ИМТ более 40 кг/м2 было зарегистрировано статистически значимое увеличение максимального радиуса агрегатов (р1_3=0,014, р 2-з=0,002), а также максимальной скорости АДФ-индуцированной агрегации (р1.3=0,011, Р2 г,=0,003) по сравнению с больными с более низким значением индекса Кетле. При анализе показателей

спонтанной агрегации тромбоцитов у больных с увеличением индекса массы тела более 40 кг/м2 была обнаружена выраженная тенденция к увеличению максимальной скорости спонтанной агрегации тромбоцитов (р=0,066).Следует отметить, что тенденции в изменении функциональной способности тромбоцитов у больных с МС при нарастании степени абдоминального ожирения носили несколько иной характер и касались в основном параметров спонтанной агрегации пластинок.

Другим значимым компонентом МС является гиперурикемия, с которой также связано значительное нарастание атерогенного потенциала плазмы и риска фатальных осложнений атеросклероза. Результаты исследования суточной экскреции катехоламинов у больных с МС в зависимости от уровня мочевой кислоты представлены в табл. 5.

Таблица 5

Сравнительная характеристика показателей суточной экскреции

Анализируемый показатель (М ± т) Больные с МС с уровнем мочевой кислоты (п=83) Р

Менее 400 ммоль/л (п=60) [1] Более 400 ммоль/л (п=23) [2]

Адреналин, нмоль/сут 41,0±3,4 57,9±6,5 0,006

Норадреналин, нмоль/сут 76,9±6,1 65,3±3,9 0,087

Примечание: р - значения двустороннего непараметрического и-критерия Манна-Уитни для парных величин.

Как следует из представленных данных, у больных с МС с гиперурикемией было обнаружено статистически значимое увеличение суточной экскреции адреналина с мочой (р=0,006), сопровождающееся значительно выраженной тенденцией к снижению экскреции норадреналина (р=0,087). Заслуживает внимания тот факт, что изменения суточной экскреции катехоламинов у больных с МС при нарастании выраженности клинической симптоматики метаболического синдрома, включающей выраженность и степень тяжести синдрома гипергликемии, продолжительности АГ, гиперурикемии, носит однонаправленный характер. Это выражается в увеличении суточной экскреции адреналина и снижении экскреции норадреналина с мочой, что, по-видимому, отражает определенные тенденции в метаболизме катехоламинов при данном состоянии.

Основные тенденции в изменениях агрегационной активности тромбоцитов и метаболизме катехоламинов у больных с МС подтверждаются профилем корреляционных взаимосвязей, выявленным при анализе данных показателей Результаты представлены в табл. 6.

Таблица 6

Характер корреляционных взаимосвязей параметров тромбоцитарного

гемостаза, метаболизма катехоламинов и клинических показателей _у больных с МС___

Коррелируемые параметры г р

Спонтанный МРА МСА, % 0,76 0,005

Спонтанный tg а* 0,69 0,002

Индуцированная МИА,% 0,44 0,025

ОХС, ммоль/л 0,40 0,036

ИТБ, ед. -0,44 0,038

Спонтанный Т tg а Норадреналин, нмоль/24 часа -0,52 0,019

Адреналин, нмоль/24 часа 0,51 0,001

МСА, % 0,62 0,027

МИА, % 0,31 0,034

Индуцированный Т tg а -0,32 0,002

МСА, % ИТБ, Ед -0,47 0,015

Спонтанный tg а* 0,72 0,002

Индуциров. Т tg а* 0,58 0,002

Индуцированный МРА, у.е. Индуцированный Т tg а -0,44 0,027

ХС ЛПВП, моль/л 0,42 0,038

Индуцированный tg а 0,96 0,012

Индуцированный tg а Индуцированный Т tg а 0,37 0,005

ХС ЛПВП, ммоль/л 0,30 0,032

Примечание: г- значения рангового коэффициента парных корреляций Спирмена; р - достоверность коэффициента корреляции.

Обнаруженные корреляционные зависимости между уровнем экскреции адреналина и норадреналина и показателями спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов подтверждают регулирующее влияние симпатоадренало-вой системы на процессы тромбообразования при метаболическом синдроме. На основании анализа корреляционных зависимостей, выявленных у больных с МС, есть основания сделать вывод о том, что параметры агрегационной способности тромбоцитов тесно взаимосвязаны с показателями активности симпа-тоадреналовой системы и определяются характером и выраженностью клинических появлений метаболического синдрома.

В настоящее время убедительно доказано, что программа лечения у больных МС должна проводиться с учетом коррекции не одного компонента, как, например, нормализации углеводного обмена, но и с обязательным учетом эффекта медикаментозного воздействия на весь симптомокомплекс нарушений, включая и нормализацию артериального давления, показателей липидного и пуринового обмена, тромбоцитарной и эндотелиальной дисфункции. На осно-

вании данных предпосылок нами был предпринят анализ воздействия ангиги-пертнзивной монотерапии эпросартаном и моксонидином у больных с МС на клинические и метаболические показатели, метаболизм катехоламинов и тром-боцитарную функцию.

Установлено, что монотерапия эпросартаном в дозе 600 мг в течение 3 месяцев у больных с МС с сопутствующей АГ уже к 8 неделе наблюдения приводила к эффективному и статистически значимому снижению как САД, так и ДАД (р=0,002 и р=0,008 соответственно). К 12 неделе у наблюдаемых больных происходила нормализация уровня АД, так как значения САД и ДАД достоверно достигали практически целевого уровня (р=0,001 и р=0,005 соответственно).

Монотерапия моксонидином у больных с МС также обладает достаточно высокой антигипертензивной эффективностью. Однако статистически значимого снижения уровня САД к 8 неделе лечения в данном случае достигнуто не было (р=0,096), хотя уровень ДАД к этой точке исследования снизился достоверно (р=0,028). Статистически значимое снижение АД у наблюдаемых больных с МС по уровню САД и ДАД было зарегистрировано только к 12 неделе лечения моксонидином (р=0,043 и р=0,034 соответственно).

Анализируя метаболические эффекты данных препаратов необходимо отметить, что к 12 неделе монотерапии эпросартаном у больных с МС достоверно снизился уровень ОХС (р=0,003) и ТГ (р=0,003) плазмы, не достигая однако целевых значений для данного контингента больных. Показатели гликемии натощак и постпрандиальной гликемии оставались неизменными в течение всего периода лечения. Однако было обнаружено статистически значимое снижение значений гликированного гемоглобина (р=0,003), хотя данный показатель находился в пределах нормативных значений как до, так и через 12 недель после начала терапии эпросартаном. Учитывая неизменный характер сахароснижаю-щей терапии, можно предположить опосредованный через рецепторы к АТ II эффект эпросартана на инсулинорезистентность при данном состоянии. Аналогичные тенденции, демонстрирующие метаболическое воздействие на липид-ный и углеводный обмен у больных с МС, обнаруживались и через 12 недель терапии моксонидином в средней терапевтической дозе 0,4 мг/сут.

При анализе воздействия антигипертензивной монотерапии на показатели метаболизма катехоламинов у больных с МС на фоне терапии эпросартаном (табл. 7) были зарегистрированы достаточно существенные изменения. Данные сдвиги характеризуются значительным снижением суточной экскреции адреналина с мочой уже через 8 недель после начала лечения эпросартаном, к 12 неделе уровень экскреции адреналина достигал достоверного снижения по сравнению с исходными цифрами и составлял 57,9% от исходного уровня (р=0,056). Аналогичные тенденции прослеживаются и при анализе динамики суточной экскреции норадреналина на фоне приема эпросартана. Так, к 12 неделе лече-

ния уровень экскреции норадреналина составляет 72,1% от исходных значений, не достигая, однако достоверного снижения данного показателя. Таким образом, опираясь на полученные данные можно утверждать, что наряду с антиги-пертензивнм и метаболическим действием, назначение эпросартана в режиме монотерапии приводит к отчетливой тенденции к снижению уровня экскреции катехоламинов у больных с МС.

Таблица 7

Динамика суточной экскреции катехоламинов с мочой у больных с МС на фоне лечения эпросартаном в течение 12 недель

Анализируемые показатели, (М±т) Больные с МС (п=14) Р

Исходно Ш Через 8 недель 12] Через 12 недель [3]

Адреналин, нмоль/сут 49,2±7,6 30,3±6,7 28,8+4,7 Р 1.з=0,05

Норадреналин, нмоль/сут 86,5±20,2 83,2±13,4 62,4±11,9 Р ,.з=0,082

Примечание: р - значения двустороннего непараметрического 11-критерия Манна-Уитни для парных величин.

На фоне монотерапии моксонидином у данной категории больных также были зарегистрированы определенные тенденции к снижению суточной экскреции адреналина и норадреналина, однако достоверных изменений получено не было. Отсутствие значимого эффекта на экскрецию катехоламинов на фоне приема моксонидина у больных с МС и СД 2 типа обусловлен, по-видимому, преимущественно центральным действием препарата и требует дальнейшего уточнения.

Таблица 8

Динамика агрегационной способности тромбоцитов у больных с МС на фоне лечения моксонидином в течение 12 недель

Анализируемые показатели, (М±т) Больные с МС (п=17) Р

Исходно гп Через 8 недель [21 Через 12 недель [31

АДФ- индуцированная агрегация: МРА, у.е. а (свет) Т а,с (рад) МИА, % 10,0±0,6 29,2±2,0 24,6+0,4 38,9±10,0 9,6+0,7 27,9±2,4 25,2+0,7 30,8+7,7 9,2±0,9 26,5±2,8 26,9±0,5 33,8±8,2 Р 1.з=0,001 Р ,.3=0,002 Р 2 з=0,090 н/д

Примечание: р - значения дв>стороннего непараметрического и-критерия Манна-Уитни для парных величин.

При анализе параметров агрегации тромбоцитов на фоне антигипертензив-ной терапии установлено, что монотерапия эпросартаном у больных с МС не оказывала значимого эффекта на агрегационную способность тромбоцитов, не ухудшая однако значения показателей как спонтанной, так и АДФ-индуцированной агрегации. Однако были обнаружены изменения данных параметров у больных с МС на фоне лечения моксонидином, которые в основном касались АДФ-индуцированной агрегации (табл. 8). Это выражалось в статистически значимом уменьшении максимального радиуса агрегатов (р=0,001), достоверном снижении максимальной скорости АДФ-индуцированной агрегации (р=0,002), а также отчетливой тенденции к увеличению времени достижения максимальной скорости агрегации (р=0,090) по сравнению с исходными значениями до лечения.

Следует указать, что данные изменения не приводили к сколько-нибудь значимому изменению значений АДФ-индуцированной агрегации по сравнению с исходными значениями, что демонстрирует неспецифический характер полученных сдвигов у больных с МС на фоне антигипертензивной терапии.

ВЫВОДЫ

1. У больных с метаболическим синдромом наблюдаются выраженные изменения агрегационной способности тромбоцитов, характеризующиеся активацией спонтанной и индуцированной агрегации. Изменения агрегационной способности тромбоцитов наиболее тесно ассоциируются с продолжительностью синдрома гипергликемии более 5 лет, средней степенью тяжести диабета, выраженностью ожирения (ИМТ более 35 кг/м2) и абдоминальным его характером (ОТ более 100 см), а также при увеличении продолжительности артериальной гипертонии более 5 лет.

2. Для больных с метаболическим синдромом и средней тяжестью СД 2 типа, значениями базальной гликемии более 6,1 ммоль/л, абдоминальным ожирением (ОТ более 100 см), гиперурикемией и продолжительностью АГ более 5 лет характерно значимое увеличение суточной экскреции адреналина с мочой по сравнению с ее значениями у больных с меньшей клинической выраженностью данных компонентов метаболического синдрома.

3. У больных с метаболическим синдромом параметры агрегационной способности тромбоцитов тесно взаимосвязаны с показателями метаболизма катехоламинов и определяются характером и выраженностью клинических проявлений метаболического синдрома.

4. У больных с метаболическим синдромом антигипертензивная терапия моксонидином в среднесуточной дозе 0,4 мг/сут и эпросартаном 600 мг/сут в течение 3 месяцев не оказывала существенного воздействия на агрегационную способность тромбоцитов.

5. У больных с метаболическим синдромом монотерапия эпросартаном в дозе 600 мг/сут приводит к более выраженным положительным результатам по антигипертензивному, метаболическому воздействию, а также способности оказывать влияние на метаболизм катехоламинов, что имеет существенное значение при метаболическом синдроме.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для комплексной характеристики сопутствующих метаболических нарушений у больных с СД 2 типа в рамках метаболического синдрома в клинической и научно-исследовательской практике необходимо проводить оценку спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов.

2. Уровень суточной экскреции адреналина и норадреналина с мочой у больных с метаболическим синдромом предлагается в качестве одного из критериев эффективности антигипертензивной терапии при данной патологии.

3. С учетом имеющегося антигипертензивного, метаболического, нефропротек-тивного эффекта, а также способности влиять на метаболизм катехоламинов в качестве монотерапии у больных с метаболическим синдромом и СД 2 типа в сочетании с АГ 1-П степени наиболее приемлемо использование эпросартана в дозе 600 мг/сут.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Дороднева Е.Ф., Евлочко Н.В., Медведева И.В. Пятницкая Л.М., Починок Е.М. Характеристика основных клинических параметров и показателей постпрандиальной дислипидемии у больных с метаболическим синдромом// ООО «Уральский Центр Медицинской и Фармацевтической информации», Уральский медицинский журнал, 2004,- №5(6).- С. 45-48.

2. Евлочко Н.В Дороднева Е.Ф., Медведева И.В., Пятницкая Л.М., Починок Е.М. Особенности постпрандиальной дислипидемии у больных с метаболическим синдромом и нарушенной толерантностью к углево-дам//Издательство ГОУ ВПО Тюменского государственного университета, «Вестник Тюменского государственного университета». - № 3. -С. 154-159.

Евлочко Н.В., Дороднева Е.Ф., Медведева И.В., Пятницкая Л.М., Починок Е.М. Особенности постпрандиальной дислипидемии у больных с метаболическим синдромом//Издательский центр «Академия», «Медицинская наука и образование Урала», 2004. -№3-4,- С.74

Дороднева Е.Ф., Евлочко Н.В., Медведева И.В., Пятницкая Л.М. Клиническая эффективность применения акарбозы на показатели углеводного, ли-пидного обмена, агрегацию тромбоцитов и активность симпатоадренало-вой системы у больных с метаболическим синдромом и нарушенной толерантностью к углеводам// Материалы IV терапевтического форума. Издательский центр «Академия», Тюмень, 2005.-С.22.

Дороднева Е.Ф., Евлочко Н.В., Медведева И.В., Пятницкая Л.М. Характеристика суточной экскреции катехоламинов у больных с метаболическим синдромом//Тезисы докладов научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии»-Тюмень, 2004,-С.74.

Дороднева Е.Ф., Евлочко Н.В., Медведева И.В., Пятницкая Л.М. Параметры постпрандиальной дислипидемии у больных с метаболическим синдромом, нарушенной толерантностью к глюкозе и ИБС//Тезисы докладов научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии»-Тюмень, 2004.-С.76.

список СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония

АДФ - аденозиндифосфат

АПФ - ангитензинпревращающий фермент

ВЭМП - велоэргометрическая проба

ДАД - диастолическое артериальное давлен и

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМТ - индекс массы тела

ИР - инсулинорезистентность

ИТБ - индекс талия/бедро

МИА - максимальная индуцированная агрегация

МРА - максимальный размер агрегатов

МСА - максимальная спонтанная агрегация

МС - метаболический синдром

сд - сахарный диабет

САД - систолическое артериалное давление

ТГ - триглицериды

- максимальная скорость агрегации

Т1ёа - время достижения максимальной скорости агрегаци

хслпвп - холестерин липопроидов высокой плотности

хс лпнп - холестерин липопроидов низкой плотности

Подписано в печать 10 ноября 2005 г. Усл. Печ. л. 1,0. Бума! а писчая № 1

Тираж 100 экз. Заказ № 562. Отпечатано в типографии НИГ1ИКБС Лицензия 11ЛД № 77-25. г. Тюмень, ул. Мельникайте, 106

ПЯТНИЦКАЯ ЛЕСЯ МИХАЙЛОВНА

14.00.05 - внутренние болезни 14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

«222 1 93

РНБ Русский фонд

2006-4 18655

Оглавление диссертации Пятницкая, Леся Михайловна :: 2005 :: Тюмень

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.2. Роль тромбоцитарной дисфункции и активности САС в развитии метаболического синдрома.

1.3. Современные аспекты антигипертензивной терапии при метаболическом синдроме.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Контингент обследованных.

2.2. Клиническая характеристика обследованных больных.

2.4. Специальные методы исследования.

2.5. Методы статистического анализа.

ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА ПАРАМЕТРОВ АГРЕГАЦИОННОЙ СПОСОБНОСТИ ТРОМБОЦИТОВ И АКТИВНОСТИ СИМПАТОАДРЕНАЛОВ ОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВЫРАЖЕННОСТИ ЕГО КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ.

ГЛАВА 4. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ

МОНОТЕРАПИИ ЭПРОСАРТАНОМ И МОКСОНИДИНОМ НА КЛИНИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ, АКТИВНОСТЬ СИМПАТОАДРЕНАЛОВОЙ СИСТЕМЫ И ФУНКЦИОНАЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ ТРОМБОЦИТОВ У БОЛЬНЫХ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Пятницкая, Леся Михайловна, автореферат

Актуальность проблемы

В клинической практике в настоящее время большую значимость приобретает симптомокомплекс, рассматриваемый как метаболический синдром, который включает в себя различные варианты сочетания артериальной гипертензии (АГ), дислипидемии, ожирения, нарушений углеводного обмена, гиперурикемии, микроальбуминурии и ряда других компонентов [Белоусов Ю.Б. 2000., Кобалава Ж.Д. 2000; Мкртумян A.M., 2002; Blake D.R.,2004]. По данным многоцентровых исследований, каждый компонент МС является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистой патологии, что приводит к высокой заболеваемости ССЗ особенно в молодом возрасте, а также к росту ранней инвалидизации и смертности при данной патологии [Соколов Е.И., 2002; Бутрова С.А.,2001; Чазова И.Е., 2002, 2004; Чазова И.Е., Мычка В.Б., 2004]. Клиническая значимость МС наиболее ярко выражается в аспекте лечения каждого из его отдельных компонентов, предопределяющего суммарное воздействие на весь спектр метаболических нарушений и учет возможностей отрицательных эффектов.

Один из компонентов МС, являющийся выражением терминальной стадии метаболических нарушений, сахарный диабет (СД) 2 типа вследствие большой распространенности и крайне неблагоприятного влияния на прогноз больных давно находится в центре внимания ученых и врачей. Особую тревогу вызывает быстрое увеличение количества больных СД 2 типа, которое, по расчетам специалистов, может достигнуть к 2025 году более 300 миллионов человек (около 5% населения земного шара). Почти в половине случаев заболевание не диагностируется и нередко обнаруживается только после развившихся осложнений [Сунцов Ю.И., 1999; Dun-stan, Zimmet et al., 2002; Карпова И.А., 2002; Дедов И.И., 2003; Бутрова С.А.,2003].

Важным прогностическим фактором, увеличивающим сердечнососудистую заболеваемость и смертность при СД 2 типа, ассоциированном с МС, что убедительно продемонстрировало исследование UKPDS, [UK Prospective Diabetes Study Group 1998] является наличие артериальной гипертонии (АГ). Распространенность АГ у больных СД 2 типа и МС выше, чем в общей популяции, так как данное сочетание встречается более чем в 50% случаев. При этом наличие АГ, безусловно, увеличивает уже исходно повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений при СД 2 типа, обусловленным МС. В исследовании MRFIT было показано, что АГ ассоциируется с 23-кратным увеличением абсолютного риска сердечно-сосудистой смертности у больных с СД 2 типа по сравнению с пациентами без диабета. Сообщается, что от 35% до 75% сердечнососудистых и почечных осложнений при СД могут быть обусловлены повышенным АД [Stamler J. et al.1993; Haffner M. et al., 1999]. Таким образом, контроль АД при МС и СД 2 типа имеет чрезвычайно важное прогностическое значение, а его медикаментозная оптимизация является одной из актуальных задач в клинической практике.

В последнее время активно обсуждается то, что при МС нарушения жирового и углеводного обмена могут сопровождаться сдвигами в тром-боцитарном звене гемостаза, способствуя развитию внутрисосудистого тромбообразования. Однако патогенетические механизмы нарушения функционального состояния тромбоцитов у больных с нарушениями углеводного обмена, сопутствующие синдрому инсулинорезистентности, изучены недостаточно и требуют дальнейшего уточнения [Громнацкий Н.И., Медведев И.Н.,2003].

Избыточная симпатическая активность является важнейшим механизмом возникновения и стабилизации АГ при МС и фактором, многократно усиливающим риск развития ИБС, острых коронарных синдромов, ХСН, а также аритмий и внезапной смерти [Ольбинская Л.И. и со-авт., 2004]. Экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют о том, что ГИ в условиях ИР приводит к повышению активации САС и сопровождается повышенным выбросом адреналина и норадрена-лина из окончаний симпатических нервов, а также к изменению чувствительности периферических тканей к действию катехоламинов, свойственных для МС [Rowe et al.,1981; Yamada et al.,1989; Anderson et al.,1991; Маколкина В.И. и соавт.,1997; Muscelli et al.,1998; Чазова И.Е.,2004]. Таким образом, и изменения симпатоадреналовой активности, и тромбоци-тарная дисфункция могут рассматриваться как существенные патогенетические механизмы МС, учет которых необходим при разработке программ медикаментозной коррекции АД при данном состоянии. Цель исследования

Изучить особенности тромбоцитарной дисфункции и экскреции катехоламинов у больных с метаболическим синдромом в зависимости от выраженности его отдельных компонентов, а также оценить воздействие антигипертензивной терапии на данные параметры.

Задачи:

1. Охарактеризовать особенности нарушений симпатоадреналовой системы (по уровню суточной экскреции адреналина и норадреналина с мочой), а также показателей агрегационной способности тромбоцитов у больных метаболическим синдромом.

2. Оценить взаимосвязь патологических нарушений симпатоадреналовой системы, а также показателей агрегационной способности тромбоцитов у больных с метаболическим синдромом с клиническими проявлениями данного состояния и показателями углеводного и ли-пидного обмена.

3. В рамках проспективного исследования в сравнительном аспекте оценить степень влияния медикаментозного воздействия (монотерапия в течение 3-х месяцев моксонидином и эпросартаном) на клинические параметры, показатели активности симпатоадреналовой системы и нарушения агрегационной способности тромбоцитов у больных с метаболическим синдромом.

Научная новизна

В результате исследования установлено, что у больных с МС наблюдаются выраженные изменения агрегационной способности тромбоцитов, характеризующиеся активацией спонтанной и индуцированной агрегации. Данные изменения наиболее тесно ассоциируются с продолжительностью синдрома гипергликемии более 5 лет, средней степенью тяжести диабета, выраженностью ожирения и абдоминальным его характером, а также при увеличении продолжительности артериальной гипертонии более 5 лет. Показано, что активация метаболизма катехоламинов, определяемая по повышению суточной экскреции адреналина и снижению экскреции норадреналина с мочой, по сравнению с исходными значениями, проявляется в наибольшей степени у больных с МС при нарастании выраженности и степени тяжести синдрома гипергликемии, при увеличении степени абдоминального ожирения, продолжительности АГ более 5 лет и гиперурикемии.

Продемонстрировано, что у больных с МС параметры агрегационной способности тромбоцитов взаимосвязаны с показателями экскреции катехоламинов и определяются характером и выраженностью его клинических проявлений.

Также установлено, что у больных с МС антигипертензивная терапия моксонидином в среднесуточной дозе 0,4 мг/сут и эпросартаном 600 мг/сут в течение 3 месяцев не оказывала существенного воздействия на агрегационную способность тромбоцитов. При этом монотерапия эпросартаном в дозе 600 мг/сут приводит к более выраженным положительным результатам по антигипертензивному, нефропротективному, метаболическому воздействию, а также способности оказывать влияние на метаболизм катехоламинов у данной категории больных, что имеет существенное значение при метаболическом синдроме.

Практическая значимость

Опираясь на результаты проведенного исследования в клинической и научно-исследовательской практике для комплексной характеристики сопутствующих метаболических нарушений у больных СД 2 типа в рамках метаболического синдрома необходимо проводить оценку спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. При этом уровень суточной экскреции адреналина и норадреналина с мочой у больных с метаболическим синдромом предлагается в качестве одного из критериев эффективности антигипертензивной терапии препаратами группы АРА и центрального действия при данной патологии.

С учетом уточненного в результате проведенного исследования ан-тигипертензивного, метаболического, нефропротективного эффекта, а также способности снижать активность симпатоадреналовой системы в качестве монотерапии у больных с метаболическим синдромом в сочетании с неосложненной AT I-II степени в клинической практике наиболее приемлемо использование эпросартана в дозе 600 мг/сут.

Положения, выносимые на защиту.

1. У больных с МС наряду с абдоминальным ожирением, АГ и дисли-пидемией характерно повышение спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов.

-93. У больных с МС антигипертензивная терапия моксонидином в дозе 0,4 мг/сут и эпросартаном 600 мг/сут в течение 3 месяцев не оказывала существенного воздействия на агрегационную способность тромбоцитов.

4. У больных с метаболическим синдромом монотерапия эпросартаном в дозе 600 мг/сут приводит к более выраженным положительным результатам по антигипертензивному, нефропротективному, метаболическому воздействию, а также способности оказывать влияние на метаболизм катехоламинов.

По теме диссертации опубликовано 6 работ.

Заключение диссертационного исследования на тему "Эффект антигипертензивной терапии на параметры агрегации тромбоцитов и активность симпатоадреналовой системы у больных с метаболическим синдромом"

выводы

1. У больных с МС наблюдаются выраженные изменения агрегационной способности тромбоцитов, характеризующиеся активацией спонтанной и индуцированной агрегации. Изменения агрегационной способности тромбоцитов наиболее тесно ассоциируются с продолжительностью синдрома гипергликемии более 5 лет, средней степенью тяжести диабета, выраженностью ожирения (ИМТ более 35 кг/м2) и абдоминальным его характером (окружность талии более 100 см), а также при увеличении продолжительности артериальной гипертонии более 5 лет.

4. У больных с МС антигипертензивная терапия моксонидином в среднесуточной дозе 0,4 мг/сут и эпросартаном 600 мг/сут в течение 3 месяцев не оказывала существенного воздействия на агрегационную способность тромбоцитов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. Уровень суточной экскреции адреналина и норадреналина с мочой у больных с метаболическим синдромом и СД 2 типа предлагается в качестве одного из критериев эффективности антигипертензивной терапии при данной патологии.

3. С учетом имеющегося антигипертензивного, метаболического, неф-ропротективного эффекта, а также способности снижать активность симпатоадреналовой системы в качестве монотерапии у больных с метаболическим синдромом и СД 2 типа в сочетании с неосложнен-ной АГ I-II степени наиболее приемлемо использование эпросартана в дозе 600 мг/сут.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Пятницкая, Леся Михайловна

1. Адамян К.Г., Геворкян И.А., Акопов С.А. Влияние стрептодеказы на тромбоцитарно-сосудистый гемостаз при остром инфаркте миокарда // Экспер. и клин. мед. 1990. -№ 5. - С. 12-15.

2. Адашева Т.В., Демичева О.Ю. Метаболический синдром основы патогенетической терапии. // Лечащий врач. - 2003. - № 10. - С.24-28.

3. Александров А.А. Сахарный диабет: болезнь «взрывающихся бляшек».// Consilium medicum. 2001а. - Т.З - № 10. - С.464-468.

4. Александров А.А. Сахарный диабет и ишемическая болезнь сердца: неразгаданная тайна сульфаниламидов. // Consilium medicum. -20016. Т.З - № 10. - С.500-502.

5. Алмазов В.А., Благосклонная Я.Б., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. Метаболический сердечно-сосудистый синдром. // СПб.: изд-во СПб. ГМУ.- 1999а.-203 с.

6. Алмазов В.А., Благосклонная Я.Б., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. Роль абдоминального ожирения в патогенезе синдрома инсулиноре-зистентности. // Тер. архив. 19996. - № 10. - С. 18-22.

7. Алмазов В.А., Беркович О.А., Ситникова М.Ю. и соавт. Эндотели-альная дисфункция у больных с дебютом ишемической болезни сердца в разном возрасте. // Кардиология. 2001. - № 5. - С.26-29.

8. Альтшулер М.Ю. Метаболический синдром: антитромбогенная активность сосудистой стенки, инсулиновая секреция, показатели ли-пидного обмена. // Тромбоз, гемостаз и реология. 2000. — № 7. -С.32-39.

9. Аметов А.С. Инсулиносекреция и инсулинорезистентность: две стороны одной медали. // Проблемы эндокринологии. — 2002. — Т. 48. -№ 3. — С.31-37.

10. Аметов А.С. Ожирение эпидемия XXI века. Тер.архив, 2002,74.-9611. Аметов А.С., Демидова Т.Ю., Коцей Н.С. Метаболический синдром X: история вопроса и этиопатогенез. Лаб.мед.1999; 2; 49-57.

11. Ананьева Н., Хренов А., Хаузер Ш. и соавт. Механизмы формирования тромба при атеросклерозе.Тромбоз, гемостаз и реология.2002; №2; 10-17.

12. Атаханова Л.З., Мазуров А.В., Каценович Э.Р. Адгезивная активность тромбоцитов у больных со стабильной, нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда. // Кардиология. 1991. - № 2. - С. 48-52.

13. Балуда М.В., Балуда В.П., Новикова И.В. Фактор Виллебранда, функциональная активность тромбоцитов и антиагрегационная активность стенки сосудов при ИБС. // Сов. мед. — 1990. — № 11.- С.7-9

14. Баркаган З.С. Введение в клиническую гемостазиологию. // М.: изд-во «Ньюдиамед-АО». 1998. - 52 с.

15. Баркаган З.С. Очерки антитромботической фармакопрофилактики и терапии. // М.: Ньюдиамед. 2000. - 143 с.

16. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. // Москва. 2001. - 296 с.

17. Барскова В.Г., Насонова В.А. Подагра и синдром инсулинорези-стентности. // РМЖ. -2003.-T.il.- №23. С. 1299-1301.

18. Беляков Н.А., Мазуров В.И., Чубриева С.Ю. Метаболический синдром X. Часть I. История вопроса и терминология. // Эфферентная терапия. 2000. - Т.6. - № 2. - С.3-15.

19. Берковский A.JL, Васильев С.А., Жердева J1.B. и соавт. Пособие по изучению адгезивно-агрегационной активности тромбоцитов. // НПО «РЕНАМ». Москва, 2003. - 28с.

20. Благосклонная Я.В., Красильникова Е.И., Бабенко А.Ю. Ожирение и его потенциальная роль в развитии метаболического синдрома. //

21. Новые Санкт-Петербургские Врачебные ведомости. 1998. — № 4. — С.43-48.

22. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению. // РМЖ. 2001. - Т.9. - № 2. - С.56-60.

23. Бутрова С.А. Эффективность Глюкофажа в профилактике сахарного диабета 2 типа. // РМЖ. 2003. - T.l 1. - № 27. - С.1494-1498.

24. Бутрова С.А. Эффективность Глюкофажа в профилактике сахарного диабета 2 типа (по результатам исследования DPP). // Проблемы эндокринологии. 2004. - Т.50. - № 4. С.7-11.

25. Бышевский А.Ш., Галян C.JI., Дементьева И.А., Нелаева А.А., Соловьев В.Г. Тромбоциты. Тюмень. — 1996. — 250 с.

26. Ваганова М.Е. Расширенный реферат: результаты Британского проспективного исследования сахарного диабета (UKPDS). // Клиническая эндокринология. 2001. - № 2. — С.11-14.

27. Габбасов З.А., Попов Е.Г., Гаврилов И.Ю. и соавт. Новый высоко-чувстительный метод анализа агрегации тромбоцитов. Лабораторное дело.- 1989. -№ 10.-С.15-18.

28. Габбасов З.А., Гаврилов И.Ю., Филатова Л.В. и соавт. Кинетика изменения среднего размера агрегатов в процессе индуцированной агрегации тромбоцитов человека. // Физиология и патология гемостаза. Полтава. -1991. - 70с.

29. Галстян Г.Р. Метаболические нарушения при сахарном диабете 2 типа и методы их коррекции. // РМЖ. 2001. - Т.9. - № 24. - С. 10981100.

30. Гинзбург М.М., Козупица Г.С. Синдром инсулинорезистентности // Проблемы эндокринологии. 1997. - Т.43. - № 1. - С.40-43.

31. Гланц С. Медико-биологическая статистика. // М.: изд-во «Практика». 1999.-464 с.

32. Громнацкий Н.И., Медведев И.Н. Тромбоцитарный гемостаз у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом. // Межд. мед. журнал. 2002 а. -№ 5. - С.413-415.

33. Громнацкий Н.И., Медведев И.Н. Коррекция нарушений функций тромбоцитов гипокалорийной диетой у больных артериальной гипертонией с андроидным ожирением и снижением толерантности к глюкозе. // Рос. кард, журнал. — 2002 б. — № 6. С. 16-19.

34. Громнацкий Н.И., Медведев И.Н. Коррекция нарушений тромбоцитарного гемостаза немедикаментозными средствами у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом. // Клин, медицина. 2003 а. - № 4. - С.31-34.

35. Громнацкий Н.И., Медведев И.Н. Нарушения тромбоцитарного гемостаза у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом и их коррекция с помощью метформина и немедикаментозных средств. // Рос.кард. журнал. 20036. - № 1. - С.32-35.

36. Даурбекова JI.B., Орлов В.А. Современный подход к профилактике и лечению сердечно-сосудистой патологии у пациентов с СД 2 типа. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2004. — Т.З. —№ 1. — С.72-79.

37. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. Руководство для врачей. // М.: изд-во «Универсум Паблишинг». 2003. - 75 с.

38. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. Разработаны Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов. // Секция атеросклероза ВНОК. Москва. - 2004.

39. Довгалевский П.Я., Свистунов А.А., Волкова О.С. Эндотелины ва-зоконстрикторы и модуляторы функции тромбоцитов у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. // Тромбоз, гемостаз и реология. — 2002. - № 3. - С.20-22.

40. Дороднева Е.Ф., Пугачева Т.А., Медведева И.В. Метаболический синдром. // Тер. арх. 2002. - Т.74. - № 10. - С.7-12.

41. Дороднева Е.Ф., Медведева И.В., Пугачева Т.А., Бельчикова J1.H., Журавлева Т.Д. Особенности липидного профиля плазмы крови у больных с метаболическим синдромом и манифестным нарушением углеводного обмена. // Тер. архив. 2003. - Т.75 — № 10. — С.21-24.

42. Зимин Ю.В. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома инсулинорезистентности или метаболического синдрома X // Кардиология. 1998а. - № 6. - С.71-81.

43. Зимин Ю.В. Артериальная гипертония при сахарном диабете: особенности патогенеза и лечения (обзор). // Тер. арх. 19986. - № 10. -С.15-20.

44. Иванова О.В., Соболева Т.Н., Карпов Ю.А. Эндотелиальная дисфункция важный этап атеросклеротического поражения сосудов. // Тер. архив. - 1997. -№ 6. - С.75-78.

45. Кобалава Ж.Д. Метаболический синдром; современные представления. // Современные проблемы артериальной гипертонии. №32003- 48 с.

46. Козлов С.Г. Лечение дислепидемии у больных сахарным диабетом 2 типа // Consilium medicum. 2003. - Т. 5 - № 5. - С.250-254.

47. Кривохижина Л.В., Кантюков С.А., Ермолаева Е.Н., Марышева Е.Ф. Динамика перекисного окисления липидов и активности антиокислительной системы в процессе агрегации тромбоцитов. // Казанский мед. журнал. 2002. - Т.83. - № 4. - С.273-274.

48. Либерман И.С. Метаболический синдром в свете эволюционно- генетических закономерностей. // Российский кардиологический журнал. 2002. - № 1. - С.85-89.

49. Лупанов В.П. Ожирение как фактор риска развития сердечнососудистых катастроф. // РМЖ. 2003. - Т. 11. - № 6. - С.ЗЗ 1-337.

50. Маклецова С.А., Галявич А.С. Сердечно-сосудистые лекарственные средства и активация тромбоцитов. // Казанский мед. журнал. 2003. — Т.84. — № 3. — С.204-207.

51. Маколкин В.И., Подзолков В.И., Большакова Т.Д. Особенности обмена катехоламинов у больных гипертонической болезнью начальной стадии. // Тер. арх. 1997. - № 9. - С.23-27.

52. Мамедов М.Н., Олферьев A.M., Бритов А.Н. и соавт. Тканевая инсу-линорезистентность: степень выражения и взаимосвязь с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. // Росс, кардиол. журнал. -2000. Т. 21. - № 1. - С.44-47.

53. Медведева И.В., Шалаев С.В., Дороднева Е.Ф., Фролова О.И., Жиля-ков Е.В., Алманова Л.И. Факторы питания и клеточные мембраны. // Екатеринбург: издательство «Филантроп». 2001. - 216 с.

54. Мельниченко Г.А., Пышкина Е.А. Ожирение и инсулинорезистент-ность — факторы риска и составная часть метаболического синдрома. // Тер. архив. 2001. - № 12. - С.5-8.

55. Метельская В.А. Синдром инсулинорезистентности: почему его называют метаболическим? // Кардиоваск. тер. проф. 2003. — № 4. — С.16-19.

56. Мкртумян A.M. Оптимальная медикаментозная терапия нарушенной толерантности к глюкозе залог успешной профилактики сахарного диабета 2 типа. // Тер. архив. - 2002. - № 12. - С.86-89.

57. Мкртумян A.M. Постпрандиальная гипергликемия: ее значение и коррекция. // Consilium medicum. 2002в. - Т.4. - № 10. - С.534-535.

58. Мкртумян A.M. Пероральная терапия сахарного диабета 2 типа. // Лечащий врач. 2003. - № 10. - С.32-35.

59. Моисеев С.В. //Блокаторы ангиотензиновых или (3-адренорецепторов при артериальной гипертонии. По материалам исследования ЫРЕ.Клиническая фармакология и терапия, 2002; 11(4); 58-62.

60. Мравян С.Р., Калинин А.П. Патогенез артериальной гипертензии при сахарном диабете. // Клиническая медицина. 1999. — № 9. - С.4-7.

61. Мычка В.Б., Горностаев В.В., Богиева P.M., Чазова И.Е. Артериальная гипертония у больных сахарным диабетом 2 типа и метаболическим синдромом. // Consilium medicum. 2001а. - Т.З. - № 13. -С.656-658.

62. Оганов Р.Г., Перова H.B., Метелъская В.А. Сочетание компонентов метаболического синдрома связано с высоким риском атеросклеро-тических заболеваний. // Кардиоваск. тер. проф. 2004. - Т. 3. - № 1. — С.56-59.

63. Ольбинская Л.И., Боченков Ю.В, Железных Е.А. Коррекция метаболических нарушений у больных артериальной гипертензией с помощью моксонидина. // Врач. 2003. - № 9. - С.43-44.

64. Ольбинская Л.И., Боченков Ю.В, Железных Е.А. Симпатическая гиперактивность в развитии артериальной гипертензии с метаболическими нарушениями: подходы к фармакотерапии. // Врач. 2004. -№ 7. — С.4-8.

65. Перова Н.В., Мамедов М.Н., Метельская В.А. Кластер факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний: метаболический синдром // Междунар. мед. журнал. 1999. - № 2. - С.21-24.

66. Перова Н.В., Метельская В.А., Оганов Р.Г. Патогенетические основы метаболического синдрома как состояния высокого риска атероскле-ротических заболеваний. // Международный медицинский журнал. — 2001.-Т. 7.-№ 3.-С.6-10.

67. Перцов С.С., Коплик Е.В., Краузер В., Михаэль Н. Катехоламины надпочечников при остром эмоциональном стрессе. // Бюлл. эксперимент. биол. и медицины. 2000. - Т. 126. - № 6. - С.645-648.

68. Подзолков В.И., Напалков Д.А., Маколкин В.И. Предикторы возникновения основных факторов сердечно-сосудистого риска у больных с метаболическим синдромом. // АтмосферА. Кардиология. 2003. — № 4. - С.3-9.

69. Смирнова О.М. Гетерогенность сахарного диабета. Особенности дебюта заболевания. // Москва. 2001. - 76 с.

70. Соколов Е.И. Сахарный диабет и атеросклероз. // М.: Наука. 1996. -404 с.

71. Старкова Н.Т., Хованская Т.П., Дворяшина И.В. и др. Состояние симпатико-адреналовой системы у юношей при ожирении. // Проблемы эндокринологии. 2002. - Т.48. - № 53. - С.26-30.

72. Сунцов Ю.И., Кудрякова С.В. Эпидемиология нарушенной толерантности к глюкозе. // Проблемы эндокринологии. 1999. - Т. 45. -№ 2. - С.48-52.

73. Сунцов Ю.И., Дедов И.И., Кудрякова С.В. Государственный регистр сахарного диабета: эпидемиологическая характеристика инсулинне-зависимого сахарного диабета.// Сахарный диабет 1998.N 1. С

74. Терещенко И.В. Эндокринная функция жировой ткани. Проблемы лечения ожирения. // Клин. Мед. 2002. - № 7. - С.9-14.

75. Творогова М.Г., Яськова К.Н. Инсулинорезистентность и методы ее коррекции. // Лабораторная медицина. 2003. - № 6. - С. 18-25.

76. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. // Consilium medicum. 2002. - Т.4. - № 11. - C.587-590.

77. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. // Media Medica. -2004.-164 с.

78. Шалаев С.В., Козлов А.А., Медведева И.В. Лечение дислипидемий. Пособие для врачей. // Тюмень. 2003. - 72 с.

79. Швецов М.Ю., Медведева Т.Ю., Оконова Е.Б. Блокаторы ангиотен-зиновых рецепторов I типа новый класс нефропротективных препаратов. Клиническая фармакология и терапия, 2002; 11(2), 62-69.

80. Шестакова М.В., Брескина О.Ю. Инсулинорезистентность: патофизиология, клинические проявления, подходы к лечению. // Consilium -medicum. -2002. -Т.4. -№10.- С.523-527.

81. Шилов A.M., Чубаров М.В., Мельник М.В., Рыбкина Т.Е. Артериальная гипертензия и метаболический синдром X. // РМЖ. 2003. -Т.П. — № 21. -С. 1145-1149.

82. Шитикова А.С., Тарковская JI.P., Каргин В.Д. Метод определения внутрисосудистой активации тромбоцитов и его значение в клинической практике. // Клинич. и лабор. диагностика. 1997. — № 2. — С.23-35.

83. Шостак Н.А., Аничков Д.А. К вопросу о диагностических критериях метаболического синдрома.// РМЖ 2002. - Т 10. - № 27. - С.1255-1257.

84. Шубина А.Т., Демидова И.Ю., Чернова Н.А., Карпов Ю.А. Метаболический синдром: возможности применения метформина. // РМЖ. — 2001 а. Т.9. - № 2. - С.77-81.

85. Шубина А.Т., Демидова И.Ю., Карпов Ю.А. Метаболический синдром X: предпосылки к развитию артериальной гипертонии и атеросклероза. // Клиническая фармакология и терапия. — 2001 б. — Т. 10. — № 4. С.44-47.

86. Ясаманова А.Н., Мартынов М.Ю., Козаева А.Х. Тромбоцитарный гемостаз при хронической сосудистой мозговой недостаточности. // Тромбоз, гемостаз и реология. 2003. - № 4. - С.50-57.

87. Ясаманова А.Н., Мартынов М.Ю. Внутрисосудистое свертывание крови и антиагрегантная терапия у больных с хронической сосудистой мозговой недостаточностью. // Тромбоз, гемостаз и реология. — 2004. № 2. - С.69-76.

88. American Diabetes Association: Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. // Diabetes. 1997. -Vol.20.-P.l 183-1197.

89. Amos A.F., McCarthy D J., Zimmet P. The rising global burden of diabetes and its complications: estimates and projections to the year 2010. // Diabet. Med. 1997. - Vol.14. -№ 5. - P.l-85.

90. Anderson F.A., Hoffman R.P., Balon T.W. et al. Hyperinsulinemia produced both sympathetic neuronal activation and vasodilatation in normal humans. // Clin. Invest. 1991. - Vol.87. - P.2246-2252.

91. Assman G. Lipid Metabolism Disorders and Coronary Heart disease // Martin Dunitz Ltd, 1993. 285 p.

92. Avignon A., Radauceanu A., Monnier L. Nonfasting plasma glucose is a better marker of diabetic control than fasting plasma glucose in type 2 diabetes. // Diabetes Care. 1997. - Vol.20. - P. 1822-1826.

93. Balkau B. et al. Risk factors for early death in non-insulin dependent diabetes and men with known glucose tolerance status. // Br. Med. J. 1993. - Vol.307. -P.295-299.

94. Barrett-Connor E., Ferrara A. Isolated postchallenge hyperglycemia and the risk of fatal cardiovascular disease in older women and men, the Ran-cho Bernardo Study. // Diab. Care. 1998. - Vol.21. - P. 1236-1239.

95. Bastyr E J. 3rd, Stuart C.A., Brodows R.G. et al. Therapy focused on lowering postprandial glucose, not fasting glucose, may be superior for lowering HbAlc. IOEZ Study Group. // Diabetes Care. 2000. - Vol.23 -P.1236-1241.

96. Baynes J.W. Role of oxidative stress in development of complications in diabetes. // Diabetes. 1991. - Vol.40. - P.405-412.

97. Blake D.R., Meigs J.B., Muller D.C. et al. Impaired glucose tolerance, but not impaired fasting glucose, is associated with increased levels of Coronary Heart Disease risk factors. // Diabetes. 2004. - Vol. - 53. - P.2095-2100.

98. Boden G., Shulman G. Free fatty acids in obesity and type 2 diabetes: defining their role in the development of insulin resistance and p-cell dysfunction. // Eur. J. Clin. Invest. 2002. - Vol.32. - P.14-23.

99. Bonora E., Kiechl S., Willeit J. et al. Population-Based Incidence Rates and Risk Factors for Type 2 Diabetes in White Individuals. The Bruneck Study. //Diabetes. -2004. Vol.53. -P.1782-1789.

100. Brands M.W., Fitzgerald S.M. Arterial pressure control at the onset of type I diabetes: the role of nitric oxide and the renin-angiotensin system. // Am. J. Hypertens. 2001. - Vol. 14. - P. 126-131.

101. Brown JB, Pedula KL, Bakst AW. The progressive cost of complications in type 2 diabetes mellitus. Arch Intern Med 1999; 159: 1873-80.;

102. Bray G.A. Afferent signals regulating food intake. // Proc. Nutr. Soc. -2000. Vol. 59. - № 3. - P. 373-384.

103. Breuer H.-W.M. Review of acarbose therapeutic strategies in the long-term treatment and in the prevention of type 2 diabetes.//International

104. Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics 2003-Vol.41 - № 10. -P.421-440.

105. Buchanan T.A., Xiang A.H., Peters R.K. et al. Preservation of pancreatic beta-cell function and prevention of type 2 diabetes by pharmacological treatment of insulin resistance in high-risk Hispanic women. // Diabetes. -2002. Vol.51. - P.2796-2803.

106. Bunag R.D., Knizan-Aghas D., Iton H. Sympathetic activation by chronic insulin treatment in concious rats. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991. -Vol.259.-P.131-138.

107. Burns K.D. Angiotensin II and its receptors in the diabetic kidney. // Am. J. Kidney. Dis. 2000. - Vol.36. - P.446-467.

108. Caro F. Insulin resistance in obese and nonobese man. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991. - Vol.73. -P.691-695.

109. Carpentier A., Mittelman S.D., Lamarche В., et al. Acute enhancement of insulin secretion by FFA in humans is lost with prolonged FFA elevation. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 1999. -Vol.276. - P. 1055-1066.

110. Col. V. New insights into insulin resistance pathophysiology: how it affects glucose and lipid metabolism. // Rev. Assoc. Beige, technol. lab. — 2002.-Vol.29.-№ 1.-P.9-19.

111. Despres J.P. The insulin-resistence dyslipidemic syndrome of visceral obesity: effect on patient's risk. // Obes. Res. 1998. - Apr. - P.8-17.

112. Diabetes Prevention Program Research Group: reduction in the evidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. // N. Engl. J. Med. 2002. - Vol.346. - P.393-403.

113. Dinneen S.F., Maldonado D. 3rd, Leibson C.L. et al. Effects of changing diagnostic criteria on the risk of developing diabetes. // Diabetes Care. — 1998. Vol.21. -P.1408-1413.

114. Dresner A., Laurent D., Marcucci M., et al. Effects of free fatty acids on glucose transport and IRS-1-associated phosphatidylinositol 3-kinase activity. // J. Clin. Invest. 1999. - Vol.103. - P.253-259.

115. Dunstan D., Zimmet P., Welborn T. et al. The rising prevalence of diabetes and impaired glucose tolerance. The Australian diabetes, obesity and lifestyle study. Diabetes Care. 2002. - Vol. 25. - P. 829-834.

116. Erlinger T.P., Brancati F.L. Postchallenge hyperglycemia in a national sample of U.S. adults with type 2 diabetes. // Diabetes Care. 2001. -Vol.24.-P.1734-1738.

117. Esler M., Rumantir M., Wienser G. et al. Sympathetic nervous system and insulin resistance: from obesity to diabetes. // Am. J. Hypertens. 2001. -Vol. 14. -P.304-309.

118. Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Melli-tus: Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. // Diabetes Care. 1997. - Vol.20. - P.l 183-1197.

119. Festa A., D'Agostino Jr.R., Hanley J.G. et al. Differences in insulin resistance in nondiabetic subjects with isolated impaired glucose tolerance or isolated impaired fasting glucose. / Diabetes — 2004. Vol.53. - № 6. -P.1549 - 1555.

120. Ford E.S., Giles W.H., Dietz W.H. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey. // JAMA. 2002. - Vol.287. - № 3. - P.356-359.

121. Friedman J.E., Vente J., Peterson R.G. et al. Altered expression of muscle glucose transporter GLUT 4 in diabetic fatty Zucker rats. // Am. Phys. Soc. 1991. -P.782-788.

122. Gabir M.M., Hanson R.L., Dabelea D. et al. The 1997 American Diabetes Association and 1999 World Health Organization criteria for hyperglycemia in the diagnosis and prediction of diabetes. // Diabetes Care. — 2000. -Vol.23.-P.l 108-1112.

123. Galassetti P., Davis S.N. Effects of insulin per se on neuroendocrine and metabolic counter- regulatory responses to hypoglycemia. // Clinical Sciences 2000. - Vol.99. - № 5. p.351-362.

124. Ganda P. The DECODE Study Group on behalf of the European Diabetes Epidemiology Group. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria. // Lancet. -1999.-Vol. 354.-P. 617-621.

125. Gerich J.E. Clinical significance, pathogenesis, and management of postprandial hyperglycemia. // Arch. Inter. Med. 2003. - Vol.163. - № 11.-P.1306-1316.

126. Girod J.P., Brotman D J. The metabolic syndrome as a vicious cycle: does obesity beget obesity? // Med. Hypotheses.-2003.- Vol.60-№ 4. P.584-589.

127. Granberry M.C., Fonseca V.A. The insulinresistance syndrome. // Southern Medical Journal. 2003. - Vol. 92. - № 1. - P.2-14.

128. Grundy S.M., Benjamin I J., Burke G.L. et al. Diabetes and cardiovascular disease. A statement for healthcare professionals from the American Heart Association. Circulation 1999; 1134-46.

129. Griffin J.H., Kojima K., Banka C.L. et al. High-density lipoprotein enhancement of anticoagulant activities of plasma protein S and activated protein C. // J. Clin. Invest. 1999. - Vol.103. - P.219-227.

130. Goodfriend T.L.Angiotensins: actions and receptors. In Hypertension. S. Oparil, M.Weber 2000;11-13.

131. Haenni A, Lithell H. Moxonidine improves insulin sensitiviti in insulin-resistant hypertensives. JHypertens 1999; 17; 29-35.

132. Haffner S.M., Miettinen H., Gaskill S.P., Stern M.P. Decreased insulin secretion and increased insulin resistance are independently related to the 7-year risk of NIDDM in Mexican-Americans. // Diabetes. 1995. -Vol.44.-P. 1386-1391.

133. Haffner S.M. The Importance of hyperglycemia in the nonfasting state to the development of Cardiovascular Disease. // Endocrine Reviews. -1998a. Vol.l9. - № 5. - P.583-592.

134. Haffner S.M. Pre-diabetes, insulin resistance, inflammation and CVD risk. // Diabetes Res. Clin. Pract. 2003. - Vol.61. - № 1. - P.9-18.

135. Hanefeld M., Temelkova-Kurktschiev T. The postprandial state and the risk of atherosclerosis. // Diab. Med. 1997. - Vol.14. - P.6-11.

136. Hanefeld M. Postprandial hyperglycemia noxious effects on the vessel wall. // Int. J. Clin. Pract. 2002. - Vol.129. - P.45-50.

137. Hanley A.J., Festa A., DAgostino R.B. et al. Metabolic and inflammation variable clusters and prediction of type 2 diabetes: factor analysis using-indirectly measured insulin sensitivity. // Diabetes. 2004. - Vol.53. - № 7.- P.1773-1781.

138. Hayashi Т., Boyko E.J., Leonetti D.L. et al. Visceral Adiposity Is an Independent Predictor of Incident Hypertension in Japanese Americans. // Ann. Med. -2004. Vol.140. -№ 12. -P.992-1000.

139. Hoffmann J., Spengler M. Efficacy of 24-week monotherapy with acar-bose, metformin, or placebo in dietary-treated NIDDM patients: The Es-sen-II Study. // Am. J. Med. 1997. - Vol.103. - P.483-490.

140. Hotamisligil G.S., Spiegelman B.M. Tumor necrosis factor alpha a key component of the obesity-diabetes link. // Diabetes. 1994. - Vol.43. -P.1271-1278.

141. Howard B. Insulin resistance and lipid metabolism. // Am. J. Cardiol. -1999.-Vol.84.-P.28-32.

142. Hu F.B., Stampfer M.J., Haffner S.M., et al. Elevated risk of cardiovascular disease prior to clinical diagnosis of type 2 diabetes. // Diabetes Care.- 2002. Vol.25. - P. 1129-1134.

143. Hunt J.V., Smith C., Wolff S.P. Autoxidative glycosylation and possible involvement of peroxides and free radicals in LDL modification by glucose. //Diabetes. 1990. - Vol.39. - P. 1420-1424.

144. Isomaa В., Almgren P., Tuomi T. et al. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome. // Diabetes Care -2001. Vol.24. - P.683-689.

145. Kurth Т., Gaziano J.M., Berger K. et al. Body mass index and the risk of stroke in men. // Arch. Intern. Med. 2002. - Vol.162. - P.2557-2562.

146. Landsberg L. Insulin resistance, energy balance and sympathetic nervous system activity. // Clin. Exp. Hypertens. 1990. - Vol.12. -P.817-830.

147. Lebovitz H.E. a-Glucosidase inhibitors. // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 1997. - Vol.26. -P.539-551.

148. Lillioja S., Mott D.M., Spraul M. et al. Insulin resistance and insulin secretory dysfunction as precursors of non-insulin-dependent diabetes mellitus. //N. Engl. J. Med. 1993. - Vol.329. -P.1988-1992.

149. Lusher T.F., Vanchoutte P.M. The Endothelium: Modulator of Cardiovascular Function. // Boca Raton. 1990. - Vol.1. - 228p.

150. McNeely M.J., Boyko E.J. Type 2 Diabetes Prevalence in Asian Americans. Results of a national health survey.// Diabetes Care-2004- Vol.27. — P.66-69.

151. Meigs J.B., Larson M.G., D 'Agostino R.B. et al. Coronary artery calcification in type 2 diabetes and insulin resistance: the Framingham Offspring Study. //Diabetes Care. -2002. Vol.25. - P. 1313-1319.

152. Meigs J.B., Muller D.C., Nathan D.M., Blake D.R. et al. The natural history of progression from normal glucose tolerance to Type 2 Diabetes in the Baltimore Longitudinal Study of Aging. // Diabetes. 2003. - Vol. -52. -P.1475-1484.

153. Meigs J. В., Williams K., Sullivan L. M. et al. Using Metabolic Syndrome traits for efficient detection of Impaired glucose tolerance. // Diabetes Care. 2004. - Vol.27. - № 6. - P.1417-1426.

154. Mertens A., Holvoet P. Oxidized LDL and HDL: antagonists in atherothrombosis. //FASEB. J. -2001. Vol.15. -P.2073-2084.

155. Monnier L. Is postprandial glucose a neglected cardiovascular risk factor in type 2 diabetes? // Eur. J. Clin. Invest. 2000. - Vol.30. - № 2. - P.3-11.

156. Morrish N.J., Wang S.L., Stevens L.K. et al. Mortality and causes of death in the WHO Multinational Study of Vascular Disease in Diabetes. // Dia-betologia. 2001. - Vol. 44. - Suppl. 2. - P. 14-21.

157. Pagan TC, Sowers J. Type 2 diabetes mellitus: greater cardiovascular risks and greater benefits of therapy. Arch Intern Med 1999; 159: 1033-4.;

158. Perez-Martin A., Raynaud E., Mercier J. Insulin resistance and associated metabolic abnormalities in muscle: effects of exercis. // Obesity Rev. -2001. Vol.2. - № 1. - P.47-59.

159. Prentice A.M. Obesity and its potential mechanistic basis. // Brit. Med. Bull. 2001. - Vol. 60. - P. 51 -67.

160. Pyorala M., Miettinen H., Laakso M., Pyorala K. Plasma insulin and all-cause, cardiovascular, and non-cardiovascular mortality: the 22-year follow-up results of the Helsinki Policemen Study. // Diabetes Care. 2000.- Vol.23.-P.1097-1102.

161. Qiao Q., Nakagami Т., Tuomilehto J. et al. Comparison of the fasting and the 2-h glucose criteria for diabetes in different Asian cohorts. // Diabe-tologia. -2000. Vol.43. - P. 1470-1475.

162. Radomsky M., Palmer R., Moncada S. An L-arginin/nitric oxide pathway present in human platelet regulation aggregation. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990. - Vol.87. -P.5193-5197.

163. Rahn K.H., Barenbrock M., Hausborg M. The sympathetic nervous system in the pathogenesis of hypertension. // J. Hypertens 1999. - Vol. 17.1. P.ll-14.

164. Reaven G. M. Role of insulin resistance in human disease. // Diabetes. -1988. Vol.37. -P.1595-1607.

165. Reaven G.M. Diet and Syndrome X. // Curr. Atheroscler. Rep. 2000. -Vol.6.-P.503-507.

166. Reed A.S., Charkoudian N., Vella A. et al. Forearm vascular control during acute hyperglycemia in healthy humans. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2004. - Vol.286. - № 3. - P.472 - 480.

167. Riccardi G., Rivellese A. Dietary treatment of the metabolic syndrome -the optimal diet. Review. // Br. J. Nutr. 2000. - Vol.83. - P. 143-148.

168. Robertson R.P., Olson L.K., Zhang H.J. Differentiating glucose toxicity from glucose desensitisation: a new message from the insulin gene. // Diabetes. 1994. - Vol.43. -P.l085-1089.

169. Rosenthal J., Mauersberger H. Hypertension in type 2 diabetic patients -effects of endogenous insulin antidiabetic therapies. // Diabetes. — 2000. -Vol.49.-P.348.

170. Rowe J.R., Young J.B., Minaker K.L. et al. Effect of insulin and glucose infusions on sympathetic nervous system activity in normal man. // Diabetes. 1981.-Vol.30.-P.219-225.

171. Saydah S.H., Miret M., Sung J. et al. Postchallenge hyperglycemia and mortality in a national sample of U.S. adults. //Diabetes Care. 2001. -Vol.24.-P.1397-1402.

172. Sawicki PT, Heise T, Berger M. Antihypertensive treatment and mortality in diabetic patients. What is the evidence? Diabetologia 1997; 40 (Suppl 2): S134-7.

173. Seaquist E.R., Porte D., Robertson R.P. Hyperproinsulinemia occurs in human donors following hemipancreatectomy. // Diabetes. 1994. -Vol.43.-P. 183.

174. Shaw J.E., de Courten M., Boyko E.J. et al. Impact of new diagnostic criteria for diabetes on different populations. // Diabetes Care. 19996. -Vol.22.-P.762-766.

175. Shuldiner A.R., Yang R., Gong D.W. Resistin, obesity and insulin resistance the emerging role of the adipocyte as an endocrine organ. // N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol.345. - P.1345-1346.

176. Smith WCS, Lee AJ, Crombie JK, Tunstall-Pedoe H. Control of blood pressure in Scotland: the rule of halves. Br Med J 1990; 300:

177. Stolar M.W. Atherosclerosis in diabetes: the role of hyperinsulinemia. // Metabolism. 1988. - Vol.37. -P.l-9.

178. Summury of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP). Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). // JAMA. -2001. Vol.285. - P.2486-2497.

179. Takahashi S., Moriwaki Y., Tsutsumi Z. et al. Increased visceral fat accamulation further aggravates the risk of insulin resistance in gout. // Metabolism. -2001. Vol. 50. -№ 4. - P. 393-398.

180. Te-Chao Fang, Wann-Chu Huang. Angiotensin receptor blockade blunts hyperinsulinemia-indused hypertension in rats. // Hypertension. 1998a. - Vol.32. -P.235-242.

181. Te-Chao Fang, Wann-Chu Huang. Role of angiotensin II in hyperinsulinemia-indused hypertention in rats. // J. hypertension. 19986. - Vol. 16. -P. 1767- 1774.

182. The DECODE Study Group: Consequences of the new diagnostic criteria for diabetes in older men and women: DECODE Study (Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe). // Diabetes Care. 19996. - Vol.22. - P. 1667-1671.

183. The DECODE Study Group. Age- and sex-specific prevalence of diabetes and impaired glucose regulation in 13 European cohorts. // Diabetes Care. -2003.-Vol.26.-P.61-69.

184. The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. // Diabetes Care. 1997. - Vol.20. - P.1183-1197.

185. Tominaga M., Eguchi H., Manaka H. et al. Impaired glucose tolerance is a risk factor for cardiovascular disease, but not impaired fasting glucose. The Funagata Diabetes Study. // Diabetes Care. 1999. - Vol.22. -P.920-924.

186. Tripathy D., Carlsson M., Almgren P. et al. Insulin secretion and insulin sensitivity in relation to glucose tolerance: lessons from the Botnia Study. // Diabetes. 2000. - Vol.49. - P.975-980.

187. Troisi R.J., Weiss S.T., Parker D.R. et al. Relationship of obesity and diet to sympathetic nervous system activity. // Hypertention. 1991. - Vol.17. — P.669- 677.

188. Tuomilehto J., Lindstrom J., Eriksson J.G. et al. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. //N. Engl. J. Med. 2001. - Vol. - 344. - P. 1343-1350.

189. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in Type 2 diabetes: UKPDS 38. Br Med J 1998; 317: 703-13.

190. Utriainen Т., Takata Т., Luotolahti M. et al. Insulin resistance characterizes glucose uptake in skeletal muscle but in the heart in NIDDM. // Diabetologia. 1998. - Vol.41. - P.555-559.

191. Unwin N., Shaw J., Zimmet P., Alberti G. International Diabetes Federation IGT/IFG Consensus Statement. Report of an Expert Consensus Workshop 1-4 August 2001, Stoke Poges, UK. // Diabetic Medicine. -2002. Vol. 19. - P.708-723.

192. Vaccaro O., Ruffa G., Imperatore G. et al. Risk of diabetes in the new diagnostic category of impaired fasting glucose: a prospective analysis. // Diabetes Care. 1999. - Vol.22. - P. 1490-1493.

193. Virmani R., Burke A.P., Farb A. Sudden cardiac death. // Cardiovasc. Pathol. 2001. - Vol. 10.-P.211-218.

194. Weber M.A. Angiotensin II receptor blockers/ In Hypertension. S. Oparil, M.Weber 2000,377-378.

195. Weyer C., Bogardus C., Mott D.M. et al. The natural history of insulin secretory dysfunction and insulin resistance in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. // J. Clin. Invest. 19996. - Vol.104. - P.787-794.

196. Widen E., Ekstrand A. et al. Insulin-resistance in type 2 diabetic patients with hypertriglyceridemia. // Diabetologia. 1992. - Vol.35. - P.1140-1144.

197. Webster MWI, Scott R.S. What cardiologists need to know about diabetes. Lancet 1997; 350; 8-23.

198. Wilson P.W., D'Agostino R.B., Sullivan L. et al. Overweight and obesity as determinants of cardiovascular risk: the Framingham experience. // Arch. Intern. Med. -2002. Vol.162. - P. 1867-1872.

199. Yamada Y., Miyajima E., Tochikubo O. et al. Age related changes in muscle sympathetic nerve activity in essential hypertension. // Hypertension. 1989. - Vol.13. - P.870-877.

200. Young J.B. Effect of experimental hyperinsulinemia on sympathetic nervous system activity in rats. I I Life. Scin. 1988. - Vol.49. - P. 193-200.

201. Zang S.L., Chen X., Hsieh T.J. et al. Hyperglycemia induces insulin resistance on angiotensinogen gene expression in diabetic rat kidney proximal tubular cells. // J. Endocrin. 2002. - Vol.172. - P.333-344.

202. Zimmet P. The burden of type 2 diabetes: are we doing enough? // Diabetes Metabolism. 2003. - Vol. 29. - P.9-18.

Оглавление диссертации Пятницкая, Леся Михайловна :: 2005 :: Тюмень

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Пятницкая, Леся Михайловна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Пятницкая, Леся Михайловна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций