Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Агрегация тромбоцитов и антиагрегантный эффект ацетилсалициловой кислоты у пациентов с метаболическим синдромом

На правах рукописи

Щипанова Елена Валентиновна

АГРЕГАЦИЯ ТРОМБОЦИТОВ И АНТИАГРЕГАНТНЫЙ ЭФФЕКТ АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ У ПАЦИЕНТОВ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

14.01.04 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ульяновск-2015

005559743

3 МАР 2015

005559743

Работа выполнена на кафедре факультетской терапии в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ульяновский государственный университет»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Зорькина Ангелина Владимировна - доктор медицинских наук, профессор, ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева», кафедра поликлинической терапии и функциональной диагностики с курсом эндокринологии, заведующий кафедрой;

Зарубина Елена Григорьевна - доктор медицинских наук, профессор, НОУ ВПО «Медицинский институт «РЕАВИЗ», г. Самара, кафедра медико-биологических дисциплин, заведующий кафедрой.

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Новгородский государственный университет им. Ярослава Мудрого»

Защита состоится « 17 » апреля 2015 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.278.06 при ФГБОУ ВПО «Ульяновский государственный университет» по адресу: 432017, г.Ульяновск, Набережная реки Свияги, 106, корпус 1, аудитория 703.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБОУ ВПО «Ульяновский государственный университет» и на сайте вуза http://www.ppo.ulsu.ru, с авторефератом - на сайте ВАК: http://vak.ed.gov.ru.

Отзывы на автореферат просим присылать по адресу: 432017, г.Ульяновск, ул. Л.Толстого д. 42, Отдел подготовки кадров высшей квалификации.

Автореферат разослан^^^^^^^&года-Ученый секретарь диссертационного

Рузов Виктор Иванович

совета, к.м.н., доцент

Общая характеристика работы Актуальность темы. Внимание к метаболическому синдрому что обусловлено не только его широкой распространенностью, которая составляет от 14 до 24% в общей популяции, (Маммаев С.Н. и др., 2013; Токарева З.Н. и др., 2010), но и прогностическим значением его основных компонентов (сахарного диабета 2 типа и артериальной гипертонии) в развитии сердечно-сосудистых осложнений (Маколкин В.И., 2002; Мамедов М.Н., 2005). Эта ситуация особенно значима для России в связи с довольно высокой распространенностью рассматриваемого синдрома - 20% (Никитин Ю.П., 2001; Чазова И.Е., 2002). Метаболический синдром, являясь клиническим примером коморбидности, относится к кластерам факторов риска сердечно-сосудистого континуума (Бирюкова Е.В., 2010; Шилов A.M., 2014). Инсулинорезистентность, АГ, дислипидемия, гипергликемия, объединенные рамками метаболического синдрома, приводят к развитию атеросклеротических изменений сосудов и сопровождаются изменением гемостаза. Среди механизмов, участвующих в процессах атеротромбоза, наибольшее значение имеет гиперактивность тромбоцитов (EASD/ESC, 2014), а тесная взаимосвязь процессов атерогенеза и тромбообразования патогенетически оправдывает долговременную антитромбоцитарную терапию (АДА, 2002; Лупанов В.П., 2009). Назначение ангиагрегантных препаратов позволяет предупредить весь коагуляционный каскад (Vorchhcimer D., 2006) и признано обязательным звеном профилактики и лечения большинства сердечно-сосудистых заболеваний (Косарев В.В. и др., 2009), к числу которых Американская кардиологическая ассоциация причисляет и сахарный диабет (American Diabetes Association, 1999). Несмотря на существование клинических рекомендаций по ангитромбоцитарпой терапии у пациентов с СД и АГ (ЕОАГ/ЕОК, 2013-2014), остаются нерешенными вопросы применения антитромбоцитарной терапии при сочетании этих заболеваний (G. Mancia et al., 2007). С одной стороны АГ часто рассматривается как противопоказание к приему АСК (G. Mancia et al., 2007). С другой стороны, основной причиной смерти при АГ являются атеротромботические осложнения. Причины остаточной реактивности тромбоцитов требуют изучения (Ломоносова А. А. и др., 2012; Geisler Т. et al., 2010). Данные литературы в отношении факторов, влияющих на эффективность антиагрегантной терапии у больных с метаболическим синдромом зачастую содержат неоднозначные или противоположные мнения о значении конкретных его компонент в развитии нарушений функциональной

активности тромбоцитов (ШпакИ.Р. и др., 2007; Волков В.И., 2007; Кудлай О.А., 2012; Мингазетдинова Л.Н. и др., 2004). Результаты исследований свидетельствуют о патологической роли метаболических нарушений и свободно-радикальных процессов при формировании атеросклероза. В свою очередь, оксидативный стресс, поддерживаемый местной выработкой активных форм кислорода, часто сопутствует воспалению, так как провоспалительные цитокины стимулируют выработку прооксидантов (1лЬЬу Р., 2010). Однако, остаются не изученными вопросы связи нарушений тромбоцитарного звена гемостаза с активностью системного воспаления и выраженностью липидной пероксидации, особенно учитывая роль системного воспаления в каскаде тромботических механизмов (ТоиЮигаБ К., 2004). Выявление факторов, детерминирующих антиатрегантный эффект антитромбоцитарных препаратов при метаболическом синдроме, позволит не только оптимизировать лечение, но и уменьшить количество больных с «аспиринорезистентностью» и избежать осложнений в виде гастропатий и кровотечений.

Цель исследования. Изучить агрегацию тромбоцитов и выявить факторы, влияющие на антиагрегантный эффект ацетилсалициловой кислоты у пациентов с метаболическим синдромом. Задачи исследования.

1. Изучить функциональную активность тромбоцитов у пациентов с метаболическим синдромом, принимающих и не принимающих ацетилсалициловую кислоту.

2. Выявить тендерные и возрастные особенности агрегации тромбоцитов при метаболическом синдроме у пациентов, принимающих и не принимающих ацетилсалициловую кислоту.

3. Изучить связь основных компонентов метаболического синдрома (артериальной птертензии, ожирения, атерогенной дислипидемии, гипергликемии) с нарушениями функциональной активности тромбоцитов.

4. Изучить показатели про- и антиоксидантной активности и цитокинового воспаления в крови и их связь с агрегацией тромбоцитов у пациентов с метаболическим синдромом.

Научная новизна. Расширены теоретические представления о значении липидной пероксидации в нарушениях функционального состояния тромбоцитов при

метаболическом синдроме. Установлена значимость оксидативного стресса в развитии остаточной гиперреактивности тромбоцитов при метаболическом синдроме. Установлены тендерные и возрастные особенности нарушений функциональной активности тромбоцитов, характеризующиеся преобладанием гиперагрегации у мужчин преимущественно старше 60 лет, а у женщин - независимо от возраста, что предполагает дифференцированный подход к применению препаратов АСК у пациентов с метаболическим синдромом для оптимизации лечения. Установлено отсутствие связи. между выраженностью повышенной агрегации тромбоцитов и степенью ожирения. Показано отсутствие прямой связи между остаточной гиперреактивностью тромбоцитов и компенсацией углеводного обмена и артериальным давлением.

Практическая значимость. Обоснована целесообразность оценки активности про- и антиоксидантной системы для прогнозирования антиагрегантного эффекта ацетилсалициловой кислоты при метаболическом синдроме. Установленное значение липидной пероксидации в нарушениях функциональной активности тромбоцитов создает теоретические предпосылки для изучения целесообразности применения антиоксидантов с целью усиления антиагрегантного эффекта ацетилсалициловой кислоты у пациентов с метаболическим синдромом. Положения, выносимые на защиту.

1. Метаболический синдром сопровождается нарушениями агрегации тромбоцитов у пациентов, как принимающих, так и не принимающих препараты ацетилсалициловой кислоты.

2. Нарушения функциональной активности тромбоцитов у пациентов с метаболическим синдромом ассоциированы преимущественно с пожилым возрастом (старше 60 лет) у мужчин и не зависят от возраста - у женщин.

3. Гиперреактивность тромбоцитов при метаболическом синдроме сопряжена с активностью липидной пероксидации и ожирением независимо от возраста пациента.

Внедрение результатов исследования. Результаты диссертационного исследования внедрены в практическую деятельность эндокринологического отделения Государственного учреждения здравоохранения Ульяновская областная клиническая больница, отделения терапии Ульяновского областного госпиталя ветеранов войн, а также используются в учебном процессе на кафедре факультетской терапии Ульяновского государственного университета.

Апробация работы. Материалы работы были доложены на 45-й межрегиональной научно-практической медицинской конференции «Повышение качества и доступности медицинской помощи - стратегическое направление развития здравоохранения» (20-21 мая, 2010, Ульяновск), 48-й межрегиональной научно-практической медицинской конференции «Наука и медицина XXI века: традиции, инновации, приоритеты» (23-24 мая 2013, Ульяновск), V Всероссийской конференции с международным участием «Медико-физиологические проблемы экологии человека» (22-26 сентября 2014, г. Ульяновск), совместном заседания кафедр факультетской терапии, госпитальной терапии, терапии и профессиональных болезней ФГБОУ ВПО «Ульяновский государственный университет» (январь 2015 г.)

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, в том числе 2 статьи в журнале, рекомендованном ВАК для публикации материалов диссертационных исследований.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 97 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы собственных исследований и обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, рекомендаций для практического здравоохранения и списка литературы. Работа иллюстрирована 17 таблицами и 13 рисунками. Библиографический указатель содержит 162 источника, в том числе 103 отечественных и 59 иностранных.

Содержание диссертации

Дизайн исследования и характеристика больных. Настоящая работа проводилась на базе кафедры факультетской терапии Ульяновского государственного университета, ГУЗ «Ульяновская областная клиническая больница», ГУЗ «Ульяновский областной клинический госпиталь ветеранов войн». При выполнении работы за период 2012-2014 гг. обследованы 145 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, артериальной гипертензией 1-3 степени, абдоминальным ожирением. Протокол исследования одобрен комиссией по этике биомедицинских исследований ФГБОУ ВПО «Ульяновский государственный университет». Исследование проводилось в два этапа. Первый этап включал в себя отбор пациентов и формирование исследуемых групп больных с метаболическим синдромом. Второй этап представлен одномоментным открытыми обследованием пациентов. Исследование на этапе отбора включало сбор

информированного согласия, общеклиническое исследование - сбор анамнеза, жалоб, физикальный осмотр, проведение общеклинических лабораторных анализов с целью определения критериев исключения из исследования с последующим формированием групп. В исследование включались пациенты с наличием метаболического синдрома, диагноз которого устанавливали по критериям, принятым в 2009 г. (А1Ьегй К.й. ег а1.). Критериями исключения из исследования являлись наличие злокачественных, воспалительных, аутоиммунных заболеваний, печеночной недостаточности, диабетической нефропатии с выраженным нарушением функции почек, нестабильной стенокардии, ХСН Ш-1У функционального класса по классификации ЫТОА, нарушения ритма сердца, анемии, тромбоцитопении и тромбоцитоза, другой тяжелой соматической патологии. Все пациенты находились в возрасте от 35 до 78 лет, средний возраст составил 58,65±7,13 лет. Группы обследуемых: основная - 109 пациентов, получающих антиагрегантную терапию препаратами ацетилсалициловой кислоты ■ в среднетерапевтических дозах (45 мужчин - 41%, 64 женщины - 59%); группа сравнения - 36 пациентов без антиагрегантной терапии (11 мужчин - 31%, 25 женщин - 69%); контрольная группа - 20 практически здоровых лиц (7 мужчин - 35%, 13 женщин - 65%). Все обследуемые были сопоставимы по полу и возрасту. Клиническая характеристика

обследованных представлена в табл. 1.

Таблица 1

_Клиническая характеристика обследованных _

Параметры Пациенты, получающие АСК (п=109) Пациенты, не получающие антиагреганты (п=36) Здоровые, п=20

1 2 3 4

Пол мужчины, п 45 (41%) 11 (31%) 7 (35%)

женщины, п 64 (59%) 25 (69%) 13 (65%)

Возрастной состав молодой и средний, п 34(31,2%) 10 (27%) 7 (35%)

пожилой и старческий, п 75 (68,8%) 26 (73%) 13 (65%)

ИМТ, кг/м2 нормальная масса тела, п 2(1,8%) 1 (2,8%) 18 (90%)

избыточная масса тела, п 29 (26,6%) 0 2 (10%)

ожирение I ст., п 40 (36,7%) 15 (41,7%) 0

ожирение II ст., п 18(16,5%) 10 (27,8%) 0

ожирение III ст., п 20(18,3%) 10(27,8%) 0

1 2 3 4

Агрегация тромбоцитов нормальная, п 63 (57,8%) 22 (61,1%) 19(95%)

повышенная, п 41 (37,6%) 14 (38,9%) 0

сниженная, п 5 (4,6%) 0 1 (5%)

Степень компенсации углеводного обмена целевой уровень Нв Ale достигнут, п 28 (25,7%) 6 (16,7%) нормогликемия

целевой уровень НвА1сне достигнут, п 81 (74,3%) 30 (83,3%) нормогликемия

Длительность СД 2 типа менее 10 лет, п 54 (49,5%) 18(50%) -

более 10 лет, п 55 (50,5%) 18(50%) -

Степень артериальной гилертензии 1,п 9 (8,3%) 4(11,1%) -

2, п 23 (21,1%) 8 (22,2%) -

3, п 77 (70,6%) 24 (66,7%) -

Длительность АГ менее 10 лет, п 57 (52,3%) 20 (55,6%) -

более 10 лет, п 52 (47,7%) 16(44,4%) -

Сопутствующие заболевания ИБС, п 57 (52,3%) 3 (8,3%) -

ХСН MI ф.к., п 55 (50,5%) 10(27,8%) -

дисциркулятона я энцефалопатия 1-3 ст., п 45 (42,3%) 10 (27,8%)

Гипотензивная терапия И-АПФ или БРА 104 (95,4%) 34(94,4%) -

блокаторы кальциевых каналов 80 (73,4%) 25 (69,4%)

селективные 0-адреноблок. 33 (30,3%) 11 (30,6%) -

индапамид 22 (20,2%) 7(19,4%) -

Терапия сахарного диабета инсулин в качестве монотерапии 39 (35,8%) 12 (33,3%)

ТССП 15 (13,8%) 5 (13,9%) -

ТССП + инсулин 55 (50,5%) 19(52,8%) -

Коррекция дислипидемии статины 8 (7,3%) 3(8,3%) i

Примечание: И-АПФ - ингибиторы АПФ, БРА - блокаторы рецепторов антиотензина, ТССП - таблетированные сахароснижающие препараты.

В качестве антиагрегантной терапии больные принимали препараты ацетилсалициловой кислоты в суточной дозе 75-100 мг (кардиомапшл, аспирин кардио, тромбоАСС). Антигипертензивные препараты применялись в среднетерапевтических дозировках в виде свободных форм или фиксированных комбинаций. Для коррекции углеводного обмена больные получали инсулинотерапию, препараты сульфонилмочевины, препараты метформина в виде монотерапии или в комбинациях. Как видно из таблицы 1, среди пациентов, как получающих, так и не получающих

ацетилсалициловую кислоту, преобладали женщины. По возрастному составу превалировали пациенты пожилого и старческого возраста. Практически все пациенты имели избыточную массу тела различной выраженности (в большинстве - ожирение I степени) с абдоминальным характером распределения жировой ткани. Достигнутый целевой уровень компенсации углеводного обмена наблюдался лишь в 25,7% случаев среди пациентов, получающих ацетилсалициловую кислоту, и в 26,7% - у пациентов без антитромбоцитарной терапии. Преобладали случаи высокой степени артериальной гипертензии в обеих группах обследуемых. Из сопутствующих заболеваний обращает на себя внимание более частая встречаемость ИБС и ХСН среди пациентов, получающих препараты ацетилсалициловой кислоты.

Материалы и методы исследования. При клиническом обследовании учитывали анамнез заболевания, пол, возраст, антропометрические характеристики (индекс массы тела, тип ожирения), степень артериальной гипертензии, показатели углеводного и липидного обмена, показатели гемограммы (содержание тромбоцитов), агрегацию тромбоцитов (спонтанную и АДФ-индуцированную), уровень цитокинов крови (ИЛ-1Р, ИЛ-6, ИЛ-10), показатели системы перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты (МДА, каталаза, СОД). Возрастное деление обследованных проводили согласно рекомендациям ВОЗ (1963). Однако для исключения возможного влияния эстрогенов у женщин на показатели липидограммы и агрегапионные свойства тромбоцитов, нами была установлена граница среднего и пожилого возраста для женщин в 50 лет с учетом среднего возраста наступления менопаузы. Антропометрические исследования включали определение индекса массы тела по формуле: ИМТ=вес, кг/(рост, м)2. Тип ожирения определялся путем измерения окружности талии: при окружности более 94 см у мужчин и более 80 см у женщин диагностировался абдоминальный тип ожирения (Международная группа по ожирению ВОЗ, 1997). Диагноз метаболического синдрома устанавливали по критериям, принятым в 2009 г. (А1Ьегй К.в. е1 а1.). Диагноз АГ верифицировался в соответствии с рекомендациями ЕОАГУЕОК по диагностике и лечению артериальной гипертензии 2013. Диагноз СД 2 типа и степень компенсации углеводного обмена выставлялись с учетом рекомендаций Алгоритма Специализированной Медицинской помощи больным сахарным диабетом (2013). При этом фаза компенсации углеводного обмена оценивалась по уровню гликированного гемоглобина НвА1с (в %),

Общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов проводили при помощи автоматического гематологического анализатора Sysmex XT-4000Í (Япония). Биохимические исследования крови проводились на анализаторе Olympus AU400 (Япония) с наборами реагентов компании Beckman Coulter (Япония) и включали определение уровня глюкозы крови натощак, постпрандиальной гликемии (ферментативный УФ-тест), данные липидограммы (общий холестерин, триглицериды, ЛПВП, ЛПНП - колориметрическим фотометрическим методом), коэффициента атерогенности (путем автоматического вычисления). Уровень пикированного гемоглобина Ale определяли референсным хроматографическим методом при помощи анализатора Bio-RAD D-10 с соответствующими наборами реагентов (Франция). Агрегацию тромбоцитов определяли при помощи 2-канального лазерного анализатора 230LA ("BIOLA Ltd", Россия) методом световой агрегометрии. Исследовались спонтанная и индуцированная агрегация тромбоцитов. В качестве индуктора агрегации использовался аденозиндифосфат (АДФ) в концентрациях 0,1 мкмоль, 1,0 мкмоль и 5,0 мкмоль. Степень спонтанной агрегации и агрегации, индуцированной 0,1 и 1,0 мкмоль АДФ определяли как максимальное значение среднего размера агрегатов и измеряли в относительных единицах. Для агрегации, индуцированной АДФ в концентрации 5,0 мкмоль, степень агрегации определяли как максимальное приращение светопропускания после добавления индуктора и измеряли в %. Нормальными принимались значения: для спонтанной агрегации - 1,0-1,5 отн. ед., для индуцированной 0,1 мкмоль АДФ - 1,0-2,0 отн. ед., для индуцированной 1,0 мкмоль АДФ - 1,5-5,5 отн. ед., для индуцированной 5,0 мкмоль АДФ- 25-70%. Для определения содержания цитокинов в сыворотке крови (ИЛ-lß, ИЛ-б, ИЛ-10) использовался набор реактивов «ИФА-IFN-gamma» ЗАО «Вектор-Бест-Волга» (Н. Новгород) с методикой твердофазного иммуно-ферментного анализа. Нормальными считали значения: для ИЛ-lß - <5,0 пг/мл, для ИЛ-6 - <7,0 пг/мл, для ИЛ-10 - <9,1 пг/мл. Интенсивность процессов ПОЛ оценивалась по содержанию МДА в эритроцитах и плазме в тесте с тиобарбитуровой кислотой по методу Л.И. Андреевой и др. (1988). Интенсивность антиоксидантной защиты оценивали по активности каталазы эритроцитов и плазмы по скорости утилизации Н202 в реакционной смеси и активности СОД в эритроцитах в реакции с нитросиним тетразолием (Гуревич B.C. и др., 1990).

Обработка результатов исследования проводилась при помощи программного пакета «Statistica for Windows 8.0» (США). В зависимости от типа распределения использовались параметрические или непараметрические методы статистического анализа. Вычисляли значения средней арифметической (М - Mean), и стандартной ошибки среднего (m = Std. error). Вычисляли 95% доверительный интервал - ДИ (95% CI). Данные представлены в виде М±т. Значимость различий между количественными признаками определялась по t-критерию Стьюдента или U-критерию Манна-Уитни в зависимости от вида распределения признака. Проведен линейный корреляционный анализ. Проверка статистической гипотезы об отсутствии корреляции проводилась по методу Spearman. Результаты обработки данных считались статистически значимыми при значении р<0,05.

Результаты исследования

Как представлено в таблице 2, повышенная агрегация тромбоцитов выявлена более чем у каждого третьего пациента (37,6%), получающего ацетилсалициловую кислоту.

Таблица 2

Функциональная активность тромбоцитов у пациентов с метаболическим синдромом

Количество пациентов Пациенты, получающие антиагрегантную терапию (п=109) Пациенты, не получающие антиагреганты (п=36)

с нормальной агрегацией тромбоцитов, чел. 63 (57,8%) 22 (61,1%)

с повышенной агрегацией тромбоцитов, чел. 41 (37,6%) 14 (38,9%)

Отсутствие нарушений функциональной активности тромбоцитов выявлено в 57,8%. Нарушение функциональной активности тромбоцитов в виде гиперагрегации выявлено в 38,9% случаев у пациентов, не получающих антиагрегантной терапии.

При рассмотрении характера антиагрегантного ответа, установлено, что у пациентов с повышенной агрегацией тромбоцитов наиболее часто регистрировались изменения спонтанной агрегации и при воздействии индуктора в концентрации 0,1 мкмоль как на фоне приема АСК, так и без него. У наибольшего числа пациентов выявлено сочетанное повышение спонтанной и индуцированной агрегации при концентрации индуктора 0,1 мкмоль. Изолированное повышение только спонтанной агрегации выявлено в 12,2% случаев на фоне приема АСК и в 14,3% случаев у пациентов без антиагрегантной терапии. Повышение агрегации тромбоцитов при

минимальной концентрации индуктора выявлено в 14,6% случаев у пациентов, принимающих АСК, и 13,4% случаев у пациентов без приема АСК. Изолированное повышение агрегации тромбоцитов при воздействии более высоких концентраций

индуктора встречалось намного реже (рис. 1).

2% 2%,

. 15%

12%

щш

____________________________

0% 0%

¡ИОД мкмольДДФ

1,0 мкмоль АДФ

М 5,0мкмольАЦФ

Ш спонтаннэя+ОДм<мапь АДФ

■ СПОКТЗННЗ!Н-1,0м™а!Ь АДФ

ОД мкмоль ДЦФЙ.О мкмоль АДФ ОД мкмоль ДЦФ+5,0 мкмоль ДЦФ

■ спонтзнная+ОДмкмаль АДФн-1,0 мкмапьАДФ

Рисунок 1.

Распределение повышенного агрегационного ответа в зависимости

от концентрации индуктора у пациентов с МС, получающих препараты АСК

Как представлено в таблице 3, больные, находящиеся на постоянной антиагрегантной терапии АСК, имели более высокие показатели как спонтанной, так и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов по сравнению с пациентами, не получающими антиа!-реганты, и с группой здоровых.

Таблица 3

Агрегация тромбоцитов у пациентов с метаболическим синдромом, получающих и не _ получающих антиагреганты__

Вид агрегации тромбоцитов Пациенты, не получающие аспирин (п=36) Пациенты, получающие аспирин (п=109) Здоровые (п=20)

спонтанная агрегация тромбоцитов, отн. ед. 1,67±0,11* 95%ДИ 1,44-1,89 1,73±0,08* 95%ДИ 1,58-1,88 1,09±0,05 95%ДИ 0,97-1,21

индуцированная 0,1 мкмоль АДФ агрегация, отн.ед. 2,49±0,27 95%ДИ 1,94-3,04 2,24±0,1 95%ДИ 2,04-2,45 1,8±0,14 95%ДИ 1,45-2,15

индуцированная 1,0 мкмоль АДФ агрегация, отн. ед. 3.96±0,33* 95%ДИ 3.28-4,64 3,19±0,16* 95%ДИ 2,87-3,5 2,35±0,35 95%ДИ 1,52-3,18

индуцированная 5,0 мкмоль АДФ агрегация, % 33,44±3,42 95%ДИ 26,39-40,5 27,2+1,83 95%ДИ 23,6-30,8 42,69±2,35 95%ДИ37,14-48,2

Примечание: * - р<0,05

Таким образом, проведенное исследование показало нарушение функциональной активности тромбоцитов у пациентов с метаболическим синдромом в 38,9% случаев, а также наличие остаточной гиперреактивности тромбоцитов на фоне приема препаратов АСК в 37,6% случаев. При этом преимущественные нарушения выявлены в спонтанной агрегации тромбоцитов и при воздействии индуктора в низкой концентрации, что свидетельствует о высоком тромбогенном потенциале у пациентов с метаболическим синдромом как на фоне приема АСК, так и без него.

Для изучения влияния пола и возраста на функциональную активность тромбоцитов все пациенты были разделены на 2 возрастные группы: молодого и среднего возраста (женщины до 50 лет и мужчины до 59 лет); пожилого и старческого возраста (женщины 51 года и старше, мужчины 60 лет и старше). Так, в группе пациентов, получающих препараты АСК (п=109), средний возраст составил 58,6±0,7 лет, в группе без антиагрегантной терапии (п=36) средний возраст - 58,9±1,6 лет: С увеличением возраста выявлено нарастание функциональной активности тромбоцитов у пациентов, принимающих препараты АСК (табл. 4), статистически значимое на фоне применении АДФ в концентрации 5,0 мкмоль.

Таблица 4

Показатели агрегации тромбоцитов у пациентов с метаболическим синдромом различного

возраста на фоне антиагрегантной терапии АСК (М±т)

Показатели ^\агрсгации Возраст спонтанная, отн.ед. индуцированная 0,1 мкмоль АДФ, отн.ед. индуцированная 1,0 мкмоль АДФ, отн.ед. индуцированная 5,0 мкмоль АДФ, %

молодой и средний, п=34 (31,2%) 1,65±0,11 95%ДИ 1,421,87 2,08±0,16 95%ДИ1,75-2,41 2,91±0,3 95%ДИ2,29-3,53 21,51±2,91 95%ДИ15,5-27,5

пожилой и старческий, п=75 (68,8%) 1,76±0,1 95%ДИ1,57-1,96 2,31 ±0,13 95%ДИ2,0-2,57 3,3±0,19 95%ДИ2,91-3,68 29,5±2,23 95%ДИ25,0-34,0

Р 0,48 0,33 0,28 0,047

Оценивая частоту встречаемости повышенной агрегации тромбоцитов, также

установлено преобладание женщин по сравнению с мужчинами (74,2% против 25,8%). Показатели как спонтанной, так и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов у женщин оказались выше, чем у мужчин (табл. 5). При этом статистически значимые тендерные различия были выявлены при концентрации 1,0 мкмоль и 5,0 мкмоль АДФ.

При сопоставлении связи агрегации тромбоцитов с полом и с возрастом выявлено, что у мужчин с возрастом наблюдается достоверное увеличение

агрегационных свойств тромбоцитов, в отличие от женщин, у которых связи агрегации тромбоцитов с возрастом не выявлено (табл. 6).

Таблица 5

Тендерная оценка агрегации тромбоцитов у пациентов с метаболическим синдромом _______ на фоне антиагрегантной терапии (М±т).__

Параметры агрегации Мужчины (п=45, 41%) Женщины (п=64,59%) Р

спонтанная агрегация тромбоцитов, отн.ед. 1,57±0,1 95%ДИ 1,38-1,77 1,81±0,1 95%ДИ 1,6-2,01 0,14

индуцированная 0,1 мкмоль АДФ агрегация, отн.ед. 2,07±0,1б 95%ДИ 1,75-2,4 2,33±0,13 95%ДИ 2,1-2,6 0,24

индуцированная 1,0 мкмоль АДФ агрегация, отн.ед. 2,65±0,25 95%ДИ 2,15-3,16 3,45±0,2 95%ДИ 3,1-3,9 0,017

индуцированная 5,0 мкмоль АДФ агрегация, % 22,5±2,7 95%ДИ 17,0-28,0 29,64±2,35 95%ДИ 24,9-34,3 0,047

Таблица б

Гендерно-возрастная оценка агрегации тромбоцитов

Исследуемая агрегация тромбоцитов Мужчины Женщины

моложе 60 лет, п=24 60 лет и старше, п=21 моложе 51 года, п=10 51 года и старше, п=54

споитанная, отн.ед. 1,53±0,13 95%ДИ 1,24-1,81 1,64±0,14 95%ДИ 1,33-1,95 1,89±0,17 95%ДИ 1,5-2,27 1,79±0,11 95%ДИ1,57-2,03

индуц. 0,1 мкмоль АДФ, отн. ед. 1,84±0,19 95%ДИ 1,44-2,2 2,36±0,26 95%ДИ 1,8-2,92 2,56±0,24** 95%ДИ 2,01-3,1 2,29±0,15 95%ДИ 1,99-2,6

индуц. 1,0 мкмоль АДФ, отн. ед. 2,22±0,27 95%ДИ 1,65-2,78 3,22±0,41* 95%ДИ 2,32-4,11 4,29±0,47** 95%ДИ 3,2-5,38 3,32±0,22 95%ДИ2,88-3,75

индуц. 5,0 мкмоль АДФ, % 16,19±2,9 6 95%ДИ 9,9422,44 30,6±3,97* 95%ДИ 22,039,17 32,16±4,92** 95%ДИ20,81-43,5 29,21±2,64 95%ДИ23,9-34,5

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с агрегацией тромбоцитов у мужчин моложе 60 лет; ** - р<0,05 по сравнению с агрегацией у мужчин в аналогичной возрастной группе.

При сопоставлении параметров агрегации тромбоцитов по тендерному признаку в группе пациентов молодого и среднего возраста выявлена статистически значимая разница в АДФ-индуцированной агрегации, которая у женщин была выше, чем у мужчин в аналогичной возрастной группе (табл. 6). Как следует из результатов исследования, имеются гендерно-возрастные особенности в функциональной активности тромбоцитов у пациентов с МС, а именно преобладание женщин в группе пациентов с нарушенным агрегационным ответом, причем независимо от возраста, что ставит под сомнение защитную роль эстрогенов у женщин молодого и среднего

возраста. Выявлено, что повышенная агрегация тромбоцитов связана с возрастом старше 60 лет у мужчин.

В ходе исследования выявлена тенденция (р>0,05) к повышению АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов при увеличении степени артериальной гипертензии у пациентов с метаболическим синдромом (табл. 7).

Таблица 7

Показатели агрегации тромбоцитов у пациентов с метаболическим синдромом _С различной степенью повышения АД (М±ш)_

Агрегация тромбоцитов Пациенты с АГ 1 ст., п=9 (8,3%) Пациенты с АГ 2 ст., п=23 (21,1%) Пациенты с АГ 3 ст., п=77 (70,6%)

спонтанная агрегация тромбоцитов, отн.ед. 2,09±0,5 95%ДИ 0,8-3,38 1,69±0,22 95%ДИ 1,22-2,16 1,71±0,07 95%ДИ 1,57-1,85

индуцированная 0,1 мкмоль АДФ агрегация, отн.ед. 2,22±0,64 95%ДИ 1,05-3,87 2,03±0,21 95%ДИ 1,59-2,46 2,3±0,12 95%ДИ 2,06-2,54

индуцированная 1,0 мкмоль АДФ агрегация, отн.ед. 2,92±0,73 95%ДИ 1,04-4,8 2,73±0,28 95%ДИ 2,14-3,31 3,32±0,19 95%ДИ 2,94-3,71

индуцированная 5,0 мкмоль АДФ агрегация, % 20,7±2,21 95%ДИ 15,5-43,9 22,77±4,1 95%ДИ 14,1-31,4 28,9±2,1 95%ДИ 24,8-33,04

При этом (как видно из табл. 7) повышение спонтанной агрегации тромбоцитов преобладает у пациентов с 1 степенью артериальной гипертонии и не нарастает с увеличением выраженности гипертензии. Таким образом, в исследовании показано, что у пациентов с АГ на фоне метаболического синдрома повышенная функциональная активность тромбоцитов наблюдается независимо от степени артериальной гипертензии.

Оценка функциональной активности тромбоцитов у пациентов с метаболическим синдромом и различной массой тела показала, что в группе с нормальной агрегацией тромбоцитов на фоне антиагрегантной терапии средний ИМТ составил 34Д±5,6: у женщин 35,2±6,2 (что соответствует степени ожирения 2), у мужчин - 32,4±4,3 (что соответствует 1 степени ожирения). В группе с повышенной агрегацией тромбоцитов средний ИМТ составил 34,03±6,49: у женщин 35,1±7Д у мужчин 31,0±3,3. В целом в группе пациентов, получающих антиагрегантную терапию, показано, что женщины отличались более высоким, по сравнению с мужчинами, весом: средний ИМТ у женщин - 35,14±6,42, у мужчин - 32,07±4,06 (р=0,016). Как показано в таблице 8, у пациентов, получающих препараты АСК, увеличение ИМТ сопровождалось тенденцией к повышению показателей АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (р>0,05).

Таблица 8

Агрегация тромбоцитов у пациентов, получающих препараты АСК, при различной массе тела (М±т)

^\Масса тела Агрегация тромбоцитов нормальна я масса тела, п=2 (1,8%) избыточная масса веса, п=29 (26,6%) ожирение 1 ст., п=40 (36,7%) ожирение 2 ст., п=18 (16,5%) ожирение 3 ст., п=20 (18,3%)

спонтанная агрегация тромбоцитов, отн.ед. 1,8±0,1 1,82±0,13 1,89±0,17 1,42±0,12 1,61±0,1

индуцированная 0,1 мкмоль АДФ агрегация, отн.ед. 2,3±0,5 2,42±0,23 2,38±0,19 1,86±0,17 2,13±0,22

индуцированная 1,0 мкмоль АДФ агрегация, отн.ед. 3,05±1,55 3,32±0,32 3,28±0,26 2,31±0,27 3,65±0,42

индуцированная 5,0 мкмоль АДФ агрегация, % 18,0±8,95 29,2±2,9 25,9±3,5 27,8±4,2 27,5±4,3

Замечено, что пациенты с избыточным весом, ожирением 1, 2 и 3 степени имеют

более высокую концентрацию ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов при нормальных уровнях ЛПВП по сравнению с больными без избыточной массы тела на фоне повышенных значений гликированного гемоглобина Ale, которые не имели существенных межгрупповых отличий. Линейный корреляционный анализ в группе больных с избытком массы тела показал наличие зависимости между агрегацией тромбоцитов и возрастом (р=0,01, г=0,52) пациентов. У пациентов молодого и среднего возраста выявлена связь между ИМТ и АДФ-индуцированной агрегацией тромбоцитов только при концентрации индуктора 5,0 мкмоль (р<0,001, г=0,63). Следует отметить, что у пациентов пожилого и старческого возраста была выявлена корреляционная связь спонтанной агрегации тромбоцитов с ИМТ (р=0,017, г=-0,29) и индуцированной агрегации при концентрации АДФ 0,1 мкмоль с ИМТ (р=0,047, г=-0,24). Таким образом, показана связь спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов с массой тела пациентов с метаболическим синдромом. Однако разнонаправленные корреляционные связи ИМТ с функциональной активностью тромбоцитов на фоне повышенного агрегационного ответа у больных с метаболическим синдромом в нашем исследовании подтверждают сложный патогенез нарушений тромбоцитарного гемостаза и требуют дальнейшего изучения.

При исследовании липидного спектра установлено, что у больных с повышенной агрегацией тромбоцитов показатели общего холестерина, триглицеридов, атерогенных липопротеидов не превышали таковые в группе больных с нормальной агрегацией, что косвенно свидетельствует о наличии атерогенеза вне зависимости от функционального состояния тромбоцитов. Вызывает интерес тот факт, что в группе пациентов с повышенной агрегацией тромбоцитов отмечалась нормальная концентрация ЛПВП в плазме, в то время как у больных с нормальным ответом на антиагрегантную терапию (табл. 9) уровень ЛПВП был несколько ниже: 1,28±0,4 ммоль/л против 1,04±0,2 ммоль/л (р=0,008), независимо от пола пациента. При этом не выявлено статистически достоверной разницы в других показателях липидного и углеводного обменов. Увеличение ИМТ у пациентов с МС сопровождалось нормальными значениями уровней ЛПВП как в группе больных с нормальной агрегацией тромбоцитов, так и в группе с повышенной агрегацией тромбоцитов (р<0,05).

Таблица 9

Показатели липидного спектра у больных с метаболическим синдромом при нормальной и повышенной агрегации тромбоцитов (М±т)

Показатель Пациенты с норм, агрегацией (п=63) Пациенты с повыш. агрегацией (п=41) Р

общий холестерин ммоль/л 5,88±0,16 95%ДИ 5,56-6,2 5,85±0,24 95%ДИ 5,35-6,34 0,9

триглицериды, ммоль/л 2,33±0,19 95%ДИ 1,96-2,7 2,31±0,24 95°/оДИ 1,81-2,8 0,95

ЛПНП, ммоль/л 4,1±0,14 95%ДИ 3,82-4,38 3,9±0,24 95%ДИ 3,39-4,4 0,44

ЛПВП, ммоль/л 1,04±0,03 95%ДИ 0,98-1,1 1,28±0,09 95%ДИ 1,09-1,46 0,026

коэффициент атерогенности 4,83±0,2 95%ДИ 4,4-5,2 3,9±0,28 95%ДИ 3,3-4.5 0,008

При проведении корреляционного анализа установлена прямая корреляционная связь индуцированной 5,0 АДФ агрегации с ЛПВП (р=0,037, г=0,63), и отрицательная связь с коэффициентом атерогенности (р=0,0016, г=-0,83) у мужчин пожилого и старческого возраста. Причина последнего требует дальнейшего изучения, поскольку до сих пор отсутствует однозначное мнение о влиянии атерогенных параметров на функциональную активность тромбоцитов (Суслова Т. Е. и др., 2007). Таким образом, как видно из результатов исследования, у больных с метаболическим синдромом наблюдается повышение концентрации проатерогенных липопротеидов. Однако не выявлено положительных взаимосвязей между атерогенными сдвигами и функциональной активностью тромбоцитов. Нормальный уровень ЛПВП в данном

случае может объясняться терапией инсулином у превалирующего числа пациентов (Джанашия П.Х., 2008; ЕА8Б/Е8С, 2014). Однако замечено, что у пациентов с повышенной агрегацией тромбоцитов, уровень ЛПВП также оказался выше, что ставит под сомнение их антиатерогенные и антитромбогенные свойства, поскольку недавние исследования показали, что при наличии СД может быть утеряна протективная функция ЛПВП в связи с нарушением структуры входящих в них белков (БАБО/ЕвС, 2014). Не исключается также «компенсаторное» повышение ЛПВП в ответ на активацию атерогенеза с увеличением массы тела и возраста пациентов.

Согласно современным представлениям о компенсации углеводного обмена, все больные, получающие антиагрегантную терапию АСК, были разделены на 2 группы: с достигнутым целевым уровнем НвА1с - 28 пациентов (25,7%); с недостигнутым целевым уровнем НвА1с - 81 пациент (74,3%). При анализе клинико-лабораторных показателей в этих группах не установлено достоверной связи между наличием повышенной агрегации тромбоцитов и уровнем компенсации сахарного диабета, как видно из таблицы 10. Не зарегистрировано статистически значимой разницы в компенсации углеводного обмена и по тендерному признаку.

Таблица 10

Показателей гликемии у больных с нормальной и повышенной агрегацией тромбоцитов (М=Ьт)_

Показатель Пациенты с нормальной агрегацией тромбоцитов Пациенты с повышенной агрегацией тромбоцитов, п=31

на фоне приема АСК, п=63 без приема АСК, п=22 на фоне приема АСК, п=41 без приема АСК, п=14

глюкоза крови натощак, ммоль/л 10,3±0,44 95%ДИ9,4-11,2 10,1±0,83 95%ДИ8,3-11,9 9,5±0,56 95%ДИ8,4-10,6 11,04±0,94 95%ДИ 8,95-11,1

постпрандиальна я гликемия, ммоль/л 10,7±0,63 95%ДИ9,5-11,7 10,67±0,89 95%ДИ8,8-12,б 10,08±0,78 95%ДЙ8,5-11,7 10,5±1,22 95%ДИ 7,76-13,2

НвА1с, % 9,03±0,25 95%ДИ 8,5-9,5 9,43±0,39 95%ДИ8,6-10,3 8,9±0,32 95%ДИ 8,3-9,6 9,91±0,7 95%ДИ 8,34-11,5

Как видно из табл. 11, спонтанная и АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов при концентрации индуктора 0,1 мкмоль оказалась повышенной у пациентов как с компенсированными, так и с не скомпенсированными нарушениями углеводного обмена, без существенных межгрупповых отличий. Значимой разницы в атерогенных сдвигах у «компенсированных» и «некомпенсированных» по углеводному обмену пациентов также не было выявлено.

Таблица 11

Агрегация тромбоцитов у пациентов с метаболическим синдромом с компенсацией и _декомпенсацией углеводного обмена (М±т)__

Показатели агрегации тромбоцитов Целевой уровень НвА1с достигнут, п=28 (25,7%) Целевой уровень НвА1с не достигнут, п=81 (74,3%) Р

спонтанная агрегация тромбоцитов, отн.ед. 1,86±0,23 95%ДИ 1,38-2,33 1,69±0,07 95%ДИ 1,56-1,82 0,34

индуцированная 0,1 мкмоль АДФ агрегация, отн.ед. 2,36±0,24 95%ДИ 1,86-2,86 2,21±0,11 95%ДИ 1,98-2,43 0,54

индуцированная 1,0 мкмоль АДФ агрегация, отн.ед. 3,36±0,34 95%ДИ 2,65-4,06 3,13±0,18 95%ДИ2,7б-3,5 0,55

индуцированная 5,0 мкмоль АДФ агрегация, % 27,9±3,8 95%ДИ 20,1-35,8 26,9±2,1 95%ДИ22,8-31,1 0,81

При проведении линейного корреляционного анализа в группе пациентов с

достигнутой компенсацией сахарного диабета не выявлено прямых связей функциональной активности тромбоцитов с клинико-лабораторными маркерами сосудистого риска (дислипидемией, ИМТ, степенью артериальной гипертонии, возрастом). При анализе корреляций агрегации тромбоцитов с клинико-метаболическими показателями в группе «декомпенсированных» по сахарному диабету пациентов выявлена связь индуцированной агрегации тромбоцитов при концентрации АДФ 5,0 мкмоль и возраста (р=0,019, г=0,28). Таким образом, не выявлено связи функциональной активности тромбоцитов со степенью компенсации углеводного обмена, на основании чего можно сделать заключение, что процесс тромбообразования у больных с метаболическим синдромом в большей степени зависит от механизмов, связанных с инсулинорезистентностью, а не от уровня гликемии.

При оценке показателей системы перекисного окисления липидов (табл. 12) у.

1 пациентов с метаболическим синдромом, получающих препараты АСК, выявлено повышение ее активности, которая характеризовалась более высокой концентрацией малонового диальдегида эритроцитов (МДА) в группе пациентов с повышенной агрегацией тромбоцитов по сравнению с больными с нормальным агрегационным ответом (р=0,01) и здоровыми лицами (р=0,028), что свидетельствует о развитии окислительного стресса у пациентов с МС и его влиянии на нарушения функциональных свойств тромбоцитов. Наибольшая активность супероксиддисмутазы (СОД) в эритроцитах выявлена в группе больных с повышенной агрегацией

тромбоцитов (табл. 12), причем эти различил были статистически значимыми по сравнению с группой контроля как у пациентов с метаболическим синдромом, имеющими нормальный агрегационный ответ, так и у пациентов с гиперреакгивностью тромбоцитов.

Таблица 12

Оценка активности ПОЛ у пациентов с МС (М±ш)_

Показатели Больные с нормальной агрегацией тромбоцитов, п=41 Больные с повышенной агрегацией тромбоцитов, п=63 Здоровые, п=20

МДА эритроцитов, мкмоль/л 383,65±38,9 560,47±28,6*,** 305,43±10,36

МДА плазмы, мкмоль/л 7,8б±1,59 б,23±0,81 7,9±0,54

СОД в эритроцитах, у.е. 5,55±0,9* 8,3±1,52* 0,4б±0,05б

Каталаза эритроцитов, ммоль/мин/л 11б,87±43,7 87,25±24,4 41,83±2,34

Каталаза плазмы, ммоль/мин/л 4,05±2,1* 7,42±1,13* 0,23±0,046

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с группой здоровых; ** - р<0,05 по сравнению с группой пациентов с нормальной агрегацией тромбоцитов.

Аналогичные изменения выявлены при сравнении активности каталазы плазмы (табл. 12): активность фермента у больных с повышенной агрегацией тромбоцитов составила 7,42=1,13 ммоль/мин/л и превышала этот показатель у пациентов с нормальным атрегационным ответом - 4,05±2,1 ммоль/мин/л. В группе здоровых лиц концентрация каталазы плазмы составила 0,23±0,046 ммоль/мин/л. Корреляционный анализ выявил взаимосвязь между функциональной активностью тромбоцитов при МС и параметрами про- и антиоксидаитной защиты: МДА плазмы с агрегацией тромбоцитов индуцированной 0,1 мкмоль (г=-0,66, р=0,01); каталазы плазмы со спонтанной агрегацией тромбоцитов (г=0,7, р=0,007). Сопоставление показателей про- и 1 антиоксидаитной систем с параметрами липидного обмена выявило корреляционные связи между МДА эритроцитов и ЛПВП (г=-0,55, р=0,03); СОД с общим холестерином (г=-0,48, р=0,048); каталазы эритроцитов с общим холестерином (г=-0,71, р=0,01); каталазы эритроцитов с ЛПНП (г=-0,64, р=0,035). Преобладание активности МДА и СОД в эритроцитах может свидетельствовать о наличии внутриклеточного окислительного стресса. С другой стороны, преобладание плазменной концентрации каталазы у больных с повышенной агрегационной активностью тромбоцитов позволяет

предположить, что и клетки, выстилающие кровеносные сосуды, подвергаются серьезному окислительному стрессу. Так как каталаза не имеет внеклеточной изоформы, в плазму крови она попадает вместе с клеточным содержимым в результате разрушения клеток. Этому может способствовать высокий уровень окислительного стресса .у эндотелиоцитов. Вместе с тем нами не отмечено увеличения концентрации МДА в плазме крови у пациентов с метаболическим синдромом, что, возможно, объясняется работой неферментативной антиоксидантной системы в плазме крови (Смирнова О.В., 2013).

При сравнении показателей цитокинового воспаления (табл. 13) у пациентов как с нормальным, так и с нарушенным агрегационным ответом значения ИЛ-1(3, ИЛ-6 и противовоспалительного ИЛ-10 не превышали верхнюю границу нормы, а также не имели межгрупповых отличий. Низкий статус цитокинов, возможно, связан с противовоспалительным эффектом препаратов ацетилсалициловой кислоты, ее способностью к ограничению продукции ИЛ-1 (Лагута П. С., 2005; Тарасов А. А., 2010).

Таблица 13

Про- и противовоспалительные цитокины у пациентов с метаболическим синдромом на фоне применения АСК

Показатели Больные с нормальной агрегацией тромбоцитов, п=41 Больные с повышенной агрегацией тромбоцитов, п=63 Р

ИЛ-10, пг/мл 0,9±0,29 95%ДИ 0,05-1,88 0,66±0,2 95%ДИ 0,21-1,11 0,43

ИЛ-б, пг/мл 3,98±0,99 95%ДИ 1,22-6,75 3,83±0,79 95%ДИ1,2-5,66 0,91

ИЛ-10, пг/мл 2ДЗ±1,12 95%ДИ 1,44-5,7 4,54±1,46 95%ДИ 1,21-7,81 0,35

Корреляционный анализ не выявил взаимосвязей между про- и противовоспалительными цитокинами как с функциональной активностью тромбоцитов, так и с клинико-метаболическими маркерами сосудистого риска. Таким образом, метаболический синдром сопровождается активацией прооксидантной системы на фоне повышения активности СОД и каталазы, однако в данном случае нельзя полностью исключить и прооксидазное действие СОД у пациентов с повышенной функциональной активностью тромбоцитов (Крылова О.Л., 2005). Отсутствие повышения показателей цитокинов у пациентов с метаболическим синдромом может косвенно свидетельствовать о низкой активности цитокинового воспаления.

Выводы

1. функциональная активность тромбоцитов при метаболическом синдроме характеризуется высокой частотой встречаемости повышенной агрегации тромбоцитов (38,9%) и сохранностью остаточной гиперреактивности тромбоцитов на фоне применения ацетилсалициловой кислоты (37,6%).

2. Ожирение, возраст старше 60 лет для мужчин и женский пол ассоциированы с гиперагрегацией тромбоцитов у пациентов с метаболическим синдромом.

3. Повышение агрегации тромбоцитов наблюдается у пациентов с метаболическим синдромом независимо от степени повышения артериального давления, степени ожирения и не коррелирует с выраженностью атерогенной дислипидемии и компенсацией гликемии.

4. Повышенная агрегация тромбоцитов у пациентов с метаболическим синдромом сопряжена с повышенной активностью про- и антиоксидантной систем на фоне отсутствия активации системы цитокинов.

Практические рекомендации

1. При отсутствии антиагрегантного эффекта ацетилсалициловой кислоты, применяемой в среднетералевтических дозировках, у пациентов с метаболическим синдромом рекомендуется поиск причин остаточной гиперреактивности тромбоцитов и/или замена антиагреганта.

2. При прогнозировании антиагрегантного эффекта АСК у пациентов с метаболическим синдромом необходимо учитывать предикторы гиперагрегации тромбоцитов: ожирение, женский пол, пожилой возраст у мужчин и активность липидной пероксидации в крови.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Рузов В.И. Агрегация тромбоцитов и цитокиновый статус у пациентов с ишемической болезнью сердца / В.И. Рузов, Л.Г. Комарова, М.В. Крестьянииов, Ж.В. Кулакова, Е.В. Щипанова, И.В. Васильева // Терапевт. - 2014. - №9 - с. 4-11.

2. Рузов В.И. Влияние аорто-коронарного шунтирования на агрегацию тромбоцитов и цитокиновый статус у пациентов с ишемической болезнью сердца / В.И. Рузов, Л.Г. Комарова, М.В. Крестьянииов, Ж.В. Кулакова, Е.В.

Щипанова, И.В. Васильева // Справочник врача обшей практики. - 2014. - №12. -с. 23-31.

3. Щипанова Е.В. Особенности липидного спектра у больных сахарным диабетом 2 типа с абдоминальным ожирением / Е.В. Щипанова, H.A. Рыкалина, Г.Н. Милюкова, О.В. Корнеева. Повышение качества и доступности медицинской помощи - стратегическое направление развития здравоохранения: материалы 45-й межрегиональной научно-практической медицинской конференции. - Ульяновск: Артишок, 2010.- 612 с.

4. Рузов В.И. Элекгрофизиологические нарушения миокарда при неконтролируемой артериальной гипертензии у пациентов с различным полиморфизмом генов ренин-ангиотензиновой системы и оксида азота / В.И. Рузов, Н.В. Олезов, М.А. Мельникова, Л.Г. Комарова, Д.Ю. Скворцов, Е.В. Щипанова // Ульяновский медико-биологический журнал.-2013. -№1. - с. 8-15.

5. Рузов В.И. Полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы и эндотелиальной NO-синтетазы при контролируемой и неконтролируемой артериальной гипертензии / В. И. Рузов, М. А. Мельникова, М. В. Крестьянинов, Д. Ю. Скворцов, Е. В. Щипанова, Н. В. Олезов// Ульяновский медико-биологический журнал. - 2013. - №1. -С. 22-29.

6. Щипанова Е.В. Агрегация тромбоцитов у больных сахарным диабетом 2 типа / Е.В. Щипанова, В.И. Рузов, Л.Г. Комарова // Приложение к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». - 2013. - №12 - с.78-79.

7. Щипанова Е.В. Функциональные особенности тромбоцитов у больных сахарным диабетом 2 типа / Е.В. Щипанова, О.В. Корнеева, Е.В. Безрукова. Наука и медицина XXI века: традиции, инновации, приоритеты: материалы 48-й межрегиональной научно-практической медицинской конференции. - Ульяновск. - 2013.

8. Комарова Л.Г. Цитокиновый профиль у пациентов высокого кардиоваскулярного риска при антиагрегантной терапии / Л.Г. Комарова, В.И. Рузов, Е.В. Щипанова, Л.Т. Низамова. Наука и медицина XXI века: традиции, инновации, приоритеты: материалы 48-й межрегиональной научно-практической медицинской конференции. -Ульяновск.-2013,- с. 113-114.

9. Комарова Л.Г. Малоновый альдегид как маркер агрегации тромбоцитов / Л.Г. Комарова, В.И. Рузов, Е.В. Щипанова, Л.Т. Низамова. Наука и медицина XXI века:

традиции, инновации, приоритеты: материалы 48-й межрегиональной научно-практической медицинской конференции. - Ульяновск. - 2013.- с. 115-116.

Ю.Рузов В.И. Оценка агрегации тромбоцитов и перекисного окисления липидов у пациентов, перенесших аорто-коронарное шунтирование / В.И. Рузов, Л.Г. Комарова, М.В. Крестьянинов, Л.Г. Низамова, Е.В. Щипанова // Ульяновский медико-биологический журнал. - 2014. - №2 - с. 8-13.

11. Рузов В.И. Агрегация тромбоцитов у пациентов пожилого и старческого возраста с хронической сердечной недостаточностью / В.И. Рузов, Э.Н. Алтынбаева, Л.Г. Комарова, М.В. Кулакова, И.В. Васильева, Е.В. Щипанова. Медико-физиологические проблемы экологии человека: материалы V Всероссийской конференции с международным участием. - Ульяновск. - 2014. - с. 144-145.

12. Рузов В.И. Агрегация тромбоцитов и цитокиновый статус у больных ИБС. Медико-физиологические проблемы экологии человека / В.И. Рузов, Л.Г. Комарова, М.В. Кулакова, И.В. Васильева, Е.В. Щипанова, М.В. Крестьянинов, О.Л. Арямкина. Материалы V Всероссийской конференции с международным участием. - Ульяновск. -2014.-с. 146-147.

Список сокращений

АГ артериальная гипертензия АДА Американская диабетическая ассоциация

АДФ аденозиндифосфат

АСК ацетилсалициловая кислота

БРА блокаторы рецепторов ангиотензина

ВОЗ Всемирная организация

здравоохранения

ЕОАГ Европейское общество

артериальной гипертензии

ЕОК Европейское общество кардиологов

И-АПФ ингибиторы

аденозинпревращающего фермента

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИЛ шггерлейкин

ИМТ индекс массы тела ЛПВП липопротеиды высокой плотности

ЛПНП липопротеиды низкой плотности

МДА малоновый диальдегид

МС метаболический синдром

ПОЛ перекисное окисление липидов

СД сахарный диабет

СОД супероксиддисмутаза

ТССП таблетированные

сахароснижающие препараты

ХСН хроническая сердечная

недостаточность

Н202 пероксид водорода

HbAlc гликированный гемоглобин Ale

Подписано в печать 10.02.2015. Формат 60 х 84/16. Гарнитура Times New Roman. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 120. Заказ № 12

Отпечатано с оригинал-макета в Издательском центре Ульяновского государственного университета 432017, г. Ульяновск, ул. JI. Толстого, 42