Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Тромбоцитарная дисфункция и активность симпатоадреналовой системы у больных с метаболическим синдромом. Методы коррекции

На правах рукописи

УСАЧЕВА Юлия Георгиевна

ТРОМБОЦИТАРНАЯ ДИСФУНКЦИЯ И АКТИВНОСТЬ СИМПАТОАДРЕНАЛОВОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ. МЕТОДЫ КОРРЕКЦИИ

14.00.05 — внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Тюмень 2004

Работа выполнена в ГОУ ВПО Тюменская государственная медицинская академия МЗ РФ

Научный руководитель:

Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук

Ведущая организация:

ГУ НИИ питания РАМН

Медведева Ирина Васильевна

Моисеев Валентин Сергеевич Казеко Николай Иванович

Защита состоится 004 года в_часов на заседании

Диссертационного совета Д 208.101.61 в зале ученого совета при ГОУ ВПО Тюменской государственной медицинской академии (625023 РФ, г. Тюмень, ул. Одесская, 54).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Тюменской государственной медицинской академии МЗ РФ.

Автореферат разослан

'2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Фролова О. И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Ожирение и связанные с ним метаболические нарушения являются актуальной проблемой современной медицины, поскольку приводят к развитию целого ряда сопутствующих заболеваний [Аметов А.С. и др., 2003; Дедов И.И. и др., 2004, Reaven G.M., 2002]. В «кластере» проявлений метаболического синдрома (МС) избыточный вес занимает доминирующее место, так как именно висцеральная жировая ткань, обладающая гормонально-метаболической активностью, провоцирует развитие инсулинорезистентности (ИР) и гиперин-сулинемии (ГИ) [Моисеев СВ., 2002, Bray G.A. et al., 2002; Despres J.-P. et al., 2002].

Определенный интерес в ракурсе обсуждаемой проблемы представляют вопросы нарушения гормональной регуляции процессов, сопряженных с развитием ожирения, в особенности, роль катехоламинов (КА) в возникающих нарушениях жирового обмена, так как именно эти гормоны осуществляют регуляцию липолиза и липогенеза в тканях организма и влияют на процессы транспорта липидов [Старостина Е.Г. и др., 2002; Hall J.E. et al.f 2001].

Исследования последних лет также выявили значительные изменения со стороны гемореологических показателей у больных с абдоминальным ожирением (АО), которые проявляются усилением факторов коагуляции, уменьшением антитромботического потенциала сосудитой стенки и усилением коагулирующей активности свертывающей системы крови [Альтшулер М.Ю. и др., 2001; Мамедов М.Н. и др., 2002; Gawaz M., 2001].

Поскольку КА являются важнейшими активаторами тромбоцитов, при данных условиях следует ожидать более высокой их активности и усиления агрегационной способности, что и предопределило необходимость изучения взаимосвязи между параметрами тромбоцитарного гемостаза и показателями активности САС у больных с МС. Чрезвычайно актуальной является оптимизация способов лечения и профилактики ожирения, позволяющих существенно уменьшить риск развития сопутствующих заболеваний, а также повлиять на сроки их манифестации и способствовать более благоприятному их течению.

Цель работы

Изучить в сравнительном аспекте эффективность влияния курсового применения диетотерапии и орлистата на

1 РОС. НАЦИОНАЛЬНА« БИБЛИОТЕКА I

липидов и аполипопротеинов плазмы, показатели активности симпатоадре-наловой системы и тромбоцитарного гемостаза у больных с метаболическим синдромом.

Задачи исследования:

1. Оценить особенности показателей дислипидемии, тромбоцитарной дисфункции и активности симпатоадреналовой системы у больных с метаболическим синдромом.

2. Исследовать взаимосвязь показателей липидного спектра, агрегаци-он-ной способности тромбоцитов и активности симпатоадреналовой системы у больных с метаболическим синдромом в зависимости от выраженности его клинических компонентов.

3. Охарактеризовать воздействие курсового применения гипокало-рийной, редуцированной по жировому компоненту диетотерапии на клиниче-ские параметры, спектр липидов и аполипопротеинов плазмы, показатели активности симпатоадреналовой системы и тромбоцитарного гемостаза у больных с метаболическим синдромом.

4. Оценить в сравнительном аспекте влияние курсового применения диетотерапии и комплексного лечения с использованием орлистата на клинические параметры, спектр липидов и аполипопротеинов плазмы, показатели активности симпатоадреналовой системы и тромбоцитарного гемостаза у больных с метаболическим синдромом.

Научная новизна

В результате исследования установлено, что у больных с МС наблюдается повышение агрегационной активности Тр, выраженной в наибольшей степени при абдоминально-висцеральном распределении подкожно-жировой клетчатки, а также при морбидном ожирении. Также зарегистрировано изменение суточной экскреции КА, характеризующееся повышением уровня суточной экскреции адреналина и снижением суточной экскреции норадре-налина, наиболее выраженное при абдоминально-висцеральном распределении подкожножировой клетчатки, а также гипертриглицеридемии. При этом определено, что показатели агрегационной способности Тр и уровни суточной экскреции адреналина и норадреналина у больных с МС тесно взаимосвязаны с его клиническими параметрами, а также с показателями дислипи-демии.

При сравнительном анализе различных способов коррекции массы тела установлено, что через три месяца применения орлистата в дозе 360 мг/сут на фоне гипокалорийного, редуцированного по жирам пищевого рациона

выявлена более выраженная нормализация антропометрических параметров, сопутствующая снижению массы тела, чем при изолированном применении диетотерапии. При этом нормализация массы тела сопровождается изменением агрегационной способности Тр за счет усиления индуцированной агрегации. Также показано, что у больных с МС и уровнем суточной экскреции норадреналина более 80 нмоль/сут зарегистрирована более значимая коррекция антропометрических показателей и параметров дислипидемии независимо от применяемого способа лечения ожирения.

Практическая значимость исследования

Показатели агрегационной способности Тр, а именно: уровень спонтанной и индуцированной АДФ и ристоцетином агрегации Тр рекомендуется использовать в качестве дополнительного критерия диагностики и тяжести клинических проявлений у больных с МС.

В качестве эффективного способа коррекции массы тела у больных с МС рекомендуется использовать назначение орлистата в суточной дозе 360 мг в сочетании с гипокалорийной, редуцированной по жировому компоненту, диетой в течение не менее трех месяцев. При этом уровень суточной экскреции норадреналина (более 80 нмоль/сут) рекомендуется использовать в качестве критерия прогноза эффективности снижения массы тела.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных с МС наблюдается повышение агрегационной активности Тр и изменение суточной экскреции КА, выраженной в наибольшей степени при абдоминально-висцеральном распределении подкожно-жировой клетчатки, атерогенной дислипидемии а также при морбидном ожирении.

2. При сравнительном анализе различных способов коррекции массы тела установлено, что через три месяца применения орлистата в дозе 360 мг/сут на фоне гипокалорийного, редуцированного по жирам пищевого рациона имеет место более выраженная нормализация антропометрических параметров, сопутствующая снижению массы тела, чем при изолированном применении диетотерапии. При этом нормализация массы тела сопровождается изменением агрегационной способности Тр за счет усиления индуцированной агрегации.

3. У больных с МС и уровнем суточной экскреции норадреналина более 80 нмоль/сут отмечена более значимая коррекция антропометрических параметров и показателей дислипидемии независимо от применяемого способа лечения ожирения.

Внедрение

Результаты исследования внедрены в практическую работу диагностического центра и терапевтических отделений ОКБ г. Тюмени, используются в лекционных курсах и учебно-педагогической работе кафедры госпитальной терапии с курсом эндокринологии ГОУ ВПО Тюменской государственной медицинской академии МЗ РФ.

Апробация работы

Состоялась 28 июня 2004г. на совместном заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Западно-Сибирского территориально-промышленного комплекса». Основные поло-жения диссертации доложены на научно-практической конференции, посвященной 35-летию кафедры госпитальной терапии (Тюмень, 2003); ежегодной международной конференции — выставке «Медицина и охрана здоровья» (Тюмень, 2003); X и XI Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» в г. Москве в 2003 и 2004 гг.; школе-семинаре «Актуальные вопросы терапии ожирения» (Тюмень, 2003); научно-практической конференции «Профилактика и лечение атеросклероза» (Тюмень, 2004); на 74 Европейском конгрессе по атеросклерозу (Севилья, 2004).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 18 печатных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы с изложением материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, заключения, а также выводов, практических рекомендаций и библиографии, включающей 106 отечественных и 150 иностранных источников. Работа содержит 36 таблиц и 3 рисунка.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Объектом настоящего исследования являлись 124 человека, из них 94 больных (31 мужчина и 63 женщины) с различными клиническими проявлениями МС, средний возраст которых составил 43,4±1,5 года. Контрольная группа была представлена 30 практически здоровыми лицами, сопоставимыми по полу и возрасту.

Обязательным критерием включения в группу исследования было наличие ожирения (ИМТ>30,0 кг/м2) и/или ОТ>102 см у мужчин и >88 см у женщин. Согласно рекомендациям, разработанным Adult Treatment Panel III [ATP III, 2001] для диагностирования МС, также необходимым было наличие двух из следующих компонентов: АГ (АД>130/85 мм рт.ст.), ТГЛ1,7 ммоль/л, ХС ЛПВГК40 мг/дл (1,0 ммоль/л) у мужчин и <50 мг/дл (1,3 ммоль/л) у женщин.

Необходимо отметить, что из группы исследования исключались пациенты с выраженными нарушениями углеводного обмена (НТГ и СД), эндокринными формами ожирения, патологией почек, АГ II и III степени, наличием ИБС, ОНМК в анамнезе, геморрагических диатезов и нарушениями пищевого поведения.

У 65% больных было диагностировано ожирение I степени (ИМТ 30,0— 34,9 кг/м2), у четверти больных (22%) ожирение II степени (ИМТ 35,0-39,9 кг/м2). Меньшее количество (13%) составила группа с резко выраженным, или морбидным, ожирением (ИМТ 40,0 кг/м2 и более).

АГ была зарегистрирована у 22% больных, при этом на время обследования АД было стабилизировано. Лица с высоким нормальным АД составили 23%. Средние показатели офисного САД и ДАД в первой группе были равны 142,1 ±1,49/86±1,38 мм рт. ст. и во второй группе соответственно 131,7±2,96/82,31±1,67 мм рт. ст. До настоящего обследования 9 пациентов (42,8%) с АГ постоянно принимали гипотензивные препараты, остальные лечились нерегулярно. Необходимо отметить, что из исследования исключались лица с АГ, требующей жесткого медикаментозного контроля, и на протяжении диетотерапии и курсового приема орлистата коррекция антигипер-тензивной терапий не требовалась.

У большинства больных МС была выявлена атерогенная дислипидемия, при этом у 64% наблюдаемых лиц уровень ХС ЛПВП составил менее 1,0 ммоль/л. Гипертриглицеридемия в группе наблюдаемых больных была зарегистрирована у 72% (Рис.1).

Двадцать шесть больных получали комплексную терапию ожирения, включающую умеренно гипокалорийную гиполипидемическую диету и орли-стат 360 мг в сутки в течение трех месяцев, другой части больных (32 человека) было рекомендовано немедикаментозное лечение (гипокалорийная, редуци-ро-ванная по жировому и углеводному компоненту диета) в течение аналогичного периода (рис. 2).

Амбулаторный прием больных, их обследование, наблюдение и лечение проводились на базе «Института терапии» Тюменского отделения ЮУНЦ РАМН в течение 2001-2004 гг.

Рис. 1. Клинические компоненты МС у обследованных больных

Рис. 2. Протокол исследования

Специальные методы исследования

1. Основные фракции липидов плазмы (ОХС и ТГ), определялись ферментативным методом на биохимическом анализаторе «Immunochemistry Systems» фирмы «Beckman Coulter» (США). Другие показатели липидного спектра плазмы крови (ХС ЛПВП, ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП) определялись методом электрофореза на системе «Paragon» {«Beckman Coulter»), а белковые компоненты липопротеинов — аполипопротеины А, и В — турбодиметрическим методом на биохимическом анализаторе «Immage» той же фирмы.

2. Уровень суточной экскреции катехоламинов определялся флюори-мет-рическим методом на анализаторе биожидкостей «Флюорат-02-АБЛФ» на базе клинической лаборатории Тюменского отдела Южно-Уральского научного центра РАМН.

3. Агрегационную активность тромбоцитов изучали с помощью двух-ка-нального лазерного анализатора агрегации тромбоцитов «БИОЛА-230 LA» (Москва), с использованием турбодиметрического (G. Born, 1962) и ФСП-метода (флюктуации светопропускания) исследования агрегации. Проводился анализ спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов. В качестве индукторов использовали АДФ в конечной концентрации 0,5х105 мкмоль/мл и ристоцетин в конечной концентрации 1,5%. По кривым светопропускания и среднего размера агрегатов оценивали степень и скорость агрегации тромбоцитов.

При анализе агрегатограмм определялись: значения максимальной агрегации (МА), максимальной скорости агрегации (тангенс угла наклона кривой агрегатограммы к оси абсцисс — tg а) и время ее достижения Макси-мальный размер агрегатов (МРА) оценивали по данным измерения их диаметра. Число тромбоцитов определяли по Габбасову З.А. (1992).

Методы статистического анал иза

Анализ данных проводился с использованием статистических пакетов SPSS for Windows (версия 12.0) и STATISTICA (версия 6.0). При создании базы данных использовался редактор электронных таблиц MS Excel 7.0. Тестирование параметров распределения проводилось с помощью критериев Колмогорова-Смирнова, асимметрии и эксцесса. Для определения статистической значимости различий непрерывных величин, в зависимости от параметров распределения, использовались непарный t-критерий Стьюдента или U-критерий Манна-Уитни. Непрерывные переменные представлены в виде M±SE (среднее +стан-дартная ошибка среднего) вне зависимости от использовавшегося критерия. Post-hoc анализ выполнялся с применением методов множественных сравнений с применением поправок Шеффе, Даннета и Тьюки.

Сравнение показателей до и после терапии проводилось с использованием непараметрического критерия Вилкоксона для парных величин. Для исследования зависимостей между переменными использовались коэффициент корреляции Пирсона и коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Для всех проведенных анализов различия считались достоверными при двустороннем уровне значимости р <0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Тромбоцитарная дисфункция и показатели активности симпатоадреналовой системы у больных с МС

Для пациентов с ожирением наличие наклонности к предтромботичес-кому состоянию, обусловленному усилением факторов коагуляции, имеет важное значение, вследствие сопутствующих патофизиологических изменений, а именно: диффузного изменения микрососудов, в том числе миокарда, нарушения липидного обмена, активации свободнорадикального окисления, повышения чувствительности к гуморальным вазоконстрикторам, что выявляется даже при отсутствии выраженного патологического процесса [Криво-жихина Л.В., 2002; Amouyel P., 2000].

Исходя из данных предпосылок, первым этапом исследования было изучение параметров агрегационной способности Тр и показателей активности САС у больных с МС (табл. 1).

При анализе показателей тромбоцитарного гемостаза, у больных с МС по сравнению с аналогичными показателями у здоровых лиц наблюдались изменения агрегационной способности тромбоцитов. Они характеризовались статистически значимым возрастанием значений МА на 46%, а также скорости агрегации на 16%.

Установлено, что показатели индуцированной агрегации тромбоцитов в определенной мере могут свидетельствовать о существующем потенциале и степени реактивности тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза (рис. 3).

Также, в результате исследования у больных с МС, в отличие от здоровых лиц, была зарегистрирована выраженная тенденция к повышению уровня суточной экскреции адреналина. Параллельно наблюдалось статистически значимое снижение экскреции норадреналина (р=0,018) на 26,7%.

Необходимо заметить, что повышенная, равно как и пониженная активность САС при избыточной массе тела отмечалась рядом других исследователей [Старкова Н.Т. и др., 2002; Hoffstedt J. et al., 1997]. Работы по данной

Сравнительная характеристика показателей тромбоцитарного гемостаза и активности САС у больных с МС и здоровых лиц

Анализируемый < показатель (М±т) Здоровые лица (п=30) Больные с МС (п=94)' Р

Спонтанная агрегация:

- МСА, % 2,2±0,7 4,7±2,8 0,082

- МРА, у. е. 0,8±0,2 0,8±0,2 0,081.

АДФ-индуцированная агрегация:

- МА, % 17,0±3,3 24,8±3,2 0,033

- tg а 36,0+4,1 41,б±4,2 0,065

— Т tg а, сек. 0,4±0,02 0,4±0,05 0,072

- МРА, у. е. 25,6±1,6 25,1±1,5 0,067

Адреналин,

нмоль/сутки 54,94±б,79 64,51 ±4,72 0,063

Норадреналин,

нмоль/сутки 83,78±10,01 61,4±5,25 0,018

Примечание: р — значения двустороннего критерия t -Стьюдента.

проблеме в доступной литературе практически отсутствуют, а результаты имеющихся - весьма противоречивы.

При изучении тромбоцитарного гемостаза у больных с МС в зависимости от уровня АД, наблюдалось достоверное уменьшение спонтанной (на 63,3%) и усиление индуцированной агрегации на 44,2%. Также была зарегистрирована отчетливая тенденция к возрастанию уровня суточной экскреции КА у больных с АГ (рис. 4).

Рис. 4. Характеристика параметров тромбоцитарного гемостаза и показателей активности САС в зависимости от уровня АД.

Примечание: * — достоверность различий показателей (р<0,05) между группами по значениям двустороннего непараметрического U — критерия Манна-Уитни.

Определенный интерес вызвали изменения тромбоцитарного гемостаза и показателей САС в зависимости от типа распределения жировой клетчатки, так как абдоминальный тип ожирения является ключевым звеном в формировании МС, для которого свойственны не только нарушения липидного обмена, характеризующиеся как атерогенная дислипидемия, но и дисбаланс продукции биологически активных субстратов, участвующих в регуляции пищевого поведения, к которым относятся норадреналин (преимущественно по отношению к а,- и Р2-адренорецепторам), серотонин, лептин, инсулин, глю-кагон, холецистокинин и т.д. (табл. 2).

Согласно приведенным результатам, у лиц с абдоминально-висцеральным типом распределения подкожно-жировой клетчатки (ОТ более 88 см у женщин и более 102 см у мужчин) были выявлены достоверные изменения АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Они характеризовались статистически значимым возрастанием максимальной индуцированной агрегации на 35,8% (р=0,007), возрастанием скорости достижения МА (р=0,021) на 20,5%, снижением времени достижения максимальной скорости агрегации (р=0,012), а также достоверным увеличением размеров агрегатов в среднем на 23% (р=0,018). Таким образом, полученные результаты дают возможность полагать, что при абдоминальном типе распределения жира регистриру-

Тромбоцитарная функция и показатели активности САС у больных с МС в зависимости от типа распределения жировой клетчатки и степени ожирения

Анализируемый Группы больных с МС (п=94)

показатель Абдоминаль- Гиноидный 1 степень III степень

(М±т) ный тип тип (ИМТ 30,0 - - (ИМТ 40 и

ожирения ожирения 34,9 кг/м2), , более кг/м2),

(п=80) (п=14) (п=61) (п=12)

Спонтанная

агрегация:

- МСА, % 2,9±2,4 2,7±3,2 1,6±0,9 6,0±1,9**

- МРА, у.е. 0,6±0,1 0,8±0,2 0,4±0,1 1,0±0,2**

Индуцированная

агрегация:

- МА, % 32,3±5,7 20,7±4,1* 19,9±4,7 8,2±3,7**

- tg а 49,0±4,9 39,0±4,5* 36,2±4,2 2б,7±5,3**

— Т tg а, сек 0,32±0,01 0,46±0,06* 0,42±0,06 0,36±0,01

- МРА, у.е. 30,1 ±2,8 23,2±1,6* 24,2±1,9 29,8±3,3**

Адреналин, 47,6±б,5 56,2±5,1 59,2+5,4 58,9±4,3

нмоль/сут

Норадреналин, 90,2±7,4 85,18±6,2 78,3±6,2 76,7±7,2

нмоль/сут

Примечание: * — достоверность различий показателей у больных 1 и 2 групп, ** — достоверность различий показателей у больных 3 и 4 групп по значениям двустороннего непараметрического U — критерия Манна-Уитни (р<0,05).

ется большая вероятность развития индуцированной активации тромбоцитар-но-сосудистого гемостаза и развития клинически значимых ситуаций.

Наибольший спектр нарушений агрегационной способности тромбоцитов был обнаружен у лиц с морбидным ожирением (ИМТ>40 кг/м2) по сравнению с больными с I степенью ожирения (ИМТ 30,0-34,9 кг/м2). При анализе агрегатограмм было установлено, что у больных с морбидным ожирением наблюдается достоверное увеличение спонтанной агрегационной активности практически втрое, а МРА статистически значимо возрос на 143,58% по сравнению с лицами с I степенью ожирения.

Результаты исследований показателей индуцированной агрегации тромбоцитов демонстрируют обратную закономерность, характеризующуюся ста-

тистически значимым снижением максимальной агрегации на 58,9%, скорости ее достижения на 26,3%, и времени достижения МА на 28,57%, наряду с увеличением размеров агрегатов на 23,3%.

Показатели активности САС у обсуждаемых групп больных достоверно не отличались.

При анализе аналогичных показателей у больных с МС в зависимости от параметров дислипидемии (табл. 3), установлено, что у лиц с гиперхолесте-ринемией имеет место статистически значимое усиление спонтанной агрегации и увеличение размеров агрегатов (на 242,85% и 22,05% соответственно). В то же время у лиц с гипертриглицеридемией не было зарегистрировано достоверных изменений МСА, однако статистически значимо возрос МРА на 90,3%.

Таблица 3

Тромбоцитарная функция и показатели САС у больных с МС в зависимости от характера и выраженности дислипидемии

Анализируемый Группы больных с МС (п=94)

показатель с уровнем ОХС с уровнем ТГ

(М±ш) <5,0 ммоль/л (п=26) >5,0 ммоль/л (п=68) <1,7 ммоль/л (п=42) >1,7 ммоль/л (п=52)

Спонтанная

агрегация: - МСА, % - МРА, у.е. 1,6±0,5 0,7±0,2 5,5+1,7* 0,8±0,2 6,3±4,36 0,62±0,09 1,8±0,7 1,18±0,11**

Индуцированная агрегация: - МА, % — tg а — Т tg а, сек. - МРА, у.е. 19,3+6,3 40,3±5,8 0,33±0,01 23,7±2,3 24,6±4,9 41,01±4,67 0,49±0,06* 24,8±1,9 23,1—5,1 40,8±4,9 0,45±0,07 23,8±1,84 25,7±7,5 40,9±5,9 0,54±0,08 24,2±2,7

Адреналин, нмоль/сут 52,6±8,13 50,46+5,89 57,9+6,51 48,0±7,8

Норадреналин, нмоль/сут 82,33±7,58 80,1±7,08 94,0±6,8 70,1±6,1**

Примечание: * — достоверность различий показателей у больных 1 и 2 групп, ** — достоверность различий показателей у больных 3 и 4 групп по значениям двустороннего непараметрического U - критерия Манна-Уитни (р<0,05).

Обращает внимание обнаруженное достоверное снижение уровня экскреции норадреналина у больных с гипертриглицеридемией. Учитывая важную роль данного моноамина в формировании пищевого поведения и гормональных расстройств при ожирении [Дедов И.И., 2004], есть основания предполагать о существовании - определенной зависимости между уровнем норадрена-лина и выраженностью гипертриглицеридемии у больных ожирением.

Опираясь на результаты корреляционного анализа между показателями тромбоцитарного гемостаза, параметрами липидного обмена и активности САС у больных ожирением с метаболическими нарушениями, которые приведены в табл. 4, обращает внимание существование между ними многочисленных корреляционных зависимостей

Таблица 4

Характер двусторонних корреляционных взаимосвязей параметров тромбоцитарного гемостаза, показателей активности САС и липидного спектра плазмы у больных с МС

Корреляционные взаимосвязи г Р

Глюкоза, ммоль/л 0,59 0,013

Мочевая кислота, ммоль/л 0,62 0,001

ОХС, ммоль/л 0,42 0,038

ХС ЛПВП, % -0,55 0,009

Адреналин, нмоль/сут ХС ЛПНП, % -0,49 0,029

ano В, мг/дл 0,51 0,050

ano В/ ano А, -0,58 0,022

Т tg а, сек. -0,49 0,029

МРА, у.е. 0,45 0,042

САД, мм. рт.ст. -0,48 0,013

Норадреналин, ТГ, ммоль/л -0,41 0,013

нмоль/сут МА, % 0,62 0,001

tg а, сек. -0,54 0,018

Примечание: г — значения рангового коэффициента парных корреляций Спирмена; р — достоверность коэффициента корреляции.

Так, уровень экскреции адреналина коррелирует с уровнем ОХС (г=0,42; р=О,О38), ХС ЛПВП (г=-0,55; р=0,009), ХС ЛПНП (г=-0,49; р=О,029), содержанием аполипопротеина В (г=0,51; р=0,050), коэффициентом anoB/апоА, (г= -0,58; р=0,022), а также временем достижения максимальной индуцированной агрегации (г= -0,49; р=0,029) и максимальным радиусом агрегатов (г=0,45; р=0,042), что демонстрирует тесную взаимосвязь данных параметров в рамках МС.

Уровень суточной экскреции норадреналина в наибольшей степени проявляет корреляционные взаимосвязи с максимальной скоростью индуцированной агрегации (г=0,62; р=0,001) и скоростью ее достижения (г=0,-54; р=0,018). Таким образом, опираясь на полученные данные, есть основания полагать, что у больных с МС повышение активности САС приводит не только к увеличению уровня ОХС, ХС ЛПНП, аполипопротеина В и уменьшению ХС ЛПВП, и ТГ, но и к изменению функциональных способностей тромбоцитов, что может являться одним из патогенетических механизмов формирования МС.

Тромбоцитарная дисфункция и активность САС в динамике диетотерапии и курсового приема орлистата у больных с МС.

При формировании гипокалорийного, редуцированного по жирам и рафинированным углеводам пищевого рациона у наблюдаемых больных с МС, как в качестве монотерапии, так и как одного из компонентов комплексного лечения, баланс поступления энергии, а также ее расхода определялся индивидуально с учетом стереотипа питания, свойственного конкретному лицу. Средняя суточная калорийность у обследуемых больных, поддерживаемая в течение трех месяцев наблюдения, составляла 1700-1800 ккал в сутки.

Установлено, что курсовое применение как диетотерапии так и орлиста-та у наблюдаемых больных приводит к достоверному снижению массы тела, что в целом по группам составило 5,3% и 7,2% от изначального веса соответственно. Также отмечено достоверное снижение ИМТ и ОТ.

Коррекция антропометрических данных сопровождалась положительными сдвигами со стороны гемодинамики, биохимических показателей и липидного спектра плазмы (рис. 5).

Согласно нашему наблюдению, уже в первую неделю при ограничении калорийности принимаемой пищи снижалось АД, и этот процесс продолжался на протяжении всего курса терапии. После трех месяцев диетотерапии снижение САД составило в среднем 2,7 мм рт.ст. (2,1% от исходных показателей), а уменьшение ДАД, в свою очередь, 3,1 мм рт.ст. (3,7%).

В многочисленных контролируемых исследованиях с участием пациентов с избыточным весом и АГ было установлено, что снижение массы тела сопровождается достоверной нормализацией показателей АД у 75% пациентов [ТА1М (1992), DASH (1997), DISH (1985)]. В соответствии с данными исследования SOS (1997), снижение веса на 5-10% приводит не только к достоверному снижению АД, но и корригирует сопутствующие метаболические нарушения.

Важным критерием компенсации углеводного метаболизма является уровень гликемии, поскольку избыточный вес способствует развитию ИР и

Рис. 5. Динамика основных параметров МС у обследованных больных на фоне диетотерапии и курсового применения орлистата.

Примечание: * — достоверность различий показателей до и после лечения при р<0,05 (по критерию Вилкоксона).

компенсаторной ГИ, которые и являются патогенетической основой развития СД 2 типа при синдроме ИР [Карпов Ю.А., 2002; Бугрова С.А. и др., 2002; Taskinen M.R., 2002]. Анализируя показатели гликемии натощак, необходимо отметить, что у всех наблюдаемых больных с МС исходный уровень глюкозы крови не превышал нормативные показатели, однако на фоне диетотерапии и курсового приема орлистата произошло достоверное снижение данного параметра в среднем на 0,3 (0,4) ммоль/л, что составило 6,2% (6,7%) от исходного уровня соответственно. Учитывая значение данного показателя как одного из индикаторов ИР/ГИ при МС, а также фактора, детерминирующего развитие клинически манифестных нарушений углеводного обмена, значимое снижение уровня гликемии, наблюдающееся у обследованных больных, демонстрирует снижение риска развития СД 2 типа при активном снижении массы тела.

Обнаруженное у подавляющего большинства обследованных пациентов повышение содержания ОХС, ЛПОНП и ТГ по сравнению с целевыми уровнями [Рекомендации ВНОК, 2004, NCEP], признаются большинством исследователей наиболее типичными нарушениями профиля липидов при МС [Gotto A.M. et al., 2003; Pont F., 2002]. Необходимо отметить, что нами была выявлена высокая частота гипертриглицеридемии в группе наблюдаемых больных (у 64,4% больных содержание ТГ превышало 1,7 ммоль/л, средний же

уровень ТГ составил 1,51±0,45 ммоль/л). При этом обращала на себя внимание значительная вариабельность данного показателя: минимальный уровень ТГ составил 0,84 ммоль/л, максимальный — 2,7 ммоль/л. После трехмесячной диетотерапии и курсового приема орлистата у наблюдаемых больных уровень ТГ снизился в среднем на 0,2 (0,2) ммоль/л, что составило 12,1% (14,2%) от исходного соответственно.

Анализируя результаты исследования липидного обмена у больных с МС, была обнаружена гилерхолестеринемия у 72,2% больных: пограничные цифры общего холестерина — у 36,8% больных, высокие — у 35,4%. Средний уровень ОХС плазмы до терапии по сравнению с его целевыми значениями (5,0 ммоль/л) для больных с МС составил 5,3±0,8 ммоль/л. После применения комплексной диетотерапии и использования орлистата уровень ОХС достоверно снизился до 4,8±0,б ммоль/л на 8,3% от исходного значения данного показателя. Каких-либо достоверных изменений других липид-ных фракций после курсовой терапии зарегистрировано не было (табл. 5).

Таблица 5

Влияние диетотерапии и курсового применения орлистата на липидный профиль плазмы крови у обследованных лиц

Анализируемый Виды проводимого лечения у больных с МС (п=94)

показатель Диетотерапия (п=32) Орлистат (п=26)

(М±гп) до лечения после до лечения после

лечения лечения

ОХС, ммоль/л 5,3±0,2 4,8±0,2* 5,3±0,2 4,8±0,3**

ТГ, ммоль/л 1,4±0,1 1,2+0,13* 1,5±0,1 1,2±0,1**

ХС ЛПВП, % 34,5±2,8 38,2±2,6 35,0±3,2 34,2±3,2

ХС ЛПНП, % 43,4±2,6 46,3±2,5 45,4±3,1 46,8±2,8

ХС ЛПОНП, % 29,0+3,2 28,6±2,8 27,6+3,6 26,0±3,7

Апо В/ апо А, 0,9+0,05 0,7±0,02* 0,87±0,43 0,85+0,43

Примечание: * — достоверность различий показателей у больных до и после диетотерапии, ** — достоверность различий показателей у больных до и после приема орлистата по критерию Вилкоксона (р<0,05).

Таким образом, произошло значимое достоверное снижение уровня основных клинических и биохимических параметров, составляющих «кластер» МС. При этом динамика их изменений после курсового приема орлистата значительно превысила таковую на фоне диетотерапии.

Влияние диетотерапии и курсового применения орлистата на параметры тромбоцитарного гемостаза у больных с МС

Анализируемый

показатель

(М±т)

Виды проводимого лечения у больных с МС (п=94)

Диетотерапия (п=32)

Орлистат (п=26)

до

после

до

после

Спонтанная агрегация:

- МСА, % 2,1±0,25 1,4±0,3* 1,18±0,22 0,7±0,23** -МРА, у.е. 0,8±0,13 0,5±0,12* 0,79±0,05 0,69±0,09**

Индуцированная агрегация:

- МА, % 18,5±4,8 21,9±4,2 28,9±7,5 38,1±6,4

- 1д а 40,0+5,5 37,5±3,7 48,9±6,7 46,8±4,4

- Т 1д а, сек. 0,52±0,1 0,46+0,08 0,38±0,05 0,26±0,09

- МРА, у.е. 23,6±1,0 21,4±0,8* 25,7±0,7 23,1±1,1**

Примечание: * - достоверность различий показателей у больных до и после диетотерапии, ** — достоверность различий показателей у больных до и после приема орлистата по критерию Вилкоксона (р<0,05).

Согласно результатам исследования, у больных ожирением на фоне проведенной терапии установлены следующие изменения характера агрегатограммы (табл. 6): достоверное уменьшение спонтанной (на 36,1 % от исходного уровня) и отчетливая тенденция к увеличению индуцированной агрегации, что свидетельствует о повышении функциональных способностей тромбоцитов. Размеры тромбоцитарных агрегатов достоверно уменьшились на 18,1% при спонтанной и на 9,6% при АДФ-индуцированной агрегации. В то же время, имело место снижение скорости индуцированной агрегации и времени ее достижения (на 6,2% и 11,5% соответственно), что связано с увеличением МА.

Заслуживает внимания достоверное повышение уровня экскреции адреналина на фоне диетотерапии на 32% от исходных показателей, при этом уровень экскреции норадреналина остался практически неизменным.

После курсового приема ингибитора липаз произошло достоверное повышение уровня экскреции адреналина на 13,2 нмоль/сут, а также имело место увеличение уровня экскреции норадреналина на 7,6 нмоль/сут (8,2%) в отличие от предыдущих показателей (рис. 6).

По результатам некоторых исследований, у лиц с избыточной массой тела и изначально низкой активностью САС, гипокалорийное питание не всегда дает удовлетворительный результат по снижению веса и значимому

Рис. 6. Показатели активности САС у больных с МС на фоне диетотерапии и курсового приема орлистата.

Примечание:* - достоверность различий показателей между группами (р 0,05) по значениям критерия Вилкоксона.

изменению антропометрических параметров [Astrup A. et a!., 2001; Hall J.E., 2002]. В нашей работе были изучены приведенные аспекты и получены следующие данные.

В группе с пониженным содержанием норадреналина процесс снижения массы тела проходил значительно медленнее. У больных с МС с показателями экскреции норадреналина менее 80 нмоль/сут вес снизился в среднем на 3,8 кг, что составило 3,9%, а у пациентов с уровнем экскреции более 80 нмоль/сут на 5,0 кг (5,1%). Соответственно обнаруженной тенденции, показатели ИМТ и ОТ также в первой группе были ниже (2,4 кг/м2, что составило 7,0% и 4,8 см — 4,8% соответственно) по сравнению с аналогичными результатами во второй группе обследованных больных (2,9 кг/м2 , что составило 8,5% и 5,31 см — 5,37% соответственно). Таким образом, согласно полученным результатам, наиболее выраженные изменения антропометрических параметров у больных с МС регистрировались у пациентов с уровнем суточной экскреции норадреналина, превышающим 80 нмоль/сут.

У обследованных лиц с исходными значениями экскреции норадреналина более 80 нмоль/сут через 3 месяца применения гипокалорийного пищевого рациона и орлистата было установлено достоверное снижение уровня ОХС и отчетливая тенденция к снижению содержания ТГ плазмы, что не сопровождалось какими-либо изменениями концентрации ХС ЛПВП и значениями коэффициента апоВ/апоА, (рис. 7).

Рис 7. Динамика основных параметров метаболического синдрома в ходе терапии орлистатом в зависимости от исходного уровня экскреции норадреналина.

Примечание: * — достоверность различий показателей до и после лечения (р 0,05) (по критерию Вилкоксона).

Обращает внимание обнаруженное у данной категории больных статистически значимое возрастание максимальной спонтанной агрегации тромбоцитов, что не было зарегистрировано у больных с более низкими значениями экскреции норадреналина. Наряду с данными изменениями агрегацион-ной способности тромбоцитов, наблюдалось достоверное снижение времени достижения максимальной скорости индуцированной агрегации тромбоцитов. Обнаруженные изменения отличаются от ранее зарегистрированных тенденций агрегационной способности тромбоцитов у больных с МС с меньшими значениями суточной экскреции норадреналина. Одним из вариантов интерпретации данных сдвигов может являться более существенное снижение массы тела и ОТ, что является свидетельством нормализации показателей ИР у данной категории больных. Однако изменения агрегационной способности у больных с МС со значениями суточной экскреции норадреналина более 80 нмоль/сут требуют дальнейших исследований.

Таким образом, факт снижения синтетических и резервных возможностей САС на фоне повышенной ее активности, зарегистрированный в настоя-

щем исследовании, можно объяснить следующим образом: предполагаемая при ожирении недостаточность регуляторного влияния центральных симпатических структур на степень выраженности термогенеза приводит к компенсаторному повышению активности функционирования других звеньев СНС с целью выравнивания калорического баланса. Кроме того, существующие при наличии МС ИР и гиперинсулинемия также могут быть причиной усиления активности САС.

Так как КА по своим метаболическим эффектам являются контринсу-лярными гормонами и поэтому при избыточной массе тела, когда в условиях гиперинсулинемии процессы липогенеза все-таки преобладают, повышенная активность САС будет способствовать усилению липолиза в жировых депо. Длительное напряжение симпатических структур закономерно ведет к дальнейшему снижению резервных возможностей САС, к неблагоприятным клиническим последствиям, благодаря выраженному вазоконстрикторному эффекту, повышению сердечного выброса, усилению реабсорбции натрия, а также формированию и прогрессированию АГ.

Повышение чувствительности тромбоцитов к гуморальным вазоконст-рикторам (адреналину) и активность их взаимодействия с другими индукторами имеют важное значение для выявления степени риска возникновения и прогрессирования МС, поскольку определяют потенциальную возможность тромбоатерогенеза.

ВЫВОДЫ

1. У больных с метаболическим синдромом установлено повышение агре-гационной активности тромбоцитов, выраженное в наибольшей степени при абдоминально-висцеральном распределении подкожно-жировой клетчатки (окружность талии более 88 см у женщин и 102 см у мужчин), а также при морбидном ожирении (ИМТ более 40 кг/м2).

2. У больных с метаболическим синдромом зарегистрировано изменение суточной экскреции катехоламинов, характеризующееся повышением уровня суточной экскреции адреналина и снижением суточной экскреции норадреналина, наиболее выраженное при абдоминально-висцеральном распределении подкожно-жировой клетчатки (окружность талии более 88 см у женщин и 102 см у мужчин), а также гипертриглицериде-мии (ТГ более 1,7 ммоль/л).

3. Показатели агрегационной способности тромбоцитов и уровни суточной экскреции адреналина и норадреналина у больных с метаболическим

-2 1 -

синдромом тесно взаимосвязаны с его клиническими параметрами (ИМТ, ОТ, САД, ДАД, гликемия), а также показателями дислипидемии.

4. У больных с метаболическим синдромом через три месяца применения гипокалорийного, редуцированного по жировому и углеводному компоненту пищевого рациона наблюдается нормализация антропометрических параметров, коррекция уровня артериального давления, сопутствующие снижению массы тела, а также изменение агрегационной способности тромбоцитов, характеризующееся усилением индуцированной агрегации.

5. Через три месяца применения орлистата в дозе 360 мг/сут на фоне гипокалорийного, редуцированного по жирам пищевого рациона установлена более выраженная нормализация антропометрических параметров, сопутствующая снижению массы тела, чем при изолированном применении диетотерапии. Нормализация массы тела сопровождалась изменением агрегационной способности тромбоцитов за счет усиления-индуцированной агрегации.

6. У больных с метаболическим синдромом с уровнем суточной экскреции норадреналина более 80 нмоль/сут зарегистрирована более значимая коррекция антропометрических показателей и параметров дислипиде-мии независимо от применяемого способа лечения ожирения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Показатели агрегационной способности тромбоцитов, а именно: уровень спонтанной, АДФ- и ристоцетин-индуцированной агрегации тромбоцитов рекомендуется использовать в качестве дополнительного критерия диагностики и тяжести клинических проявлений у больных с метаболическим синдромом.

Уровень суточной экскреции норадреналина (более 80 нмоль/сут) рекомендуется использовать в качестве критерия прогноза эффективности снижения массы тела у больных с метаболическим синдромом. В качестве эффективного способа коррекции массы тела у больных с метаболическим синдромом рекомендуется использовать назначение ор-листата в суточной дозе 360 мг в сочетании с гипокалорийной, редуцированной по жировому компоненту, диетой в течение не менее трех месяцев.

1.

2.

3.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Медведева И.В., Дороднева Е.Ф., Пугачева Т.Д., Усачева Ю.Г., Дубровина Н.А. Влияние уровня гликемии на основные параметры липидного профиля плазмы и мембран тромбоцитов у пациентов с метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2 типа // Тезисы докладов X Российского национального конгресса «Человек и лекарство». — Москва, 2003. -С.271.

2. Медведева И.В., Дороднева Е.Ф., Усачева Ю.Г., Дубровина Н.А. Особенности дислипидемии у больных с метаболическим синдромом с манифестными нарушениями углеводного обмена // Тезисы докладов X Российского национального конгресса «Человек и лекарство». — Москва, 2003. - С.271-272.

3. Дороднева Е.Ф., Пугачева Т.А., Усачева Ю.Г., Дубровина Н.А., Бельчи-кова Л.Н., Медведева И.В. Особенности нарушений липидного обмена у больных с метаболическим синдромом // Научный вестник ТюмГМА. -2003. - № 2 (24). - С. 35-36.

4. Дороднева Е.Ф., Медведева И.В., Бельчикова Л.Н., Пугачева Т.А., Усачева Ю.Г., Дубровина Н.А. Влияние гликемического контроля на основные параметры липидного профиля плазмы и мембран клеток крови у больных с метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2 типа // Научный вестник ТюмГМА. - 2003. - № 2 (24). - С. 36-37.

5. Медведева И.В., Дороднева Е.Ф., Усачева Ю.Г., Дубровина Н.А. Роль мембранных нарушений в развитии артериальной гипертонии у больных с метаболическим синдромом // Сборник тезисов «Кардиология СНГ». -Т. 1 . -2003. - С . 186-187.

6. Медведева И.В., Дороднева Е.Ф., Усачева Ю.Г., Дубровина Н.А. Изменения параметров липидного обмена при различной степени гликемичес-кого контроля у больных с метаболическим синдромом // Сборник тезисов «Кардиология СНГ». - Т.1. — 2003. - С. 187.

7. Горбунова Ю.Г., Дороднева Е.Ф., Медведева И.В., Усачева Ю.Г., Бисе-рова Л.В. Эффект гиполипидемической терапии на постпрандиальный профиль липидов плазмы у больных ИБС с метаболическими нарушениями // Сборник тезисов докладов X научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии». -Тюмень, 2003.-С. 41.

8. Дороднева Е.Ф., Медведева И.В., Усачева Ю.Г., Дубровина Н.А. Взаимосвязь трансмембранного транспорта ионов в тромбоцитах с клини-

ческими проявлениями у больных с ожирением и метаболическим синдромом // Сборник тезисов докладов X научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии». - Тюмень, 2003. - С. 48-49.

9. Медведева И.В., Дороднева Е.Ф., Усачева Ю.Г., Дубровина Н.А. Роль мембранных нарушений в развитии артериальной гипертонии у больных с метаболическим синдромом // Сборник тезисов докладов X научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии». - Тюмень, 2003. - С. 82.

10. Горбунова Ю.Г., Дороднева Е.Ф., Медведева И.В., Усачева Ю.Г., Бисе-рова Л.В. Эффект гиполипидемической терапии на постпрандиальный профиль липидов плазмы у больных ишемической болезнью сердца с метаболическими нарушениями // Сборник тезисов Всероссийской конференции «Актуальные проблемы профилактики неинфекционных заболеваний». — Москва, 2003. - С.45-46.

11. Дороднева Е. Ф., Медведева И.В., Усачева Ю.Г., Дубровина Н.А. взаимосвязь трасмембранного транспорта ионов в тромбоцитах с клиническими проявлениями у больных с ожирением и метаболическим синдромом // Сборник тезисов Всероссийской конференции «Актуальные проблемы профилактики неинфекционных заболеваний». — Москва, 2003. - С.65-66.

12. Усачева Ю.Г., Медведева И.В., Дороднева Е.Ф., Дубровина Н.А. Влияние гликемического контроля на основные параметры липидного профиля плазмы и мембран клеток крови у больных с ожирением, метаболическим синдромом и нарушением углеводного обмена // Сборник тезисов Всероссийской конференции «Актуальные проблемы профилактики неинфекционных заболеваний». — Москва, 2003. — С.243.

13. Дубровина Н.А., Медведева И.В., Дороднева Е.Ф., Усачева Ю.Г. Взаимосвязь мембранных нарушений и уровня диастолического артериального давления у больных с ожирением и метаболическим синдромом // Сборник тезисов Всероссийской конференции «Актуальные проблемы профилактики неинфекционных заболеваний». — Москва, 2003. — С.69-70.

14. Дороднева Е.Ф., Волкова С.Ю., Усачева Ю.Г., Дубровина Н.А. Дневник коррекции веса. Методические рекомендации для врачей и пациентов с избыточной массой тела // Тюмень: Издат. центр «Академия», 2003. - 24 с.

15. Медведева И.В., Дороднева Е. Ф., Усачева Ю.Г., Дубровина Н.А. Взаимосвязь трасмембранного транспорта ионов в тромбоцитах с клиническими проявлениями у больных с ожирением и метаболическим синдро-

мом // Тезисы докладов XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». — Москва, 2004. — С.547.

16. Медведева И.В., Дороднева Е. Ф., Усачева Ю.Г., Дубровина Н.А. Взаимосвязь мембранных нарушений и уровня диастолического артериального давления у больных с ожирением и метаболическим синдромом / / Тезисы докладов XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». — Москва, 2004. — С.546-547.

17. Дороднева Е.Ф., Горбунова Ю.Г., Медведева И.В., Усачева Ю.Г., Бисе-рова Л.В. Эффект гиполипидемической терапии на постпрандиальный профиль липидов плазмы у больных ишемической болезнью сердца с метаболическими нарушениями // Тезисы докладов XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». — Москва, 2004. — С.146-147.

18. I. Medvedeva, Y. Gorbunova, E. Dorodneva, Usacheva Y. L. Biserova, T. Pugacheva. The effect of atorvastatin on postprandial dyslipidaemia in patients with coronary heart disease and metabolic disturbances // Materials of 74th congress of the European Atherosclerosis Society: — Seville, Spain, 2004, - Vol.5. - № 1. - W 12.304.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ — артериальная гипертония

АД — артериальное давление

АО — абдоминальное ожирение

Апо А, — аполипопротеин А,

Апо В — аполипопротеин В

ДАД — диастолическое артериальное давление

ИМТ — индекс массы тела

ИР — инсулине резистентность

КА — катехоламины

ЛП — липопротеины

МА — максимальная агрегация

МС - метаболический синдром

НТГ — нарушенная толерантность к углеводам

ОХС — общий холестерин

САД — систолическое артериальное давление

САС — симпатоадреналовая система

ТГ — триглицериды

хс лпвп — холестерин липопротеидов высокой плотности

хс лпнп — холестерин липопротеидов низкой плотности

XC ЛПОНП — холестерин липопротеидов очень низкой плотности

УСАЧЕВА ЮЛИЯ ГЕОРГИЕВНА

ТРОМБОЦИТАРНАЯ ДИСФУНКЦИЯ И АКТИВНОСТЬ СИМПАТОАДРЕНАЛОВОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ. МЕТОДЫ КОРРЕКЦИИ

14.00.05 — внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Отпечатано в типографии издательского центра ТГМА Лицензия ИД № 05351 от 10.07.2001 г. Подписано к печати 14.07.2004 г. Печать ризограф. Печ. листов 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 57.

0 4" 1 402 t;

Актуальность проблемы

В течение последних лет изучение метаболического синдрома находится в «эпицентре» научных исследований. Этот полигенный сим-птомокомплекс, включающий в себя ожирение, артериальную гипертонию, НТГ и дислипидемию, впервые был введен под названием «метаболический трисиндром» Camus в 1966 году. Позже Reaven подробно описал его, включив в данное понятие периферическую инсулинорези-стентность с последующей компенсаторной гиперинсулинемией и формированием НТГ и/или манифестного СД 2 типа. В настоящее время представления о составляющих данного симптомокомплекса расширились, в их качестве рассматриваются гиперурикемия, микроальбуминурия и некоторые нарушения гемостаза [55,58,108,203].

В «кластере» проявлений метаболического синдрома особое место занимает ожирение, так как именно висцеральная жировая ткань, обладающая гормонально-метаболической активностью, провоцирует развитие инсулинорезистентности и гиперинсулинемии [2,62,128]. Избыточный вес признан одним из корригируемых факторов риска развития многих заболеваний. Базируясь на данных о росте заболеваемости проспективных исследований, проводившихся в странах Европы, подтверждено, что вес тела является важным прогностическим критерием риска повышенной летальности в молодом и среднем возрасте как среди мужчин, так и среди женщин [134,188]. Интенсивность роста количества больных с ожирением во многих экономически развитых странах мира за последние 20 лет приняла характер эпидемии. В России, по данным Института питания РАМН, ожирение и избыточная масса тела имеются в среднем у 30% и 25% городского трудоспособного населения соответственно [6]. Серьезное беспокойство вызывает распространение данной патологии среди детей и подростков.

Актуальность проблемы определяется не столько увеличением количества людей с ожирением, сколько многочисленными сопряженными с ним заболеваниями [32,48,57,101,102,148,158].

Определенный интерес в ракурсе обсуждаемой проблемы представляют вопросы нарушения гормональной регуляции процессов, сопряженных с развитием ожирения, в особенности, роль инсулина и КА в возникающих нарушениях жирового обмена, так как именно эти гормоны осуществляют регуляцию липолиза и липогенеза в тканях организма и влияют на процессы транспорта липидов [83,123,180].

Также в последние годы проведено некоторое количество исследований, выявивших значительные изменения со стороны гемореологи-ческих показателей у больных с абдоминальным ожирением. Исследователями установлено наличие наклонности к предтромботическому состоянию, обусловленному усилением факторов коагуляции, торможением фибринолитической системы, уменьшением антитромботического потенциала сосудитой стенки и усилением коагулирующей активности свертывающей системы крови [5,55,58,108]. Для пациентов с метаболическим синдромом указанные аспекты имеют еще более важное значение, вследствие особенностей физиологии, а именно: диффузного изменения микрососудов, в том числе миокарда, нарушения липидного обмена, активации свободнорадикального окисления, повышения чувствительности к гуморальным вазоконстрикторам, что выявляют даже в отсутствие выраженного патологического процесса [154]. Регулярное стрессовое воздействие ведет к гиперкатехолемии и генерализованной вазоконстрикции, что обусловливает повышенный выброс в кровоток факторов протромбинового ряда, тромбопластина, ускоряющих начальные фазы свертывания. Поскольку катехоламины являются активаторами тромбоцитов, при данных условиях следует ожидать более высокой активности тромбоцитов и усиления их агрегационной способности, что и обусловило наш интерес к взаимосвязи между параметрами тромбоци-тарного гемостаза и показателями активности САС.

Цель работы

Изучить в сравнительном аспекте эффективность влияния курсового применения диетотерапии и орлистата на клинические параметры, спектр лигшдов и аполипопротеинов плазмы, показатели активности симпатоадреналовой системы и тромбоцитарного гемостаза у больных с метаболическим синдромом.

Задачи исследования

1. Оценить особенности показателей дислипидемии, тромбоцитар-ной дисфункции и активности симпатоадреналовой системы у больных с метаболическим синдромом.

2. Исследовать взаимосвязь показателей липидного спектра, агрегационной способности тромбоцитов и активности симпатоадреналовой системы у больных с метаболическим синдромом в зависимости от выраженности клинических компонентов.

3. Охарактеризовать воздействие курсового применения гипокало-рийной, редуцированной по жировому компоненту диетотерапии на клинические параметры, спектр липидов и аполипопротеинов плазмы, показатели активности симпатоадреналовой системы и тромбоцитарного гемостаза у больных с метаболическим синдромом.

4. Оценить в сравнительном аспекте влияние курсового применения диетотерапии и комплексного лечения с использованием орлистата на клинические параметры, спектр липидов и аполипопротеинов плазмы, показатели активности симпатоадреналовой системы и тромбоцитарного гемостаза у больных с метаболическим синдромом.

Научная новизна исследования

В результате исследования установлено, что у больных с метаболическим синдромом наблюдается повышение агрегационной активности тромбоцитов, выраженной в наибольшей степени при абдоминально-висцеральном распределении подкожно-жировой клетчатки, а также при морбидном ожирении. Также зарегистрировано изменение суточной экскреции катехоламинов, характеризующееся повышением уровня суточной экскреции адреналина и снижением суточной экскреции норад-реналина, наиболее выраженное при абдоминально-висцеральном распределении подкожно-жировой клетчатки, а также гипертриглицериде-мии. При этом определено, что показатели агрегационной способности тромбоцитов и уровни суточной экскреции адреналина и норадреналина у больных с метаболическим синдромом тесно взаимосвязаны с его клиническими параметрами, а также с показателями дислипидемии.

При сравнительном анализе различных способов коррекции массы тела установлено, что через три месяца применения орлистата в дозе 360 мг/сут на фоне гипокалорийного, редуцированного по жирам пищевого рациона выявлена более выраженная нормализация антропометрических параметров, сопутствующая снижению массы тела, чем при изолированном применении диетотерапии. При этом нормализация массы тела сопровождается изменением агрегационной способности тромбоцитов за счет усиления индуцированной агрегации. Также показано, что у больных с метаболическим синдромом и уровнем суточной экскреции норадреналина более 80 нмоль/сут зарегистрирована более значимая коррекция антропометрических показателей и параметров дислипидемии независимо от применяемого способа лечения ожирения.

Практическая значимость исследования:

Показатели агрегационной способности тромбоцитов, а именно: уровень спонтанной и индуцированной АДФ и ристоцетином агрегации тромбоцитов рекомендуется использовать в качестве дополнительного критерия диагностики и тяжести клинических проявлений у больных с метаболическим синдромом.

В качестве наиболее эффективного способа коррекции массы тела у больных с метаболическим синдромом рекомендуется использовать назначение орлистата в суточной дозе 360 мг в сочетании с гипокало-рийной, редуцированной по жировому компоненту, диетой в течение не менее трех месяцев. При этом уровень суточной экскреции норадрена-лина (более 80 нмоль/сут) рекомендуется использовать в качестве критерия прогноза эффективности снижения массы тела.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных с метаболическим синдромом наблюдается повышение агрегационной активности тромбоцитов и изменение суточной экскреции катехоламинов, выраженной в наибольшей степени при абдоминально-висцеральном распределении подкожно-жировой клетчатки, ате-рогенной дислипидемии а также при морбидном ожирении.

2. При сравнительном анализе различных способов коррекции массы тела установлено, что через три месяца применения орлистата в дозе 360 мг/сут на фоне гипокалорийного, редуцированного по жирам пищевого рациона имеет место более выраженная нормализация антропометрических параметров, сопутствующая снижению массы тела, чем при изолированном применении диетотерапии. При этом нормализация массы тела сопровождается изменением агрегационной способности тромбоцитов за счет усиления индуцированной агрегации.

3.У больных с метаболическим синдромом с уровнем суточной экскреции норадреналина более 80 нмоль/сут отмечена более значимая коррекция антропометрических параметров и показателей дислипидемии независимо от применяемого способа лечения ожирения.

Апробация работы

Состоялась 28 июня 2004г. на совместном заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Западно-Сибирского территориально-промышленного комплекса» ГОУ ВПО Тюменская государственная медицинская академия МЗ РФ.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 18 печатных работ, из них 1 -в зарубежной печати, 11 республиканского уровня и 6 в местной печати. Основные положения диссертации доложены на научно-практической конференции, посвященной 35-летию кафедры госпитальной терапии (Тюмень, 2003); ежегодной международной конференции - выставке «Медицина и охрана здоровья» (Тюмень, 2003); X и XI Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» в г. Москве в 2003 и 2004 гг.; школе-семинаре «Актуальные вопросы терапии ожирения» (Тюмень, 2003); научно-практической конференции «Профилактика и лечение атеросклероза» (Тюмень, 2004).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста, состоит из введения, главы обзора литературы, главы с изложением материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, заключения, а также выводов, практических рекомендаций и библиографии, включающей 106 отечественных и 150 иностранных источников. Работа содержит 36 таблиц и 3 рисунка.

112 Выводы:

1. У больных с метаболическим синдромом установлено повышение агрегационной активности тромбоцитов, выраженное в наибольшей степени при абдоминально-висцеральном распределении подкожно-жировой клетчатки (окружность талии более 88 см у женщин и 102 см у мужчин), а также при морбидном ожирении (ИМТ более 40 кг/м ).

2. У больных с метаболическим синдромом зарегистрировано изменение суточной экскреции катехоламинов, характеризующееся повышением уровня суточной экскреции адреналина и снижением суточной экскреции норадреналина, наиболее выраженное при абдоминально-висцеральном распределении подкожно-жировой клетчатки (окружность талии более 88 см у женщин и 102 см у мужчин), а также гипертригли-церидемии (ТГ более 1,7 ммоль/л).

3. Показатели агрегационной способности тромбоцитов и уровни суточной экскреции адреналина и норадреналина у больных с метаболическим синдромом тесно взаимосвязаны с его клиническими параметрами (ИМТ, ОТ, САД, ДАД, гликемия), а также показателями дислипиде-мии.

4. У больных с метаболическим синдромом через три месяца применения гипокалорийного, редуцированного по жировому и углеводному компоненту пищевого рациона наблюдается нормализация антропометрических параметров, коррекция уровня артериального давления, сопутствующие снижению массы тела, а также изменение агрегационной способности тромбоцитов, характеризующееся усилением индуцированной агрегации.

5. Через три месяца применения орлистата в дозе 360 мг/сут на фоне гипокалорийного, редуцированного по жирам пищевого рациона установлена более выраженная нормализация антропометрических параметров, сопутствующая снижению массы тела, чем при изолированном применении диетотерапии. Нормализация массы тела сопровождалась изменением агрегационной способности тромбоцитов за счет усиления индуцированной агрегации.

6. У больных с метаболическим синдромом с уровнем суточной экскреции норадреналина более 80 нмоль/сут зарегистрирована более значимая коррекция антропометрических показателей и параметров дислипидемии независимо от применяемого способа лечения ожирения.

Практические рекомендации:

1. Показатели агрегационной способности тромбоцитов, а именно: уровень спонтанной, АДФ- и ристоцетин-индуцированной агрегации тромбоцитов рекомендуется использовать в качестве дополнительного критерия диагностики и тяжести клинических проявлений у больных с метаболическим синдромом.

2. Уровень суточной экскреции норадреналина (более 80 нмоль/сут) рекомендуется использовать в качестве критерия прогноза эффективности снижения массы тела у больных с метаболическим синдромом.

3. В качестве эффективного способа коррекции массы тела у больных с метаболическим синдромом рекомендуется использовать назначение орлистата в суточной дозе 360 мг в сочетании с гипокалорий-ной, редуцированной по жировому компоненту, диетой в течение не менее трех месяцев.