Длительная профилактика тромбоэмболических осложнений варфарином в комплексной терапии фибрилляций предсердий

Седов, Александр Николаевич

Диссертации по медицине → Кардиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Длительная профилактика тромбоэмболических осложнений варфарином в комплексной терапии фибрилляций предсердий

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Седов, Александр Николаевич Москва 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.06

Автореферат диссертации по медицине на тему Длительная профилактика тромбоэмболических осложнений варфарином в комплексной терапии фибрилляций предсердий

На правах рукописи

г" //

СЕДОВ АЛЕКСАНДР НИКОЛАЕВИЧ [ М/г/

ДЛИТЕЛЬНАЯ ПРОФИЛАКТИКА ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ ВАРФАРИНОМ В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ

14.00.06 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

003459065

Москва-2009

003459065

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Лауреат Государственной премии РФ, доктор медицинских наук, профессор (ГОУ ВПО «Российский государственный Медицинский университет Росздрава»)

Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор (ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»)

Аркадьева Галина Владимировна

Люсов Виктор Алексеевич

Кириченко Людмила Леонидовна

Ведущая организация: ФГУ «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского» МЗ Московской области.

Защита состоится •/7Сргдр&Л^ 2009_г. в УЗ часов на заседании

диссертационного сове/а Д^08.041.01 при ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава по адресу: 127473 Москва, ул. Делегатская, д.20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Е.Н. Ющук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Фибрилляция предсердий (ФП) остается одной из важнейших проблем

современной кардиологии. За последние 20 лет частота госпитализаций по поводу ФП возросла на 66% в результате старения населения, увеличения распространенности хронических заболеваний сердца [Tsang Т.М., 2003, Wittigney W.A., 2003]. Распространенность ФП в общей популяции составляет 0,4-1%, увеличивается до 8% у людей в возрасте старше 80 лет [Go А., 2001]. ФП неблагоприятно влияет на гемодинамику, качество жизни и отдаленный прогноз.

Фибрилляция предсердий ассоциируется с увеличением риска развития инсульта, сердечной недостаточности (СН) и общей смертности. У больных с СН частота развития ФП в течение 3-х лет достигает 10% [Crijns H.J. et al, 2000]. Наиболее значимыми осложнениями ФП являются тромбоэмболии (ТЭ). Ишемический инсульт (ИИ) в структуре всех тромбоэмболии составляет 91%. Частота ИИ у больных с ФП составляет в среднем 5% в год и в 2-7 раз превышает таковую у пациентов без ФП. У пациентов с ФП 2/3 инсультов носят кардиоэмболический характер.

Причиной ТЭ у двух третей пациентов с ФП являются внутрисердечные тромбы, которые выявляются у 3-18% больных [Manning V.G., 1995; Godtfredsen J., 2003]. Источником ТЭ в большинстве случаев служит тромбоз ушка левого предсердия. Частота тромбоза левого предсердия у больных с ФП колеблется от 8 до 24%, причем более 90% тромбов локализованы в ушке левого предсердия [Сумин A.M. с соавт., KaymazC.etal., 2003].

Для длительного снижения свертываемости крови в клинической практике применяются антикоагулянты непрямого действия - оральные антикоагулянты (OAK) -варфарин (Nycomed), которые являются препаратами выбора для профилактики ИИ и системных эмболий при ФП. При мета-анализе шести исследований выявлено снижение относительного риска инсульта на 62% в случае использования варфарина [Carlsson J., 2003]. При выборе тактики антитромботической терапии при ФП с целью профилактики ТЭО необходимо определять степень риска ТЭО, частота которых связана с наличием сердечно-сосудистых заболеваний.

Несмотря на убедительную эффективность варфарина в отношении профилактики ИИ и системных эмболий у больных с ФП, в реальной жизни менее

половины больных получают от врача данное назначение. Частота назначения OAK в Европейских странах составляет от 15,5 до 78,8%, лишь 51% госпитализированных пациентов получают эту терапию [Nieuwlaat R., 2005]. Среди причин - боязнь геморрагических осложнений, невозможность адекватного лабораторного контроля, а также часто встречающийся пожилой возраст больных, относящий их в группу высокого риска терапии OAK. Поэтому проблема антикоагулянтной терапии с учетом оценки критериев риска, необходимости их коррекции, остается актуальной. Дальнейшее изучение клинической эффективности и безопасности варфарина у больных с ФП позволит определить оптимальные режимы длительной, а при необходимости и пожизненной терапии OAK, обеспечив профилактику ТЭ, не вызывая при этом геморрагических осложнений. Значительное снижение продолжительности и качества жизни у больных с ФП связано с развитием ТЭО [Панченко Е.П., 2002; Bonati L. et al, 2004], поэтому представляется важным оценить качество жизни пациентов с ФП на фоне длительной терапии варфарином. Цель исследования:

Оценка клинической эффективности и безопасности варфарина у больных с фибрилляцией предсердий с учетом базовой терапии основного заболевания и ведущих факторов риска геморрагических осложнений. Задачи исследования:

1.Оценить клиническую эффективность и безопасность длительного применения варфарина у больных с фибрилляцией предсердий: его влияние на клинические исходы, частоту возникновения побочных действий.

2. Изучить показатели MHO с целью оптимизации терапии OAK, подбора оптимального соотношения между риском развития тромбоэмболий и кровотечения.

3. Определить необходимые дозы варфарина в зависимости от дозы кордарона с целью коррекции антикоагулянтной терапии для поддержания терапевтического уровня гипокоагуляции.

4. Выявить факторы, влияющие на колебания антикоагулянтного эффекта и разработать алгоритм ведения пациентов с ФП, принимающих варфарин как при монотерапии, так и в сочетании с антиагрегантами с учетом базовой терапии основного заболевания.

5. Разработать прогностические критерии эффективности терапии OAK у пациентов с фибрилляцией предсердий.

6. Оценить качество жизни пациентов с фибрилляцией предсердий на фоне длительной терапии варфарином.

Научная новизна исследования

Практическая значимость

Доказана высокая терапевтическая эффективность варфарина при условии тщательного контроля MHO и своевременной коррекции дозы препарата. 3-х летнее проспективное наблюдение за больными с ФП, получавшими варфарин, позволило выявить предикторы геморрагических осложнений. Профилактическое лечение варфарином в адекватной терапевтической дозе благоприятно влияет на качество жизни пациентов с фибрилляцией предсердий. Основные положения, выносимые на защиту

1. При назначении варфарина для достижения терапевтического уровня гипокоагуляции необходим индивидуальный подбор дозы препарата с учетом возраста и факторов риска развития геморрагии.

2. Варфарин в составе базовой терапии основного заболевания снижает риск тромбоэмболических осложнений.

3. При комбинации варфарина с антиагрегантами (аспирин) повышается риск развития кровотечений.

4. При назначении кордарона необходимо коррегировать дозу варфарина по значениям MHO в связи с повышением антикоагулянтной активности.

5. Длительная терапия варфарином благотворно влияет на качество жизни пациентов с ФП.

Внедрение. Результаты исследования внедрены в клиническую практику в кардиологических и терапевтических отделениях ГКБ №52, в консультативно-диагностическом центре №52 МО РФ, а также используются в научном и педагогичном процессах на кафедре терапии №1 ФПДО МГМСУ. Личное участие. Автором самостоятельно проводился отбор больных и их распределение по группам (всего 87 пациентов), контролировался ход лечения, уровни MHO, выполнялось ЭХОКГ, суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, проведен статистический анализ полученных результатов и их обобщение.

Апробация диссертации проведена на совместной конференции кафедры терапии №1 ФПДО и кафедры госпитальной терапии № 2 МГМСУ, врачей ГКБ №52 г.Москвы 29 октября 2008 года.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе 1 в рецензируемом журнале. Основные положения работы доложены на Всероссийской конференции с международным участием «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению» 16-18 октября 2008г. Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 176 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав, содержащих описание материалов и методов исследования, полученных результатов и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Иллюстративный материал представлен в виде 30 таблиц и 4 рисунков. Библиография содержит 182 источника, из них 43 отечественных и 139 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Клиническая характеристика обследованных больных. В исследование было включено 87 больных с пароксизмальной или постоянной формой ФП, имеющих не менее одного фактора риска тромбоэмболий, находящихся на лечении в ГКБ №52 или ФГУ КДЦ №52 Минобороны России в 2005-2008г. Средний возраст больных составил

62,4±3,7года, из них 55(63,2%) мужчин и 32(36,8%) женщины. Длительность исследования составила 3 года. Пароксизмальную форму ФП имели 23 пациента, постоянную - 64. Длительность ФП составила 4,6±1,8 лет. Из сопутствующих заболеваний наиболее часто отмечалась АГ - у 49,4% пациентов, в сочетании с ИБС - у 32 (36,7%). Инсульт или ТИА в анамнезе имелись у 16,1% больных. Сердечная недостаточность I и II ФК была у 53,7% пациентов. Причинами ХСН были АГ, ИБС и ДКМП. Сахарный диабет имели 26,4% пациентов. Венозные тромбозы имели место у 5 пациентов, ТЭЛА - у 4-х пациентов. Сочетание трех и более факторов риска ТЭО имели 44,8% больных. Среди пациентов высокого риска инсульт и ТИА в анамнезе достоверно чаще отмечались при постоянной форме ФП, чем при пароксизмальной (17% и 5,8% больных соответственно, р<0,05).

Были использованы препараты варфарин (начальная доза составляла 2,5-5 мг/сут) и кардиомагнил (75 мг/сут) фирмы «Nycomed». Варфарин назначали в виде монотерапии и в комбинации с кардиомагнилом. Коррекция дозы проводилась с учетом показателей MHO. При достижении терапевтического уровня гипокоагуляции контроль MHO осуществлялся ежемесячно. В период наблюдения учитывалась динамика клинических показателей, доза препарата, значения MHO, дополнительные лекарственные препараты, а также характер исходов. Основными конечными точками были системные тромбоэмболии, большие кровотечения, сердечно-сосудистая смерть.

Комплексная терапия основного заболевания и ФП включала Р-блокаторы, ингибиторы АПФ, нитраты, мочегонные и гиполипидемические препараты. В качестве традиционной терапии больных с ФП использовались антиаритмические препараты -кордарон и p-блокаторы. Подобранная в стационаре эффективная терапия продолжалась амбулаторно.

При назначении варфарина учитывались факторы риска кровотечений: возраст старше 75 лет, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, наличие в анамнезе желудочно-кишечного кровотечения (ЖКК), АГ (диастолическое давление выше 110 мм.рт.ст.), анемия, цереброваскулярные заболевания, почечная и печеночная недостаточность, тромбоцитопения, врожденные дефекты системы гемостаза, злокачественные опухоли, хроническая алкогольная интоксикация, совместно принимаемые медикаменты (аспирин более 300 мг/сут., гепарин, ингибиторы

тромбоцитарных рецепторов, НПВС, амиодарон, антибиотики, Ь-тироксин, дигоксин и др.), использование женщинами гормональной контрацепции и заместительной терапии.

К угрожающим жизни кровотечениям относили внутричерепное кровоизлияние, также кровотечения, сопровождающиеся большой кровопотерей (Ш менее 30%). Серьезными кровотечениями считали ЖКК, выраженную гематурию, кровохарканье.

К малым кровотечениям относили носовые, геморроидальные кровотечения, кровоточивость десен, микрогематурию, подкожные гематомы, симптоматическую анемию, хронические кровопотери. Риск для больных с язвенной болезнью вне обострения оценивали индивидуально.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

Больные с фибрилляцией предсердий п=87 Средний возраст 62,4 3,7 лет еарфарин - весь период наблюдения Варфарин п=45 В+Кардиомагнил п=22

Постоянная ФП п=44 контроль ЧСС (дигоксин, (3-блокаторы, антагонисты кальция) + еарфарин

Пароксизмальная ФП п=23 контроль ритма (кордарон) + еарфарин

Постоянная ФП п=20 контроль ЧСС (дигоксин, |3-блокаторы, антагонисты кальция) + аспирин

" мно

(1^,5,7,14,21 и "1 мес 28 дни, далее ежемесячно)

Анамнез

заболевания,

ан.крови, мочи,

ан.кала на

скрытую

кровь, липиды,

коагулограмма,

МНО,ЭКГ,

ЭХОКГ,

ЧПЭХОКГ

СМЭКГ.УЗИ

печени, почек,

УЗДГ МАГ,

триплекснаяДГ

н/конечностей

Контрольное обследование проводилось через 6 месяцев, затем ежегодно. Оценивали данные ЭХОКГ, коагулограммы, переносимость и побочные действия препарата, развитие ТЭ и геморрагических осложнений, при необходимости (ТЭО, обострение ИБС, прогрессирование недостаточности кровообращения, выраженная гематурия, обострение язвенной болезни и др.) больные госпитализировались.

Оценка клинического состояния больных проводилась с использованием общепринятых методов: клинический анализ крови, общий анализ мочи и анализ мочи по Нечипоренко, биохимический анализ крови, коагулограмма с определением протромбинового времени, % по Квику и расчету MHO, анализ кала на скрытую кровь. Проводились следующие методы исследования: ЭКГ, CM-ЭКГ, ЭХОКГ, ЧП ЭХОКГ, УЗДГ МАГ и триплексная ДГ нижних конечностей, УЗИ печени и почек. Больным, имеющим в анамнезе язвенную болезнь проводилась эзофагогастродуоденоскопия.

Биохимическое исследование крови проводили на анализаторе Labsystems FP-901. Определение липидов в сыворотке крови осуществлялось ферментативным колориметрическим методом на спектрофотометрическом анализаторе LIVIA. Содержание ХС ЛПНП определялось по формуле Фридвальда.

Методика лабораторного контроля за терапией OAK проводилась по значениям MHO, которое представляет собой математическую коррекцию стандартизирующую ПВ отдельных тромбопластинов, имеющих различную чувствительность - МИЧ. При подборе дозы варфарина MHO определялось каждые два дня до достижения терапевтических значений (МНО=2,0-3,0), далее ежемесячно.

Суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру проводилось при помощи программного обеспечения «Астрокард» фирмы МЕДИТЕК (Россия).

ДОППЛЕР-ЭХОКГ выполнялась на аппаратах фирм «General Electric Voluson 730 Expert» (США) с датчиком 2-5 МГц с использованием режимов двух- и одномерной эхокардиографии по стандартной методике.

ЧП ЭХОКГ выполнялась на ультразвуковой системе «ALOKA SSD 630», оснащенной мультиплановым чреспищеводным датчиком с частотой 5 МГц. Уделялось внимание состоянию ЛП и ушка ЛП на предмет наличия спонтанного ЭХО-контрастирования и тромбов.

Дуплексное сканирование экстракраниального отдела брахиоцефальных

артерий, сосудов нижних конечностей проводили на аппарате HDI 5000 ATL (США)

датчиками 2 МГц 12МГц с цветным и энергетическим допплеровским картированием.

Ультразвуковые исследования проводили на системах Philips Pie Medical, Acusón xp/10

и НД1 5000 TI, (США) по стандартным методикам секторальными и конвексными

датчиками 3,5-7,5 МГц. Выполняли дуплексное и триплексное исследование с

использованием цветовой двухмерно пространственной картограммы распределения

потока в сосудах органов. Оценивали состояние крупных сосудов, органов брюшной полости, почек.

Для оценки качества жизни больных с ФП использовали опросник - Medical Outcomes Studi Short Form (SF-36), который заполнялся пациентом в начале исследования и ежегодно в течение всего периода наблюдения.

Для оценки клинических особенностей течения ФП в зависимости от выраженности тревожных и депрессивных расстройств проводилось исследование эмоциональной сферы перед началом лечения, далее каждые 6 месяцев. Выраженность депрессии оценивали по шкале CES-D, уровень реактивной тревоги по шкале Спилбергера. Критерием эффективности являлась редукция среднего балла по шкалам самооценки депрессии и тревоги.

Статистический анализ. Математическая обработка полученных результатов проводилась с помощью пакета программ статистической обработки данных «Statistica 6.1» (StatSoft USA). Количественные показатели представлены средними арифметическими значениями (для абсолютных величин) и их стандартными ошибками (М ± т). На основании этих показателей из числа наблюдений в группе (п) высчитывали коэффициент Стьюдента - t, достоверность различий между средними показателями сравниваемых вариационных рядов - р. Парные групповые сравнения проводились непараметрическим методом Mann - Whitney и параметрическими методами с использованием t критерия для относительных величин. Различия считали достоверными при уровне значимости р<0,05. Характер и тесноту связи различных показателей определяли с помощью вычисления коэффициента корреляции г для простых вариационных рядов. Относительный риск развития первичной конечной точки оценивали в каждой подгруппе больных по результатам однофакторного регрессионного анализа по Коксу.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

За три года наблюдения у больных с ФП терапия варфарином была

прекращена у 2-х больных после успешно проведенной кардиоверсии и удержании синусового ритма в течение месяца, у 1 больного в связи с обострением язвенной болезни желудка через 11 месяцев терапии варфарином и у 1 больного на втором году терапии в связи с желудочно-кишечным кровотечением. За время наблюдения умерло

2 пациента: фатальный ИИ, прогрессирующая сердечная недостаточность. Первый год терапии закончило 63 пациента, второй - 61, третий - 61.

СРЕДНИЕ ДОЗЫ ВАРФАРИНА И ПОКАЗАТЕЛИ MHO У БОЛЬНЫХ С ФП

1,03

исходно 5 день 14 день 1 месяц б месяц 1 год 2 год Згод

■■•Дозы Варфарина (мг/сут) •♦•MHO Варфарин

•■"■Дозы Варфарин (мг/сут)+Кардиомагнил (мг/сут) ОМ НО В+К_

Рис.1

Средняя доза варфарина при монотерапии составила 4,4±1,2мг (MHO 2,2-2,3), при комбинации с кардиомагнилом - 3,75±0,62мг (MHO 1,9-2,1) (рис.1). У 19(28,3%) пациентов терапевтический уровень MHO был достигнут к 7 дню терапии, у 48(71,6%) - к 14 дню, причем у большинства пациентов старше 65 лет к 21 дню - MHO 1,99±0,42. В течение 3-х первых дней MHO было менее 1,6 у всех больных.

У 7 (10,4%) пациентов наблюдался высокий уровень гипокоагуляции (при опросе пациентов выяснилось, что среди причин было самостоятельное увеличение дозы варфарина, прием НПВС и антибиотиков). Средние дозы варфарина на протяжении всего наблюдения были выше у больных с пароксизмальной формой ФП (средняя недельная доза варфарина составила соответственно 33,11мг и 30,59мг), что следует учитывать при подборе антикоагулянтной терапии у пациентов, сохраняющих синусовый ритм при пароксизмальной ФП и в тех случаях, когда используется стратегия контроля ЧСС.

Через три месяца терапии средний уровень MHO у 28% пациентов составил 1,73±0,58. Высокий уровень гипокоагуляции сохранялся у 4 (5,9%) пациентов. Доля больных с терапевтическим уровнем MHO увеличилась к шестому месяцу терапии и

составила 65,7%. В группе варфарина MHO в субтерапевтическом диапазоне сохранялось у 17(37%) пациентов - 1,83±0,46, в группе комбинированной терапии - у 6 (27%) - MHO 1,67±0,58. В группе варфарина у 5 (7,4%) пациентов MHO было более 3,0, им была снижена доза варфарина. К 12 месяцу наблюдения MHO в терапевтическом диапазоне сохранилось у 62,7% пациентов. К концу 3-х летнего наблюдения в обеих группах у 61% больных сохранялся терапевтический уровень гипокоагуляции. Показатели MHO были соответственно 2,34±0,08 и 2,01+0,33. Коррекции дозы варфарина не требовалось у 77,6% больных. Количество больных с уровнем MHO более 3,0 существенно снизилось до 2,9% к 18-20 месяцу наблюдения.

Исследование показало, что у 68% больных терапевтический уровень гипокоагуляции удается достичь только к 12-14 дню терапии варфарином, причем у 10,4% больных к концу первого месяца остается высокий уровень гипокоагуляции -MHO более 3,0. Приблизительно у трети больных значения MHO оставались субтерапевтическими, т.е. можно предположить резистентность к приему варфарина, что требует уточнения. Лишь у 5,9% больных это было связано с самостоятельным снижением дозы препарата. Таким образом, средний терапевтический уровень гипокоагуляции в группе варфарина составил - MHO 2,2-2.3, в группе варфарин+кардиомагнил - MHO 1,9-2,1.

Характеризуя безопасность применения варфарина, можно отметить, что частота эпизодов с различной степенью интенсивности геморрагических осложнений в течение 1 года составила около 16,4% (рис.2).

Наибольшая частота геморрагий отмечалась в течение первого месяца терапии -

2,98%, что связано с титрованием дозы варфарина. 2/3 эпизодов малых кровотечений

отмечались в первые 6 месяцев терапии, что требовало коррекции дозы варфарина.

Доля больших (жизнеугрожающих и серьезных) кровотечений не превышала 1,5% от

числа зарегистрированных эпизодов геморрагий. Эпизоды кровотечений отмечались

как на фоне повышения уровня МНО>4,0, так и на фоне адекватной гипокоагуляции -

MHO не более 3,0. Частота развития геморрагий за первый год наблюдения составила

16,4 %, за второй год - 7.9% (из них 1(1,5%) - ЖКК), за третий год - 3,3%. Частота

геморрагий за 3 года наблюдения составила 26,8%, ежегодная частота всех

кровотечений 8,9%, из них больших - 1,49% в год. Максимальная частота

геморрагических осложнений зарегистрирована была в 1-й месяц терапии, причем за

первые полгода произошли 3/4 всех геморрагий, зафиксированных в течение года, что связано, скорее всего, с передозировкой варфарина в начале терапии при подборе индивидуальной дозы препарата.

Характеристика и частота геморрагических осложнений за 3 года терапии варфарином у больных с фибрилляцией предсердий

1 год п=67

2 год п=63

3 год n=61

J2_ьъкы^

и Все кровотечения ■ Большие кровотечения

□ Кровоточимость десен

□ Кровоизлияния в склеру

□ Кровотечения при дефекации

□ Малые кровотечения

□ Микрогематурия и Носовые кровотечения и Подкожные гематомы п Гемартроз

Рис.2

В течение трех лет частота геморрагических осложнений снизилась до 7,9%. на 2-ом году и до 3,3% - на 3-ем году лечения варфарином. Полученные результаты подтверждают наблюдения других специалистов, что частота всех кровотечений на фоне OAK может составлять от 9% до 26.5% в год, а частота больших геморрагий - от 0,3 до 4,4% в год [Hyers Т.М. et al.,2001; Tarim A., Yildirim S. et al., 2003].

В группе больных (n=22), получавших комбинированную терапию (варфарин+кардиомагнил 75мг/сут), число лиц с различной степенью интенсивности геморрагических осложнений в течение 3-х лет составила 5(22,7%). Больших кровотечений не наблюдалось. Среди малых геморрагий на первом году терапии -отмечалась кровоточивость десен -1, подкожные гематомы -1, гемартроз -1; на втором году - подкожные гематомы - 1; на третьем - носовое кровотечение - 1. Ежегодная частота всех кровотечений составила 7,5%.

За три года терапии варфарином внутричерепные кровоизлияния не наблюдались, отмечено два эпизода ТЭ (0,9% в год). Фатальный ИИ произошел на

первом году терапии у больного 64 лет с длительной АГ при среднеинтенсивном уровне гипокоагуляции (колебания индивидуального МНО=2,5-2,6). Частота ИИ на фоне варфарина в течение года составила 1,49%. На 2 году терапии одна смерть наступила вследствие декомпенсации кровообращения на фоне длительно существующей ИБС на фоне АГ. Средняя частота случаев смерти, не связанной с ТЭ составила 0,49% в год.

Для выяснения возможных причин геморрагий больные были разделены на 2 группы: 1-я - 49 (73,1%) пациентов без эпизодов кровотечений, 2-я - 18 (26,8%) больных, у которых на протяжении 3-х лет наблюдения возникли геморрагии (табл.1).

Таблица 1

Характеристика больных с ФП в зависимости от наличия

геморрагических осложнений в период терапии варфарином.

Показатели Геморрагические осложнения

(-) п=49 (+) п=18 Р

Мужчины/женщины,% 63,3/36,7 83,3/16,9 нд

Возраст, лет,% 62,4±1,27 61,8±2,26 нд

АГ,% 48,9 61,1 0,03

ИБС+АГ,% 28,5 38,9 нд

НК,% 42,8 33,3 нд

сд,% 26,5 22,2 нд

Язвенная болезнь желудка или

12-п.кишки,% 14,3 27,7 нд

Возраст > 65 лет,% 38,7 44,5 нд

Одновременный прием более трех

лекарств,% 34,7 66,8 0,041

MHO до начала терапии 1,13±0,03 1,15±0,04 нд

варфарином

Среднее значение MHO на 2,32±0,08 2,73±0,11 0,0005

протяжении 3-х лет наблюдения

Максимальное значение MHO 3,96±0,12 4,84+0,22 0,000016

Среднее значение для показателя

5 MHO ** 0,73+0,05 1,14+0,8 0,000004

Эпизоды бессимптомного

повышения МНО>4,0,% 14,2 44,4 0,025

Среднее МНО>2,6 на протяжении

3-х лет терапии,% 20,4 83,4 0,0007

Среднее значение 5 для

МНО>1,0,% больных 22,4 72,3 0,024

Примечание. *- учитывались все имевшие место геморрагические осложнения; 5-среднее квадратическое отклонение показателя MHO.

Сформированные группы не различались по возрасту, полу, частоте ФР ТЭ и заболеваний - потенциальных источников кровотечений. Тем не менее, за 3 года терапии варфарином у больных с геморрагическими осложнениями средние значения MHO были выше, чем у больных без кровотечений (MHO 2,73±0,11 и 2,32±0,08 соответственно). У 7 (14,2%) пациентов с ФП 1-ой группы и у 8 (44,4%) пациентов 2-ой группы на фоне оттитрованной антикоагулянтной терапии отмечалось бессимптомное повышение МН0>4Д потребовавшее коррекции терапии. Малые кровотечения возникали как на фоне терапевтических значений MHO, так и повышенных - МНО>ЗД Развитие геморрагий на фоне адекватного уровня гипокоагуляции наблюдалось у 11 (61%) пациентов. В группе больных с геморрагическими осложнениями (всего 18 человек) отмечен более высокий разброс индивидуальных значений MHO. Результаты опроса пациентов показали, что из всех эпизодов геморрагий лишь 6 ассоциировались с очевидной причиной кровотечения (обострение геморроя, хронического пиелонефрита, почечная колика), с несогласованным с лечащим врачом приемом НПВС, антибиотиков, увеличением дозы варфарина и изменением пищевого режима).

Таким образом, за время наблюдения выявлено 1 серьезное кровотечение - ЖКК, потребовавшее отмены препарата. Из всех больных с эпизодами малых геморрагий у 2,9% кровотечения разной или одинаковой локализации повторялись на протяжении 3-х лет. У 4,5% больных малые кровотечения возникли в течение 1-го года наблюдения и в дальнейшем не рецидивировали. Анализ значений MHO у 67 пациентов, получавших варфарин, показал, что повышение МШЭ>4,0 возникало на протяжении лечения у 15 (22,4%) пациентов, у 8 (11,9%) из них в последующем возникали кровотечения. Среди 18 больных с геморрагиями у 14 (77,8%) пациентов средние значения MHO на фоне терапии превышали 2,5, среди 49 пациентов без кровотечений частота таких эпизодов составила 7 (14,3%). В ходе исследования было установлено, что на фоне антикоагулянтной терапии геморрагические осложнения достоверно коррелировали как с повышением MHO более 4,0 (i=+0,4, р< 0,001), так и со средними значениями MHO более 2,5 (г=+0,5, р<0,001). Достоверно подтвержденным фактором, способствующим развитию кровотечений, был прием пациентом более трех препаратов одновременно, что, вероятнее всего, обусловлено невозможностью прогнозировать взаимодействие нескольких групп лекарственных средств.

Таким образом, антикоагулянтная терапия сопряжена с повышенным риском геморрагических осложнений, но с учетом возраста, контроля интенсивности антикоагуляции, сопутствующей терапии, наличия в анамнезе ИИ, АГ, повышающих этот риск, их можно избежать. Первые месяцы лечения сопряжены с более высоким риском кровотечений (до 3%) вследствие неустойчивого уровня антикоагуляции при подборе оптимальной дозы препарата. Предикторами развития кровотечений при длительной терапии варфарином у больных с ФП является: одновременный прием больным трех и более лекарств, бессимптомное повышение MHO более 4,0 и широкий разброс его значений. Необходимо сокращать дозу варфарина у бессимптомных пациентов, имеющих МНО>3,3; при умеренно увеличенном MHO -избегать уменьшения дозы варфарина больше, чем на 20%. Комбинированная терапия (варфарин+кардиомагнил) имела преимущество у больных с ФП с высоким риском развития ТЭ без статистически достоверного увеличения риска геморрагий -(МНО=2,0-2,5).

Проведено исследование коагуляционного гемостаза, липидного спектра, показателей центральной гемодинамики на фоне варфарина в составе комплексной терапии. У наблюдаемых нами больных тромбогенный потенциал крови увеличивался за счет коагуляционного звена гемостаза. При оценке коагуляционного гемостаза выявлен сдвиг показателей в сторону гиперкоагуляции: достоверное укорочение АЧТВ и ТВ, незначительное увеличение уровня фибриногена (ФГ). Признаки тромбинемии отмечены у 49(73%) больных (повышение фибриногена, растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК>4,0мг/%). На фоне терапии варфарином наблюдалась нормализация коагулогических показателей крови - АЧТВ, ТВ, уменьшение признаков тромбинемии - РФМК на 26%, снижение ФГ на 11%.

Анализ липидного спектра показал, что на фоне длительного приема варфарина в составе комплексной терапии ФП не наблюдалось достоверно значимых изменений. Отмечена тенденция к снижению общего ХС, ТГ и ЛПНП и повышению ЛПВП через 12 мес.

Коррекция дозы варфарина в зависимости от дозы кордарона. Лечение амиодароном начиналось с насыщения препаратом в дозе 600-800мг/сут в течение 3-5 дней, далее продолжалось в поддерживающей дозе 200мг/сут.

КОРРЕКЦИЯ ДОЗЫ ВАРФАРИНА ПРИ СОЧЕТАНИИ ЕГО С КОРДАРОНОМ

400

мг/сут

О Кордарон

мг/сут □ Варфарнн %

Уменьшить

Уменьшить на

Йию

40'

на

35%

Уменьшить на

Уменьшит! Я на 25%

мг/сут

30%

Рис.3

При совместном назначении варфарина и амиодарона (кордарона) доза антикоагулянта должна быть снижена, так как кордарон также метаболизируется системой цитохрома Р 450, что повышает риск кровотечений и диктует необходимость более частого контроля уровня MHO и коррекции доз варфарина в период лечения амиодароном и после отмены препарата (рис.3). Средняя доза варфарина при комбинации с кордароном составила 1,25-3,75 мг/сут, уровень антикоагуляции - MHO ! 1,6-1,8. Результаты длительной комбинированной профилактической терапии частых пароксизмов ФП показали клиническую эффективность и безопасность в половинных дозах кордарона и варфарина - снижение частоты и тяжести побочных реакций.

Оценка риска ТЭ и развития ТИА у больных с ФП. Оценка риска ТЭ и ТИА у пациентов с ФП неклапанной этиологии по показателям ЧП ЭХОКГ проводилась у 29 пациентов, которые относились к высокому риску в соответствии с классификациями стратификации риска инсульта (рис.4).

ИИ и ТИА в анамнезе имели 55% больных, причем инсульт достоверно чаще отмечался при постоянной форме ФП, чем при пароксизмальной. В анамнезе у них чаще встречались АГ и инфаркт миокарда. Большинство пациентов имели 3 и более ФР ТЭО. Тромбы в ЛП или ушке ЛП были выявлены у 9 (31%) больных.

ОЦЕНКА РИСКА ТЭ И ТИА У БОЛЬНЫХ С ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ

Инсульт пли ТИА в анамнезе, %

Размер левого предсердия (мм)

Средний возраст (лет)

Внутрипредсердные тромбы,0/»

Выраженный эффект СЭК,%

Мак. Скорость в УЛП (см/с)

Пароксизмальная п=11

Рис.4

Длительность ИБС оказалась больше у больных без тромба (10,2±1,81 по сравнению с 5,7± 1,79 лет, р=0,048). При пароксизмальной форме ФП внутрисердечные тромбы были выявлены в трех случаях (10,3%), при постоянной в шести (20,7%) случаях. У 7 пациентов выявлен эффект спонтанного эхоконтрастирования без признаков внутрисердечного тромбоза. У больных с тромбом в УЛП достоверно больше были размеры и объемы ЛЖ, ЛП, чаще отмечалось снижение ФВ ниже 50%, больший диаметр нижней полой вены (2,3±0,08см по сравнению с группой без тромбоза - 2,0±0,07см, р=0,015). Существенно ниже также была максимальная скорость изгнания крови из УЛП (21,1±1,62см/с и 38,1±1,48 см/с, р=0,0001).

Эхокардиографические параметры, ассоциированные с наличием тромба в УЛП. По результатам однофакторного анализа с тромбом в УЛП были связаны: снижение ФВ ЛЖ менее 50% (ОР=3,3 [1,18-9,82], р=0,021, объем ЛП (ОР=3,2 [1,417,45], р=0,004) и размер нижней полой вены (ОР=5,5 [1,39-22,19], снижение максимальной скорости изгнания крови из УЛП менее 20см/с (ОР=7,2 [2,78-18,21], р<0,0001).

Через 4 недели терапии варфарином у 7 (24%) пациентов с выявленным СЭК при повторной ЧП ЭХОКГ наблюдалось исчезновение эффекта СЭК. У 6 пациентов

выявлен лизис тромба в ЛП, из них у 2-х тромб в ЛП сохранялся в течение 6 месяцев. Средний срок лизирования тромба составил 6,1 месяца. MHO у этих пациентов на протяжении всего наблюдения поддерживалось в терапевтическом диапазоне.

Исследование показало, что у пациентов с ФП тромбы в ушке ЛП были выявлены в 31% случаев, эффект СЭК - в 24% случаев. Можно отметить, что с тромбом в УЛП было связано не только снижение ФВ ЛЖ, но и имелась тенденция связи клинических предикторов ТЭО - возраст>65 лет, АГ, ТЭО в анамнезе, СН, СД, хотя она и не была достоверной, что объясняется малой выборкой. Исчезновение эффекта СЭК на фоне терапии варфарином происходит в течение 4 недель. Лизис тромба ЛП или ЛЖ наблюдается в 67% случаев. Необходимый уровень значений MHO для лизирования тромба составил - 2,18-2,2 (недельная доза варфарина - 33,12-36,87мг).

Таким образом, основной причиной развития ТЭО при ФП является образование тромба в полости ЛП. Длительность ФП является существенным фактором, оказывающим влияние на риск тромбоза. Частота тромбоза ЛП у больных с ФП составила 10,3%, что согласуется с данными других исследований, по которым частота тромбоза ЛП колеблется от 8 до 24%, причем более 90% тромбов локализованы в УЛП [Сумин А.Н. с соавт., 1999, Kaymaz С. et al., 2003, Stollberger G.et al„ 2003].

Определение факторов риска тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий в зависимости от возраста. При сравнительной характеристике пациентов с тромбозами (21 человек) и без тромбозов (37 человек) (рис.5), в обеих группах выявлялась тенденция к увеличению факторов риска у больных старше 65 лет: снижение фракции выброса, увеличение систолического артериального давления; тенденция к увеличению левого предсердия, выраженности митральной регургитации; тенденция к увеличению фибриногена и растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК).

У пациентов старше 65 лет частота тромбоза УЛП и ТИА зависела от частоты рецидива ФП; чаще развивались у больных, перенесших ТЭО. У больных моложе 65 лет частота тромбоза не была связана с длительностью ФП, частотой рецидива; у них чаще в анамнезе был инфаркт миокарда. Наличие двух и более ФР увеличивало риск ТЭ в 3,5 раза (ОР=3,4; ДИ 95% 1,48-7,86, р=0,002). У всех больных наблюдались

признаки тромбинемии - повышенное содержание РФМК. Уровень ФГ не превышал нормальных значений или был незначительно повышен.

ФАКТОРЫ РИСКА ТЭО

Рис.5

Оценка качества жизни. Оценка качества жизни проведена с помощью опросника SF-36 у 83 пациентов: 63 пациента с пароксизмальной (п=22) и постоянной (п=41) формой ФП в возрасте от 39 до 72 лет (из них 34 пациента до 65 лет и 29 -старше 65 лет), принимающих варфарин и 20 пациентов без приема варфарина.

Анализ качества жизни показал, что у пациентов на фоне длительного приема варфарина в составе комплексной терапии наблюдается достоверное увеличение таких показателей как - ролевое и социальное функционирование, эмоциональное состояние и психическое здоровье. Пациенты с ФП, имеющие высокий риск ТЭО могут длительно принимать OAK в составе комплексной терапии, так как качество жизни при этом не ухудшается.

При исследовании эмоционального состояния пациента установлено, что расстройства депрессивного спектра имели место у 46% пациентов, при этом выраженная депрессия (больше 25 баллов по шкале СТв-О) была у 11%. Отмечалось достоверное преобладание депрессии у больных с пароксизмальной ФП. Частота встречаемости личностной тревоги у пациентов с ФП составляла 77,8%, причем она ¡достоверно преобладала у пациентов с постоянной формой ФП. Реактивная (ситуативная) тревожность достоверно выше была у пациентов с пароксизмальной формой ФП.

ВЫРАЖЕННОСТЬ ДЕПРЕССИИ И ТРЕВОГИ У БОЛЬНЫХ С ФП

р <0,05

р <0,05 -.

32,5 |

22,8

|з9,тГ

■

р <0,05

37,1

27,6

18,3

31,7 л -

19,7

37,8

28,8

17,9

Пароксизмальная Пароксизмальная Постоянная ФП Постоянная ФГ1 ФП до лечения ФП после до лечения после лечения

печения

* Депрессия □ Реактивная тревожность И Личностная тревожность

Рис.6

На фоне комплексной терапии наблюдалось достоверное снижение выраженности

депрессии (р<0,05) у пациентов с пароксизмальной формой ФП, улучшение

эмоционального фактора - снижение тревожности (рис.6). Не было отмечено

достоверного роста тревожности и депрессивной симптоматики в зависимости от

выраженности ФК стенокардии и ХСН. Выявлена статистически значимая (г=0,32;

р<0,05) прямая корреляционная связь между уровнем реактивной и личностной тревоги,

уровнем депрессии и тревоги, как личностной, так и реактивной (г=0,391; р<0,05).

Таким образом, ФП является фактором, усугубляющим эмоциональное состояние

пациента - выраженность тревожных и депрессивных расстройств. Антикоагулянтная

профилактика ТЭО у больных с ФП является эффективной и безопасной при ежемесячном контроле уровня гипокоагуляции, увеличивает продолжительность жизни и улучшает ее качество.

Заключение

Таким образом, ФП - самая распространенная аритмия, на долю которой приходится более 1/3 всех госпитализаций. Длительная терапия OAK снижает риск развития ТЭ и ТИА, нормализует показатели гемокоагуляции, улучшает качество жизни больного. Для безопасности терапии варфарином необходимо обеспечение регулярного контроля MHO (ежемесячно). Начало терапии сопряжено с повышенным риском геморрагий (до 3%) вследствие неустойчивого уровня гипокоагуляции при подборе дозы препарата. Риск геморрагических осложнений зависит от возраста, длительности терапии, от количества принимаемых групп препаратов, взаимодействие которых трудно прогнозировать. Предиктором геморрагических осложнений является бессимптомное повышение МНО>4Д Разброс последовательных значений MHO отражает нестабильность антикоагуляции и может приводить к геморрагиям. У 19,4% больных MHO не достигало терапевтического уровня гипокоагуляции, даже при увеличении дозы препарата, что требует дальнейшего уточнения. У 9% наблюдаемых больных для нормализации коагулогических показателей крови и достижения терапевтических значений MHO требовались большие дозы варфарина (8,75-10 мг/сут). В настоящее время имеется повышенный интерес к проблеме резистентности. Полученные результаты, сопоставленные с данными Matefzky S. et al (2004), нуждаются в дальнейшем более детальном изучении.

ВЫВОДЫ

1.Варфарин является эффективным препаратом для длительной профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий, требует при достижении терапевтического уровня гипокоагуляции (MHO 2,0-3,0) контроля MHO 1 раз в месяц, что обеспечивает достаточную эффективную гипокоагуляцию при минимальной опасности геморрагических осложнений.

2.При терапии OAK (варфарином) наблюдается длительный период индукции -

достижение терапевтического уровня гипокоагуляции к 14 дню терапии. 22% больных

имеют значения MHO в субтерапевтическом диапазоне даже при увеличении дозы

варфарина. У больных с высоким риском развития тромбоэмболии эффективная антикоагуляция достигается при уровне MHO не менее 2,0.

3.Выявлена тенденция (р<0,05) увеличения малых геморрагии у больных старше 65 лет. На первом году лечения варфарином развитие малых геморрагии составило 16,4%, на втором - 7,9% и на третьем году - 3,3%. Предиктором геморрагических осложнений является бессимптомное повышение МНО>4,0, что требует отмены или немедленной коррекции дозы варфарина.

4.Выявлены гемодинамические параметры, связанные с образованием тромба в ушке левого предсердия: увеличение систолического и диастолического размеров и объемов ЛЖ, снижение ФВ ЛЖ менее 50%, увеличение размера и объема ЛП, снижение максимальной скорости изгнания крови из ушка левого предсердия (менее 20см/с), расширение нижней полой вены. На фоне терапии варфарином исчезновение спонтанного эхоконтрастирования происходит в течение 4-х недель. Средний срок лизирования тромба составил 6 месяцев, необходимый уровень MHO - 2,18-2,2.

5.Сочетание варфарина с амиодароном приводит к замедленному метаболизму и появлению его высокой концентрации в крови при приеме в обычных дозах, что повышает риск развития геморрагических осложнений. При дозе кордарона 400мг/сут - необходимо уменьшение дозы варфарина на 40%, ЗООмг/сут — на 35%, 200мг/сут — на 30%, ЮОмг/сут - на 20%.

6.Длительный прием варфарина у больных с фибрилляцией предсердий достоверно снижает выраженность депрессии (р<0,05), улучшает эмоциональный фактор - снижение тревожности, улучшает показатели качества жизни.

Практические рекомендации.

1. При назначении варфарина важно определить наличие и состояние потенциальных источников кровотечений, применяя при необходимости дополнительные методы диагностики, а также факторы, повышающие риск кровотечений: возраст > 65 лет, интенсивность антикоагуляции, перенесенный ИИ, АГ, одновременный прием нескольких групп препаратов.

безопасной с минимальным риском развития геморрагий при регулярном контроле MHO (ежемесячно).

3. Вследствие неустойчивости уровня гипокоагуляции при подборе дозы препарата первые месяцы терапии варфарином сопряжены с более высоким риском кровотечений (до 3%). Высокий риск развития повторных кровотечений связан с нестабильностью реакции организма на варфарин, взаимодействием с другими лекарственными препаратами, которые могут усиливать или ослаблять антикоагулянтный эффект.

4. Средние дозы варфарина и значения MHO у больных с ФП при монотерапии составляют 4.4мг/сут (MHO 2,2-2,3), при комбинированной терапии (варфарин+кардиомагнил) - 3,75мг/сут (MHO 1,9-2,1). 20% больных могут быть резистентны и им для достижения терапевтического уровня MHO требуются большие дозы препарата.

5. При наличии тромба в ушке левого предсердия показан длительный прием варфарина, так как лизис внутрисердечного тромба происходит в сроки от 3 до 12 месяцев. Необходимый уровень гипокоагуляции для лизирования тромба составляет МНО= 2,18-2,2 (недельная доза варфарина - 33,12-36,87мг).

6. Больным с ФП, имеющим высокий риск ТЭО показан постоянный прием OAK. У больных с ФП, имеющих ТИА в анамнезе, следует придерживаться среднеинтенсивного уровня гипокоагуляции (МНО=1,8-2,2) при небольших дозах варфарина 3,75-4,1 мг/сут.

Список публикаций по теме диссертации:

1.Аркадьева Г.В., Радзевич А.Э., Седов А.Н. Профилактика и лечение тромбозов и тромбоэмболий антикоагулянтами при сердечно-сосудистой патологии// Российский кардиологический журнал. - 2007. - №3(65). - С.86-96.

2.Аркадьева Г.В., Седов А.Н., Несветов В.Н., Радзевич А.Э., Шведюк В.М. Оптимизация антикоагулянтной терапии варфарином у больных с тромбоэмболией легочной артерии». // Материалы XIY Российского национального конгресса «Человек и лекарство», 16-20.04.2007. - Москва, 2007. - С.49-50.

3.Седов А.Н., Аркадьева Г.В., Радзевич А.Э., Чиликина Н.В.. Длительная терапия

варфарином у больных с фибрилляцией предсердий. // Материалы XV Российского

национального конгресса «Человек и лекарство», 14-18.04.2008. - Москва, 2008. -С.81-82.

4.Чиликина Н.В., Седов А.Н., Аркадьева Г.В., Радзевич А.Э. Эффективность и безопасность длительного применения варфарина у больных с механическими клапанами сердца. // Материалы XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство», 14-18.04.2008. - Москва, 2008.-С. 88-89.

5.Чиликина Н.В., Седов А.Н., Аркадьева Г.В., Радзевич А.Э. Исследование системы гемостаза у больных с искусственными клапанами сердца. // Российский национальный конгресс кардиологов, 07-09.10.2008. - Москва,2008. - С. 403. б.Чиликина Н.В., Седов А.Н., Аркадьева Г.В., Радзевич А.Э. Оценка клинической эффективности аортального протезирования у больных в различных возрастных группах// Российский национальный конгресс кардиологов, 07-09.10.2008. -Москва,2008. - С. 402.

7.Чиликина Н.В., Седов А.Н., Аркадьева Г.В., Радзевич А.Э. Эффективность и безопасность длительного применения варфарина у больных с механическими искусственными клапанами сердца. //Материалы Всероссийской конференции с международным участием «Тромбоз, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению». - Москва, 16-18 октября 2008г. Приложение №6. -СЛ.

8.Седов А.Н., Аркадьева Г.В., Чиликина Н.В., Радзевич А.Э. Оптимизация терапии оральными антикоагулянтами у больных с тромбоэмболией легочной артерии. //Материалы Всероссийской конференции с международным участием «Тромбоз, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению». -Москва,16-18 октября 2008г. Приложение №6 - С.8.

9.Чиликина Н.В., Седов А.Н., Аркадьева Г.В., Радзевич А.Э. Оценка клинической эффективности терапии варфарином у больных с механическими искусственными клапанами сердца// Материалы ежегодной XV научно-практической конференции с международным участием, 29-31.10.2008. - Тюмень, 2008.-С.6.

Для заметок

Заказ № 198/12/08 Подписано в печать 23.12.2008 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,5

000 "Цифровичок", тел. (495) 797-75-76; (495) 649-83-30 '•i^y.i www.cfr.ru; e-mail:info@cfr.ru

Оглавление диссертации Седов, Александр Николаевич :: 2009 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 .Общая характеристика больных и дизайн исследования.

2.2. Организация исследования.

2.3. Методы исследования.

2.3.1.Общеклинические и лабораторные методы исследования.

2.3.2.Методы исследования плазменного гемостаза.

2.3.3. Электрокардиография.

2.3.4.Эхокардиография.

2.3.5.Мониторирование ЭКГ по Холтеру.

2.3.6.Ультразвуковое исследование.

2.4,Оценка качества жизни.

2.5.Статистическая обработка полученных результатов.

Глава III. ДЛИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ВАРФАРИНОМ У БОЛЬНЫХ С ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ (ПРОСПЕКТИВНОЕ НАБЛЮДЕНИЕ). ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ 3-Х ЛЕТНЕЙ ТЕРАПИИ.

3.1 .Клиническая эффективность варфарина в составе комплексной терапии у больных с фибрилляцией предсердий.

3.1.1.Показатели системы гемостаза на фоне варфарина в составе комплексной терапии у больных с фибрилляцией предсердий

3.1.2.Показатели липидного спектра крови у больных с фибрилляцией предсердий в составе комплексной терапии длительно получающих варфарин

3.2.Эффективность и безопасность длительного применения варфарина.

3.2.1.Оценка антикоагулянтной активности варфарина у больных с фибрилляцией предсердий.

3.2.2.Коррекция дозы варфарина в зависимости от дозы кордарона.

3.2.3.Эффективность и безопасность 3-х летней терапии варфарином у больных с фибрилляцией предсердий.

3.3.Оценка риска тромбоэмболий и ТИА у больных с фибрилляцией предсердий неклапанной этиологии.

3.3.1.Состояние системы гемостаза у больных с фибрилляцией предсердий

ИБСАГ+ТИА в анамнезе).

3.4.0пределение факторов риска тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий.

ГЛАВА IV. ОСОБЕННОСТИ ЭМОЦИОНАЛЬНЫХ СОСТОЯНИЙ ЛИЧНОСТИ У БОЛЬНЫХ С ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ. ОЦЕНКА КАЧЕСТВА »:

ЖИЗНИ.

Введение диссертации по теме "Кардиология", Седов, Александр Николаевич, автореферат

Актуальность темы

Фибрилляция предсердий (ФП) остается одной из важнейших проблем современной кардиологии. За последние 20 лет частота госпитализаций по поводу ФП возросла на 66% в результате старения населения, увеличения распространенности хронических заболеваний сердца [Tsang Т.М., 2003, Wittigney W.A., 2003]. ФП неблагоприятно влияет на гемодинамику, качество жизни и отдаленный прогноз. Распространенность ФП в общей популяции составляет 0,4-1%, увеличивается до 8% у людей в возрасте старше 80 лет [Go А., 2001]. Примерно 60% больных с ФП в возрасте старше 75 лет женщины [Ali S., Hong М. et al, 2006]. Фибрилляция предсердий ассоциируется с увеличением риска развития инсульта, сердечной недостаточности (СН) и общей смертности, особенно у женщин. У больных с СН частота развития ФП в течение 3-х лет достигает 10% [Crijns H.J. et al, 2000]. Установлено, что ФП является независимым предиктором смерти [Benjamin E.J., 1998]

Возникновение ФП у больных ИБС значительно повышает вероятность развития тяжелых осложнений и летального исхода. Наиболее значимыми осложнениями ФП являются тромбоэмболии (ТЭ) и развитие или ухудшение течения уже имеющейся хронической сердечной недостаточности. Причиной ТЭ у двух третей пациентов с ФП являются внутрисердечные тромбы, которые выявляются у 3-18% больных [Manning V.G., 1995; Godlfredsen J., 2003]. Частота ишемического инсульта у больных с ФП составляет в среднем 5% в год и в 2-7 раз превышает таковую у пациентов без ФП. Помимо указанных, к опасным осложнениям ФП некоторые авторы относят желудочковые нарушения ритма и связанную с ними внезапную смерть [B.Brembilla-Perrot et al, 1994; C.V. Naccarelli et al, 2003].

Этиология и патогенез тромбозов, согласно современным представлениям, включают много факторов, в том числе изменения гемодинамики, функционального и морфологического состояния стенок сосудов, нарушения плазменного и клеточного звеньев, гемостаза и др. Достигнуты значительные успехи в развитии теоретических представлений о механизмах функционирования системы гемостаза и совершенствовании подходов к антитромботической терапии. К концу XX века определена ведущая роль тромбоцитов в патогенезе артериального тромбоза, изучен их рецепторный аппарат. В инициации свертывания первостепенное значение принадлежит компонентам сосудистой стенки. Основным пусковым механизмом активации свертывания является экспозиция тканевого фактора в области повреждения эндотелия. Эндотелию принадлежит основная роль в регуляции гемостаза. Именно эти клетки определяют направленность действия ключевого фермента системы гемостаза - тромбина, образующегося в результате активации свертывания, регулирующего свое образование, системы противосвертывания и фибринолиза. Под действием тромбина формируется фибриновая сеть.' Этот фермент участвует также в регуляции роста клеток и тонуса сосудов. Совершенствуются методы исследования гемостаза. Определены коагуляционные факторы риска инфаркта миокарда и мозгового инсульта.

Гемодинамические нарушения и тромбоэмболии, связанные с ФП, являются причинами высокой заболеваемости и смертности. ФП может длительно протекать бессимптомно, что обусловливает ее позднюю диагностику и затрудняет выбор оптимального лечения; при длительном персистировании ФП снижается эффективность антиаритмических препаратов и повышается риск тромбоэмболических осложнений. Наиболее опасным осложнением ФП является ишемический инсульт, частота которого в структуре всех тромбоэмболий составляет 91%. Относительный риск ишемического инсульта при ФП без поражения клапанного аппарата сердца возрастает в среднем в 6 раз [Wolf P.A. et al, 1991]. У пациентов с ФП 2/3 инсультов носят кардиоэмболический характер, однако до 25% ишемический инсульт при ФП имеет атеротромботическую природу, связанную с атеросклерозом сосудов головного мозга или атероматозом дуги аорты. Также не следует забывать о роли артериальной гипертонии и атеросклеротического поражения сонных артерий. Значение АГ в патогенезе цереброваскулярных заболеваний чрезвычайно велико, около 12% пациентов имеют атеросклеротическое поражение брахеоцефальных артерий.

Источником тромбоэмболий в большинстве случаев служит тромбоз ушка левого предсердия. ФП способствует расширению полости левого предсердия и замедлению кровотока в ушке левого предсердия, что приводит к образованию внутрипредсердных тромбов. Частота тромбоза левого предсердия у больных с ФП колеблется от 8 до 24%, причем более х

90% тромбов локализованы в ушке левого предсердия [ICaymaz С. et al., 2003]. Снижение сократительной способности миокарда левого желудочка является независимым предиктором тромбоэмболических осложнений при ФП.

Нарушения в системе гемостаза у больных с ФП проявляются гиперкоагуляцией и угнетением фибринолиза. С возрастом гиперкоагуляция усиливается в связи с активацией свертывания крови и угнетения фибринолиза.

Клиническими предикторами тромбоэмболических осложнений (ТЭО) при ФП являются возраст, артериальная гипертензия, ревматическое поражение митрального клапана, протезированные клапаны сердца, сердечная недостаточность, сахарный диабет, ТЭО в анамнезе [AHA/ACC/ESC, 2006].

Несмотря на значительные успехи в медикаментозном и хирургическом лечении ФП, выбор оптимальной стратегии лечения этой аритмии до настоящего времени остается сложной проблемой [Falk R.H., 2005; Chung М.К., 2005].

Лекарственные средства заняли прочное место в комплексной терапии тромбоэмболических и геморрагических состояний, нарушений микроциркуляции. На сегодняшний день антикоагулянты в ряду противотромботических средств являются широко применяемой группой препаратов. Это вещества, снижающие свертываемость крови и используемые в медицине для предупреждения возникновения тромбов в сосудах, а также для прекращения роста и развития тромбов, когда они уже возникли. Растворение сгустка происходит за счет эндогенных или вводимых извне препаратов, активизирующих фибринолитические ферменты. Для продолжительного снижения свертываемости крови в клинической практике применяются антикоагулянты непрямого действия -оральные антикоагулянты (OAK) - варфарин (Nycomed), аценокумарол (Синкумар, фирма ICN).

Непрямые антикоагулянты являются препаратами выбора для профилактики ИИ и системных эмболий при ФП, что подтверждено крупными проспективными исследованиями. При мета-анализе шести исследований выявлено снижение относительного риска инсульта на 64% в случае использования варфарина [Carlsson J., 2003]. Профилактический прием непрямых антикоагулянтов снижает относительный риск инсульта и смерти на 61% и 33% соответственно. Важным моментом в терапии OAK является оценка риска тромбоэмболий и, прежде всего, ишемического инсульта. При выборе тактики антитромботической терапии при ФП с целью профилактики ишемического инсульта необходимо определять степень риска тромбоэмболических осложнений, частота которых связана с наличием сердечно-сосудистых заболеваний.

Всем больным с ФП рекомендуется антитромботическая терапия для профилактики тромбоэмболических осложнений с учетом абсолютного риска инсульта и кровотечения и соотношения риска и пользы у конкретного больного. Антикоагулянтная терапия варфарином показана больным, у которых имеется более 1 фактора риска. Для первичной профилактики ТЭ у больных с неревматической ФП, у которых имеется только 1 фактор риска, возможна терапия аспирином или оральным антикоагулянтом. Препарат выбирают с учетом риска кровотечений, возможности адекватного контроля интенсивности антикоагуляции и предпочтения больного.

Несмотря на убедительную эффективность варфарина в отношении профилактики инсульта и системных эмболий у больных с ФП, в реальной жизни менее половины больных получают от врача данное назначение. Частота назначения OAK в Европейских странах составляет от 15,5 до 78,8%, лишь 51% госпитализированных пациентов получают эту терапию [Nieuwlaat R., 2005]. Среди причин - боязнь геморрагических осложнений, невозможность адекватного лабораторного контроля, а также часто встречающийся пожилой возраст больных, относящий их в группу высокого риска терапии OAK. Поэтому проблема антикоагулянтной терапии с учетом оценки критериев риска, необходимости их коррекции, остается актуальной. Дальнейшее изучение клинической эффективности и безопасности варфарина у больных с ФП позволит определить оптимальные режимы длительной, а при необходимости и пожизненной терапии OAK, обеспечив профилактику ТЭ, не вызывая при этом геморрагических осложнений.

Качество жизни пациентов является одним из критериев оценки эффективности медикаментозной терапии. Значительное снижение продолжительности и качества жизни у больных с ФП связано с развитием ТЭО [Панченко Е.П., 2002; Bonati L. et al, 2004]. Отсутствуют данные по оценке качества жизни при различных стратегиях лечения у пациентов с ФП до 60 лет и старше, поэтому представляется важным оценить качество жизни пациентов с ФП на фоне длительной терапии варфарином с учетом возраста, комплексной терапии. t

Цель исследования:

Задачи исследования

1. Оценить клиническую эффективность и безопасность длительного применения варфарина у больных с фибрилляцией предсердий: его влияние на клинические исходы, частоту возникновения побочных действий.

2. Изучить показатели MHO с целью оптимизации терапии OAK, подбора оптимального соотношения между риском развития тромбоэмболии и кровотечения.

5. Разработать прогностические критерии эффективности терапии OAK у пациентов с фибрилляцией предсердий.

6. Оценить качество жизни пациентов с фибрилляцией предсердий на фоне длительной терапии варфарином (SF-36, «Medical Outcomes Studi Short Form»).

Научная новизна исследования

Проведена комплексная оценка клинической эффективности варфарина с учетом базовой терапии основного заболевания и ведущих факторов риска геморрагических осложнений, что позволило разработать дифференцированный подход к терапии OAK у больных с ФП с целью профилактики тромбоэмболических осложнений. Представлен сравнительный анализ клинических исходов при различных схемах терапии. Изучена связь ишемических кардиоэмболических нарушений мозгового кровообращения у больных с ФП с отклонениями функциональных и морфологических параметров сердца. Определены необходимые дозы варфарина и кордарона для поддержания необходимого уровня гипокоагуляции. Разработан алгоритм ведения пациентов с ФП, принимающих варфарин как при монотерапии, так и в сочетании с антиагрегантами. По значениям MHO оптимизирована терапия оральными антикоагулянтами, показана взаимосвязь степени гипокоагуляции и частоты побочных действий. Впервые показано, что длительная терапия варфарином у больных с ФП имеет свои особенности: до достижения терапевтического уровня гипокоагуляции требуется длительный начальный период терапии (до 14 дней), у трети пациентов MHO не достигает терапевтического диапазона, что не влияет на течение заболевания и его прогноз.

Практическая значимость

Основные положения, выносимые на защиту

1. При назначении варфарина для достижения терапевтргческого уровня гипокоагуляции необходим индивидуальный подбор дозы препарата с учетом возраста и факторов риска развития геморрагий.

2. Варфарин в составе базовой терапии основного заболевания снижает риск тромбоэмболических осложнений.

3. При комбинации варфарина с антиагрегантами (аспирин) повышается риск развития больших кровотечений.

4. При назначении кордарона необходимо коррегировать дозу варфарина по значениям MHO в связи с, повышением антикоагулянтной активности.

5. Длительная терапия варфарином благотворно влияет на качество жизни пациентов с ФП, замена препарата на аспирин приводит к угрозе развития ТЭ.

Внедрение результатов исследования

Материалы диссертации внедрены в клиническую практику на базе отделений кардиологии, ревматологии и терапии ГКБ №52 г. Москвы, а также используются в учебном процессе на курсах усовершенствования врачей.

Апробация работы проведена на совместной конференции кафедры терапии №1 ФПДО, кафедры госпитальной терапии №2, врачей ГКБ№52 города Москвы 29 октября 2008 года. Основные ■ положения диссертации доложены на Всероссийской конференции с международным участием «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению» 16-18 октября 2008г.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 176 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав, содержащих описание материалов и методов исследования, полученных результатов, и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Иллюстрированный материал представлен в виде 30 таблиц и 4 рисунков. Библиография содержит 182 источников, из них 43 отечественных и 139 иностранных.

Заключение диссертационного исследования на тему "Длительная профилактика тромбоэмболических осложнений варфарином в комплексной терапии фибрилляций предсердий"

ВЫВОДЫ

1.Варфарин является эффективным препаратом для длительной профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий, требует при достижении терапевтического уровня гипокоагуляции (MHO 2,0-3,0) контроль MHO 1 раз в месяц, что обеспечивает достаточную эффективную гипокоагуляцию при минимальной опасности геморрагических осложнений.

2.При терапии оральными антикоагулянтами (варфарином) наблюдается длительный период индукции - достижение терапевтического уровня гипокоагуляции к 14 дню терапии. 22% больных имеют значения MHO в субтерапевтическом диапазоне даже при увеличении дозы варфарина. У больных с высоким риском развития тромбоэмболий эффективная антикоагуляция достигается при уровне MHO не менее 2,0.

3.Выявлена тенденция (р<0,05) увеличения малых геморрагий у больных старше 65 лет. На первом году лечения варфарином развитие малых геморрагий составило 16,4%, на втором - 7,9% и на третьем году - 3,3%. Предиктором геморрагических' осложнений является бессимптомное повышение МНО>4,0, что требует отмены или немедленной коррекции дозы варфарина.

При дозе кордарона 400мг/сут - необходимо уменьшение дозы варфарина на 40%, ЗООмг/сут - на 35%, 200мг/сут - на 30%, 100мг/сут - на 20%. .

Практические рекомендации.

1. При назначении варфарина важно определить наличие и состояние потенциальных источников кровотечений, применяя при необходимости дополнительные методы диагностики, а также факторы, повышающие риск кровотечений: возраст > 65 лет, интенсивность антикоагуляции, пересенный ИИ, АГ, одновременный прием нескольких групп препаратов.

2. При титровании дозы варфарина (7-14дней) необходим ежедневный контроль уровня MHO. При бессимптомном увеличении MHO более 3,3 рекомендовано проведение контроля MHO чаще, чем один раз в месяц. Длительная терапия является безопасной с минимальным риском развития геморрагий при регулярном контроле MHO (ежемесячно).

6. Больным с фибрилляцией предсердий, имеющим высокий риск тромбоэмболических осложнений показан постоянный прием оральных антикоагулянтов. У больных с фибрилляцией предсердий, имеющих ТИА в анамнезе, следует придерживаться среднеинтенсивного уровня гипокоагуляции (МНО=1,8-2,2) при небольших дозах варфарина 3,75-4,1 мг/сут.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Седов, Александр Николаевич

1. Авдеева Н.А., Калинин Н.Л. Контроль антикоагулянтной терапии. //Лаборатория. 1998. - №9. - С. 10-11.

2. Аркадьева Г.В. Длительная терапия варфарином у больных с мерцательной аритмией без поражения клапанов сердца с целью профилактики тромбоэмболических осложнений. //Российский кардиологический журнал. 2005. - № 6. - С. 50-56.

3. Атьков О.Ю., Атауллаханова Д.М., Быкова Е.С. Возможности чрезпищеводной ЭХОКГ в диагностике тромбоза ушка левого предсердия при мерцательной аритмии. //Кардиология: 1999. - №12. - С. 58-63.

4. Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов И.И., Тлепщуков И.К. Физиология системы гемостаза. — М., 1995.

5. Балуда В.П., Балуда М.В., Гольдберг А.П., Салманов П.Л., S.W. te Cate. Претромботическое состояние. Тромбоз и его профилактика. М.Амстердам: ООО «Зеркало», 1999. - С. 297.

6. Баркаган З.С., Момот А.П., Тараненко И.А., Шойхет Я.Н. Основы пролонгированной профилактики и терапии тромбоэмболий антикоагулянтами непрямого действия. М.: «Ньюдиамед», 2003. - С. 5-38.

7. Баркаган З.С. Учение о тромбофилиях на современном этапе. // Консилиум. М., 2000. - С. 61-65.

8. Бокарев И.Н., Козлова Т.В. Принципы рациональной терапии оральными антикоагулянтами. //Тромбоз, гемостаз и реология. 2000. -№4(4).-С. 16-22.

9. Боровиков В.П., Боровиков И.П. STATISTICA- Статистический анализ и обработка данных в среде Windows. М.: Информационно-издательский дом «Филин», 1997.

10. Гордеев Н.А., Седов В.М., Вавилова Т.В., Кадинская М.И., Ткаченко О.Б. Тромбозы, кровоточивость и болезни сосудов. -2004. -№4. С. 41-44.

11. Гуревич М. А. Мерцательная аритмия. //Клиническая медицина. -2006.-№2.- С. 7-15.

12. Добровольский А.Б. Коагулогические факторы риска сердечнососудистых заболеваний. //Клиническая лабораторная диагностика. 1999. -№10.-С. 38-39.

13. Добровольский А.Б., Косырев А.Б. Протромбиновый тест. Методика выполнения и клиническое значение. //Ассоциация медицинской лабораторной диагностики. Информационный бюллетень. -1995. №2. С. 3438.

14. Долгов В.В., Щетникович К.А., Добровольский А.Б. Лабораторный контроль терапии непрямыми антикоагулянтами с использованием MHO: Методические указания. М., 2003.

15. Калашников В. Клинико-экономический анализ стационарного лечения больных с фибрилляцией предсердий. //Врач. 2005. - № 2. - С. 6364.

16. Канорский С. Г. Восстановление функции левого предсердия после кардиоверсии мерцательной аритмии роль некоторых клинических и эхокардиографических факторов. //Кардиология. — 2002. №2. - С. 54-58.

17. Комплексное ведение пожилых больных, получающих варфарин, улучшает результаты терапии и снижает риск возникновения тяжелого кровотечения. //Международный журнал медицинской практики. 2002. -№2. - С. 36.

18. Кропачева Е.С. Сравнение эффективности и безопасности длительной терапии варфарином и аценокумаролом у больных с мерцательной аритмией. //Клиническая медицина. 2005. - № 1. - С. 24-27.

19. Б.А.Кудряшова. Лечение оральными антикоагулянтами: Рекомендации Всероссийской ассоциации по изучению тромбозов, геморрагий и патологии сосудов имени А.А.Шмидта. М., 2002.

20. Кушелевский Б.П. Очерки по антикоагулянтной терапии. М.: Медгиз, 1958. - С. 170.

21. Лакин К.М., Крылов Ю.Ф., Авакумов В.М., Еникеева Д.А., Швецов Б.Д., Сарычева И.К. Влияние синтетического препарата витамина ICi на свертываемость крови. //Фармакология и токсикология. 1972. - №4- С. 452.

22. Лакин К.М., Крылов Ю.Ф., Куперман А.В., Гренадеров С.Ю. Фармакокинетика антикоагулянтов, производных 4-оксикумарина. //Фармакология и токсикология. — 1981. №4. - С. 484-494.

23. Лакин К.М. Исследование действия варфарина на свертывание крови. //Фармакология и токсикология. 1964. - №5. - С. 575.

24. Лечение оральными антикоагулянтами: Метод.рек.; Под ред. проф.

25. Лазебника Л.Б. и проф. Бокарева И.Н. М., 2003.

26. Люсов В.А., Нечипоренко С.Е. Современные тенденции в антитромбоцитарной терапии. //Российский кардиологический журнал. -1999. №4.-С. 5-11.

27. Лякишев А. А. Амиодарон или соталол при мерцательной аритмии. //Кардиология. 2005. - № 8. - С. 72

28. Материалы 14 международного конгресса Дунайской Лиги по борьбе с тромбозами и нарушениями гемостаза. Санкт-Петербург, 3-5 июня 2004. //Тромбозы,кровоточивость и болезни сосудов. 2004. - приложение к №2.

29. Назаренко Г.И., Замиро Т.Н., Бычкова О.П., КольченкоО.Л., Лазебник Л.Б. Оценка риска тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанной этиологии. //Кардиология. 2004. - №6. - С. 31-35.

30. Панченко Е.П. Профилактика тромбоэмболий у больных мерцательной аритмией. М., 2007.

31. Панченко Е. П. Роль антитромботической терапии у больных мерцательной аритмией. //Сердце. 2002. - №2. - С. 88-91.

32. Прием витамина К на фоне терапии варфарином способствует снижению международного нормализованного отношения до желаемого уровня. //Международный журнал медицинской практики. 2002. - №2. - С. 23.

33. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. М.: Медиа Сфера,2002. - С. 305.

34. Рекомендации по ведению больных с фибрилляцией предсердий.//Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2007. тЗ, №2. -С. 72-97.

35. Скворцова В.И., Стаховская JI.B. Роль клопидогреля во вторичной профилактике ишемического инсульта. //Фарматека. -2004. №9. - С. 10-14.

36. Терапия пароксизмов фибрилляции предсердий. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2007. тЗ, №4. - С. 63-70.

37. Фонякин А. В. Постоянная -форма мерцательной аритмии и предикторы внезапной кардиальной аритмической смерти у больных с ишемическим инсультом. //Терапевт. — 2002. №9. - С. 67-70.

38. Чазов Е.И., Першакова Л.П., Илюшина И.П. Клиническое изучение новых отечественных антикоагулянтов варфарина и нафарина. М.: Тер.архиф, 1965.-С. 48-53.

39. Эмануэль В.Л., Орловский П.И., Вавилова Т.В. и др. Значение полиморфизмов цитохрома СУР2С9 для больных, получающих варфарин. СПб., июнь 3-5, 2004. С. 114.

40. Aldous J.A., Olson C.J. Managing patients on warfarin therapy: a case report. Spec Care Dentist. 2001 May-Jun;21(3):109-12.

41. АН S., Hong M., Antezano E.S., Mangat I. Evaluation and management of atrial fibrillation. Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets. 2006 Dec; 6(4):233-44.

42. Arnold M., Nedeltchev K., Mattle H.P. Anticoagulation and antiaggregation in neurological patients. Ther Umsch. 2003 Jan;60(l):33-5.

43. Atrial fibrillation investigators. Risk Factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Analysis of pooleddata from five randomized controlled trials. Arch Intern Med 1994, 154: p. 1449-1457.

44. Baggio D., Madore F., Lalonde G. Oral anticoagulant therapy for heart disease: results in actual cardiology practice. Can J Cardiol. 2000 Feb; 16 (2): 153-61.

45. Banet G.A., Waterman A.D., Milligan P.E., Gatchel S.K., Gage B.F. Warfarin dose reduction vs watchful waiting for mild elevations in the international normalized ratio. Chest. 2003 Feb;123(2):499-503

46. Black I.W., Hopkins A.P., Lee L.C.L., Walsh W.F. Evaluation of transoesophageal echocardiography before cardioversion of atrial fibrillation and flutter in nonanticoagulated patients. Am Hear J 1993,126, p.375-81.

47. Breen A.B., Vaskinn Т.Е., Reikvam A., Skovlund E., Lislevand H., Madsen S. Warfarin treatment and bleeding. 16: Tidsskr Nor Laegeforen. 2003 Jun 26;123(13-14):1835-7.

48. Byrne J.S., Abdul Razak A.R., Patchett S., Murphy G.M. Warfarin skin necrosis associated with protein S deficiency and a mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene. Clin Exp Dermatol. 2004 Jan; 29(1):35-6.

49. Capoferri M., Realini S., Balestra B. Acute necrotizing hepatitis: an unusual side effect of oral anticoagulants. Schweiz Rundsch Med Prax. 2000 May 18;89(21): 929-32.

50. CAPRIE Streering Committee. A randomized blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patiens at risk of ischemic events (CAPRIE). Lancet, 1996,348, p.1329-1339.

51. Carlsson J., Miketic S., Windeler J., et al. Randomized trial of ratecontrol versus rhythm-control in persistent atrial fibrillation: the Strategies of Treatment of Atrial Fibrillation (STAF) study. J Am Coll Cardiol. 2003;41:1690-6.

52. Chan T.Y., Miu K.Y. Hemorrhagic complications of anticoagulant therapy in Chinese patients. J Chin Med Assoc. 2004 Feb;67(2):55-62.

53. Chiang C.W., Lo S.K., Ко Y.S. Predictors of systemic embolism in patients with mitral stenosis: a prospective study. Ann. Intern. Med. 1998, v. 128, p.885-889.

54. Choonara I. A., Malia R.G., Haynes B.P. et al. The relathionship between inhibition of vitamin K1 2,3-epoxide reductase and reduction of clotting factor activity with warfarin. Br J Clin Pharacol 1988, 25, p. 1-7.

55. Connolly S.J. Preventing stroke in patients with atrial fibrillation: current treatments and new concepts. Am Heart J. 2003 Mar; 145(3):418-23.

56. Connolly S.J., Gent M., Roberts R.S. et al for the CAFA study coinvestigators. Canadian atrial fibrillation anticoagulation (CAFA) study, j Am Coll Cardiol 1991,18: p.349-355.

57. Cooper H.A. Trials of newer approaches to anticoagulation in atrial fibrillation. J Interv Card Electrophysiol. 2004; 10 Suppl 1:27-31.

58. Crijns H.J., Tjeerdsma G., De Kam P.J., et al. Prognostic value of the presence and development of atrial fibrillation in patients with advanced chronic heart failure. Eur Heart J. 2000;21:1238-45.

59. Dargie H. p-blockers in heart failure// Lancet.2003, v.362, p.2-3.

60. Delaney J.A., Opatrny L., Brophy J.M., Suissa S. Drug drug interactions between antithrombotic medications and the risk of gastrointestinal bleeding. CMAJ. 2007 Aug 14;177(4):369-71

61. De Luca I., Sorino M., Del Salvatore В., de Luca L. A new therapeutic strategy for electrical cardioversion of atrial fibrillation. Ital Heart J. 2001 Nov; 2 (11):831-40.

62. Doi SA.Pharmacodynamic optimization of warfarin therapy II. Am J Ther. 2001 Jan-Feb;8(l):41-7.

63. EAFT (European Atrial Fibrillation) Study Group. Secondary prevention in non-rheumatic atrial fibrillation after transient ischemic attack or minor stroke. Lancet 1993, 342, p. 1255-62.

64. Eckman M.H., Levine H.J., Pauker S.G. Effect of laboratory variation in the prothrombin-time ratio on the results of oral anticoagulant terapy.N.Engl J.Med., 1993,329, p.696-702. 4

65. Ederhy S., Cohen A. Optimising stroke prevention in non-valvular atrial fibrillation. Expert Opin Pharmacother. 2006 Oct; 7(15):2079-94.

66. Edvardsson N., Juul-Moller S., Omblus R., Pehrsson K. Effects of low-dose warfarin and aspirin versus no treatment on stroke in a medium-risk patient population with atrial fibrillation. J Intern Med. 2003 Jul; 254(1):95-101.

67. Elkind M.S. The role of warfarin and aspirin in secondary prevention of stroke. Curr Cardiol Rep. 2004 Mar; 6(2): 135-42.

68. Elliott R.A., Woodward M.C., Oborne C.A. Antithrombotic prescribing in atrial fibrillation: application of a prescribing indicator and multidisciplinary feedback to improve prescribing. Age Ageing. 2002 Sep; 31(5):391-396.

69. European Atrial Fibrillation Trial Study Group. Optimal oral anticoagulant therapy in patients with nonrheumatic atrial fibrillation and recent cerebral ischemia. N Engl J Med 1995, 333, p.5-10.

70. Fan J., Armitstead J.A., Adams A.G., Davis G.A. A retrospective evaluation of vitamin K1 therapy to reverse the anticoagulant effect of warfarin. Pharmacotherapy. 2003 0ct;23(10):1245-50.

71. Fang M.C., Singer D.E., Chang Y., et al. Gender differences in the risk of ischemic stroke and peripheral embolism in atrial fibrillation: the Anticoagulation and Risk factors In Atrial fibrillation (ATRIA) study. Circulation. 2005;112:1687-91.

72. Fareed J., Messmore H.L. Plasma thrombomodulin level as a predictor of hemorrhagic (and thrombotic) events in patients on long-term anticoagulant treatment. Cireulation, 1997,96, p.2765-2768.1

73. Fatkin D., Kurchar D.L., Thorburn C.W., Feneley M.P. Transoesophageal echocardiography before and during direct cardioversion of atrial fibrillation: evidence for atrial stunning as a mechanism of thromboembolic complications. JACC 1994, 23, p.307-316.

74. Freedman M.D. Oral anticoagylation: pharmacodynamics, clinical indications and adverse effects J. Clin. Pharmacol. 1992,vol 32, p. 196-209.

75. Friberg J., Buch P., Scharling H., et al. Rising rates of hospital admissions for atrial fibrillation. Epidemiology. 2003;14:666-72.

76. Friberg J., Scharling H., Gadsboll N., et al. Sex-specific increase in the prevalence of atrial fibrillation (The Copenhagen City Heart Study). Am J Cardiol. 2003;92:1419-23.

77. Furberg C.D., Psaty B.M., Manolio T.A., et al. Prevalence of atrial fibrillation in elderly subjects (the Cardiovascular Health Study). Am J Cardiol 1994; 74:236-41.

78. Gallus A.S., Baker R.I., Chong B.H., Ockelford P.A., Street A.M. Consensus guidelines for warfarin therapy. Recommendations from the Australasian Society of Thrombosis and Haemostasis. Med J Aust. 2000 Jun 19;172(12):600-5.

79. Giudici M.C., Paul D.L., Bontu P., Barold S.S. Pacemaker and implantable cardioverter defibrillator implantation without reversal of warfarin therapy. Pacing Clin Electrophysiol. 2004 Mar;27(3):358-60.

80. Goldstein L.B., Adams C.R., M.D. Becker K. et al. Primary prevention of ischemic stroke a statement for healthcare professionals from the stroke council of the American heart association circulation. 2001, v.103, p.163-182.

81. Green C.J., Hadorn D.C., Bassett K., Kazanjian A. Anticoagulation in chronic nonvalvular atrial fibrillation: A critical appraisal and meta-analysis Can. J. Cardiol. 1997, v.l3,p.811-815.

82. Gullov A.L., Koefoed B.G., Petersen P. Bleeding complications to longterm oral anticoagulant therapy. J.Thrombosis and Thrombolysis, 1994, 1, p.17-25.

83. Harrison L., Johnston M., Massicotte M.P. et al. Comparison of 5 mg and 10 mg loading doses in initiation of warfarin therapy. Ann. Intern. Med. 1997, v.126, p.133-136.

84. Hart R.G., Halperin J.L. Atrial fibrillation and tromboembolism: a decade of progress in stroke prevention. Ann Intern Med. 1999; 131:688-95.

85. Hait R.G., Halperin J.L., Pearce L.A., et al. Lessons from the stroke prevention in atrial fibrillation trials.Ann Intern Med 2003-20. v.138 (10), p.831-838.

86. Hart R.G., Tonarelli S.B., Pearce L.A. Avoiding central nervous system bleeding during antithrombotic therapy: recent data and ideas. Stroke. 2005 Jul;36(7): 1588-93. Epub 2005 Jun 9.

87. Hollowell J., Ruigomez A., Johansson S., Wallander M.A., Garcia-Rodriguez L.A. The incidence of bleeding complications associated with warfarin treatment in general practice in the United Kingdom. Br J Gen Pract. 2003 Apr;53(489):312-4.

88. Hylek E. M., Singer D. E. Risk factors for intracranial haemorrhage in outpatients taking warfarin. Ann Intern Med 1994, 120: p.897-902.

89. Jackson S.L., Peterson G.M., Bereznicki L.R. Clopidogrel-aspirin combination for atrial fibrillation: CLAAF is not CLEAR. Am Heart J. 2005 Jan;149(l):e3; author reply e4.

90. Jais P., Hocini M., Made L., et al. Distinctive electrophysiological properties of pulmonary veins in patients with atrial fibrillation. Circulation. 2002;106:2479-85.

91. John Godtfredsen M.D., F.E.S.C. Univ. Hospital, Heriev, Conenhagen D.K. Stroke in atrial fibrillation, epidemiology, risk factor and prognosis (Moscow Syllabus 2004).

92. John Godtfredsens vs. G.Y.Lip Warfarin for all patients withe atrial fibrillation. Session 16 (Moscow Syllabus 2004).

93. Jovic A., Troscot R. Recovery of atrial systolic function after pharmacological cardioversion of chronic atrial fibrillation to sinus rhythm: a Doppler echocardiography study. Heart 1997, 77: p.46-49.

94. Kamali F., Khan T.I., King B.P., Frearson R., Kesteven P., Wood P., Daly A.K., Wynne H. Contribution of age, body size, and CYP2C9 genotype to anticoagulant response to warfarin. Clin Pharmacol Ther. 2004 Mar; 75(3): 204212.

95. Kanriel W. В., Abbout R. D., Savage D. D. et al. Epidemiologic features of cronic atrial fibrillation. The Framingham Study. N Engl J Med 1982, 306, p. 10181022.

96. Kim K.Y., Mancano M.A. Fenofibrate potentiates warfarin effects. Ann Pharmacother. 2003 Feb;37(2):212-5.

97. Kristiansen C., Lassen J.F., Dahler-Eriksen B.S., Dahler-Eriksen K., Larsen T.B., Brandslund I. Evaluation of a simple dosage scheme for transition from phenprocoumon to warfarin in oral anticoagulation.Thromb Res. 2000 Apr 15;98(2): 157-63.

98. Kulbertus H. SPORTIF III and V trials: a major breakthrough for long-term oral anticoagulation.Rev Med Liege. 2003 Dec;58(12):770-3.

99. Kumagai K., Fukunami M., Ohmori M. et al. Increased intracardiovascular clotting in patients with chronic atrial fibrillation. JACC 1990, 16, p.377-380.

100. Kurnik D., Loebstein R., Farfel Z., Ezra D., Halkin H., Olchovsky D. Complex drug-drug-disease interactions between amiodarone, warfarin, and the thyroid gland. Medicine (Baltimore). 2004 Mar;83(2):107-13.

101. Lappegard KT. Hereditary warfarin resistance. Tidsskr Nor Laegeforen. 2000 Nov 10;120(27):3257-8.

102. Le Heuzey J.Y., Paziaud O., Piot O., et al. Cost of care distribution in atrial fibrillation patients: the COCAF study. Am Heart J. 2004;147:121-6.

103. Levy S., Maarek M., Coumel P., et al. Characterization of different subsets of atrial fibrillation in general practice in France: the ALFA study. The College of French Cardiologists. Circulation. 1999;99:3028-35.

104. Lewis S.M. Thromboplastin and oral anticoagulants control. Br.J. Haematol., 1987, 66(1), p. 1-4.

105. Li dell C., Svedberg L.E., Lindell P., Bandh S., Job В., Wallentin L.

106. Clopidogrel and warfarin: absence of interaction in patients receiving long-termanticoagulant therapy for non-valvular atrial fibrillation. Thromb Haemost. 2003 May;89(5):842-6.

107. Lin J., Hanigan W.C., Tarantino M., Wang J. The use of recombinant activated factor VII to reverse warfarin-induced anticoagulation in patients with hemorrhages in the central nervous system: preliminary findings. J Neurosurg. 2003 Apr;98(4):737-40.

108. Ling G.S., Ling S.M. Preventing ischemic stroke in the older adult. Cleve Clin J Med. 2005 Oct;72 Suppl 3:S 14-25.

109. Lip G.Y.H, Lip P.L., Zafaris, J. et al. Fibrin D-dimer and b-thromboglobulin as arkers of thrombogenesis and platelet activation in atrialfibrillation. Effects of introducing ultra-low-dose warfarin and aspirin. Circulation 1996, 94, p.425-431.

110. Lisabeth L.D., Roychoudhury C., Brown D.L., Levine S.R. Do gender and race impact the use of antithrombotic therapy in patients with stroke/TIA? Neurology. 2004 Jim 22; 62(12):2313-5.

111. Mac Walter R.S., Fraser H.W., Armstrong K.M. Orlistat enhances warfarin effect. Ann Pharmacother. 2003 Apr;37(4):510-2.

112. Marcu C.B., Ghantous A.E., Caracciolo E.A., Donohue T.J. Patterns of anticoagulation in patients hospitalized with atrial fibrillationrwarfarin is underused in paroxysmal atrial fibrillation. Conn Med. 2003 Nov-Dec; 67(10):595-8.

113. Mohr J.P., Thompson J.L.P., Lazar R.M. etal. A Comparison of Warfarin and Aspirin for the Prevention of Recurrent Ischemic Stroke. N. Engl. J. Med. 2001, v.345, p.1444-1451.

114. Mondillo S., Sabatini L., Agricola E. et al. Correlation between left atrial size, prothrombotic state and markers of endotelian dysfunction in patients with lone chronic nonrheumatic atrial fibrillation. Int.J. Cardiol.2000; 75(2-3):227-232.

115. Muller I., Massberg S., Zierhut W., Binz C., Schuster A., Rudiger-von

116. Hoch S., Braun S., Gawaz M. Effects of aspirin and clopidogrel versus oral anticoagulation on platelet function and on coagulation in patients with nonvalvular atrial fibrillation (CLAFIB). Pathophysiol Haemost Thromb. 2002 Jan-Feb; 32(l):16-24.

117. Nagpal S., Anderson D., Putnam W., Flowerdew G., Gardner M, Cox J. Stroke prevention in hospitalized patients with atrial fibrillation: a population-based study. Can J Clin Pharmacol. 2003 Winter; 10(4): 197-201.

118. Nakajima K. The relationship between left atrial thrombus and hematological markers in patients with chronic non-rheumatic atrial fibrillation. Nippon Ronen Igakkai Zasshi 2000; 37(11):903-907.

119. Opolski G., Torbicki A., Kosior D.A., et al. Rate control vs. rhythm control in patients with nonvalvular persistent with atrial fibrillation: the results of the Polish How to Treat Chronic Atrial Fibrillation (HOT CAFE) Study. Chest. 2004;126:476-86.

120. Prasad S.S., O'Malley M., Machani В., Shackleford I.M.A case report of a spinal epidural haematoma associated with warfarin therapy. Ann R Coll Surg Engl. 2003 Jul; 85(4):277-8.

121. Preventable stroke and stroke prevention. J Thromb Haemost. 2005 Aug;3(8): 1638-45.

122. Quick A. Thromboplastin as a Reagent. Thromb. Diath.Haemorrh., 1970,23,586.

123. Ragueneau-Majlessi I., Levy R.H., Meyerhoff C. Lack of effect of repeated administration of levetiracetam on the pharmacodynamic and pharmacokinetic profiles of warfarin. Epilepsy Res. 2001 Nov; 47(l-2):55-63.

124. Risk stratification and anticoagulation in non-valvular atrial fibrillation.Adapted from Lip et al. BMJ 2002; 325: 1022-1025.

125. Roldan V., Marin F., Marco P. et al. Anticoagulant therapy modifies fibrinolytic dysfunction in chronic atrial fibrillation. Haemostasis 2000; 30(4):219-224.

126. Rudnicka A.R., Ashby D., Brennan P., Meade T. Thrombosis prevention trial: compliance with warfarin treatment and investigation of a retained effect.: Arch Intern Med. 2003 Jun 23;163(12): 1454-60.

127. Salvati G., Punzi L., Pianon M., Valvason C., Schiavon F., Noal N., Todesco S.Frequency of the bleeding risk in patients receiving warfarin submitted to arthrocentesis of the knee. Reumatismo. 2003; 55(3): 159-163.

128. Savcic M., Hauert J., Bachmann F. et al. « Clopidogrel Loading Dose Regimens: Kinetic Profile of Pharmacodynamic Response in Healthy Subjects. Seminars in thrombosis and hemostasis»; 1999,25(Suppl 2), 15-19.

129. Schuchert A., Meinertz T. Prevention of arterial thromboembolisms in patients with atrial fibrillation. Herz. 2002 Jun; 27(4):322-328.

130. Shaya F.T., El Khoury A.C., Mullins C.D., Du D., Skolasky R., Fatodu H., Garber H., Weir M.R. Drug therapy persistence and stroke recurrence. Am J Manag Care. 2006 Jun; 12(6):313-9.

131. Shine D., Patel J., Kumar J., Malik A., Jaeger J., Maida M., Ord L., Burrows G. A randomized trial of initial warfarin dosing based on simple clinical criteria. Thromb Haemost. 2003 Feb;89(2):297-304.

132. Siguret V., Gouin I., Golmard J.L., Geoffrey S:, Andreux J.P, Pautas E. Cytochrome P450 2C9 polymorphisms (CYP2C9) and warfarin maintenance dose in elderly patients.Rev Med Interne. 2004 Apr;25(4):271-274.

133. Stewart S., Hart C.L., Hole D.J., et al. A population-based study of the long-term risks associated with atrial fibrillation: 20-year follow-up of the Renfrew/Paisley study. Am J Med. 2002;113:359-64.

134. Stoddart M.F., Dawkins P.R., Prince C.R., Ammash N.M. Left atrial appendage thrombus is not uncommon in patients with acute atrial fibrillation and a recent embolic event: a transoesophageal echocardipgraphy study. JACC 1995, 25, p.452-459.

135. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Warfarin versus aspirin for prevention of thromboembolism in atrial fibrillation: Stroke Prevention in Atrial Fibrillation II Study. Lancet. 1994; v.343, p.687-691.

136. Tarim A., Yildirim S., Nursal T.Z., Noyan T. Intraabdominal and intramural hemorrhage due to warfarin therapy. Ulus Travma Derg. 2003 Jan; 9(l):50-3.

137. The Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators. The effect of low-dose warfarin on the risk stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med 1990, 323, p. 1505-1511.

138. The stroke prevention inof atrial fibrillation investigators. Predictors of thromboembolism in atrial fibrillation: II. Echocardiographicfeatures of patients at risk. Ann Intern Med 1992, 116, p.6-12.

139. Thebault J.J., Kieffler G., Cariou R. « Single Dose Pharmacodynamics of Clopidogrel. Seminars in thrombosis and hemostasis»; 1999,25(Suppl 2),3-8.

140. Torn M., van der Meer F.J., Rosendaal F.R. Lowering the intensity of oral anticoagulant therapy: effects on the risk of hemorrhage and thromboembolism. Arch Intern Med. 2004 Mar 22;164(6):668-673.

141. Uchiyama S. EBM of cerebral infarction: message from mega-studies. Rinsho Shinkeigaku. 2003 Nov;43(l l):884-6.

142. Van der Meer F.J., Rosetidaal F.R., Vandenbroucke J.P., Briet E. Bleeding complications in oral anticoagulant therapy: an analysis of risk factors. Arch Inter Med 1993, 153, p.1557-1562.

143. Wilkinson T.J., Sainsbuiy R. Evaluation of a warfarin initiationprotocol for older people. Intern Med J. 2003 Sep-Oct; 33(9-10):465-467.

144. Wolf P.A., Abbott R.D., Kannel W.B. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke. 1991;22:983-8.

145. Wolf P.A., Dawber T.R., Thomas H.E. Jr, et al. Epidemiologic assessment of chronic atrial fibrillation and risk of stroke: the Framingham study. Neurology. 1978; 28:973-7.

146. Yamada Т., Fukunami M., Shimonagata Т., et al. Prediction of paroxysmal atrial fibrillation in patients ' with congestive heart failure: a prospective study. J Am Coll Cardiol. 2000;35:405-13.

147. Yapa R.S.S., Green G.J. Embolic stroke following cardioversion-of atrial fibrillation to sinus rhythm with oral amiodarone therapy. Posterad Med 1990, 66: p.410-411.

148. Yasaka M., Minematsu K., Naritomi H., Sakata Т., Yamaguchi T. Predisposing factors for enlargement of intracerebral hemorrhage in patients treated with warfarin. Thromb Haemost. 2003 Feb;89(2):278-83.

149. Yasaka M., Oomura M., Ikeno K., Naritomi H., Minematsu K. Effect of prothrombin complex concentrate on INR and blood coagulation system in emergency patients treated with warfarin overdose.Ann Hematol. 2003 Feb;82 (2): 121-3. Epub 2002 Nov 29.

Автореферат диссертации по медицине на тему Длительная профилактика тромбоэмболических осложнений варфарином в комплексной терапии фибрилляций предсердий

Оглавление диссертации Седов, Александр Николаевич :: 2009 :: Москва

Введение диссертации по теме "Кардиология", Седов, Александр Николаевич, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Седов, Александр Николаевич

Похожие научные работы

Каталог диссертаций