Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Дизметаболическая нефропатия с оксалатно-кальциевой кристаллурией у взрослых (вопросы клиники, диагностики, течения и лечения)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

. о

3 ^МЕДИЦИНСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ <0 ХАБАРОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

ч

На правах рукописи УДК 616.61-056.7

ВОРОНИНА Наталья Владимировна

ДИЗМЕТАБОЛИЧЕСКАЯ НЕФРОПАТИЯ

С ОКСАЛАТНО-КАЛЬЦИЕВОЙ

КРИСТАЛЛУРИЕЙ У ВЗРОСЛЫХ

(вопросы клиники, диагностики, течения и лечения)

(14.00.05 - внутренние болезни)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание

ученой степени доктора медицинских наук

Хабаровск 1996

Работа выполнена в Хабаровском государственном медицинском институте на кафедре факультетской терапии.

Научный консультант Доктор медицинских наук, профессор Б.З. СИРОТИН Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, про<|>ессор Б.И. ШУЛУТКО

Доктор медицинских наук, профессор В.В. Л ОСТУ ПЛЕВ

Доктор медицинских наук, профессор В.Ф. ГРИГОРЬЕВ

Ведущее учреждение - Московский стоматологический институт им Н.А.Семашко.

Защита состоится " ^1 с*14) " 1996 года в 44 " часо!

на заседании Диссертационного совета Д. 084.11.01 при Хабаровском, государственном медицинском институте (г.Хабаровск, 680019 ул.Муравьева-Амурского, 35).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

Автореферат разослан" 3 ! " 1996 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор А.С.Руденко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальпость темы. По современным представлениям оксалатная нефропатия - полигенно-наследуемое заболевание почек, обусловленное нарушением метаболизма щавелевой кислоты и проявляющееся в условиях семейной нестабильности цитомембран под воздействием неблагоприятных факторов внешней среды (М.С.Игнатова,1994).

Генез оксалатной нефропатии (ОН) связан с возможностью образования в почках предшественников оксалатов (серина и глицина), а также фосфатов, с которыми кальций образует нерастворимые соли. Одним из факторов, способствующих образованию этих солей, является енчженная антикристаллообразующая способность мочи (М.С.Игнатова, с соавт.,1990).

При ОН выявлены признаки кальцифицирующего мембр'анолиза, связанного с нарушением гомеостаза кальция (Э.А.Юрьева с соавт.1989, ВоЬНб, 1984, Фрейтаг, 1987). При этом повышается проницаемость клеточных мембран для ионов кальция, усиливая его поступление в клетку, что еще больше влияет на процессы повреждения клеточных мембран канальцевого эпителия почек, вызывая у части больных развитие гиперкальциурии.

У детей установлены типичные для этой патологии клинико-лабораторные диагностические критерии: микрогематурия и ./или протеинурия, постоянная оксалатно-кальциевая кристаллурия, увеличение экскреции мембранных фосфолипидов и >}-ацилэтаноламина, повышение активности фосфолипазы С, наличие в моче гидроперекисей, а также признаки тубулярных дисфункций в виде снижения аммонио- .и ацидогенеза и изменений концентрационной функции почек (М.С.Игнатова, Е.А.Харина, О.И.Ярошевская и др., 1994). При этом у

больных детей выявляются артериальная гипотония, симптомы аллергии, и у части больных -снижение диуреза при высокой относительной плотности мочи.

Результаты морфологических исследований биопгатов почек детей, больных ОН, показали наличие дистрофических и атрофических изменений проксимальных и дистальных канальцев нефрона, белковой дистрофии тубулярного эпителия, лимфогистиоцитарной инфильтрации интерстиция, диффузного и периваскулярного склероза , характерных для интерстициального нефрита метаболического генеза (А.И.Клембовский с соаат.,1984; М.С.Игнатовас соавт.,1994).

Таким образом, в педиатрической литературе оксалатная нефропатия является признанной нозологической формой.

В отличие от педиатрической, а терапевтической литературе практически отсутствуют исследования, посвященные этой семейной патологии. У взрослых больных в отличие от детей совершенно не выяснены особенности клиники и течения заболевания, состояние почечных функций, кальций-фосфорного обмена, функций парашито видных желез, влияние беременности на течение ОН, н« разработан также вопрос о лечении и профилактики. В связи с изложенным изучение этой семейной патологии у взрослых было весьма актуальным.

Цель исследования - состояла в разработке клинико-диагностичесыо критериев ОН у взрослых, выяснении течения этой патологии в условия? муссонного климата Дальнего Востока, особенностей при беременности,; также совершенствование методов лечения и принципов диспансеризации.

Задачи исследования:

1. Изучить клинику и течение ОН у взрослых, в том числе с учетом муссонного климата Дальнего Востока.

-52. Выяснить функциональное состояние почек при ОН с помощью функциональных нагрузочных проб, а также исследования [3:-микроглобулика, у-глютамилтрансферазы в сыворотке крови и моча, клиренса мочевой кислоты. Изучить ультразвуковую картину почек.

3. Оценить состояние фосфорно-кальциевого обмена и функцию паращитовидных желез у больных ОН.

4. Изучить кристаллографическую картину мочи, определить диагностические возможности этого метода при ОН.

5. Выяснить клиническую картину ОН, ее диагностику и особенности течения у беременных. Дать рекомендации к рациональному наблюдению за беременными с этой патологией,

6. Дополнить существующую терапию ОН, применяемую у детей, с учетом взрослого организма. Разработать принципы диспансеризации.

Научная новизна:

Впервые в клинике внутренних болезней разработаны клинические критерии и диагностика ОН у взрослых, выявлены особенности течения заболевания, состояние почечных функций, течение ОН на фоне беременности:

- Обоснован методологический подход к изучению ОН у взрослых, основанный на выявлении однотипности биохимических и нефрологических изменений у ближайших родственников пробанда;

-Впервые у взрослых больных ОН описаны клиника, особенности мочевого синдрома, тубулоинтерстициальные нарушения, выявленные как в базальных условиях, так и при проведении функциональных нагрузочных проб;

- Впервые показано, что течение ОН у взрослых сопровождается нарушением кальций-фосфорного обмена, связанного с нарушением функции почек, и развитием у части больных вторичного

гиперпаратиреоидизма; описало два фенотипа больных с ОН, различных по характеру нарушений катьциевого обмена;

-Впервые применен метод анализа жидкокристаллических структур мочи и слюны для скршшнговой диагностики семейной ОН;

- Впервые описана ультразвуковая картина почек у взрослых больных ОН в сопоставлении с биохимическими и тубулярнымн нарушениями;

- Впервые рассмотрено течение ОН на фоне беременности; показано, что гестацнонньш период приводит к обострению этого заболевания;

-Впервые изучено течение ОН у взрослых, динамика тубулярных функций в условиях муссонного климата Дальнего Востока. Выявлены неблагоприятные климатические периоды, при которых увеличивается частота обострений.

- Впервые теоретически обоснованы и использованы новые методы лечения больных ОН: внутривенное лазерное облучение крови (ВЛОК) и употребление минеральной воды "Хабаровская-3" Мухенского месторождения Хабаровского края, лечебный сбор из дальневосточных дикорастущих растений. (Фрагмент работы "Сбор для лечения оксалатных нефропатий" защищен авторским свидетельством на изобретение: решение о выдаче патента ВНИИ государственной патентной экспертизы по заявке .№ 94-023601/14/022688 от 22.06.1994, соавтор Т.А.Степанова).

- Впервые разработаны принципы диспансеризации больных ОН, в том числе и беременных женщин.

Практическая значимость в реализация результатов работы:

Результаты проведенных исследований позволили получить новую информацию относительно различных аспектов ОН у взрослых для ее диагностики, совершенствования методов лечения и диспансеризации.

Разработаны диагностические критерии ОН у взрослых, научно обоснованы принципы диспансеризации больных из семей с ОН.

Проведенная работа создает качественно новые предпосылки к снижению заболеваемости, дифференциального подхода к проведению диспансеризации, на основе создания системы наблюдения за лицами из семей с ОН по программе терапевт - акушер - гинеколог г неонатолог -педиатр - терапевт.

В лечении больных ОН обосновано использование внутривенного лазерного облучения крови, минеральной воды "Хабаровская-3" и оригинального сбора из дальневосточных лекарственных дикорастущих растений.

Результаты исследований внедрены в лечебно-диагностический процесс терапевтических отделений в объединении 3-й городской клинической больницы им. С.К.Нечепаева, 1-й женской консультации и 1-го родильного дома Центрального района и детской многопрофильной клинической больницы № 4 ^Хабаровска.

Основные положения работы отражены в учебных программах для студентов 4-6 курсов лечебного факультета, врачей-интернов, подготовки неонатологов и акушеров-гинекологов Хабаровского государственного медицинского института

Апробация работы:

Материалы диссертации доложены и обсуждены на:

1. Региональной научной конференции "Социальная экология и здоровье человека" в сентябре 1987 г. в Хабаровске.

2. Заседании Хабаровского краевого общества физиотерапевтов и курортологов, посвященном проблеме - использования физиотерапевтических методов в лечении больных дгамегаболической кефропатией в марте 1989г. в г.Хабаровске.

3. Совместном заседании Хабаровских краевых терапевтического и педиатрического обществ, посвященном проблеме оксалатной нефропатии у детей и взрослых в апреле 1990 г. в Хабаровске.

4. Краевом семинаре "Актуальные вопросы клинической нефрологии" с участием нефрологов Московской медицинской академии в июне 1991 г. в Хабаровске.

5. Краевой клинической конференции-семинаре , акушеров-гинекологов, посвященной экстрагенитальным заболеваниям у беременных женщин в марте 1992 г. в г. Хабаровске.

6. Учредительной конференции научного общества нефрологов России в ноябре 1992 г. в г. Москве.

7. Клинической конференции кафедры терапии и профессиональных заболеваний (зав. - член.корр.РАМН, профессор Н.А.Мухин), кафедры нефрологии (зав - член.корр.РАМН., профессор И.Е.Тареева) Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова в декабре 1992г.

8.1-м съезде нефрологов России (10 - 13 сентября 1994 г.) в г. Казани.

9. Годовой итоговой научной конференции в Хабаровском государственном медицинском институте в декабре 1994 г.

10.1-й Дальневосточной конференции "Новые технологии в медицине" 29- 30 января 1996 г. в Хабаровске.

11. Межкафедральном совещании кафедр факультетской терапии, госпитальной терапии, пропедевтики внутренних болезней, урологии и нефрологии, акушерства и гинекологии лечебного факультета и педиатрии ФУВ Хабаровского медицинского института 15 марта 1996 г.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Дизмётаболическая нефропатия с оксалатно-кальциевой кристаллурией (ОН) встречается и у взрослых, характеризуясь тубулоинтерстициальными нарушениями, оксалатно-кальциевой

кристаллурией, умеренной гипероксалурией, у части больных гиперкальциурией и умеренной протеинурией.

2. Диагностические критерии ОН у детей, касающиеся маркеров нестабильности цитомембран, могут использоваться и у взрослых больных.

3. Тубулоинтерстициальные нарушения у взрослых больных, характеризуются снижением функций дистальных и проксимальных канальцев при сохраняющейся функции гломерулярного аппарата.

4. Метод кристаллографического анализа мочи может использоваться в качестве скрининговой диагностики ОН и контроля за эффективностью лечения.

5. Течение ОН у взрослых сопровождается изменениями со стороны фосфорно-кальциевого обмена, с развитием у части больных вторичного гиперпаратиреоидизма. Сдвиги фосфорно-кальциевого обмена обусловлены нарушением функции почек.

6. Гестациоиный период приводит к манифестации ОН и усиливает тубулоинтерстициальные нарушения.

7. Условия муссонного климата Дальнего Востока способствуют увеличению частоты обострения в осенне-весенние и летние (июль-август) периоды времени.

8. Внутривенная лазерная терапия, сбор дальневосточных лекарственных растений, питьевая минеральная вода Мухенского месторождения "Хабаровская-3", а также эссенциале, витамины В«, и Е являются эффективным при лечении больных с этой патологией.

9.Формирование ОН в детском возрасте определяет необходимость диспансерного наблюдения за лицами с этой патологией.

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 368 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований,

заключения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 616 источников литературы (362 отечественных и 254 иностранных). Диссертация иллюстрирована 57 таблицами, 26 рисунками, 6 выписками из историй болезни.

Отдельные фрагменты исследования проведены совместно с кандидатом мед. наук, доцентом А.ГЛебедевым, кандидатом мед. наук, доцентом Т.А. Степановой, кандидатом мед. наук, Г.Г.Обуховой, кандидатом мед. наук, доцентом Г.В.Ананьевой, кандидатом мед. наук С.А.Вавринчуком, врачом высшей категории С.П.Авраменко, (в работе приводятся только те материалы, в которых сам автор принимал непосредственное участие).

Все радиоиммунные исследования проведены в ЦНИИ Хабаровского мединститута (зав. -доктор медицинских наук, профессор С.С.Тимошин). Исследование НЛА-антигенов проведено в лаборатории иммунологического типирования тканей Хабаровской краевой станции переливания крови (зав.- врач высшей категории Г.Б.Колотушкина).

Публикации: по материалам диссертации опубликовано 23 печатные работы.

Материал н методы исследования:

• ' Для изучения клиники, диагностики, течения ОН у взрослых нами за период с 1986 по 1995 годы в клинике факультетской терапии Хабаровского мединститута на базе 3-й городской клинической больницы им.С.К.Нечепаева г.Хабаровска было обследовано 365 больных в возрасте от 18 до 45 лет. Среди них 326 женщин, в т.ч. 78 беременных и 39 мужчин. Наибольшее число больных приходилось на возраст от 20 до 29 лет. Мы сознательно ограничили возраст больных до 45 лет (до климактерического периода), поскольку из данных литературы хорошо известно развитие

постменопаузальных днзметаболических нефропатий. Среди наших больных не было женщин с нарушенной менструальной функцией.

Из групп обследованных уже на первоначальном этапе были исключены больные с мочекаменной болезнью, гломерулонефритом, и др. почечной патологией.

Среди обследованных беременных больных первородящих было 31 (39,74%) и повторнородящих - 47 (60,26%) женщин, при этом преобладали лица в возрасте от 20 до 29 лет.

При проведении обследования все больные находились на гипооксалатно-кальциевой диете.

Формирование группы больных с ОН происходило из четырех источников:

-Подростков, больных ОН, передаваемых нам для наблюдения и обследования педиатрами (кандидат мед.наук, доцент кафедры педиатрии ФУВ Хабаровского мединститута А.Г.Лебедев, занимающийся вопросами оксалатной нефропатии у детей);

- Больных ОН, выявленных нами при проведении массового нефрологаческого обследования - 5320 человек .

- Беременных женщин, направляемых к нам для обследования (врач высшей категории, старший ординатор Т.Д. Ковалева, 1-я женская консультация Центрального района г.Хабаровска), при выявлении у них мочевого синдрома, сопровождающегося гипероксалурией с оксадатно-кальциевой кристаллурией.

- И, наконец, больных, поступавших для обследования и лечения в терапевтические отделения 3-й городской клинической больницы им. С.К.Нечепаева (базу клиники факультетской терапии лечебного факультета Хабаровского мединститута), у которых выявляли ОН.

Контрольная фуппа состояла из 100 человек, в том числе 50 беременных, в нее входили лица от 18 до 25 лет, из них 87% составляли женщины, т.е. по возрасту и полу они соответствовали больным ОН. Контрольной группой при проведении кристаллографических исследований мочи были 3020 здоровых лиц этого же возраста, обследованных нами при проведении нефрологического скрининга.

Все женщины были консультированы урологом и гинекологом, мужчины - урологом и дерматовенерологом. Беременные женщины наблюдались врачами-гинекологами 1-й женской консультации Центрального района и консультированы зав. кафедрой акушерства и гинекологии Хабаровского мединститута кандидатом мед. наук, доцентом Т.Ю.Пестриковой.

В соответствии с целевой направленностью работы был применен комплекс общеклинических и специальных методов исследования.

В диагностике ОН мы использовали клинические и лабораторные критерии, разработанные у детей М.С.Игнатовой с соавт., (1992, 1994).

К ним относились: постоянная оксалатно-кальциевая кристаллурия, гипероксалурия, микрогематурия или протсинурия, увеличение гидроперекисей липидов в моче, тубулярные дисфункции, высокая относительная плотность мочи, сопровождающаяся дизурией.

Обращали внимание на генеалогический анамнез и наличие у близких родственников дизметаболической нефропатии. Тщательно анализировали амбулаторные карты (при возможности - с момента рождения больного) и выписки из историй болезни. При осмотре больных отмечали стигмы дгоэмбриогенеза.

Общеклиническое исследование состояло в изучении жалоб больных, данных анамнеза заболевания. Основное внимание было уделено состоянию почек и связанным с ними нарушениям гомеостаза.

Всем больным проводили суточную мочевую пробу, пробу Зимницкого и по Нечипоренко (А.З.Нечипоренко,1967; Н.А.Мухин, И.Е.Тареева,1985). Оценивали качественный состав лейкоцитов в осадке мочи (В.П.Ситникова, 1974), при этом обращали особое внимание на наличие абактериальной лейкоцитурии, характерной для интерстициального воспаления в почках. Размеры кристаллов оксалата кзльция в осадке мочи определяли при микроскопии осадка с помощью окуляра микрометра, с учетом рекомендации Н.А.Коровиной с соавт.(1984) и Л.М.Байгнльдиной (1987). В ночной порции мочи исследовали кальциурию по реакции Сулковича, антикристаллообразующую способность (АКОС) мочи к оксалатам кальция, фосфатам, трипельфосфатам, общие гидроперекиси липидов по рекомендациям Э.А.Юрьевой с соавт.(1985). Экскрецию оксалатов определяли из суточной порции мочи по общепринятой методике Г.А.Сивориновского (19&9).

Определяли продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ) перв1гчных (гидроперекисей липидов -ГП в сыворотке крови и моче) и вторичных (малонового диальдегида - МДА). Уровень ГП липидов в сыворотке крови определяли по методу В.Б.Гаврилова и М.И.Мишкорудной (1983), в моче - по методу Э.А.Юрьевой (1985). Определение уровня МДА в плазме крови проводили по методу В.Б. Гаврилова(1985).

Нами впервые при данной патологии был применен метод исследования кристаллизации мочи и слюны, разработанный сотрудниками Уральского политехнического университета под руководством проф. Р.И.Минца (1987) для изучения процесса кристаллизации биологических жидкостей.

Определение HLA-антигенов проводили стандартным двухступенчатым микролимфоцитотоксическим методом по Terasaki и

McClelland с помощью панели ■ гистотипирующих сывороток Санкт-Петербургского НИИГПК. С целью выяатения предрасположенности к заболеванию в зависимости от антигенного состава крови, использовали рекомендации В.П.Александрова и Г.Н.Скрябина (1993) для определения относительной степени риска и выяснения, какой из антигенов обладает наиболее выраженной генетической связью с ОН (атрибутивный риск).

В качестве показателя, характеризующего обеспеченность организма витамином В6, влияющего на синтез оксапатов, использовали определение пнркдоксальзависидюго фермента - аминограксферазы (ACT) эритроцитов в гемолизате и ее активность in vitro в присутствии пиридоксальфосфата (ПАЛФ) по методу Тонгази в модификации Т.С.Пасхинои (1989).

Как известно, нарушение гомеостаза микро и макроэлементов в организме сольнопгможет менять состав активных ионов в биологических тканях. Нами впервые в волосах больных ОН исследовано содержание кальция методом нейтронной активации. Подготовку волос к анализу осуществляли с учетом рекомендаций MATATE (Ryabunhin Yu S.,1980). Все измерения наведенной активности проводили в нескольких режимах на Ge(Li) детекторе, разрешением 3-4 кэв по линии Со 1332 юв и анализаторе импульсов LP -4900 в комплексе с ЭВМ. В качестве эталонов использовали полоски обеззоленной фильтроватьной бумаги с нанесенным на них определенным количеством кальция.

Функциональную способность почек изучали как в базальных условиях, так и при проведении нагрузочных проб. Перед проведением исследований больные находились на стандартной диете № 7 по Певзнеру не менее 3-х дней.

Клубочковую фильтрацию оценивали по клиренсу эндогенного креатшшна в условиях суточного сбора мочи, который проводили строго соблюдая время начала и окончания пробы. Скорость клубочковой

фильтрации (СКФ) рассчитывали по общепринятой формуле (М.Я.Ратнер, 1972) с учетом коэффициента приведения к стандартной площади поверхности тела.

Осморегулирующую функцию почек изучали как в обычных условиях, так и с применением нагрузок (18-часовая депривация, водная нагрузка). Осмолярность сыворотки крови и мочи определяли криоскопическим методом с помощью осмометра "ГТОС-2М". В качестве стандартов использовали готовые осмолярные растворы фирмы "Advanced Instruments"(CIlLA). Для оценки осморегулирующей функции почек определяли осмотическую концентрацию сыворотки крови (Р осм) и мочи (Uocm), минутную экскрецию осмотически активных веществ (ОАВ) и экскретируемую фракцию ОАВ, которые рассчитывали по стандартным формулам (С.И.Рябов, Ю.В.Наточин, Б.Б.Бондаренко, 1979; Н.А.Мухин, И.Е.Тареева, 1985).

Способность почек к осмотическому концентрированию мочи изучали в условиях 18-часовой депривации по рекомендациям М.Я.Ратнер с соавт. (1985). В каждой порции мочи определяли диурез, относительную плотность (ОП), а в двух порциях с максимальной ОП измеряли Uocm. Способность почек к максимальному осмотическому концентрированию оценивали по величине показателей Uocm макс., осмотическому концентрационному индексу (Uocm макс.), реабсорбции осмотически свободной воды (Т НгО), рассчитанных по общепринятым формулам, при этом учитывали минутный диурез в условиях депривации. (H.A. Мухин, И.Е. Тареева, 1985; И.М.Кутырина,1995).

Способность почек к осмотическому разведению мочи определяли в условиях однократной водной нагрузки (20 мл на 1 кг массы тела), рассчитывали также показатели, характеризующие канальцевый транспорт ОАВ.

Кислото-выделительную функцию почек изучали в условиях индуцированного ацидоза, вызванного однократной нагрузкой хлористым аммонием в дозе 0,1 г на 1 кг веса больного (проба Вронга-Девиса). В каждой почасовой порции мочи, собранной в течении 8 часов определяли экскрецию титруемых кислот (Ura х V), аммония (Unii/ х V), ионов водорода (U Н+ х V ) и аммонийный коэффициент (АК) (С.И.Рябов, Ю.В.Наточин, Б.Б.Бондарепко, 1979). Показатели приводили к стандартной площади поверхности тела. Мы учитывали рекомендации М.Я.Ратнер о наибольшей информативности 2-й половины пробы.

Участие почек в транспорте мочевой кислоты (МК) оценивали гю следующим показателям: концентрации МК в сыворотке крови (Рмк), клиренсу МК (Смк), экскретнруемой фракции (EFmk) ¡i суточной экскреции (Дмк), рассчитанные по общепринятым формулам (С.И.Рябов, Ю.В.Наточин, Б.Б.Бондаренко, 1979; Н.А.Мухин, И.Е.Тареева, 1985). МК в сыворотке крови и моче определяли с использованием фосфорно-вольфрамового реактива Фолина по методу Sobrino-Simoes в модификации Э.В.Гусева (1985).

Активность у-глютамилтрансферазы (ГГТ) в сыворотке крови и моче определяли с помощью стандартных наборов реактивов производства фирмы "Лахема" (Чехия). Для удаления всех низкомолекулярных метаболитов проводили активный диализ с помощью магнитной мешалки в течении 2-х часов против 0,9% физиологического раствора из расчета 1 мл мочи на 200 мл физиологического раствора с использованием диализных мембран фирмы "Union Carbid Corporation" (США). Для исключения патологии печени, которая может быть причиной повышения активности ГГТ в сыворотке крови, исследовали активность и других ферментов -АЛТ,АСТ, щелочную фосфатазу, а также тимоловую и сулемовую пробы, УЗИ печени.

Определение концентрации р2-микроглобулина ((Ь-МГ) в сыворотке крови и моче проводили с помощью набора реактивов для радиоиммунологического исследования с использованием Р^-МГ, меченного йодом - 125 (Россия). Рассчитывали клиренс и реабсорбциго рг МГ по общепринятым формулам.

Исследование фосфорно-кальциевого обмена проводили как в базальных условиях (Ю.В.Наточин, 1974,1982; Г.П.Могилевская, 1985)., так и после проведения внутривенной кальциевой нагрузки по методике, предложенной А.К.Мерзоном с соавт.(1988,1989).

Для определения ионизированного кальция ( Са 42 ) забор крови проводили в анаэробных условиях (под вазелиновое масло), согласно рекомендациям Toflalletti J. et al. (1984), Shore A.S.(1987), Ladenson J. et al. (1973), Larssori L. et al.(1985) сразу после центрифугирования крови и извлечения сыворотки из-под слоя вазелинового масла. Для исследования концентрации кальциевых ионов использовали метод прямой потенциометрии с помощью ионоселективных электродов чешской фирмы "Crytur", общепринятой методикой (Мигдли с соавт.,1980). Общий кальций сыворотки крови и мочи определяли фотоколориметрическим методом, используя в качестве индикатора мурексид (ГЛ.Могилевская, 1985). Показатели почечного транспорта кальция рассчитывали по общепринятым формулам (Ю.В.Наточин, 1974,1982).

Содержание фосфора в сыворотке крови и моче исследовали, используя наборы реактивов "Lachema" (Чехия). Показатели почечного транспорта фосфора рассчитывали по общепринятым формулам (Ю.В.Наточин, 1974,1982).

Функциональную активность паращиговидных желез оценивали по содержанию в крови паратиреоидного гормона (ПГ) радиоимму-

нологнческим методом с использованием наборов фирмы "Compagnie Oris Industrie" (Франция) на аппарате "Гамма-К".

Ультразвуковое исследование почек (УЗИ) проводили на эхокамерах "Алока- SSD -380 и 650" по общепринятым методикам с помощью линейных и секторальных датчиков (3,5 и 5 мГц) в режиме реального времени. Сканирование проводили без предварительной нагрузки при задержке дыхания в фазе глубокого вдоха, используя полипозиционный метод. Ультразвуковую (УЗИ) картину почек оценивали по общепринятым критериям.

Расчет показателей и статистическую обработку материала проводили на электронном микрокалькуляторе МК-61 и ПЭВМ ПК 486. Достоверность различий между исследуемыми показателями определяли с помощью критерия Огьюдента. Для установления взаимосвязи изучаемых явлений использовали коэффициент корреляции. Для выяснения генетической связи антигенного состава крови с заболеванием рассчитывали относительную степень риска и атрибутивный риск (В.П.Александров, Г.Н.Скрябин, 1993).

Результаты исследований

Среди наиболее частых жалоб у больных нами отмечены: постоянные, распирающие боли в пояснице или чувство тяжести, усиливающиеся после употребления продуктов, богатых солями щавелевой кислоты, витамином С, при избытке в рационе сахарозы и лактозы, продуктов животного происхождения; рези при мочеиспускании, нередко после нарушений диеты; уменьшение суточного диуреза в периоды обострений; -выраженная слабость ; отеки под глазами; ' субфебриллитет.

Следует отметить, что жалобы на боли в области поясницы, дизурию неспецифичны, могут встречаться и при другой патологии почек и мочевыводящих путей. Важно подчеркнуть, что диагностическое значение

эги жалобы приобретают лишь при наличии типичного мочевого синдрома, биохимических признаков повреждения цитомембран. тубулярных дисфункций и изменений при ультразвуковом исследовании почек, о чем будут изложено позднее.

При осмотре больных обращали на себя внимание следующие симптомы : отсутствие повышенного веса (100% случаев), бледность кожных покров (92,8%), подорбнтальный цианоз ( 94,7%), положительный симптом поколачивания области поясницы в периоды обострений (75,1%), артериальная гипотония (76,7%). Привлекали внимание стигмы дизэмбриогнеза (100%): аномалии ушных раковин, расширенная переносица, частичный или полный эпикант, сандалевидная стопа, частичная синдактилия пальцев стоп, девиация мизинцев.

Мочевой синдром у больных ОН характеризовался постоянной оксалатно-кальциевой кристаллурией, снижением антикристаллизационной активности (АКОС) мочи к оксалатам кальция, повышением гидроперекисей в моче, положительным тестом на кальцифилаксию, гиперкальциурией в пробе Сулковича, умеренной протеинурией, лимфоцитурией, микрогематуриен. Кристаллы оксалата кальция выявляли у большинства больных (87,1%) в утренней порции мочи, а у остальных -(12,9%) только при проведении свободной суточной мочевой пробы. Преобладали мелкие и средние кристаллы (83,8%), реже отмечали крупные кристаллы (16,2%), при этому больных выявлялись агрегаты кристаллов.

Суточная экскреция оксалатов только у 62,7% больных достоверно превышала значения этого показателя • в группе здоровых, что соответственно составило 176,6 ± 8,7 и 119,3 ± 9,4 мкмоль/сут. Однако нами отмечено, что даже у тех больных, у кого не выявили гипероксалурию, в моче наблюдали большое количество кристаллов оксалата кальция, что указывало на большую диагностическую значимость

последнего. Аналогичные изменения наблюдали и педиатры при обследовании детей с ОН, предполагая, что такое видимое несоответствие может быть связано с тем, что для кристаллизации оксалата кальция в собранной моче, используются оксалаты, поэтому их концентрация уменьшается (Н.А.Коровина с соавт.,1984; М.С. Игнатова с соавт.,1994; М.С.Игнатова, 1995).

При исследовании мочи было выявлено снижение АКОС мочи к оксалагам кальция у всех больных, повышение гидроперекисей в моче у 77,8% , признаки кальцифилаксии тканей почек у 86,3% больных . Протеннурия в утренних порциях мочи колебалась от следовой до 0,3г. Суточная потеря белка была невелика и составила до 0,6г/л. У 70,43% больных была выявлена гиперкальциурня в пробе Сулковича.

У большинства больных (2/3) лейкоцитурию выявляли в свободной мочевой пробе, и лишь в 1/3 - в утренней порции мочи. Количество лейкоцитов в одной пробе мочи не превышало 15-20 в поле зрения. Качественная оценка состава лейкоцитов мочи, позволила выявить лимфоцитурию, указывающую на абактериальное воспаление в почках. Нейтрофиллурия появлялась лишь в тех случаях, когда присоединялся микробно-воспалительный процесс, который подтверждали посевом мочи на флору. Гематурия встречалась реже - у 20,2% больных, количество разрушенных эритроцитов не превышаю 4-6 в поле зрения и только у 4 больных количество эритроцитов достигало 20-30 в поле зрения.

Мочевой синдром отмечали на фоне кислой реакции мочи (при рН равной 5,6-5,8). Следует подчеркнуть, что при отсутствии изменений в утренней порции мочи, в 1/4 случаев он выявлялся только при проведении свободной мочевой пробы и был подтвержден положительным биохимическим скринингом (тестами на кальцифилаксию, гидроперекиси липидов, АКОС мочи к оксалатам кальция, реакцией Сулковича). Высокая

прямая корреляционная связь была выявлена между уровнем АКОС мочи к оксалатам кальция и кальциурией. Средней степени прямая корреляционная связь установлена между АКОС мочи к оксалатам и оксалатно-кальцневой кристаллурией, гидроперекисями мочи; кальцифилаксией и гипероксалурией. Установленные взаимосвязи подтверждают данные педиатров (А.ГЛебедев, 1991; М.С.Игнатова, 1995) о патогенетической общности происхождения оксалурин и кальцифилаксии в процессе мембранодеструкцни, а корреляция кристаллурии с кальциурией и оксалурией указывает на активирующее влияние перенасыщенности мочи оксалатами и кальцием на кристаплообразование (Э.Г. Курбанова, 1985, Е.С. Воздвиженская и др., 1987; Д. И. Фрейтаг др.,1987).

Учитывая наследственную предрасположенность родственников больного к заболеванию ОН, было проведено сопоставление характера мочевого синдрома у обследуемых больных (пробанды) и родственников -сестер и братьев (сибсы), родителей и детей, с одновременным выявлением у них стигм дизэмбриогенеза.

Результаты такого обследования 125 семей выявили высокую частоту ОН среди родственников 1-го и 2-го поколения родства (85%). Установлена однотипность характера мочевого синдрома у пробанда и ближайших родственников не только в экскреции кальция, оксалатов, характере кристаллурии, но и в снижении АКОС мочи к оксалатам. Обследование родственников выявило, что ОН у матерей пробандов установлена в 88,7 % , у детей - в 90,2% , у сибсов тв 42,8% и у отцов - в 41,7% случаев. Из них в 54% случаев ОН протекала латентно и была выявлена только при нашем специальном обследовании. При этом отмечено, что у детей, в отличии от взрослых, заболевание протекало чаше

с микрогематурией, что согласуется с данными педиатров (М.С. Игнатова с соавт., 1994).

При сопоставлении семейного скрининга было отмечено, что изменения мочевого синдрома преобладают по материнской линии. Наличие однотипных изменений в моче у пробандов и его родственников по частоте выявления оксалатно-кальциевой кристаллурии, снижении АКОС к оксалатам кальция, повышении гидроперекисей, кальцифилаксии и гипероксалурни, доказывало необходимость семейного обследования при установлении этой патологии у одного из близких родственников,

С целью выявления идентичности не только мочевого синдрома, но и стигм дизэмбриогенеза у близких родственников, больных ОН, мы сопоставили частоту и характер малых аномалий развития у пробандов, их детей, сибсов и родителей. В подавляющем большинстве случаев (91,4%) черепно-лицевые и пальцевые малые аномалии больных пробандов соответствовали таковым у матери, сибсов и детей. Идентичность аномалий у отцов отмечали реже- в 43,9% и у пробандов - в 59,8% случаев, при этом чаще ( 85%) совпадали ушные и пальцевые аномалии.

Таким образом, однотипность характера мочевого синдрома и малых аномалий развития у близких родственников, особенно по материнской линии, являются важными критериями в диагностике ОН. На это указывают и педиатры (М.С.Игнатова с соавт., 1994).

Изучение ША-антигенов у больных ОН выявило повышение частоты антигена А2, АЗ, В7 и В 35. Расчет показателя атрибутивного риска, позволяющего установить какой из антигенов обладает наиболее выраженной генетической связью с заболеванием, выявил значимость антигена А2.

Метод кристаллографического анализа жидкокристаллических текстур мочи, впервые использованный нами в обследовании больных с ОН,

выявил типичные для больных кристаллические структуры с характерным скелетным ростом кристаллов и умеренно выраженной анизотропией, отличные от кристаллограмм здоровых лиц и больных уратной нефропатией. Установлена идентичность морфотипа кристаллограмм моч»1 больных ОН родителей и детей, что еще раз указывало на общность патогенетических механизмов в развитии заболевания. Таким образом, этот метод может быть использован для скрининговой диагностики заболевания.

При исследовании функционального состояния почек у больных ОН установлено, что клиренс эндогенного креатинина у них не был снижен. Нарушений осморегулкрующей функции почек в условиях обычного питьевого режима мы не отмечали.

Проведение нагрузочной пробы с 18-часовой депривацией выявило снижение клиренса осмотически активных веществ и реабсорбции осмотически свободной воды. Эти изменения были больше выражены у больных с более глубоким поражением тубулярного отдела нефрона, о чем свидетельствовали сочетанные нарушения клиренса мочевой кислоты и осмотического гомеостаза в условиях депривации. Проведение пробы на концентрацию отрицательно сказывалось на состоянии больных, появлялось чувство тяжести в области поясницы, эпизоды резей при мочеиспускании, развивалась индуцированная оксалатно-кальциевая кристаллурия, повышались показатели активности ПОЛ. Устранение депривации приводило к быстрому улучшению самочувствия больных и восстановлению всех нарушенных лабораторных показателей до исходного уровня. Поэтому, согласно нашим наблюдениям, проведение функциональной нагрузочной пробы на концентрацию больным при обострении заболевания противопоказано.

При изучении осморегулирующей функции почек в условиях водной нагрузки установлено, что у больных ОН нарушена способность почек к образованию гипотонической мочи. Нарушение этой функции характеризуются повышением клиренса и минутной экскреции ОАВ. У больных со снижением способности почек концентрировать мочу отмечены более выраженные нарушения дилюционной функции почек. Это связано со снижением клиренса осмотически свободной воды и дистальной реабсорбции ОАВ. Результатом этих изменений явилось повышенное выделение ОАВ, что подтверждалось увеличением их дистальной экскретируемой фракции.

У больных ОН выявлено снижение клиренса мочевой кислоты и экскретируемой фракции мочевой кислоты, свидетельствующее о снижении ее тубулярной секреции. У части обследуемых больных была выявлена гиперурикемия, не сопровождающаяся клиническими проявлениями подагры. Степень пшерурикемин была прямо пропорциональна снижению клиренса мочевой кислоты.

Оценка уровня Рг-микроглобулина в сыворотке крови и его экскреции установила, что у больных снижена тубулярная реабсорбция рг МГ при нормальной функции клубочков.

При УЗИ почек были выявлены линейные участки уплотнения в чашечно-лоханочной системе и пирамидах без ультразвуковой дорожки, и без видимой морфологической перестройки границ коркового и мозгового слоев, а также поверхностной деформации почек. Указанные признаки являются дополнительным критерием в постановке диагноза ОН.

При анализе мочевого синдрома у 70,4% больных ОН в пробе Сулковича была выявлена гиперкальциурия, что определило дальнейшее исследование кальциевого гомеостаза. На основании проведенных исследований установлено, что среди больных ОН с гиперкальциурией,

выявляются два фенотипа, отличающихся по характеру нарушений кальций-фосфорного обмена.

К первому фенотипу были отнесены больные с гипокальциемией (71,6%) и ко второму- с нормальным уровнем кальция крови в осенне-зимне-весенний сезоны, но с повышением его уровня в летний сезон (28,4%). Второй фенотип был обозначен нами как "транзиторная гиперкальциемня".

В группе больных с гипокальциемией концентрация общего кальция в сыворотке крови не отличалась от контроля, однако ионизированная фракция кальция (Са +2) у них была достоверно снижена. Синдром низкого ионизированного кальция (уровень кальция менее 1,03 ммоль/л) был диагностирован у 9,8% больных. Анализ показателей почечного транспорта кальция у них показал, что фильтрационный заряд кальция был снижен. Клиренс, суточная экскреция и экскретируемая фракций кальция были достоверно повышены как по сравнению с контролем, так и с больными без гиперкалъциурии, что указывало на нарушение реабсорбции кальция.

У 1\3 больных с гипокальциемией отмечен синдром вторичного гиперпаратиреоидизма (уровень паратгормона (ПГ) превышал значения у здоровых).

Группа больных с транзиторной гиперкальциемией была выявлена только при исследовании концентрации Са +2 в сыворотке крови и почечного транспорта кальция по сезонам года. Гиперкальциемия появлялась лишь в летний период времени, при этом усиливалась кальциурия, В зимнее время уровень Са +2 достигал нормальных значений, а кальциурия уменьшалась. Ни у одного больного уровень ПГ повышен не был. Эти наблюдения позволили нам высказать предположение, что среди больных ОН имеются лица с повышенной чувствительностью к витамину

Д. Наши данные согласуются ,с наблюдениями А.ГЛебедева (1990), который у детей с ОН отметил повышенную чувствительность к витамину Д даже в физиологических дозах. Среди нарушений почечного транспорта кальция в этой группе больных наибольшее значение имели снижение фильтрационного заряда и повышение экскретируемой фракции кальция, от соотношения которых зависели изменения клиренса и суточной экскрешш кальция.

При проведении корреляционного анализа между кальциурией и показателями, отражающими функцию тубулярного аппарата почек, были получены результаты, указывающие на тесную связь выраженности гиперкальциурии и тубулоинтерстициальных нарушений. Установлено, что у больных ОН без гиперкальциурии нарушение кислото-выделительной функции почек было выявлено только при проведении функциональных нагрузочных проб (проба с индуцированным ацидозом, сухоедением), уровень клиренса мочевой кислоты, экскреции ¡32-микроглобулина и у-глутамилтрансферазы были нормальными. В то время как, у больных с гиперкальциурией выявлялись более глубокие тубулоинтерстициальные нарушения (снижение клиренса мочевой кислоты, увеличение экскреции рг-микроглобулина и 7-пиотамилтрансферазы).

Для исследования функционального состояния регуляторных систем кальциевого гомеостаза больным ОН была проведена внутривенная кальциевая нагрузка. Результаты кальций-толерантного теста показали, что только у больных с гипокальциемией нагрузочная кальциемии снижается медленнее, чем в других группах больных (без нарушений кальциевого обмена, с гиперкальциемией) и контроле. Это подтверждалось расчетным статистическим показателем полноты восстановления исходной кальциемии. Приведенные данные свидетельствует о том, что только у больных с гипокальциемией, у которых были выявлены более глубокие

нарушения канальцевых функций почек, гомеостатические механизмы противостоящие нагрузочной гиперкальциемии снижены.

О нарушенном кальциевом гомеостазе при ОН свидетельствовали также данные, полученные нами при исследовании концентрации Са*" в волосах и смешанной слюне. Они показали, что у больных с гипокальциемией содержание Са*2 в волосах не отличалось от контроля. Среди больных с гиперкальциемией были выявлены лица (36,84%) с повышенным (в несколько сот раз) содержанием Са *2 в волосах, в то время как у другой части больных с гиперкальциемией (63,16%), уровень Са в волосах был нормальным. Повышенное содержание кальция в смешанной слюне было выя&тено во всех группах больных, при этом показатели были выше у больных с гиперкальциемией.

При сопоставлении уровня кальция в волосах и слюне в зависимости от концентрации ПГ, было отмечено, что у больных с гипокальциемией и повышенным уровнем ПГ, содержание кальция как в волосах, так и слюне было ниже, чем в группе больных с нормальным уровнем ПГ и в контроле.

Наряду с изучением почечного транспорта катьция, нами исследовано содержание фосфора в сыворотке крови и почечный транспорт фосфора. Анализ проводили, сопоставляя данные с уровнем Са *2. В группе больных с нормальными показателями обмена (Са +2 в сыворотке крови и экскреция кальция были нормальными) концентрация фосфора в сыворотке крови и его почечный транспорт не отличались от контроля. У больных с гипокальциемией был достоверно низкий уровень фосфора и повышены его почечный клиренс, фильтрационный заряд и суточная экскреция. У больных с транзигорной гиперкальциемией достоверного изменения показателей фосфора в сыворотке крови и его почечного транспорта мы не отметили.

Анализ уровня фосфора и его почечного транспорта у больных с пшокапьциемией в зависимости от уровня ПГ показал, что у больных как с нормальным уровнем ПГ, так и повышенным, концентрация фосфора в сыворотке крови была достоверно ниже, чем в контроле. При этом, у больных с повышенным содержанием ПГ, уровень фосфора в сыворотке был ниже, чем в у больных с нормальной концентрацией ПГ. Фильтрационный заряд и клиренс фосфора у больных с гипокальциемией были выше, чем в контрольной группе. Повышение клиренса и фильтрационного заряда влияло на увеличение суточной экскреции фосфора, при этом более выраженные изменения отмечали у больных с повышенным уровнем ПГ.

Течение оксалатной нефропатин, влияние муссошюго климата Дальнего Востока н беременности

Многолетние наблюдения за взрослыми больными го семей с ОН позволили установить, что течение заболевания сменяется периодами ремиссии и обострения. В период обострения у больных появлялись жалобы и усиливались клинико-лабораторные проявления заболевания. При осмотре у всех больных определялся положительный симптом поколачивания поясницы с обеих сторон, почти у половины больных -субфебриллитет и пастозносгъ под глазами. У больных с артериальной гипотонией (76,7%) артериальное давление имело тенденцию к снижению в среднем на 10-15 мм. рт. ст. и достигало уровня 90-95/60-70, что усиливало головные боли и слабость.

При -анализе изменений канальцевых функций было установлено, что активность дизметаболических процессов в почках, определяющих стадию обострения или ремиссии, влияла на функциональное состояние канальцевого аппарата почек. В стадии обострения, по сравнению с ремиссией, достоверно ухудшались показатели канальцевых функций

почек: снижался клиренс мочевой кислоты, увеличивалась экскреция Рг-микроглобулина и его клиренс, уменьшалась канальцевая реабсорбция кальция, а также экскреция аммония и титруемых кислот. Несмотря на снижение аммонио- и ацидогенеза, у больных не было выявлено признаков дистального тубулярного ацидоза (минимальное рН было 4,9) Максимальная осмолярность мочи при проведении пробы с сухоедением в стадии обострения не отличалась от уровня этого показателя в стадию ремиссии. Скорость клубочковой фильтрации не бьиа нарушена и не зависела от стадии заболевания.

Поскольку в манифестации ОН у детей значительную роль играют средовые факторы (М.С.Игиатова, 1992), то нам казалось важным выяснить реакцию взрослых больных с ОН на изменения погодно-климатических условий в районе муссонного климата Дальнего Востока. Следует подчеркнуть, что в литературе отмечено определенное влияние климатических факторов на течение ОН у детей (М.С.Игнатова с соавт.,1985) ), а как известно, климатические факторы у взрослых играют особенно важную роль в течении многих заболеваний.

Климат юга Дальнего Востока Приамурья носит муссонный характер и находится под влиянием Евроазиатского материка и Тихого океана. Он характеризуется холодной малоснежной зимой и жарким, влажным летом и более суров, чем климат территорий, расположенных на тех же широтах в Европейской части России.

В течение 10 лет под нашим наблюдением находилось 175 больных ОН. Анализ клинического материала выявил четкую зависимость обострений заболевания от сезона года. Отмечено три периода обострений заболевания: осенний (октябрь-ноябрь), весенний (март-апрель) и летний (июль-начало августа). Частота обращаемости больных в нашу клинику за

медицинской помощью, в связи с обострением заболевания, составила осенью - 34,3, зимой - 13,7, весной - 27,3 и летом - 24,7%.

Обострения в летний период времени протекали с более ярко выраженными дизурическими явлениями, при этом концентрация кристаллообразующих соединений в моче была более высокая, что может быть объяснено выраженным снижением суточного диуреза, чем в другие сезоны года, и активацией мембрано-деструктивных процессов в почках в условиях тепловой нагрузки. Выявленные закономерности течения ОН в зависимости от сезона года в условиях муссонного климата Дальнего Востока позволили разработать программу наблюдения и профилактического лечения больных с этой патологией, направленную на предупреждение обострений.

В связи с отсутствием в литературе информации о течении ОН у больных женщин в период беременности, одна из задач нашей работы состояла в установлении особенностей течения заболевания и степени выраженности дизметаболических нарушений в период гестации.

Проведенные нами исследования показали, что клиника обострений ОН у беременных женщин не отличается от таковой вне периода беременности. Обострение заболевания возникало при сроке беременности 14-17 и 25-28 недель.

Течение ОН у беременных сопровождалось увеличением экскреции оксалатов кальция при одновременном снижении АКОС мочи к оксалатам, что явилось причиной увеличения оксалатно-кальциевой кристаллурии, сопровождающейся повышением экскреции гидроперекисей липидов, особенно во 2-ю половину гестационного периода. В результате функциональной нагрузки на тубулоинтерстициальный аппарат и клубочки во 2-ю половину беременности отмечено повышение клиренса р2-микроглобулина, определяющего увеличение его экскреции, мочевой.

кислоты при одновременном снижение уровня ее уровня в сыворотке крови, повышение скорости клубочковой фильтрации и уменьшение аммонио- и ацидогепеза. При этом направленность изменений клиренса р2 -мнкроглобулина, мочевой кислоты, эндогенного креатинина у беременных больных, была аналогична контролю. У больных показатели аммонио - и ацидогепеза снижались в большей степени, чем у здоровых, что указывало на ухудшение кислото-выделительной функции почек з период гестации.

При исследовании кальциевого гомеостаза у беременных женщин с ОН было установлено, что в 1-ю половину гестационного периода снижалась концентрация Са *г в сыворотке крови с постепенным восстановлением его уровня во 2-ю половину. Суточная экскреция кальция достоверно уменьшалась в 1-ю половину беременности и увеличивалась во 2-ю половину. Более низкий уровень кальциемии и высокий кальциурии был выявлен среди больных с гипокальциемией. Увеличение кальциурии и оксалурии при сниженной АКОС мочи к оксалатам кальция, усиливало активность ПОЛ клеточных мембран канальцевого эпителия почек, оксалатно-кальциевую кристаллурию, провоцируя обострение заболевания.

На основании проведенных наблюдений считаем, что основными диагностическими критериями, позволяющими предположить диагноз ОН у беременных, могут быть наличие в анамнезе до беременности мочевого синдрома, сопровождающегося спонтанной или индуцированной оксалатно-кадьциевой кристаллурией, типичных для этой патологии изменений при УЗИ почек, выявление у близких родственников ОН. Динамическое наблюдение за женщинами с ОН в течение всего гестационного периода позволяет установить определенную закономерность в проявлении клинических признаков заболевания и отличить эту патологию от нефропатии беременных.

Совместное наблюдение беременных женщин, страдающих ОН, с акушерами-гинекологами показало, что у них довольно часто наблюдалось осложненное течение беременности и родов. Однако наличие этой патологии не явилось противопоказанием для вынашивания беременности. Анализ осложнений беременности и родов нами не рассматривается, поскольку изучение этого вопроса не входило в нашу задачу.

Таким образом, у женщин с ОН беременность ухудшает функциональное состояние почечных функций, что сказывается на возникновение обострений заболевания.

Вопросы лечения больных оксалатной цефропатиен

По современным представлениям (Э.Г.Курбанова, 1985; Н.А.Коровива с соавт. 1990;; И.Е.Тареева и НЛ.Мухин, 1994; М.С.Игнатова, Е.Ю.Вельтищев,1995), лечение ОН основано на использовании гкпооксалурической диеты, увеличении потребления жидкости, использовании мембраносгабилизаторов, антиоксидантов, витаминов, цитратов, окиси магния. Согласно данным литературы, для проведения патогенетического лечения ОН необходимо больным назначать витамины аьВ6 (уменьшающие оксапуршо) и А и Е..

Для оценки обеспеченности пиридоксином больных ОН методом случайной выборки было обследовано 59 больных. Проведенные исследования показали низкую обеспеченность больных витамином В6, что влияло на увеличение гипероксалурии и повышение кристаллизации мочи. Это обстоятельство явилось основанием для проведения патогенетического лечения витамином В6. Лечение больных пиридоксином мы проводили по схеме: парентеральное введение в виде однократной внутримышечной инъекции 5% - 1 мл раствора пиридоксина ежедневно в течение месяца с последующим переводом на пероральное употребление препарата в дозе 500 мг ежедневно в течение одного месяца под контролем уровня

экскреции оксалатов и АКОС мочи. При снижении экскреции оксалатов до нормы и повышении АКОС мочи - лечение прекращали.

Предпосылками для проведения патогенетического лечения витамином Е больным ОН явилось наличие у них признаков мембранодеструкции канальцевого эпителия почек и высокий уровень продуктов ПОЛ. В тоже время, одним из основных механизмов действия витамина Е является стабилизация клеточных мембран и антиоксидантное действие. Методом случайной выборки для оценки эффективности лечения витамином Е были отобраны 83 больных. Токоферол ацетат в дозе 100 мг в сутки больные получ&чи ежедневно перорально в течение 4 -5 недель. После курса лечения витамином Е у больных ОН достоверно снижались концентрации как первичных продуктов ПОЛ (гидроперекисей липидов), так и вторичных (малонового диальдегида).

Об использовании комплексного препарата - эссенциале у детей с ОН имеются единичные сведения (М.С.Игнатова с соавт,1994). Учитывая роль витаминов группы В, А, Е в процессах формирования ОН, а также выявленную в нашем исследовании у больных ОН активацию процессов ПОЛ и низкую обеспеченность витамином Be , было решено провести лечение эссенциале. Эссенциале назначали по общепринятой схеме -внутрь по 6 капсул в день в течение 2 месяцев. Учитывая разнонаправленность патогенетического действия препарата (гипооксалурическое и мембранопротекторное), оценивали динамику экскреции оксалатов, АКОС мочи к оксалатам, уровень гидроперекисей липидов в моче, тест на халышфилаксию.

После курса лечения эссенциале достоверно снизились до нормальных значений экскреция оксалатов и гидроперекисей , повысилась АКОС мочи к оксалатам, уменьшились явления кальцифилаксии.

С целью дальнейшего совершенствования методов лечения ОН, на основе современных патогенетических представлений о развитии заболевания, нами впервые была изучена возможность использования новых методов лечения: внутрисосудистого лазерного облучения крови (ВЛОК), применения бутилированной минеральной воды Мухенского месторождения "Хабаровская-3" и оригинального сбора лекарственных дикорастущих дальневосточных растений.

Предпосылками для проведения патогенетического лечения ВЛОК больным ОН явилось наличие у них признаков мембранодеструкции канальцевого эпителия почек и высокий уровень продуктов ПОЛ. В тоже время одним из основных механизмов ВЛОК является стабилизация клеточных мембран и уменьшение процессов ПОЛ. Методом случайной выборки для проведения ВЛОК были отобраны 49 больных ОН (в стадии обострения). ВЛОК проводили гелий-неоновым лазером с использованием аппарата АФЛ-1 с длиной волны 632,8 нм, мощностью излучения на конце световода 10 мВт, экспозицией - 20 мин в течение 8 дней.

После проведения ВЛОК у 78% больных нами отмечено улучшение общего состояния (уменьшение болей в пояснице, исчезновение резей при мочеиспускании, головных болей, уменьшение слабости). У остальных 22% существенного изменения в самочувствии не отмечено. Анализ динамики биохимических тестов крови и мочи показал, что у всех больных наблюдалось уменьшение процессов ПОЛ, о чем свидетельствовало снижение уровня МДА, гидроперекисей липидов в сыворотке крови и моче, повышение АКОС мочи к оксалатам и уменьшение явлений кальцифилаксии. Однако уровень этих показателей не достигал контрольных значений, указывая на то, что этот метод может быть использован только в комплексном лечении ОН.

В лечении больных с патологией обмена щавелевой кислоты широкое распространение получило употребление больными слабо- и средне-минерализованных углекислых вод (М.С.Игнатова, Ю.Е.Вельтищев,1989; Ю.А.Пытель, И.И.Золотарев, ¡995 и др.). Отдаленность территории Дальнего Востока от основных курортных зон России и стран СНГ ограничивает возможность лечения больных с ОН. В тоже время, использование большинства функционирующих углекислых минеральных вод Приморского и Хабаровского краев для лечения больных с оксалурией также весьма ограничено, прежде всего, из-за обогащения их кремниевой кислотой и у части вод - бором.

Предварительная оценка лечебного действия минеральной воды "Хабаровская -3", проведенная в Пятигорском институте курортологии и физиотерапии на основе принципа аналогии, т.е. сопоставления ее химических и физических свойств с аналогичными свойствами вод, хорошо изученными, показала, что согласно ГОСТ 13273-88 она отнесена к лечебным и лечебно-столовым минеральным водам, которые возможно использовать для лечения болезней обмена, включая оксалурию.

Нами проведено изучение лечебных свойств бутылочной минеральной воды "Хабаровская-3" при пероральном употреблении у больных с оксалатной нефропатией. Методом случайной выборки было отобрано 95 человек, которым в периоде вне обострения назначали минеральную воду в течение 4-х недель, при этом учитывали характер патологии желудочно-кишечного тракта и кислотность желудочного содержимого. Употребление минеральной воды в дозе (1000 мл) в течение первых 2-х недель лечения оказывало положительный эффект (увеличение диуреза, уменьшение гипероксалурии, исчезновение кристаллурии). При дальнейшем употреблении минеральной воды в этой же дозе появлялась оксалатно-кальциевая кристаллурия, снижались АКОС' мочи к оксалатам,

увеличивался уровень гидроперекисей липидов. Эти изменения у части больных сочетались с появлением тяжести в области поясницы и резями при мочеиспускании.

Оценка состава минеральной воды, снижение показателей аммонио- и ацидогенеза при употреблении минеральной воды позволили высказать предположение, что усиление кристаплурии и гипероксалурии, и ухудшение в состоянии больных при употреблении слабокислой воды в таком объеме, может быть связано с усилением канальцевого метаболического ацидоза, индуцирующего кристаллизацию мочи в условиях перенасыщения ее кремниевой кислотой.

Это обстоятельство явилось предпосылкой для изменения методики употребления минеральной поды больными ОН. Первые 2 недели больные принимали воду в дозе до 1000 мл в сутки, после чего доза уменьшалась на половину (500 мл в сутки).

Результаты изучения влияния минеральной воды по этой методике позволяли сделать вывод, что ни у кого из больных не наблюдали побочных эффектов. Увеличение диуреза сопровождалось достоверным снижением экскреции оксалатов, гидроперекисей в моче, увеличением АКОС мочи к оксалатам. Достоверного изменения в экскреции кальция не отмечено.

Таким образом, предложенная нами методика приема минеральной воды выявила положительные результаты в лечении больных ОН, несмотря на наличие слабокислой реакции воды и обогащение ее кремниевой кислотой. Она может быть рекомендована- для амбулаторного лечения больных с ОН. В качестве биохимических маркеров за контролем лечения при использовании минеральной воды, кроме общеклинических тестов, могут быть -исследование АКОС к оксалатам, экскреции оксалатов, ацидо-и аммонкогенеза.

Разнообразие механизмов патогенеза ОН указывает на необходимость назначения многокомпонентных лекарственных средств, в том числе сборов из лекарственных растений. Изучение литературы, в том числе патентной показало, что специфических сборов для лечения обсуждаемой патологии не известно.

Нами, совместно с кандидатом медицинских наук, доцентом кафедры, фармакогнозии и ботаники Хабаровского мединститута Т.А.Степановой, ' был разработан оригинальный состав для лечения ОН на основе дальневосточных дикоросов. В него вошли: трава горца птичьего, плоды калины Саржента, лист брусники, плоды шиповника морщинистого, семена лимонника китайского, кукурузные рыльца, лист земляники восточной в определенных пропорциях. Все виды сырья, входящие в композицию, произрастают на Дальнем Востоке и имеют обеспеченную сырьевую базу. Возможно промышленное изготовление сбора. Компоненты сбора и их части подбирались так, чтобы сбор обладал противовоспалительным, литолитическим, антибактериальным, диуретическим, антиоксидантным, витаминным действием; противовоспалительный эффект потенцировался. Компоненты сбора должны были содержать большое количество магния, который является прямым антагонистом кальция в обмене и особенно был бы полезен у больных с гиперкальциурией, обладать свойством антагонистов кальция и стабилизировать уровень артериального давления, поскольку у больных ОН наблюдается артериальная гипотония.

Больные употребляли сбор трав в течение 30 дней, в неблагоприятные сезоны года (ноябрь, март, июль),когда по нашим данным часто возникают обострения ОН. На курс лечения назначали 300,0 гр. сбора, из них 9,0 гр. на сутки. 3,0 гр. сбора (1 ст. ложку) заливали 1 стаканом кипятка, настаивали в теплом месте 30 мин, после Процеживания больные

употребляли настой в теплом виде за 30 минут до еды. Прием настоя повторяли 3 раза в течение дня.

Наблюдения за эффективностью лечения настоем лекарственных растений у 47 больных ОН выявили его диуретический, ощелачивающий, противовоспалительный и антиоксидантный эффекты. В конце курса фитотерапии у больных уменьшилась кристаллизация мочи, кальциурия и оксалурия, кислотность мочи, кальцифилаксия тканей, экскреция гидроперекисей. Отмечен общеукрепляющий эффект, уменьшение астенизации и стабилизация уровня артериального давления.

О диспансеризации больных оксалатной пефропатисй Данные совместного (с педиатрами и акушерами) наблюдения за больными ОН, указывают на необходимость диспансеризации всех членов семьи с момента рождения, активного наблюдения за беременными женщинами. По нашему мнению, диспансерное наблюдение за больными и их близкими родственниками должно начинаться неонатологами, затем педиатрами- нефрологами, с 16 лет- подростковыми врачами, далее терапевтами и нефрологами, с обязательным совместным наблюдением женщин с акушерами-гинекологами за течением гестационного периода. Это обеспечит преемственность наблюдения не только за больными, но и другими родственниками, входящими в группу риска по развитию ОН. Обследование всех членов семей должно проводиться 2 раза в год в неблагоприятные сезоны года (весной, осенью или в условиях муссонного климата - в июле) - периоды, ухудшающие течение ОН, после интеркуррентных инфекции для выявления активности заболевания.

При первичном обращении больного с ОН к терапевту, должна проводиться клинико-лабораторная оценка терапевтического и нефрологического статуса. При обследовании обращают внимание на внешние стигмы дизэмбриогенеза, сопутствующие заболевания.

Собирается генеалогический анамнез, поскольку "семейный" подход является основой для ранней диагностики заболевания и правильной трактовки мочевого синдрома.

В поликлинике проводят исследование клинического анализа крови мочи, биохимические скрининг-тесты, разработанные Э.А Юрьевой., УЗИ почек, пробу Нечипоренко, консультацию уролога. При выявлении признаков ОН больного направляют в нефрологическое (или терапевтическое отделение) для более углубленных исследований функциональной способности почек, состояния кальциевого фосфорного обмена. По аналогичной схеме обследуют рсех родственников пробанда. Определяется тактика наблюдения за больными. Назначаются профилактические курсы лечения в неблагоприятные периоды года витамином Е, В6, окисью магния и мочегонными травами, в том числе разработанным нами сбором из дальневосточных лекарственных растений.. В случае обострения ОН- проводят лечение по общепринятым схемам (М.С.Игнатова, Ю.Е.Вельтищев,1989), используя также внутривенное лазерное облучение крови.

За женщинами с ОН в гестационный период проводят наблюдения совместно терапевт - нефролог - акушер-гинеколог. Больные беременные включаются в группу риска по осложнениям беременности и родов, патологии новорожденных.

Нами разработана система диспансерного наблюдения за беременными больными ОН, которая учитывала рекомендации В.А.Рогова (1993) по наблюдению за беременными женщинами с патологией почек. При обращении беременной в женскую консультацию, акушер-гинеколог осуществляет первичную клинико-лабораторную оценку состояния больной и общеклинических тестов мочи. При указаниях женщины на наличие в семье больных с ОН, беременная жбгацина направляется к

терапевту, нефрологу для обследования по предложенной нами схеме (амбулаторно или в условиях диезного нефрологического стационара) с обязательным проведением УЗИ почек. При выявлении у беременной ОН, определяется тактика наблюдения, меры профилактики обострений. В 1-й и 3-й триместры беременности назначают профилактические курсы лечения мемораностабилизаторамн, витамином Вб выше физиологических норм или эссенциале, сборами витаминных трав. Возможно использование разработанного нами сбора из .дальневосточных растений. Полагаем, что периодичность амбулаторных обследований нефрологом или терапевтом беременных женщин не реже 1 раза в месяц с проведением клинического исследования мочи, пробы по Нечипоренко, биохимических скрининг-тестов. В послеродовом периоде так же должно проводиться нефрологическое обследование больных женщин для выявления обострений заболевания.

Учитывая семейную предрасположенность к ОН (М.С.Игнатова с соавт.,1995), дети, рожденные больными матерями, включаются в группу риска по ОН и наблюдаются нефрологом до 16 лет с последующей передачей подростка врачу-терапевту.

Мы полагаем, что результаты нашей многолетней работы, в которой описаны клиника заболевания у взрослых больных, диагностика, характеристика канальцевых функций, включая проведение функциональных нагрузочных проб, особенности фосфорно-кальциевого обмена, течение с учетом муссонного климата Дальнего Востока, особенности ОН у беременных, предложены новые методы патогенетического лечения, а также принципы диспансерного наблюдения за больными ОН, могут иметь, как научное, так и практическое значение для здравоохранения.

ВЫВОДЫ:

1. Дизметаболическая нефропатия с оксалатно-кальциепой кристаллурией (оксалатная нефропатия) наблюдается и у взрослых, характеризуясь тубулоинтерстнциальными нарушениями, оксалатно-калышсвой кристаллурией, умеренной гипероксалурией, и у части больных гиперкальциурией, умеренной протеинурией.

2. Биохимические критерии нестабильности цитомембран канальцевого эпителия почек, выявленные у детей с оксалатной нефропатией, могут использоваться и у взрослых больных.

3. Тубулоинтерстициальные нарушения у взрослых больных, сопровождаются снижением функций дистатьных и проксимальных канальцев, при длительно сохраняющейся функции гломерулярного аппарата. Ультразвуковые изменения почек у взрослых больных представлены мелкоочаговыми уплотнениями по ходу пирамид и в чашечно-лоханочной системе.

• 4. Течение оксалатной нефропатии у взрослых сопровождается нарушениями со стороны катьций-фосфорного обмена, с развитием у части больных вторичного гиперпаратиреоидизма. Сдвиги фосфорно-кальциевого обмена вторичны и обусловлены нарушением функции почек. Течение оксалатной нефропатии у взрослых зависит от активности заболевания и снижения тубулярных функций, определяя развитие абактериального интерстициального процесса в почках.

5. Метод кристаллографического анализа мочи, предложенный нами при обследовании больных оксалатной нефропатии, может использоваться в качестве скрининга этого заболевания и контроля за эффективностью лечения.

6. Беременность приводит к манифестации оксалатной нефропатии, усиливает тубулоинтерстициальные нарушения.

- 427. Неблагоприятные условия муссоиного климата Дальнего Востока способствуют увеличению частоты обострения заболевания в осенне-весенний и летний (июле-августе) периоды года.

8. При лечении больных оксалатной нефропатией эффективны внутривенная лазерная терапия, сбор дальневосточных трав, питьевые минеральные воды Мухенского месторождения Хабаровского края ("Хабаровская-3"), а также эссенциале, витамины В6 и Е.

9. Семейный характер ■ оксалатной нефропатии определяет необходимость диапансерного наблюдения за больными.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.У практических врачей должно сформироваться понимание того, что дизмегаболическая нефропашя с оксалатно-кальциевой кристаллурией (оксалатная нефропатия) встречается и у взрослых. Она является хронической тубулоинтерстициальной нефропатией (интерстициальный нефрит), сопровождающейся умеренной гипероксалурией, оксалатно-кальциевой кристаллурией, у части больных гиперкальциурией, умеренной протеикурией при длительно сохраняющейся функции клубочкового аппарата, протекает с периодами ремиссии и обострения.

2. Диагноз семейной оксалатной нефропатии основывается на наличии в семье оксалатной нефропатии у близких родственников, идентичного мочевого синдрома у пробанда и родственников.

3. Наличие симптомов заболевания по данным селективного скрининга, даже при отсутствии признаков активности, является показанием к проведению более углубленного обследования больных у терапевта, нефролога.

4. В период беременности обязательным является наблюдение за мочевым синдромом, состоянием- тубулярных функций почек и уровнем артериального давления, проведение профилактических курсов

внтамчнами В6, и Е или эссенциале, сборами витаминных трав- в 1 к 3 триместры беременности для предупреждения обострений заболевания.

5. В условиях муссонного климата Дальнего Востока больным оксалатной нефропатией необходимо проводить профилактические курсы лечения в периоды, неблагоприятные для больных по климатическим параметрам: весна, осень и лето (июль -начало августа). При этом в летний период необходимо обращать внимание на увеличение употребления больными большого количества жидкости для уменьшения концентрации кристаллообразующих соединений в моче.

6. Метод исследования жидкокристаллических структур мочи высоко эффективен в диагностике оксалатной нефропатии и может быть использован при проведении селективного скрининга на поликлиническом этапе.

7. В комплексную терапию больных оксалатной нефропатией рекомендуем включать внутрисосудистое лазерное облучение крови, употребление по предложенной нами методике минеральной воды Мухенского месторождения "Хабаровская-3", разработанный нами сбор дальневосточных дикорастущих лекарственных растений и эссенциале.

8. Больные оксалатной нефропатией должны включаться в группу диспансерного наблюдения, цель которого раннее выявление этой патологии, предупреждение обострений, обеспечение благоприятного течения беременности и профилактика осложнений.

Список научных работ опубликованных по теме диссертации:

1. Воронина Н.В., Кассович Н.Г. Результат применения скрининг -тестов для выявления нефропатий при массовом обследовании школьников // Эпидемиология и профилактика заболеваний терапевтического профиля: Тез. докл. респ. научно-практ. конф. (г.Новосибирск,ноябрь 1987).-Новосибирск.-1987.-Ч.2-3. -С.20-21.

2. Воронина Н.В. Состояние здоровья школьников старшей возрастной группы в г.Хабаровске по результатам скрининг-обследования // Социальная экология и здоровье человека на Дальнем Востоке: Регион, научно-практич. конф.(Хабаровск, 21-23 сентября 1988).- Хабаровск,1988.-Ч.З.-С. 75-76.

3. Воронина Н.В. О тубулоинтерстнциальных нарушениях у больных оксалатно-кальциевой дизметаболической нефропатией // Актуальные вопросы клинической патофизиологии почек и водно-солевого обмена: Тез. докл. Всесоюзн. конф. (г.Калуга 1-2-февраля 1989).- Тула: Приокское книжное издательство,1989.-С.27.

4. Воронина Н.В. Значение тестов на нестабильность цитомембран и антикристаллообразующую способность мочи в выявлении дизметаболической нефропатии при обследовании школьников и студентов г.Хабаровска // Метаболические и морфологические аспекты повреждения клетки: Сб. статей.- Хабаровск: ХГМИ, 1990.-С.35-40.

З.Воронина Н.В., А.ГЛебедев Опыт сотрудничества терапевта и педиатра по выявлению семейной оксалатной нефропатии // Сов. Медицина.-1991.-№10,- С.84-87.

6. Воронина Н.В. Течение оксалатной нефропатии у взрослых в условиях муссонного климата Дальнего Востока с учетом экологической ситуации // Реализация и пути повышения эффективности медико-географических исследований: Тез .докл. VIII Всесоюз. конф .(г Ленинград, 1991).- Л.:Изд. ГО СССР.-1991,- С.85.

7. Воронина Н.В. Влияние экологической обстановки на течение оксалатной нефропатии у взрослых в условиях муссонного климата Дальнего Востока // Экологические проблемы в регионе Дальнего Востока: Сб.статей- Хабаровск:ХГМИ.-1991 .-С.22-28.

8. Воронина Н.В., Лебедев Д.Г., Пестрнкова Т.Ю. Роль семейной оксалатной нефропатии в патологии беременности, родов и состоянии новорожденных // Ведение беременности и родов у женщин группы высокого риска: Сб. статей.-Хабаровск: ХГМИ.-1992.-С.95-99.

9. Воронина Н.В. Ошибки диагностики семейной оксалатной нефропатии у беременных // Ведение беременности и родов у женщин группы высокого риска: Сб. статей.- Хабаровск: ХГМИ.-1992.-С.56-61.

10. Воронина Н.В. Сравнительная оценка эффективности внутрисосудистого лазерного и чрезкожного магнито-лазерного облучения крови у больных семейной оксалатной нефронатией // Лазерная и магнито-лазерная терапия в экспериментальных и клинических исследованиях,-Обнинск.-1993.-С.219-220.

11. Воронина Н.В. Коррекция метаболических нарушений мапшто-лазерной терапией у больных оксалатной нефропатией // Лазерная и магнито-лазерная терапия в экспериментальных и клинических иСследованиях.-Обнинск.-1993.-С.220-221.

12.Воронина Н.В. Кардиальная патология у больных оксалатной нефропатией // Актуальные проблемы кардиологии: Тез. докл. городск. научно-практич. конф. (июнь, 1994,Хабаровск).- Хабаровск, 1994.-С.5-6-.

13. Воронина Н.В. Особенности суставного синдрома у больных оксалатной нефропатией // Актуальные проблемы кардиологии: Тез. докл. городск. научно-практич. конф. (июнь,1994.Хабаровск).- Хабаровск,1994,-С.5-6-.

14. Воронина Н.В. Роль кристаллографического метода в диагностике оксалатной нефропатии у беременных женщин // Актуальные проблемы охраны материнства и детства: Тез. докл. международн. научно-практич. конференц. (г.Хабаровск, сентябрь 1994) .-Хабаровск: ХГМИ.- 1994.-С.41.

15. Воронина Н.В., Лебедев А.Г. Об организации диспансерного • наблюдения за беременными женщинами и детьми с оксалатной

нефропатией И Актуальные проблемы охраны материнства и детства: Тез. докл. международн. научно-практич. конференц. (г.Хабаровск, сентябрь 1994) .-Хабаровск: ХГМИ.- 1994.-С.42.

16. Воронина Н.В. Клиническое значение особенностей эхоструктуры почек у беременных женщин с оксалатной нефропатией // Репродуктивное здоровье женщин и его роль в поринатологии: Сб науч.трудов. - Хабаровск: ХГМИ.-1994.-С. 50-52.

17. Воронина Н.В. Оксалатная нефропатия и беременность : Тез докл. 1-го съезда нефрологов России (г.Казань, 11-13 октября 1994).-Казань: Заря-Тан.- 1994.-С.96.

18. Воронина Н.В. Вопросы диагностики, клиники и течения оксалатной нефропатии у взрослых: Тез. докл. годовой итоговой научной конфер.(г.Хабаровск,декабрь 1994).-Хабаровск: ХГМИ.-1994.-С.148-149.

19. Воронина Н.В. Влияние беременности на течение оксалатной нефропатии: Тез. докл. годовой итоговой научной конфер. (г.Хабаровск, декабрь, 1994).-Хабаровск: ХГМИ.-1994.-С.36-37.

20. Воронина Н.В. Дизметаболические нефропатии и беременность // Ведение беременности и родов высокого риска: Руководство для врачей / Под общ. Ред. Т.Ю.Пестриковой.- М.: АО "Релакс" .-1994,- С. 236 - 250.

21. Лебедев А.Г., Сиротина З.В., Воронина Н.В. Отдаленные последствия перинатального поражения центральной нервной системы у детей с семейной оксалатной нефропатией //Угрожающие состояние плода и новорожденного. Новые технологии в диагностике и лечении: Тез докл. 1-го съезда Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины .-Суздаль,- 1995.-С.196.

-4722. Степанова Т.А., Воронина Н.В. Сбор для лечения оксалатных нефропатий // Патент ВНИИ государственной патентной экспертизы по заявке № 94-023601/14/022688 от 22.06.1994 г. на изобретение.

23. Воронина Н.В. Вопросы деонтологии в преподавании дизметаболических нефропатий // Гуманитарное образование и гуманизация учебного процесса в медицинском Вузе: Тез. докл. Региональной (Датьневосточной) конф. - Хабаровск,- 1995.- С.92-93.