Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Варианты мочевого синдрома при дисметаболической нефропатии с оксалатно–кальциевой кристаллурией в проспективном наблюдении

На правах рукопиа

Грибовская Наталья Владимировна

ВАРИАНТЫ МОЧЕВОГО СИНДРОМА ПРИ ДИСМЕТАБОЛИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ С ОКСАЛАТНО-КАЛЬЦИЕВОЙ КРИСТАЛЛУРИЕЙ В ПРОСПЕКТИВНОМ НАБЛЮДЕНИИ

14.01.04 - внутренние болезни

7 НОЯ 2013

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Хабаровск-2013

005537638

005537638

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Дальневосточный государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ректор - доктор медицинских наук, профессор В.П. Молочный) на кафедре терапии и профилактической медицины ФПК и ППС (заведующая кафедрой - доктор медицинских наук, профессор Н.В. Воронина); КГБУЗ «Краевая клиническая больница №1» им. профессора С.И. Сергеева Министерства здравоохранения Хабаровского края (главный врач -С.С. Пудовиков).

Научный руководитель:

Воронина Наталья Владимировна, доктор медицинских наук, профессор Официальные оппоненты:

Давидович Илья Михайлович, доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской терапии ГБОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Глазун Людмила Олеговна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой лучевой и функциональной диагностики КГБОУ ДПО «Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения» Министерства здравоохранения Хабаровского края

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Амурская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Благовещенск

Защита состоится «¿¿^ »2013 г в заседании

диссертационного совета Д 208.026.01 при государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Дальневосточный государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (680000,Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского, д. 35).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет» Минздрава России (г. Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского, 35)

Автореферат

разослан «/<Ру> ¿УГ-Я2013 г

Ученый секретарь

Диссертационного совета Д 208.026.0L —

доктор медицинских наук, доцент /^^Усенькевич Ольга Александровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. В последние десятилетия отмечается увеличение частоты дисметаболической нефропатии с оксалатно-кальциевой кристаллурией («оксалатная нефропатия» - ОН) как в детской, так и во взрослой популяции (М.С. Игнатова 2005; Н.В. Воронина, 2009; А.Ю. Жариков с соавт., 2011; В. Shekarriz, M. Grege, 2009; W. H. Frishman, J.S. Alpert, 2013). Это связано, во-первых, с истинным увеличением заболеваемости, что может зависеть от экологических и социальных факторов; во-вторых, с применением современных методов раннего выявления нефропатий: селективного лабораторного скрининга, диспансеризации с использованием генетического анализа, ультразвукового сканирования почек и других методов обследования.

Согласно современным представлениям дисметаболическая нефропатия с оксалатно-кальциевой кристаллурией («оксалатная нефропатия» - ОН), рассматривается как прогрессирующее мультифакторное воспалительное поражение канальцев и межуточной ткани почек, связанных с нарушением обмена щавелевой кислоты, характеризующееся первичным повреждением канальцев и тубулоинтерстиция с нарушением концентрационной функции и вторичным изменением почечных клубочков с нарушением клубочковой фильтрации (М.С. Игнатова, Ю.Е. Вельтищев, Э.А. Юрьева, 1989; М.С. Игнатова, 2009; Н.В. Воронина, 1996, 2009; Т.М. Barratt, 1999; К. Gariani., 2013).

Пусковым механизмом в повреждении тубулоинтерстиция является кристаллизация оксалата кальция в канальцах, в связи с его местной токсичностью и плохой растворимостью (S. Thamilselvan, R.L. Hackett, 1998; S.R. Khan, 2004; T. Knoll, A. Steidler, L.Trojan, 2004; K. Sarica, 2004; K.Miyazawa, 2005). Поврежденные клетки почечного эпителия активно связываются с кристаллами, индуцируя процессы регенерации и репарации (C.F. Verkoelen, B.G. van der Boom, A.B. Houtsmuller, 2005). Пролиферирующие клетки уротелия экспрессируют на своей поверхности «кристалл-связывающие молекулы», которые выполняют функцию стимуляторов адгезии кристаллов к

поверхности эпителиоцитов (DJ. Kok, М. Asselman, 2002; C.F. Verkoelen, 2005).

В условиях обеднения мочи естественными ингибиторами кристаллообразования при постоянном действии неблагоприятных факторов на клеточные мембраны канальцевого эпителия, возможно локальное формирование кристаллов оксалата кальция в почечных канальцах, что приводит к их повреждению и лимфогистиоцитарной инфильтрации интерстиция (Э.А. Юрьева, 2005; М.С. Игнатова, 2007; A.C. Клембовский, 2010). Кристаллы оксалата кальция способны перемещаться в интерстиций, индуцируя миграцию к ним моноцитов и полиморфноядерных лейкоцитов и макрофагов (N. Ciftcioglu, 2002), фибротическую трансформацию почечных канальцев и межуточной ткани (А.И. Дергачёв, 2003; Н.В. Воронина, 2009).

Стадийность развития оксалатной нефропатии при прогрессировании поражения почек в возрастном аспекте: от оксалатного диатеза в раннем возрасте до развития хронического тубулоинтерстициального нефрита и мочекаменной болезни у взрослых показана в работах М.С. Игнатовой с соавт. (2000, 2006); Н.В. Ворониной с соавт. (2000, 2009). В работах Н.В. Ворониной подчеркивается, что в терапевтической практике эта патология выявляется чаще у лиц трудоспособного возраста, латентно протекающая в детском и подростковом возрасте.

Несмотря на характерную клиническую картину и специфичность лабораторной диагностики этой патологии, отсутствует настороженность врачей в отношении развития тубулоинтерстициального нефрита у больных на фоне сохраняющей персистирующей гипероксалурии с кристаллурией, что ведет к диагностическим ошибкам и неправильной тактике лечения.

Возникает необходимость изучения особенностей вариантов течения оксалатной нефропатии у взрослых, малоисследованными до настоящего времени, в сопоставлении с ультразвуковой характеристикой почек, мочевого пузыря и данными нефробиопсии.

В связи с созданием в России системы преемственности наблюдения за больными педиатров - нефрологов проведение клинико-лабораторных исследований при проспективном наблюдении в сопоставлении с морфологическими изменениями в почках больных оксалатной нефропатией, представляются весьма актуальными с научной и практической точки зрения и позволят получить объективные данные об этой патологии.

Цель исследования состояла в совершенствовании диагностики оксалатной нефропатии у взрослых с определением вариантов мочевого синдрома при динамическом наблюдении. Задачи исследования:

1. Разработка лабораторных вариантов мочевого синдрома у больных оксалатной нефропатией.

2. Выявление тендерных различий в вариантах мочевого синдрома у мужчин и женщин.

3. Сопоставление вариантов мочевого синдрома со структурными изменениями в почках и слизистой мочевого пузыря.

4. Установление особенностей динамики мочевого синдрома при проспективном наблюдении.

Научная новизна:

1. Получены новые данные о клинических симптомах дебюта оксалатной нефропатии, структуре мочевого синдрома и его динамики у лиц женского и мужского пола.

2. Впервые проведен анализ морфологического осадка мочи в сопоставлении с ультразвуковой структурой полости мочевого пузыря, биоптатами слизистой стенки мочевого пузыря в зависимости от вариантов мочевого синдрома.

3. Впервые дана характеристика вариантов мочевого синдрома и его динамики в сравнении с результатами нефробиопсии с учетом давности болезни.

Практическая значимость работы:

Полученные данные об особенностях мочевого синдрома у взрослых больных оксалатной нефропатией могут быть использованы в качестве скрининговой диагностики и контроля течения заболевания.

Установленные особенности функционального и структурного состояния почек у больных оксалатной нефропатией могут применяться для прогнозирования течения заболевания.

По результатам работы предложено использовать ультразвуковое исследование осадка мочевого пузыря у больных оксалатной нефропатией, нагрузочную пробу с оксидом магния, как неинвазивные способы мониторинга оксалатно-кальциевой кристаллурии и ее коррекции на фоне лечения.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Выявлено три'варианта мочевого синдрома при оксалатной нефропатии: протеинурический, гематурический и смешанный в сочетании с оксалатно-кальциевой кристаллурией.

2. Интермиттирующая оксалатно-капьциевая кристаллурия, выявленная в детском и подростковом возрасте, приводит к прогрессированию тубулоинтерстициальных нарушений у взрослых и увеличению частоты смешанного варианта мочевого синдрома, характеризующегося выраженной протеинурией, гематурией, признаками мембранолиза канальцевого эпителия почек, функциональными и структурными изменениями со стороны почек и мочевого пузыря.

3. Смешанный вариант мочевого синдрома является лабораторным проявлением развернутой клиники хронического тубулоинтерстициального нефрита с оксалатно-кальциевой кристаллурией.

Личный вклад автора в разработку темы. Участие автора состояло в планировании проспективного исследования по самостоятельно разработанному протоколу, в получении результатов, изложенных в диссертации на всех этапах исследования, непосредственное участие в проведении всех диагностических и клинических исследований, курации всех обследуемых больных, в сборе, статистической обработке и анализе полученных данных.

Апробация материалов диссертации: Основные материалы диссертации были представлены на XI Международном симпозиуме медицинских исследований, СПб - Ниигата в 2004 г.; XVI итоговой научно-практической конференции ГУЗ «Краевая клиническая больница № 1 им. профессора

С.И.Сергеева» МЗ ХК в 2008 г.; V Национальном конгрессе терапевтов в 2010 г.; VII съезде научного общества нефрологов России в 2010г.; на Хабаровских краевых научно - практических конференциях, посвященных «Дню почки» в 2009-2011 гг.; Дальневосточной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы профилактической медицины» в 2012 г.; на межкафедральном заседании кафедр терапии и профилактической медицины ФПК и ПСС, факультетской терапии лечебного факультета, факультетской терапии педиатрического и стоматологического факультета ГБОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет» Минздрава Российской федерации, и кафедры лучевой и функциональной диагностики КГБОУ ДПО «Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения» Минздрава Хабаровского края.

Внедрение в практику результатов исследования.

Разработанные и усовершенствованные диагностические методики диагностики дисметаболической нефропатии с оксалатно-кальциевой кристаллурией внедрены в работу отделения нефрологии и хронического гемодиализа на базе КГБУЗ «Краевой клинической больницы №1» им. профессора С.И. Сергеева и Краевой клинической поликлиники №1 Министерства здравоохранения Хабаровского края.

Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре терапии и профилактической медицины ФПК и ППС ГБОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации на циклах профессиональной переподготовки и усовершенствования врачей терапевтического профиля, врачей нефрологов, врачей интернов и клинических ординаторов Дальневосточного федерального округа.

Публикации результатов работы: по теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 2 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованная ВАК РФ для освещения результатов диссертационных исследований. Утверждены 2 рационализаторских предложения, получен патент на изобретение (№ 2359616 от 27.01.2009г.).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 165 страницах и состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 210 работы, из них 113 отечественных и 97 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 15 рисунками и 14 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

В основу настоящего открытого рандомизированного проспективного исследования положены изучения клиники, диагностики, течения оксалатной нефропатии (ОН) за период с 2003 по 2012г., с комплексным обследованием 306 пациентов в возрасте от 18 до 39 лет, на базе краевой поликлиники №1 и в отделении нефрологии и гемодиализа КГБУЗ «Краевой клинической больницы №1» им. профессора С.И. Сергеева г. Хабаровска.

На проведение исследований всеми пациентами подписаны добровольное информированное согласие об участии в проспективном исследовании. Отбор пациентов для исследования проводился согласно критериям включения/не включения. Из обследованных 306 человек, 114 мужчин (37,2%) и 192 женщин (62,8%) в возрасте от 18 до 39 лет (табл. 1), при этом преобладали лица в возрасте от 18 до 29 лет - 176 чел (57,5%). По возрасту мы распределили больных на две группы: 18-29 лет, 30-39 лет.

Таблица 1

Характеристика обследованных больных оксалатной нефропатией по полу и возрасту

Группы Мужчины Женщины Всего

18-29 лет 71 (23,2%) 105 (34,3%) 176 (57,5%)

30-39 лет 43 (14,0%) 87 (28,5%) 130 (42,5%)

Всего 114(37,2%) 192 (62,8%) 306(100%)

Контрольную группу составили 50 практически здоровых лиц, в нее входили лица от 18 до 39 лет, из них 32 человек составляли женщины - 64% и 18 чел. - 36% мужчины, по возрасту и полу они были сопоставимы с больными ОН.

При проспективном мониторинге отмечалось выбывание больных из групп наблюдения, в связи с выездом за пределы Хабаровского края. Так, в начале мониторинга в 2003 г. число больных составило 306 (100%), 2004 г. -306 (100%); 2005 г. - 302 (98,6%); 2006 - 298 (97,37%); 2007 - 285 (93,1%); 2008 - 280 (91,5%); 2009 - 275 (89,8%); 2010 - 256 (83,6%).

При обследовании больных оксалатной нефропатией нами выделено три временных промежутка, в зависимости от давности дебюта мочевого синдрома. Давность дебюта мочевого синдрома составила менее 10 лет у 110 чел. (36%), от 10 до 15 лет - у 124 чел. (40,5%) и более 15 лет - у 72 чел. (23,5%).

В ходе отбора больных пациентам проводили рутинное клинико -лабораторное и инструментальное обследование: клинический анализ крови, биохимические исследования крови (мочевина, креатинин, холестерин, общий белок, мочевая кислота, билирубин, трансаминазы, кальций, фосфор, магний, калий, натрий) на автоматическом биохимическом анализаторе "Alcyon" с использованием стандартных наборов реактивов). В план обследования включали также общий анализ мочи, пробу Зимницкого, свободную мочевую пробу, посев мочи на флору, для исключения инфекции мочевых путей. Пациентов с синдромом хронической дизурии, дополнительно обследовали на инфекции, передаваемые половым путем (ИППП).

В соответствии с Российскими национальными рекомендациями по нефрологии, разработанными Научным обществом нефрологов России и Ассоциации медицинских обществ по качеству (2009) проводили специальные методы исследования, включающие оценку канальцевых функций (определение концентрационной способности почек, клиренс мочевой кислоты, экскрецию кальция, магния) и клубочковой фильтрации, рассчитывая ее по методу Cockrofït- Gault (1976) с учетом веса, возраста, уровня сывороточного креатинина, ультразвуковое исследование почек и мочевого пузыря. Суточную

экскрецию с мочой оксалатов определяли по методу Г.А. Сивориновского (1968). По методу Э.А. Юрьевой (1979) проводили биохимические скрининг тесты на кальцифилаксию, гидроперекиси, антикристаллообразующую способность мочи (АКОС) к оксалатам кальция, характеризующие нестабильность цитомембран канальцевого эпителия почек, как проявление мембранолиза.

Нефробиопсию проводили при наличии показаний: нарастание протеинурии, гематурии по стандартным методикам для исключения гломерулопатий.

Для оценки вариантов мочевого синдрома у больных с оксалатной нефропатией исследовали альбуминурию, микроскопию мочевого осадка (оценивая количество и размеры кристаллов оксалата кальция, склонность их к агрегации, дистрофически измененный эпителий, гиалиновые цилиндры, эритроциты, лейкоциты), используя световую и фазово-контрастную микроскопию, поляризованные фильтры. Полученные результаты сопоставляли с ультразвуковыми изменениями стенки и полости мочевого пузыря.

Ультразвуковое исследование наполненного мочевого пузыря с объемом не менее 200-300 мл проводили по стандартным методикам (C.B. Капустин, 1998; Grant M. Baxter, 2008) и выполнялась нагрузочная проба с оксидом магния с последующим ультразвуковым контролем (патент №2 359616 от 27.01.2009 г.) на аппаратах Mediason, Sono Scape, Aloka SSD 2200. У обследуемых обращали внимание на форму, объем мочевого пузыря, наличие осадка в мочевом пузыре, его структурные особенности стенок и их толщину. Результаты исследования наполненного мочевого пузыря сопоставляли с типом мочевого осадка и вариантами мочевого синдрома.

У 48 больных с гематурическим и смешанным вариантами мочевого синдромом при нарастании гематурии и протеинурии на фоне оксалатно-кальциевой кристаллурии в проспективном наблюдении выполнялась нефробиопсия и у 18 больных-биопсия мочевого пузыря на базе КГБУЗ ККБ №1. В нефробиоптатах оценивали адекватный по объему столбик почечной ткани,

содержащий > 8 клубочков методом световой микроскопии. Препараты окрашивали гематоксилином и эозином, реактивом Шиффа (ШИК-реакция).

Нефробиоптаты и биоптаты слизистой стенки мочевого пузыря были проконсультированы заведующим кафедрой патологоанатомической анатомии ГБОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет», к.м.н. доцентом А.Н. Евсеевым.

Статистическая обработка результатов исследования.

Полученные клинико-лабораторные данные обрабатывали с применением методов вариационной и корреляционной статистики. Статистическая обработка результатов исследований проводилась на персональных компьютерах в операционной среде Windows 8.0 с использованием пакета программ Microsoft office (Excel, Word 2013) с использованием программного обеспечения «Statistica 6.0». В сравниваемых группах определяли: средние значения, ошибку средней величины, оценку статистической достоверности полученных средних величин (t); расчет доверительных интервалов их колебаний; оценку достоверности статистических различий средних величин в сравниваемых группах с применением параметрического критерия Стьюдента - Фишера (при величине tHe менее 2,0 и при Р0 < 0,05 и Р(А) >0,95). Наличие связи производилось измерением с помощью коэффициентов корреляции Пирсона.

Результаты собственных исследований и их обсуждение.

Проведен анализ клинико—лабораторных и структурных проявлений оксалатной нефропатии (ОН). Особое внимание нами было уделено лабораторным вариантам мочевого синдрома, их зависимости от давности дебюта мочевого синдрома и пола больных.

При сравнении клинических симптомов заболевания по половой принадлежности больных нами не отмечено достоверных различий у женщин и у мужчин, что соответствует результатам исследованиям (М.С. Игнатова, 2007; В.В. Длин, 2005). Как следует из рисунка 1, чувство тяжести в поясничной области, рези при мочеиспускании, снижение суточного диуреза, характерные для больных при обострении с ОН, не выявили достоверных отличий в частоте признаков в зависимости от тендерных различий (р>0,05).

Тяжесть в Дизурия Снижение СД Умен. Никтурия

поясн. области мочеисп/сут

■ Мужчины (n-114) Женщины (n-192)

Рис. 1 Клинические симптомы у больных оксалатной нефропатией в зависимости от пола.

При исследовании мочевого синдрома у мужчин и женщин, больных ОН, по уровню экскреции оксалата кальция, протеинурии, гематурии, гидроперекисей в моче, изменения тестов на кальцифилаксию и антикристаплобразование к оксалатам кальция, также не выявлено достоверных отличий в показателях (р>0,05).

По ведущему симптому в осадке мочи, сопутствующему оксалатно-кальциевой кристаллурии, при проведении обследования было выявлено три варианта мочевого синдрома. Протеинурический выявлен у 74 человек (24,2%), гематурический — у 104 человек (34%), смешанный — у 128 человек (41,8%), при котором на фоне большого количества агрегированных кристаллов оксалата кальция наблюдалась как протеинурия, так и микрогематурия.

—*>—Протеинурический п-74 чел. -Ш-Гематурический п- 104 чел.

—А— Смешанный п- --128 чел.

83,40% 94,20% -—78,10%

75,60%^ . «40* .|Р0% _ 38.40% --9

--—35,10% 37,80% 31,00%

Тяжесть в Дизурия Сшшение СД Умен, мочеисп. Никтурия

пояснице

Рис.2 Клинические симптомы обследуемых больных оксалатной нефропатией в зависимости от варианта мочевого синдрома

Клинические симптомы обследуемых больных оксалатной нефропатией в зависимости от варианта мочевого синдрома представлены на рис. 2 и 3.

Как следует из рис.2, чувство тяжести в поясничной области, характерные для больных при обострении ОН, одинаково часто наблюдались при всех трех вариантах мочевого синдрома, достоверных отличий в частоте признака не отмечалось. Дизурии наблюдались у большинства больных при гематурическом и смешанном варианте мочевого. Достоверной разницы в частоте дизурии при смешанном варианте и гематурическом нами не отмечено. Уменьшение суточного диуреза и частоты мочеиспускания преобладали при смешанном варианте мочевого синдрома и достоверно реже отмечались при гематурическом и протеинурическом вариантах. Никтурия, отражающая нарушение биоритмов выделительной функции почек, чаще выявлялась у больных со смешанным вариантом мочевого синдрома, чем при других вариантах.

Пщроперикнси лннидов

Тест на кальцифилаксию АКОС мочи к ОхСа

0,27'"** 1 0,41"**

0,26™1* 0,36"** :

Экскреция ОхСа 134,5™* ИПЕХЗЕЛВ Н :ШШШШЯШШШШ

Гематурия

■ШН 3200""* ш ' 1 ."•■ *■ л ' ■:

Протеинурня __О!69««_ ¡ХШ2 ЗВЯВИ

□ Протеипурпческип, п 74 ■ Гематурический, 11=104 ш Смешанный, п~128

**р<0,001

Рис.3 Характеристика лабораторных показателей мочи при разных вариантах мочевого синдрома у больных оксалатной нефропатией.

Как следует из рисунка 3, протеинурический вариант мочевого синдрома, характеризовался высокой протеинурией, достоверно отличающейся от гематурического и смешанного варианта, отсутствием гематурии, весьма умеренной гипероксалурией и оксалатно-кальциевой кристаллурией, умеренно

13

выраженными признаками мембранолиза канальцев почечного эпителия, которые отражают положительные тесты на кальцифилаксию и гидроперекиси липидов в моче, снижением антикристаллообразующей активности мочи. Все рассматриваемые показатели достоверно отличались от значений при других вариантах мочевого синдрома.

Особенность гематурического варианта состояла в наличии постоянной микрогематурии, незначительной протеинурии достоверно большей гипероксалурии и снижением антикристаллообразуюшей способности мочи (АКОС) мочи к оксалатам кальция в сочетании массивной кристаллурией, характеризующейся крупными агрегированными кристаллами оксалата кальция. При исследовании эритроцитов мочи при фазово-контрастной микроскопии более 82,3±5,7% эритроцитов были мало изменены, имели признаки изоморфизма, что указывало на отсутствие гломерулярной гематурии. При гематурическом варианте экскреция гидроперекисей липидов, тест кальцифилаксию были достоверно выше, чем при протеинурическом, что косвенно указывает на более значимые признаки повреждения канальцев почек.

Смешанный вариант мочевого синдрома был представлен как протеинурией, так и микрогематурией, при этом уровень гипероксалурии, экскреция гидроперекисей и тест на кальцифилаксию были достоверно выше, чем при других вариантах. Антикристаллообразование мочи к оксалатам кальция (АКОС) при смешанном варианте достоверно ниже, чем при указанных двух вариантах выделенного мочевого синдрома. В осадке мочи встречалось большое количество как крупных, так и мелких кристаллов оксалатов кальция в большом количестве, склонных к агрегации вокруг цилиндров, хорошо выявляемых в поляризованном свете.

При оценке состояния функции почек у больных при разных вариантах мочевого синдрома были установлены особенности, представленные на рисунке 4. Из рис. 4 следует, что достоверного снижения скорости клубочковой фильтрации и относительной плотности мочи в пробе Зимницкого как по сравнению с контролем, так и между группами в базальных условиях не

отмечалось ни в одной группе больных. Оценка экскреции мочевой кислоты выявила достоверное снижение ее при смешанном варианте мочевого синдрома, как по сравнению с контрольной группой, так и с группами больных с другими вариантами мочевого синдрома.

Эти данные подтверждались снижением клиренса мочевой кислоты только в группе больных со смешанным вариантом мочевого синдрома. Суточная экскреция кальция, магния и фосфора были увеличены у больных со смешанным вариантом мочевого синдрома и достоверно отличались не только от контрольной группы, и от группы лиц с протеинурическим и гематурическим вариантом мочевого синдрома.

Экскреция фосфора Экскреция кальция Экскреция магния Экскреция моч. к-ты Клиренс моч.к-ты Отн.плотность мочи

СКФ (мл/мин)

оПротеинурический п=74 чел. * Гематурический №=104 чел. и Смешанный п=128 чел

**р<0,001

Рис.4. Состояние функции почек у больных оксалатной нефропатией при разных вариантах мочевого синдрома.

Таким образом, в группе больных со смешанным вариантом мочевого синдрома наблюдалось нарушение почечного транспорта мочевой кислоты, кальция и фосфора, в отличие от других групп, что указывало на наличие тубулярных дисфункций.

Поскольку кристаллизация оксалата кальция проходит в почечных канальцах и мочевом пузыре, нам представлялось важным выявить взаимосвязь характера кристаллизации оксалата кальция при разных вариантах мочевого синдрома в сопоставлении со структурными изменениями в мочевом пузыре по данным ультразвукового исследования.

Изучение ультразвуковой структуры мочевого пузыря нами проводилось параллельно в сопоставлении с исследованием мочевого осадка и оценкой морфотипов кристаллов оксалата кальция у одних и тех же больных, что позволило установить определенные закономерности, указанные в таблице 2. Из таблицы 2 следует, что при протеинурическом варианте размеры кристаллов оксалата кальция и количество кристаллов в единице объема были достоверно меньше, чем при гематурическом и смешанном вариантах.

Таблица 2

Структурные изменения в почках и мочевом пузыре в зависимости от вариантов мочевого синдрома и морфотипов кристаллов оксалата кальция

Показатель Варианты мочевого синдрома

Протеинурический (п=74 чел.) Р, ±2ш Гематурический (п=104 чел.) Р2±2т Смешанный (п=128чел.) Р3±2ш

Размеры кристаллов (мк) 8,5±0,15 Р1-2** 20,0±0,34 Р2-3** 34,5±0,43 Р,.з**

Количество кристаллов (в 1мм2) 16,5±0,12 Р|-3** 24,0±0,17 Р2-3** 33,5±0,16 Р2-3**

Тип осадка (взвеси) при УЗИ наполненного мочевого пузыря Мелкодисперсная взвесь по задней стенке мочевого пузыря Мелко- и крупнодисперсная взвесь по всей полости мочевого пузыря с гиперэхогенными частицами по задней стенке Мелко- и крупнодисперсная взвесь по задней стенке мочевого пузыря

Состояние стенки мочевого пузыря по данным УЗИ Нет изменений Уплотнение стенки мочевого пузыря Утолщение и уплотнение с гиперэхогенными включениями в СМП

Примечание: *р<0.05; **р<0,001

При протеинурическом варианте мочевого синдрома при визуализации мочевого пузыря определялась мелкодисперсная взвесь по задней стенке (рис. 5), при гематурическом варианте - мелко- и крупнодисперсная взвесь по задней стенке мочевого пузыря (рис. 6).

Рис. 5 Мелкодисперсная взвесь в наполненном мочевом пузыре у больной Л., 22 года, с оксалатной нефропатией при протеинурическом варианте мочевого синдрома.

Рис. 6. Крупнодисперсная взвесь в наполненном мочевом пузыре у больной М., 29 лет с оксалатной нефропатией при гематурическом варианте мочевого синдрома.

Наибольшие изменения в мочевом пузыре были выявлены при смешанном варианте мочевого синдрома (рис.7). Кристаллурия, выявляемая в мочевом осадке при лабораторном исследовании, в сочетании с умеренной протеинурией, микрогематурией, лимфоцитурией была представлена мелко-и крупнодисперсной взвесью по всей полости мочевого пузыря с гиперэхогенными включениями (по типу «звездного неба»).

Рис. 7. Мелко- и крупно-дисперсная взвесь по всему объему наполненного мочевого пузыря (по типу «звездного неба») у больной А., 38 лет, с оксалатной нефропатией при смешанном варианте мочевого синдрома.

При оценке состояния стенки мочевого пузыря по данным ультразвукового сканирования отмечено, что значимые изменения выявляются при гематурическом и смешанном варианте мочевого синдрома. Так, при гематурическом варианте — уплотнение стенки мочевого пузыря, при смешанном варианте - утолщение и уплотнение стенки мочевого пузыря на фоне мелко- и крупнодисперсной взвеси. Что касается протеинурического варианта мочевого синдрома, нами не отмечено каких - либо изменений стенки мочевого пузыря, на фоне выявленной мелкодисперстной взвеси.

Крупнодисперсный тип осадка в полости мочевого пузыря в 100% случаев наблюдался при гематурическом и смешанном вариантах мочевого синдрома. При этом в клинике был характерен дизурический синдром как у 44,7% женщин, так и у 37,7% мужчин.

Структурные изменения стенки мочевого пузыря при ультразвуковом исследовании характеризовались наличием утолщенного неровного контура стенки мочевого пузыря с очагами эхосигналов в стенке мочевого пузыря. Более выражены эти изменения у лиц с дизурическим синдромом.

В рамках нашего исследования были выявлены отличия при сопоставлении вариантов мочевого синдрома с морфологическими изменениями почек и слизистой мочевого пузыря.

При гематурическом варианте у всех больных были выявлены очаговая лимфоидная инфильтрация интерстиция и субатрофия канальцевого эпителия. В мозговом слое часть канальцев полностью заполнена кристаллами солей, в корковом слое - пристеночные отложения кристаллов солей, в строме -единичные кристаллы. Клубочки, срез артерии калибра а. ЬйеНоЬикпв и стенки сосудов не измены.

При смешанном варианте у всех больных отмечены более выраженные морфологические изменения. Они характеризовались очаговой лимфоидной инфильтрацией интерстиция, гиалиново-капельной дистрофией канальцев, местами с десквамацией эпителия и субатрофией. Просвет мембран капилляров в клубочках был сужен. В препарате срез артерий калибра

а. 1тсг1оЬи1ап8 - утолщен. При окраске по Ван - Гизону были выявлены диффузные фибропластические изменения стромы, очаговый фиброз, фокальный фиброз клубочков.

Принимая во внимание разные лабораторные варианты мочевого синдрома, нам представлялось важным выяснить характер изменений лабораторных показателей, отражающих повреждение почек при динамическом наблюдении в зависимости от давности болезни.

Результаты анализа изменений в моче при протеинурическом варианте мочевого синдрома показали достоверное нарастание протеинурии от 0,30 до 0,98 г/сут. (г=0,62; р<0,001), снижение способности мочи к антикристаллообразованию (г=0,8б; р<0,001), повышение экскреции гидроперекисей липидов (г =0,72; р <0,001) с увеличением длительности заболевания. При этом лабораторные показатели при длительности болезни менее 10 лет, более чем в 2-3 раза отличались от уровня показателей при длительности более 15 лет. Увеличение протеинурии с давностью дебюта болезни было прямопропорционально нарастанию процессов мембранодеструкции почечного эпителия (г = 0,62; р < 0,05).

При гематурическом варианте мочевого синдрома у больных с длительностью болезни менее 10 лет отмечаются лишь эпизоды микроальбуминурии и умеренно выраженные положительные тесты на мембранолиз. В динамике развития болезни прослеживается нарастание степени альбуминурии от 0,04 до 0,26 г/сут., (г=0,67; р<0,001) снижение способности мочи к антикристаллообразованию (г=0,84, р<0,001), повышение экскреции гидроперекисей липидов (,г=0,70, р<0,001) и увеличение процессов капьцифилаксии (г = 0,63, р<0,001).

Изучение морфоструктуры эритроцитов мочи при фазово-контрастной микроскопии показало, что у больных с длительностью болезни менее 10 лет 89,3±5,7% эритроцитов имели признаки изоморфизма. При длительности заболевания более 15 лет отмечено уменьшение числа эритроцитов с признаками изоморфизма (до 65%±6,2%) и увеличение (до 35±4,6 %) числа

эритроцитов с дисморфизмом, что указывает на возможное нарушение функции клубочка (Е.М. Шилов, 2008).

При смешанном варианте мочевого синдрома проспективное наблюдение показало нарастание протеинурии (г = 0,54, р<0,05), гематурии (г = 0,59, р<0,001) в зависимости от давности дебюта болезни. Высокая корреляционная связь была зарегистрированна между давностью болезни и АКОС мочи (г =

0.91. р<0,001), экскреции гидроперекисей (г=0,88, р<0,001), кальцифилаксией (г =0,84, р<0,001). У пациентов с давностью заболевания более 15 лет отмечено увеличение количества крупноагрегированных кристаллов оксалата кальция, преципитированных с клеточными цилиндрами. Таким образом, при всех вариантах мочевого синдрома отмечено достоверное нарастание протеинурии, гематурии, увеличение экскреции маркеров мембранодеструкции на фоне снижения антикристаллообразования мочи к оксалатам кальция, появление цилиндров, что свидетельствует о прогрессировании хронического тубулоинтерстициального нефрита на фоне метаболических нарушений и подтверждается данными нефробиопсии. Смешанный вариант мочевого синдрома следует рассматривать как развернутую стадию болезни.

ВЫВОДЫ

1. В дебюте развития оксалатной нефропатии мочевой синдром имеет неоднородную структуру и манифестирует протеинурическим, гематурическим или смешанным вариантами в сочетании с оксалатно-кальциевой кристаллурией и тубулярными нарушениями.

2. Не выявлено тендерных различий в особенностях мочевого синдрома и его динамики у больных мужчин и женщин с оксалатной нефропатией.

4. На фоне длительно сохраняющейся интермиттирующей оксалатно-кальциевой кристаллурии морфологические признаки хронического тубулоинтерстициального нефрита наиболее выражены при смешанном варианте мочевого синдрома, чем при гематурическом варианте.

5. Интермиттирующая крупнодисперсная оксалатно-кальциевая кристаллурия при гематурическом и смешанном вариантах мочевого синдрома приводит к изменению структуры стенки мочевого пузыря и формированию хронического интерстициального цистита, клинически проявляющегося синдромом хронической дизурии.

6. С увеличением давности заболевания достоверно чаще встречается смешанный вариант мочевого синдрома и усиливаются признаки тубулоинтерстициальных нарушений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Установленные особенности клинического течения оксалатной нефропатии могут быть использованы в практике терапевта, нефролога с целью своевременной диагностики и коррекции лечения.

2. С целью снижения риска прогрессирования тубулоинтерстициального нефрита и интерстициального цистита необходимо минимизировать степень выраженности оксалатно-кальциевой кристаллурии, проводить стандартное обследование общего анализа мочи не менее одного раза в 3 месяца в течение первого года от начала заболевания, а в годы ремиссии - не менее 1 раза в год.

3. Для мониторинга больных с синдромом интермиттирующей оксалатно-кальциевой кристаллурии рекомендуется морфологическое исследование осадка мочи с учетом морфотипов кристаллов оксалата кальция, показателей функции канальцев, ультразвуковое сканирование почек, мочевого пузыря в базальных условиях и с нагрузкой оксидом магния.

Список опубликованных работ

1. Клинико-лабораторные, ультразвуковые и морфологические исследования почек у взрослых больных оксалатной нефропатией / Н. В. Воронина, О.Д. Кондратьева, А.Н. Евсеев, Н.В. Грибовская // Материалы XI международного симпозиума медицинских исследований. -СПб - Ниигата, 2004. - С. 363.

2. Оксалатная нефропатия: новые аспекты исследований / Н.В. Воронина, О.Д. Кондратьева, Н.В. Грибовская // Сборник трудов сотрудников МУЗ «Городская больница №10» (выпуск 4). - Хабаровск. - 2005. - С. 151 - 156.

3. Ультразвуковые особенности структуры мочевого пузыря у больных с оксалатной нефропатией с дизурическим синдромом / Н. В. Грибовская, Н. В. Воронина, А.Н. Евсеев [и др.] // Дальневосточный медицинский журнал. — 2008. - № 3. - С. 18-20.

4. Структурные изменения мочевого пузыря у больных оксалатной нефропатией с синдромом хронической дизурии / Н.В. Грибовская // Здравоохранение Дальнего Востока / № 4 (42) 2009 г. IX Приложение. Материалы XVI итоговой научно-практической конференции ГУЗ «Краевая клиническая больница № 1 им. проф. С.И. Сергеева» МЗ ХК за 2008 год.

5. Варианты мочевого синдрома у взрослых больных оксалатной нефропатией / Н.В. Воронина, Н. В. Грибовская // Сборник материалов V Национального конгресса терапевтов. - М.: ООО «Издательский дом «Бионика», 2010 - С. 51-52.

6. Клинико-лабораторные варианты мочевого синдрома у больных оксалатным тубулоинтерстициальным нефритом / Н.В. Воронина, Н.В. Грибовская, А.Н. Евсеев // Сборник тезисов доклада VII съезда научного общества нефрологов России. - М., 2010 - С. 15-16.

7. Результаты лабораторного и ультразвукового мониторинга больных нефропатией с гипероксалурией / Н. В. Воронина, Н. В. Грибовская, О. Д. Кондратьева // Материалы Дальневосточной научно-практической конференции с международным участием. — Хабаровск, 2012 - С. 28-31.

8. Особенности мочевого синдрома у больных оксалатной нефропатией в сопоставлении с результатами нефробиопсии / Н.В. Воронина, Н.В. Грибовская, А.Н. Евсеев, Д.В. Езерский // Дальневосточный медицинский журнал. — 2013. — № 3. - С. 15-20.

9. Способ прогнозирования поражения тубулоинтерстициальной ткани почек при оксалатной нефропатии у взрослых / Рационализаторское предложение № 166, от 27 июня 2006г, ДВГМУ / Грибовская Н.В., Воронина Н.В., Евсеев А.Н.

10. Способ ранней диагностики развития фиброза в интерстиции почек при оксалатной нефропатии / Рационализаторское предложение № 167, от 27 июня 2006г, ДВГМУ / Грибовская Н.В., Воронина Н.В., Евсеев А.Н.

11. Патент РФ на изобретение № 2359616 от 27.01.2009г. Способ дифференциальной диагностики оксалатно-кальциевой кристаллурии / Воронина Н.В., Грибовская Н.В., Воронин И.К.

Список сокращений

дисметаболическая нефропатия с оксалатно-кальциевой крисгаллурией (оксалатная

нефропатия - ОН)

тубулоинтерстициальный (ТИН)

инфекции, передающиеся половым путем (ИППП)

оксалат кальция (Ох Са)

стенки мочевого пузыря (СМП)

суточный диурез (СД)

полость мочевого пузыря (ПМП)

Автор выражает глубочайшую признательность и благодарность своему научному руководителю заведующей кафедрой терапии и профилактической медицины ФПК и ППС, ГБОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет» МЗ РФ доктору медицинских наук, профессору Наталье Владимировне Ворониной за научное руководство и под держку, оказанную на всех этапах выполнения НИР.

Благодарность заведующему кафедрой патологической анатомии, ГБОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет» МЗ РФ доценту, к.м.н. Алексею Николаевичу Евсеев за консультативную помощь при проведении исследований;

Благодарность врачу-нефрологу КГБУЗ «Краевая клиническая больница №1» им. профессора С.И. Сергеева Минздрава Хабаровского края, ассистенту кафедры урологии и нефрологии университета Дмитрию Валерьевичу Езерскому за неоценимую помощь, оказанную при проведении исследований и обсуждения результатов.

Благодарность главному нефрологу Хабаровского края, зав. ОХГД КГБУЗ «Краевая клиническая больница №1» им. проф. С.И. Сергеева Минздрава Хабаровского края Андрею Юрьевичу Бевзенко и коллективу отделения нефрологии и хронического гемодиализа за под держку при проведении исследований.

Формат 60x84/16. Бумага офсетная. Тираж 120 экз. Заказ № 801 Подписано в печать 15.10.2013 Гарнитура «Тайме». Печать оперативная. Усл. печ. л. 1,0. Уч. изд. л. 0,8.

Отпечатано в РИЦ Института повышения квалификации специалистов здравоохранения. 680000, г. Хабаровск, ул. Краснодарская, 9.