Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Дистрофическая миотония

^^ Министерство здравоохранения н медицинском промышленности ^ Российской Федерации

¿О

^ ^ Санкт-Петербургская медицинская академия

X последипломного образования

На нравах рукописи

ВАСИЛЬЕВА Татьяна Николаевна

ДИСТРОФИЧЕСКАЯ МИОТОНИЯ /патогенез, клиника, ранняя и дифференциальная диагностика, лечение/

14.00.13 - нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт - Петербург 1996

Работа выполнена на кафедре невропатологии Санкт - Петербургской медицинской академии последипломного образования

Научный руководитель: доктор медицинских наук профессор Л.А.Сайкова

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук профессор А.П.Зинченко доктор медицинских наук профессор А.Ю.Макаров

Ведущее учреждение: Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П.Павлова

Защита состоится "££_ г. в часов

/

на заседании диссертационного совета Д 074.16.01 при Санкт - Петербургской медицинской академии последипломного образования / 193015, Санкт-Петербург, ул. Салтыкова - Щедрина, д. 41 /.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке академии. Автореферат разослан "_"__ 1996 г.

Учёный секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор

Л.А.Сайкова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. Проблема, наследственных нервно - мышечных заболеваний является одной из наиболее сложных и актуальных я клинической неврологии н нейрогенетике. Трудности распознавания болезней на ранних стадиях, дифференциальной диагностики их от фенокопий, распространённое убеждение о бесперспективности лечения и реабилитации больных н инвалидов, экономические трудности последних лег не создают благоприятных условии для её разработки.

Дистрофическая мнотоння или болезнь Гоффманна - Россолимо -Штейнерта - Баттена - Куршманна относится к наиболее часто встречающимся наследственным нервно - мышечным заболеваниям с аутосомно -доминантным типом наследования, высокой пенентрантностью и различной экспрессивностью мутантного гена от моносимптомного течения до развёрнутой формы болезни. Частота этого заболевания в различных странах колеблется от 2,5 до 5 на 1СОООО населения (Гехт Б.М., Ильина H.A., 1982). По данным Emery (1991) дистрофическая мнотоння находится по этому показателю на втором месте среди всех наследственных болезней 'мышечной системы.

Диагностика развёрнутых форм дистрофической мнотонии не представляет сложности, однако стёртые формы и ранние проявления заболевания диагносцнруются с трудом.

Большинством авторов в литературе изложены различные методы диагностики развёрнутых классических форм заболевания, в то время, как особенностям неврологических проявлений и соматическим признакам, результатам комплексного обследования больных с субклиническим и стёртым течением, а также лиц с риском развития заболевания (родственников больных - носителей мутантного гена) уделено недостаточно внимания. Не уточнены критерии диагноза дистрофической мнотонии на субклиннческой и ранней стадии заболевания, возможности развития заболевания у родственников.

Несмотря на то, что в настоящее время установлена локализация патологического мутантного гена при дистрофической миотонии в 19 хромо-

соме, механизм фенотипической его реализации недостаточно изучен (Reardon, 1992; Peter, 1995).

Остаются недостаточно разработанными вопросы патогенетической и корригирующей терапии. В литераторе представлены лишь единичные работы, посвященные этой проблеме (Зинченко А.П., I960, 1979; Лобзин B.C., БузиновскнЙ И.С., 1975; Wagner, 1981; Sechi, 1983; Durelfi, 1983; Milke, 1985). В настоящее время приоритетным направлением в лечении дистрофической миотонии является использование антиаритмических средств с мембраностабилнзирующим эффектом, которые при плюральном приёме часто вызывают осложнения, в связи с чем в последние годы делаются попытки использования сочетанных физиотерапевтических методик {Комарова Л.А., 1986; Лобзин B.C., 1990; Сайкова Л.А., 1990, 1993).

. Проблема патогенеза, диагностики и печения дистрофической миотонии, как и других нервно - мышечных заболеваний является традиционной для кафедры невропатологии Санкт - Петербургской медицинской академии последипломного образования (Блуменау Л.В., Давиденков С.Н., Крутикова Э.Г., Догель Л.В., Доценко С.Н., Лобзин B.C., Сайкова Л.А. и др.), что делает её ещё более значимой.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Формирование критериев диагностики дистрофической миотонии на доклинической и ранней стадии заболевания, дифференциальной диагностики с другими формами миотоний, миотониче-скими и миотоноподобными синдромами; разработка патогенетически обоснованных методов терапии. ЗАДАМИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Установление степени и характера миотоничесжих изменений в мышечной и нервной системах.

2. Изучение гистологических и гистохимических показателей в био-птатах мышц.

3. Установление особенностей теплового баланса при дистрофической миотонии.

4. Определение степени деструктивных изменений в сердечной и скелетных мышцах.

5. Выянление особенностей изменений генных структур на основании метода полинеразнон цепной реакции у больных дистрофической мнотони-ей и их здоровых родственников.

6. Разработка и апробация методов коррекции двигательных расстройств при дистрофической миотонни на основе использования сочетан-ных физиотерапевтических методик.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА:

1. На основании комплекса современных методов исследования, представленных генетическими исследованиями с использованием метода поли-меразной цепной реакции (ПЦР), а также электрофизиологических методик (ЭМГ, ЭНМГ, тепповизио - и эхографии сердечной, и скелетных мышц), морфогпстохимических методов получены новые дополнительные сведения о патогенезе дистрофической миотонни.

2. Использование генетического метода (полимеразной цепной реакции) позволило выявить наличие дистрофической миотонии не только на субклинической и ранней стадии болезни, но и определить признаки прему-тации. ^

3. Метод ПЦР позволил установить наличие феномена антиципации (усиления действия гена) в отдельных семьях больных дистрофической мио-тонией, а также влияние генного мозаицизма на выявление и особенности клинических проявлений болезни.

4. Разработан новый патогенетически обоснованный метод сочетан-ной физиотерапии дистрофической миотонни в виде электрофореза альфа -Дизтипамина - 2, б диметилацетамида гидрохлорида (лидокаина) в магнитном поле на шейные и поясничные симпатические узлы.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ:

1. Определены дополнительные критерии ранней и дифференциальной диагностики дистрофической миотонии на основании показателей целого ряда методов исследования (клинического, генеалогического и генетического, электрофнзиологического, морфологического, эхографического, биохимического).

2. Разработан и апробирован новый способ корригирующей терапии дистрофической миотонии (Патент № 2014850 от 1994 года), проведено

сопоставление полученных данных о его эффективности с другими методами лечения этого заболевания.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ. ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Ранняя и дифференциальная диагностика дистрофической миото-нии наряду с клиническими исследованиями требует применения комплекса современных методов патогенетической диагностики (ЭМГ.ЭНМГ, термо-внзно- и эхографии сердечной и скелетных мышц, гистоморф алогического и биохимических методов исследования, генетических методик).

2. Указанные выше методы позволяющие только установить диагноз на ранней стадии заболевания, но и расшифровать отдельные стороны патогенеза.

3. Разработанный нами и апробированный метод коррекции двигательных расстройств при дистрофической миотонии позволяет существенно увеличить эффективность лечебно - реабилитационных мероприятий и улучшить прогноз течения болезни.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные результаты работы доложены на I - ом Балканском конгрессе по медицинской генетике (Салоники, Греция, 1994), II - ом Международном славянском конгрессе по электростимуляции • и клинической электрофизиологии сердца (г. Санкт - Петербург, 1995), [ - ом Всероссийском съезде медицинских генетиков (Москва, 1994), VII Всероссийском съезде неврологов (Нижний Новгород, 1995), Заседаниях Ассоциации неврологов (г. Санкт - Петербург, 1994), Научно - практической конференции по медицинской генетике врачей - невропатологов и медицинских генетиков Северо - Западного региона (г. Санкт - Петербург, 1996).

ПУБЛИКАЦИИ. По результатам проведанных исследований получен 1 патент на изобретение, утверждено 2 рационализаторских предложения. Опубликовано 18 научных статей, из них 2 во Всероссийских журналах, и тематических сборниках - 10, материалах международных и всероссийских конференций - 6.

РЕАЛИЗАЦИЯ РАБОТЫ. Предложенные способы диагностики и лечения дистрофической миотонии используются в практике неврологических отделений больниц г. Санкт - Петербурга. Основные положения диссерта-

ции используются при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедре невропатологии Санкт - Петербургской медицинской академии последипломного образования.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 118 отечественных и 116 иностранных источников. Работа представлена на 217 страницах машинописного текста, иллюстрирована 11 таблицами и 15 рисунками.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СОБСТВЕННЫХ НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа основана на результатах обследования и лечения 59 больных дистрофической миотонией, находившихся в клинике нервных болезней СПб МАПО в 1989 - 1996 годах.

Из 59 больных ДМ мужчин было 38 человек (64.4%) и 21 женщина (35.6%). Аутосомно-доминантныйтип наследования прослеживал-'ся в 44% случаев (у женщин - в 42.9%, у мужчин - в 44.7%).

Среди женщин преобладали больные в возрасте от 31 до 40 лет (33.3%); среди мужчин наибольшее количество больных встречалось в возрасте от 41 до 50 лет. У большинства больных первые проявления дистрофической миотонни возникли от 11 до 20 лет (30.5%): у женщин - в 33.3% случаев, у мужчин - в 28.9%, что, по - видимому, связано с периодом полового созревания (пубертатным периодом), дающим толчок к развитию ДМ.

Среди начальных проявлений мнотонические явления отмечались у 31 больного (52,6%), причём чаще в кистях - у 15 больных (25,4%), в мышцах лица у 5 больных (8,5%) и в мышцах ног у 4 больных (6,8%); одновременно в кистях и бульбарных мышцах - у I больного (1,7%), а в мышцах кистей и жевательной мускулатуре у 2 больных (3,4%); катаракта как первый симптом наблюдался лишь у 1 пациентки. Амиотрофическнй синдром первым сформировался у 45,7% больных (27 человек). В качестве первого проявления у женщин преобладала слабость в ногах - в 23,8%, у мужчин - в кистях

(21%), у 8,5% больных в качестве первого симптома отмечали появление птоза. Распределение больных ДМ по полу, возрасту и типу наследования, а также частота проявления отдельных симптомол ДМ в начальном периоде болезни "представлены в таблицах 1, 2.

Таблица № 1

Распределение больных дистрофической миотониен но полу,

возрасту и типу наследования

Пол Код-»о Число больных в возрастных группах Аутосокно-

больных 1-10 лет 11-20 лет 21 -30 лег 31-40 лет 41-50 лет 51 -60 лет старше 60 лет домниаотаиый тип наследования

жен. 21 1 2 2 7 4 5 9

35.6% 4.8% 9.5% 9.5% 33.3% 19% 23.8% 42.9%

муж. 38 1 10 8 5 10 4 11 -

«4.4% 2.6% 26.3% 21.1% 13.2% 26.3% 10.5% 44.7%

ИТОГО 59 2 12 10 12 14 9 •26

100% 3.4% 20.3% 16.9% 20.3% 23.7% 15.3% 44%

Опыт изучения большого количества больных дистрофической мио-тонией (112 больных, из них 59 - собственных наблюдений) позволил подойти к вопросам ранней и дифференциальной диагностики ДМ с точки зрения комплексного обследования больных, включающего тщательное исследование анамнеза для более полного составления родословных и выявления всех лиц с риском развития заболевания (родственников больных ДМ). Использовались данные неврологического осмотра, обращали внимание на признаки диспластического строения, характерное распределение атрофий и мышечной силы, применяли специальные тесты для выявлении мнотоническлх феноменов как при произвольных, так и при механическом воздействии на мышцы. Всем больным, кроме клинического исследования проводились дополнительные методы в соответствии с необходимостью для установления диагноза, нгСзначения контроля за проводимой терапией.

Таблица № 2

Частота проявления отдельных симптомов н синдромов ДМ в начальном периоде болезни

п о л К-во боцх Мнотоннчсскпя реакция при произвольных сокращениях Амнотрофический синдром Кета

МЫШЦЫ лица речевая мускулатур» речевая+ жееатгл. муск-ря мышцы рук ЫЫШ. ни ног жгаатмьи + мышцы РУ* бульбари. + мышцы РУ* мышцы лица мышцы РУ* МЫШЦЫ ног

ж 21 35.6% 1 4.8% I 4.8% 1 4.8% 3 14.3% 1 4.8% 1 4.8% 1 4.8% 3 14.3% 5 23.8% 3 14.3% 1 4.8%

ы 38 64.4% 4 10.5% 2 3.3% - 12 31.«% 3 7.9% 1 2.6% - 2 5.3% 6 15.8% 8 21%

59 100% 5 8.5% J 5.1% 1 1.7% 15 25.4% 4 6.8% 2 3.4% 1 1.7% 5 8.5% II 18.6% II 18.6% 1 1.7%

Диагноз дистрофической миотоини устанавливался на основании данных клинического исследования, учитывая формулу двигательных расстройств, специфически: особенности синдрома мышечного поражения, типа наследования, возраста начала и тяжести течения заболевания. Исследование мышечной силы проводилось посегментно с оценкой по пяти-бальной шкале или используя полидинамометрию устройством ИМС - I, разработанным сотрудниками кафедры (Лобзин B.C., Пустозеров В.Г. и соавторы, изобретение). Кроме того до и после лечения определялся индекс двигательных возможностей (ИДВ) с оценкой в баллах времени, которое затрачивает больной на выполнение определенных тестов. Учитывались данные электрофизиологического исследования (ЭМГ, ЭНМГ, термовнзиографин, реовазографнн, УЭИ - исследования сердечной и скелетных мышц). Электромиографическое исследование проводилось на 4 • х

канальном электромиографе "Меднкор - 4" по стандартным методикам, с анализом электромиограммы по классификации Ю.С.Юсевич (1972), миотоннческие расстройства оценивались с помощью специальных тестов. Электронейромиографическое исследование проводилось с помощью 2-х канального электромиографа фирмы "Медикор" с использованием покад рового типа фотозаписи, в отдельных случаях исследование проводили на электронейромиографе "Spirit" фирмы "EMS - Nicolet" с компьютерной регистрацией и обработкой данных.

При ЭНМГ - исследовании определялась амплитуда М - ответа, число функционирующих двигательных единиц (Бадалян Л.О., Скворцов И.А., 1989), длительность М - ответа и скорость проведения импульса (СПИ) по проксимальному и дистальному отделу нервов. Тепловизион-ное исследование проводилось на тепловизоре "Факел" с опгикомехани-ческим сканированием. Реовазография осуществлялась на реографе РГ - 4 - 02 по общепринятой методике. Для ультразвукового исследования скелетных и сердечной мышц использовался аппарат фирмы '^Toshiba" SH - 40 с анализом полученных эхомиограмм. в режиме "серой шкапы". Для определения расстройств биоэнергетики мышц применяли биохимические методы исследования: определение активности ферментов - уровня активности трансаминаз (ACT, АЛТ), активности сывороточной креа-тинфосфокиназы (КФК), лактатдегидрогеназы (ЛДГ) с помощью стандартных наборов "Lachema" (ЧССР). Циклические нуклеотиды (ц - АМФ, ц - ГМФ) исследовались в сыворотке крови радиоиммунологическими методами с помощью наборов "Ameicham" (Англия). По содержанию конъюгированных диенов и малонового диальдегида в плазме и эритроцитах проводилось определение степени активации процессов перекисного окисления липидов. Проницаемость клеточных мембран оценивалась методом мочевинного гемолиза (Калмыков В.Н., 1982). Проводилось гистологическое (окраска гематоксилин - эозином, пикрофуксином по Ван -Гнзону) и гистохимическое исследование биоптатов мышечной ткани с использованием методов определения активности ферментов окисления (сукцинатдегндрогеназы (СДГ). НАД - и НАДФ- диафоразы, глютамат-дегидрогеназы (ГЛД) "• по методу Nachlass), гликолиза

(лактатдегидрогеназы по методу Pearse, фосфорилазы А, фосфорилазы Б и киназы фосфорилазы по методу Takeuchi), ферментов энергетического обмена - аденозинтрифосфатазы, а также ферменты нервно - мышечного синапса ацетилхолинэстеразы (АЦХ) по методу Homori. Использовались замороженные срезы, изготовленные в крностате, некоторые из них серийно. Количественная оценка активности осуществлялась визуально и по разработанным методикам проф. Сайковой Л.А. Для окончательного подтверждения диагноза ДМ совместно с Лабораторией пренатальисй диагностики при НИИ акушерства и гинекологии им. Огга (за . проф.Баранов B.C.) проводили генетическое исследование методом поли-меразной цепной реакции, в отдельных случаяхметодом блот - гибридизации по Саузерну. Полученный при проведении исследовании цифровой материал подвергался статистической обработке по общепринятым методам (Каминский A.C., 1964; Марков Л.М. и соавт., 1974). Достоверность сравниваемых величин оценивалась на основании критерия Стыодеша.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ '1. ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ЗНАЧЕНИЕ

ДЛЯ РАННЕЙ И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ ДМ.

Среди использованных дополнительных методов исследования одними из основных являлись электрофизиологическне. При ЭМГ - исследовании у большинства больных выявлена миогоническая реакция в виде "миотонического хвоста" в жевательных мышцах и разгибателях кистей и стоп; на более поздней стадии заболевания - поражение двигательного нев-рона на вксональном уровне (36 человек - 61%), лишь у 2-х больных имелся миогенный тип поражения.

ЭНМГ - исследование выявило в большинстве случаев отсутствие снижения скорости проведения импульса по нервным стволам и лишь у 19 человек больных (32,2%), обычно с выраженным амнотрофическим синдромом, отмечалось незначительное снижение скорости проведения импульса по локтевому и малоберцовому нервам.

Электронейромиографические показатели у лиц контрольной группы и у больных ДМ представлены в таблице 3.

Таб.шца № 3

Электронейромиографические показатели у лиц контрольной группы н у больных дистрофической миотонией (М ± ш)

Контрольная группа Больные дистрофической миотонией

Показатели 0 = 25 п = 3Ü

ЭНМГ Локтевой иерв Малобериовый нерв Локтевой нерв Малоберцовый нерв

Амплитуда

М - ответа (ыкВ) 5873.0 ± 306.4 7412.0 ± 320.7 4956.0 ± 340.0 5920.0 ± 250.0

A max р > 0.05 р<0.05 .

25.8 ± 2.3 23.2 i 2.6 29.8 ± 2.7 38.5 ± 2.4

Amin р > 0.05 р < 0.05

Число ДЕ 234.6 ± 13.7 326.3 ± 14.5 180.8 ± 18.6 р < 0.05 176.2 ± 15.8 р< 0.001

Длительность 20.2 ± 0.7 18.2 ± 0.8 22.4 ± 1.8 20.1 ± 0.9

М - ответа (мс) р > 0.05 р > 0.05

СПИ эфф (м/с)

проксимальный 65.3 ± 1.7 51.3 ± 2.1 57.3 ± 2.8 45.2 ± 1.2

отдел р < 0.05 р < 0.05

дисталышй 55.8 ± 1.2 47.9 ± 2.0 50.9 ± 2.05 43.5 ± 1.3

отдал р < 0.05 р < 0.05

• Примтит: миченнс р при сравнении с ЭНМГ показателями лиц контрольной группы

Тепловизионное исследование, выявило в 80% случаев дистальный тип нарушения теплового баланса вплоть до полного обрыва свечения на уровне предплечий и голеней (феномен "ампутации"), что коррелировало с формулой и степенью выраженности мышечных атрофий и могло быть использовано в качестве дополнительного критерия диагностики ДМ на ранней стадии болезни, а также эффективности проводимого лечения.

Реовазографически установлено некоторое повышение сосудистого тонуса в сосудах дистальных отделов конечностей, что свидетельствовало о повышении тонуса симпатической нервной системы и возможном её дополнительном влиянии на процесс расслабления мышц при дистрофической миотонии, что и было использовано нами при разработке методов патогенетической терапии.

Всем больным проводилось биохимическое исследование, выявившее незначительное увеличение уровня ферментов мышечного метаболизма (AJ1T, ACT, КФК, ЛДГ, щелочной фосфатазм), а также лёгкие изменения жирнокислых компонентов мембран с нарушением проницаемости зритроцитарных мембран по данным мочевинного гемолиза, изменяются 'соотношения в системе ц - АМФ. У 42 больных (67,7%) преимущественно с развёрнутой картиной длительно текущего заболевания имелась диспротеинемия; лишь у 15 больных (25,4%) с большой длительностью бо-лезин отмечалось снижение креатин - креатининового индекса (Табл. 4).

Группе из 10 больных с развёрнутой формой болезни проведено иммунологическое исследование. У всех обследованных отмечалась активация клеточного иммунитета с высокими абсолютными показателями Т - лимфоцитов, Т акт. и Т - теофиллинустойчивых (с хелперной активностью), снижение Т - теофиллинустойчивых (с супрессорным эффектом). Показатели гуморального иммуиитета были столь разнородны, что не позволили выявить каких - либо закономерностей.

У больных, диагноз которых вызывал сомнение, производилось исследование биоптатов поражённых мышц с использованием гистологических и гистохимических методов, выявившее признаки дистрофического процесса с казеозным перерождением цитоплазмы отдельных мышечных волокон с пролиферацией ядер сарколеммы в виде цепочек; отмечалось

и

Та(>шща№ 4

Результаты биохимических исследований крови и мочи у больных дистрофической миотонией (М ± ш).

Биохимические показатели Контрольная группа л п п = 25 Больные дистрофичесюй миотонией л - 30 Р

Аслартаттрамсаминаза ммоль/гл 0.27 ± 0.11 0.37 ±0.13 >0.05

Аланиктрасзминаза ммольДл 0.39 ± 0.13 0.48 ± 0.16 >0.05

Лаетатдегидрогеназа Ед/л 105.5 ± 21.5 160 ± 26.9 <0.05

Креатинфосфокиназа Ед/л 18.4 ± 3.2 26.1 ± 2.8 < 0.05

Циклический аденозин - монофосфат нмоль/мл 15.68 ± 1.82 15.2 ± 1.62 >0.05

Циклический гуанозин - монофосфат нмоль/мл 8.75 ± 0.36 5.66 ± 0.69 >0.01

Малоновый диальдегид в эритроцитах нмоль/мл 10.75 ± 0.35 11.33 Л 0.34 >0.01

Малоновый диальдешд в плазме ммоль/мл 1.22 ± 0.05 1.12 ± 0.03 >0.05

Диеновые конъюгаты в эритроцитах нмоль/мл 21.9 ± 0.45 22.2 ± 0.69 <0.05

Креатин - креатининовый индекс в суточной моче 0.98 1 0.005 0.94 ± 0.04 >0.05

снижение активности ферментов окисления и атрофия волокон I типа по типу " угловых". Полученные сведения соответствовали литературным данным.

Всем больным ДМ производилась ЭКГ; у 59,3% человек выявлены различные виды нарушения внутрнсердечной проводимости, что часто сочеталось с блокадой ножек пучка Гиса, указывая на диффузное поражение проводящей системы сердца. Эти изменения могли быть объяснены с позиции мембранной теории патогенеза ДМ, что согласуется с выводами, сделанными Горуковой Н.Б. (1992).

Для уточнения характера и степени тяжесгн дистрофического процесса в мышцах было проведено ультразвуковое исследование скелетных мышц как больным ДМ, так н контрольной группы из 25 здоровых лик. 22 больным дистрофической миотонией с развёрнутой картиной заболевания, не предъявлявших жалоб на нарушение сердечной деятельности, проводилось эхо - кардиографическое исследование сердечной мышцы - у 13 человек была выявлена "порхающая" хорда в тракте оттока левого желудочка без нарушения сократительной способности, у других - фиброзные изменения различной локализации. Все выявленные изменения, по - видимому, можно расценить как особенности структуры мышцы сердца, изначально свойственные данной категории лиц связанные с дистрофическим процессом.

Артериальная гипотония отмечалась у 28 больных с развёрнутой картиной ДМ; урежение сердечного ритма - у 19 человек.

У 18 больных дистрофической миотонией были выявлены гиперпластические изменения на краниограммах эндокринно - дистрофического характера. Отдельным больным была произведена компьютерная томография головного мозга, которая выявила явления энцсфалопатин и гидроцефалии. |2 больным ДМ с гиперсомнией была проведена ЭЭГ и ЭхоЭГ; у всех больных выявили разной степени выраженности явления ирритации диэнцефальных и медио - базальных структур головного мозга.

В группе 15 больных ДМ с жалобами на дисфонию при проведении ларингоскопии ЛОР - специалистом у 5 больных выявлены диспрофичг-ские изменения в мышцах гортани..

Современные генетические методы исследования в диагностике дистрофической мииттши ни рих\ичиых стадиях Оолсиш. Для окончательного подтверждения диагноза дистрофической миотошш у больных, а также выявления их родственников - носителей мутантного гена, определения болезни на доклиническом и раннем этапе заболевания, нами проведена работа совместно с сотрудниками Лаборатории пренатальной диагностики НИИ акушерства и гинекологии им. Огга по непосредственному выделению из ДНК больных дистрофической миотоннеи и их родственников гена ДМ. Было обследовано 68 человек, представителен 21 семьи, из них 28 -больные дистрофической миотонпей, находившиеся на обследовании в клинике нервных болезней СПб МАПО, а также члены их семей.

Из всей группы обследованных генетическим методом больных диагноз ДМ был подтверждён у 27 человек; выявлено наличие мутантного гена у 7 никогда ранее не обследованных детей наших пациентов, в дальнейшем у всех у них диагноз ДМ был подтвержден клиническими и другими методами исследования. Мутантнын ген был обнаружен и у 3 - х престарелых родителей uuuuix больны*., ранее не считавших себя больными, у. I - диагноз затем также был подтверждён прочими методами обследования, двое других от обследования отказались. Генетическое исследование проводилось методом полнмеразной цепной реакции (ПЦР), с помощью которой выявляли два аллеля с нормальным количеством CTG (цитознн - тиа-мчн - гуаниновых) - триплетных повторов в 3' - нетранслпруемой области протеинкиназного гена ДМ. В том случае, когда выявлялся только один аллель, это свидетельствовало либо о наличин ДМ, либо о гомозиготном состоянии человека по данному аллелю; если семья обследовалась полностью и, следовательно, гомозиготнссть по данному аллелю можно было исключить, подтвердить диагноз ДМ можно было уже на этом этапе исследования. Если же больной обследовался один без других членов семьи, либо необходимо было в сомнительных случаях подсчитать конкретное количество CTG - повторов, что требовало выполнения следующего этапа генетического исследования - блот- гибридизации по Саузерну. Нами был подтверждён и продемонстрирован на клинических примерах генетичесхий феномен антиципации - нарастания действия патологического гена из поколе-

лия в поколение, усиление проявлений симптомов ДМ п возникнет чме их в более раннем возрасте в каждом последующем поколении. Сопоставив данные генетического исследования с клиническими проявлениями в случаях предполагаемого генетического мозаицизма, проявляющегося наличием мутантного гена с различным количеством СТО - повторов в отдельных линиях клеток крови, установили его роль в полиморфизме клинического фенотипа.

Таким образом, генетическое исследование можно рассмагрнвать не только в качестве самого надёжного метода дифференциальной диагностики в сомнительных спорадических случаях заболевания, но и как самый достоверный метод диагностики болезни на доклинической и ранней стадии болезни, а также пренаталыю.

Анализируя клинические проявления ДМ на самых ранних и доклинической стадиях заболевания, установлено, что в первую очередь изменяется внешний вид больных, у них отмечается астеническое телосложение, наличие гипотрофии передней группы мышц шеи с отсутствием парезов в них, истончение мышц предплечий и голеней, мелких мышц кистей и стоп. Обычно наблюдалась повышенная механическая возбудимость мышц при отсутствии миотоиической .реакции при произвольных движениях. Сухожильные и периостальные рефлексы постепенно снижались. У мужчин, как правило, отмечалось характерное лобно - теменное облысение ("зализы"), у женщин - позднее начало и различные нарушения менструального цикла. У вновь выявленных больных детей родители ещё с детства отмечали отставание в физическом развитии от сверстников, неловкость и неуклюжесть при движениях. В случае конгенитальной ДМ - с рождения отмечалась пониженная масса тела, плохое сосание, отставание в физическом и психическом развитии, а в более позднем возрасте наряду с другими симптомами ДМ ретроспективно признаками конгенитальности заболевания можно считать не только множественные признаки диспластического строения, но также и нарушения в психической сфере и поведенческих реакциях.

2. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ ДВИГАТЕЛЬНЫХ РАССТРОЙСТВ ПРИ ДИСТРОФИЧЕСКОЙ миотонии

Дополнительные методы исследования (исследование ПОЛ, реовазо -и тепловнзиография и другие) подтвердили, что в патогенезе миотониче-Лого спязма большое значение имеет повышение тонуса симпатической нервной системы, а также проницаемости мембран эритроцитов по данным момсвшшого гемолиза. Снижение активности ферментов окисления и гликолиза, атрофия волокон I типа, в которых преобладают окислительные процессы (аэробные) позволяют предположить, что ведущую роль в разит ми амногрофического синдрома при ДМ имеет нарушение окислительно - восстановительных взаимоотношений, с развитием стойкой гипоксии мышц.

Полученные нами данные о патогенезе ДМ позволили разработать и апробировать, новые методы лечения, основанные на коррекции миогонн-ческих явлений.

Для коррекции мнотонических нарушении при данном заболевании нами был предложен и апробирован новый, патогенетически обоснованный способ лечения миотоннчсскнх спазмов (патент на изобретение №2014850 от 30 нюня 1994 года). Нами предложено введение лидокаина с помощью амплипульефореза в магнитном поле на область шейных и поясничных снмпвтических ганглиев. Таким образом, осуществлялось воздействие и на цнлноспиналькые центры, регулирующие симпатическую иннервацию лицевой мускулазурм, а также на шейные и поясничные симпатические узлы, осуществляющие симпатическую иннервацию мышц рук и ног, что приводило к уменьшению возбудимости спинного мозга, кумуляции зндорфннов, и как следствие • уменьшению мнотонических спазмов, улучшению кровоснабжения и трофики мышц.

Необходимость сочетанного применения физических факторов н фармакологического воздействия в описываемой методике обусловлена тем, что каждый из компонентов составляющего ее фнзикофармакологиче-ского комплекса, действуя на разные патогенетические звенья миотониче-ского синдрома, в то же время оказывает выраженное потенциирующее действие на другие компоненты.

Лидокаин, вводимый при указанных параметрах СМТ в терапевтических концентрациях в рефлексогенные зоны, соответствующие расположению шейных и поясничных симпатических ганглиев, оказывает влияние на торможение медленного трансмембранного тока ионов натрия в четвертой фазе деполяризации, повышается порог возбуждения эфферентных симпатических невронов, уменьшая патологическую импульсацию по постганг-лионарным волокнам, снижается патологический гипертонус пораженных мышц.

Указанное действие лидокаина усиливается прямым лечебным эффектом СМТ, нормализующим электрическую активность ганглионарных эфферентных невронов, улучшающих кровообращение и трофику тканей, как непосредственно в зоне воздействия, так и во всем контролируемом ими сегменте, в том числе в зоне пораженных мышц.

Магнитное поле многократно увеличивается эффективность лекарственного электрофореза СМТ, увеличивая ёмкость кожного депо лидокаина. Магнитное поле оказывает выраженное потенциирующее действие на эффекты лидокаина к СМТ на уровне мембран нервных и мышечных клеток, модифицируя трансмембранныи транспорт электролитов и, в частности, калия и натрия, само по себе повышает порог возбуждения и спонтанной деполяризации эфферентных нейронов симпатических ганглиев, в результате нормализуются акты де - и' реполярнзацин, снижается возбудимость нервных мышечных клеток, повышается трансмембранный потенциал покоя н снижается способность к спонтанной деполяризации; и снижает то-ничность обслуживаемых ими пораженных мышц. Магнитное поле нормализует трофику и улучшает кровообращение как в области симпатических ганглиев, так и в зоне пораженных мышц, где своим непосредственным действием также снижает возбудимость ммофибрилл и чувствительность к ацетилхолину, повышает активность ацегалхолинэстеразы.

Предложенный способ лечения миотонических спазмов был апробирован в клинике нервных болезней СПб МАЛО на 24 больных, из них 8 женщин и 16 мужчин в возрасте от 16 да 60 лет с длительностью заболевания от 1,5 до 25 лет. Курс лечения состоит из 15 - 20 процедур, проводимых ежедневно.

В результате курсоиого лечения больных с мнотоническими спазмами лидокапк - амплипульефорезом в магнитном поле положительная динамика клинических показателей выявлена у 20 (83,3%) из 24 больных. Изучение огдпленнын результатов установило, что стадия ремиссии у леченных больных продолжалась 4-6 месяцев.

Дннимика злсктрофнзиологическнх показателей у больных ДМ в результате лечения традиционным и разработанным способом, а также сравнительная оценка результатов лечения больных ДМ данным и традиционным способом представлены в таблицах №5.

Таблица № 5

Сравнительная оценка результатов лечения бальных ДМ метолом флюктофореза лндокаина и традиционным способом

N9 гЛ1 Способ лечения К-во бол-х Срои печения («ойхо -день) Положительный эффект Отсутствие эффекта Длительность (месяцы)

Абсолютное кол-во Абсолютное кол-во

1. Лечение ТрЛЛШ 11.01 шым спосибнм 15 3» 1 3 6 49 » 60 I - и

г. Лсчин: флиисгофорсюм лплокянна 24 21 1 2 20 83.3 4 16.7 4-6

Этот метод лечения способствовал уменьшению выраженности мио-тонических явлений не только в мышцах конечностей, но и в мышцах лица и жевательной мускулатуре. По сравнению с ранее предложенными мего-/шкамн он был более показан на ранних этапах заболевания, когда преобладали явления мнотонического спазма.

ВЫВОДЫ:

1. На основании данных комплексного исследования (клинико • генетического, ЭМГ, ЭНМГ, термовизио - и эхографии сердечной и скелетных мышц, гистологического и гистохимического методов исследования бионтатов мышечной ткани, биохимических методов) определены крн-

терии ранней и дифференциальной диагностики дистрофически мио-тонии.

2. Проведёнными электрофизиологическнми, морфогистохимическнми и биохимическими методами получены дополнительные данные о патогенезе дистрофической миотонии, указывающие на наличие нарушении симпатической иннервации, процессов окисления и гликолиза, проницаемости мембран мышечной клетки при этом заболевании.

3. Определена диагностическая значимость ДНК - диагностики методом полимеразной цепной реакции анализа спектра СТО - триплетных повторов на различных стадиях дистрофической миотонии (доклинической, ранней, развёрнутой клинической картины заболевания, премутации в предыдущих поколениях).

4. На основании данных генеалогического анализа установлена связь клинического полиморфизма дистрофической миотонии с особенно-. стями структуры гена при этом заболевании.

5. Определена возможность развития феномена антиципации (нарастание тяжести заболевания из поколения в поколение) в отдельных семьях больных дистрофической миотонией.

6. Представлена роль генетического мозаицизма в фенотипической реализации патологического гена дистрофической миотонии.

7. Установлена эффективность разработанного и апробированного нами патогенетически обоснованного сочетанного физиотерапевтического метода электрофореза лидокаина в магнитном поле на шейные и поясничные симпатические узлы (Патент № 2014850 от 1994), позволившего уменьшить миотонические спазмы и сократить сроки лечения больных дистрофической миотонией в стационаре.

' ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. С • целью ранней диагностики, установления степени тяжести, характера двигательных расстройств при дистрофической миотонии необходимо использовать методы подробного клинического исследования с применением специальных тестов на выявление миотонического спазма в мышцах, а также специальные дополнительные методы -

ЭМГ, ЭНМГ, тепловнзио - и эхографию сердечной и скелетных мышц, гистоморфологическне п биохимические методики.

2. В качестве метода диагностики дистрофической мнотонии на стадии прсмутиции, доклинической и раннем периоде болезни может

. быть использован метод полимеразиой цепной реакции для анализа CTG - трнллетных повторов в 3' - нетранслируемой области гена дистрофической миотоннп, расположенного на 19 хромосоме.

3. С целью прогнозирования заболевания у потомков и выявления болезни у родственников рекомендовано проведение обследования семей больных дистрофической мнотонией в специальных центрах прснатальной диагностики.

4. Разработанный нами способ специфической коррекции двигательных расстройств при дистрофической мнотонии в виде сочетанного физиотерапевтического метода электрофореза лидоканна в магнитном поле на шейные и поясничные симпатические узлы (Патент № 2014850 от 1994 года) может быть использован в практической неврологии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Современные способы лечения нервно - мышечных заболеваний. И Сб. трудов "Актуальные вопросы неврологии." - Иркутск, 1990. - С.5. (соавт. Лобзнп B.C., ШиманА.Г., Пустозеров В.Г., Сайкова Л.А.).

2. Способ комплексного лечения миотоний. // Сб. изобретений н рац. предложении "Усовершенствование методов и аппаратуры, применяемых в учебном процессе, меднко - биологических исследованиях и клинической практике."-Л.: BMA, 1991. - Вып. 22. -С.20. (соавт. Сайкова Л.А., Косачев В.Д., Вннник Л.Ф.).

3. Диагностика, клиника и лечение атрофической мнотонии. Ц Сб. научных трудов "Современные проблемы неврологии." - Днепропетровск, 1992.-С. 83

4. Физические факторы в комплексном лечении миотоний. // Сб. "Актуальные вопросы клинической медицины." - Иркутск. 1992.- С. 28 -30. (соавт. Лобзин B.C., Сайкова Л. А., Шнман В.Г., Пустозеров В.Г.).

5. Лечение миотонических расстройств. II Сб. митериало к 100-летию каф. невропатологии СПб МАПО "Новое в диагностике и лечении нервных болезней." - СПб, 1992. - С. 46 - 47. (соавт. Лобзнн B.C., Сайкова Л. А., Пустозеров В.Г., Шиман А.Г.).

6. Применение физических факторов в купировании миотонических спазмов. // Сб. материалов к 100-летию каф. невропатологии СПб МАПО "Новое в диагностике и лечении нервных болезней." - СПб,

1993. - С. 47 - 50. (соавт. Лобзин B.C., Шиман А.Г., Максимов А.В.).

7. Реабилитация больных гереднтярными амиогрофиями и миодн-строфнями. , II "Неврологический вестник". - Казань, 1994. - Т. 26. -Вып.1 - 2, С. 52 - 54. (соавт. Лобзин B.C., Сайкова Л.А., Пустозеров В.Г'., Косачев В.Д.).

8. Исследование CTG - повторов в гене МД в популяциях и у больных. II Сб. тезисов докладов 1(111) Российского съезда мед. генети-. ков. - Москва, 1994,- С. 26. (соавт. Иващенко Т.Э., Баранов B.C.).

9. Клинико-диагностические аспекты диагностики и профилактики дистрофической многонин Гоффманна - Россолимо - Штейнерта - Батгена. // Сб. тезисов докладов 1(Ш) Российского съезда мед. генетиков. - Москва, 1994. - С. >45. (соавт. Сайкова Л.А., Пустозеров В.Г., Иващенко Т.Э.).

10. Способ лечения миотонических спазмов. // Патент на изобретение № 2014850 ог 30.06.94. (соавт. Лобзин B.C., Шиман А.Г., Максимов A.M., Дубинин Ф.Д.).

11. Análisis CTG- repeats in MD gene in some native population and MD patients in Russia. II 1-st Balean Meeting of Human Jenetics. -Salonici, Greece, 1994. - P. 116. (Ivaschenko Т., BelovaE., Baranov V.S.).

12. Основные аспекты дифференциальной диагностики и терапии наследственных миодистрофий лиц пожилого возраста. // Тези до-пов1дей ' II Нацшналышй конгрес геронтолопв i repiapTpin Украши. -Кшв, 1994. - 4.1. - С. 545. (соавт. Сайкова Л.А., Пустозеров В.Г.).

13. Дифференциальная диагностика и лечение дистрофической миотонии. II Тезисы докладов Ассоциации неврологов г. СПб. - СПб,

1994. - I с. (соавт. Сайкова Л. А., Пустозеров В.Г.).

14. Современные аспекты диагностики и лечения наследственных нервно • мышечных заболеваний. II Сб. тезисов докладов VII Всероссийского съезда неврологов. - Нижний Новгород, 1995. - № 358. (соавт. Сайкова Л.А., Пустозсров В.Г., Косачев В.Д., Дементьева Л.Н.).

15. Клиннко - генетические аспекты диагностики и профилактики дистрофической миотонни. // Сб. тезисов докладов VII Всероссийского съезда неврологов. - Нижний Новгород, 1995. - JA 335. (соавт. Сайкова JI.A., Пустозеров В.Г., Иващенко Т,Э.).

16. Соотношение поражения сердечной и скелетных мышц при нервно - мышечных заболеваниях. // Сб. гезисов докладов II Между-народноого славянского конгресса по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца. - СПб, 1995. - С. 203. (соавт. Сайкова JI.A., Дементьева J1.Н., Пустозеров В.Г., Косачев В.Д.).

17. Использование генетических методов диагностики при дистрофической мнотонин. // Сб. трудов конференции BMA "Новые методы диагностики и лечения". - СПб, 1995. -I с. (соавт. Сайкова Л.А., Иващенко Т.Э.).

18. Сравнительная оценка применения методов коррекции биоэнергетических процессов при наследственных заболеваниях. // Сб. трудов конференции BMA "Новые методы диагностики и лечени*". • СПб, 1995. - 1 с. (соавт. Сайкова Л.А., Косачев В.Д., Пустозеров В.Г., Дементьева Л. Н.). ,

19. Клинико • генетические параллели при дистрофической мнотонин. К Сб. тезисов докладов научно - практической конференции неврологов г. Санкт - Петербурга и Северо • Запада, посвященной памяти С.Н.Давнденкова. - СПб, 1996. • С. 9. (соавт. Сайкова Л.А., Иващенко Т.Э.).

20. Диагностическая значимость ДНК - анализа при ДМ. // Сб. научных трудов Евроазиатской академии наук. - Москва, 1996. • в печати (соавт. Сайкова Л.А., Пустозеров В.Г., Малышева О.В.). о

21. Пароксизмапъные гипокинетические состояния при наследственных нервно - мышечных заболеваниях. И Сб. научнях трудов. - Черкесск, 1996.- в печати (соавт. Сайкова JI-A., Косачев В.Д., Пустозеров В.Д., Заво-локов И.Г., Алексеева Т.М.).

Тип СП6МА1Ю. }JJ