Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Дислипидемия и возможности ее коррекции у женщин с артериальной гипертонией в репродуктивном возрасте и в постменопаузе

ООЗАО» г На правах рукописи

УДК 616-008.9-085-055.2

АДАМЕНКО АЛЕКСАНДРА НИКОЛАЕВНА

ДИСЛИПИДЕМИЯ И ВОЗМОЖНОСТИ ЕЕ КОРРЕКЦИИ У ЖЕНЩИН С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ В РЕПРОДУКТИВНОМ ВОЗРАСТЕ И В ПОСТМЕНОПАУЗЕ

14.00.06 - «Кардиология»

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 3 ДЕК 2009

Москва - 2009

003488750

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор

Ткачева Ольга Николаевна

Научный консультант:

Доктор медицинских наук

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

Юренева Светлана Владимировна

Майчук Елена Юрьевна

Доктор медицинских наук, профессор

Барт Борис Яковлевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова» Росздрава

Защита состоится

Ьв<

200$

года в

'Э часов

на

заседании диссертационного ответа Д/208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» (127473, Москва, ул. Делегатская, д.20/1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10 а).

Автореферат разослан » _2009 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Е.Н. Ющук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

Проблема лечения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) остается одной из ведущих проблем современной медицины. В последние годы в клинические исследования, посвященные ССЗ, включались главным образом мужчины [Meinert C.L. et al., 2000; Anderson G.D., 2005]. В тоже время данные, полученные у мужчин, не могут быть автоматически перенесены на женщин в связи с наличием у женщин таких специфических факторов риска (ФР) как циклические изменения уровня половых гормонов, беременность, менопауза [Stramba-Badiale М. et al., 2006]. Вместе с тем известно, что исходы ишемической болезни сердца (ИБС) менее благоприятны для женщин, чем для мужчин [Kim С. et al., 2001].

Артериальная гипертония (АГ) выявляется у 40,4% женщин нашей страны [Шальнова С.А. и соавт., 2001]. В 70% случаев у женщин имеется сочетание АГ с другими ФР ССЗ, в том числе с нарушением липидного обмена и абдоминальным ожирением [Stangl V. et al., 2002]. Абдоминальное ожирение у женщин способствует развитию гормональных расстройств и сопровождается повышением сердечно-сосудистого (СС) риска [Corpio М. et al., 2008]. Тендерные отличия отмечаются и в структуре дислипидемий. Так, повышение содержания холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) является неблагоприятным прогностическим фактором ССЗ у лиц обоего пола, а низкое соотношение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) к уровню ХС ЛПНП и повышение содержания триглицеридов (TT) являются более значимыми для женщин [Сметник В.П. и соавт., 2007; D'Agostio R.B. et al., 2000; Marón D.J., 2000]. Дислипидемия является одним из наиболее важных повреждающих эндотелий факторов [Арутюнов Т.П. и соавт., 2001]. Высокочувствительным маркером, позволяющим оценить риск развития и прогрессирования атеросклероза, признан С-реактивный белок (high sensitivity (hs)-CPB) [Ridker P. et al., 2007]. Однако клиническое значение высокого

уровня hs-СРБ у женщин различных возрастных групп при АГ изучено недостаточно.

Противоречивыми являются результаты исследования липидного профиля в зависимости от фазы менструального цикла. В исследовании DELTA [Reed R.G. et al., 2000] показано, что протоколы для скрининга и мониторинга уровня липидов и липопротеидов крови не должны отличаться у женщин в пре-и постменопаузе и у мужчин. В другом исследовании [Barnett J.B. et al., 2004] продемонстрировано, что уровень липидов и липопротеидов достоверно отличается в различные фазы менструального цикла.

Малоизученным остается вопрос о возможности коррекции дислипидемии у женщин с АГ в различных возрастных группах. Доля женщин, участвующих в исследованиях эффективности и безопасности статинов, составляла в среднем лишь 25% [Cheung В.М. et al., 2004]. Вместе с тем, выявлен ряд отличий фармакокинетических параметров данного класса препаратов в зависимости от пола. Так, плазменная концентрация статинов у женщин выше, чем у мужчин, вследствие чего риск развития побочных эффектов у женщин выше [Martin P.D. et al., 2002; Shepard D.R., 2003]. Все вышесказанное определило цель нашего исследования.

Цель исследования. Изучение особенностей липидного профиля, уровня hs-СРБ и функции эндотелия у женщин с АГ и оценка возможности коррекции дислипидемии у пациенток с высоким риском смерти от ССЗ в репродуктивном возрасте и в постменопаузе.

Задачи исследования: 1. Изучить особенности липидного профиля, уровень hs-СРБ и функцию эндотелия у женщин с АГ с умеренным и высоким СС риском в различных возрастных группах. У пациенток репродуктивного возраста оценить уровень данных показателей дважды: в первую и во вторую половину менструального цикла.

2. Исследовать состояние гипофизарно-яичниково-надпочечниковой системы при АГ у женщин репродуктивного возраста с умеренным и высоким СС риском.

3. Оценить эффективность и безопасность применения симвастатина у женщин с АГ и высоким СС риском в репродуктивном возрасте и в постменопаузе.

Научная новизна работы. Проведено комплексное сравнительное исследование показателей липидного профиля, Ьб-СРБ и эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) у женщин репродуктивного возраста и в постменопаузе, страдающих АГ, в группах с умеренным и высоким СС риском. У этой категории женщин выявлены атерогенная дислипидемия, повышение Ьб-СРБ и дисфункция эндотелия. Показано, что у женщин в постменопаузе определяется статистически более значимое повышение уровня общего холестерина (ОХС), ХС ЛПНП, снижение ЭЗВД по сравнению с пациентками репродуктивного возраста. У женщин репродуктивного возраста с высоким СС риском активность воспалительного процесса выше, чем у пациенток в постменопаузе той же группы риска.

Установлено, что у женщин с АГ в репродуктивном возрасте, у 51% женщин с умеренным и у 68% женщин с высоким СС риском определяется абдоминальный тип ожирения, у этих пациенток отсутствуют циклические колебания уровня половых гормонов в течение менструального цикла, что свидетельствует об ановуляции у данной категории пациенток. В структуре гормональных нарушений у них доминируют статистически значимое снижение уровня прогестерона и повышение уровня тестостерона. Показатели липидного профиля, уровень Ьб-СРБ и ЭЗВД у этих пациенток статистически не различаются в первую и во вторую половину менструального цикла.

Показана эффективность терапии симвастатином у женщин с АГ и высоким СС риском в различных возрастных группах. Отмечена его противовоспалительная активность и положительное действие на функцию эндотелия, хорошая переносимость у женщин различного возраста.

Практическая значимость работы.

Результаты исследования демонстрируют необходимость контроля показателей липидного профиля, уровня Ьб-СРБ и ЭЗВД у женщин с АГ в различных возрастных группах.

У большинства женщин репродуктивного возраста с АГ, дислипидемией и абдоминальным типом ожирения выявляется отсутствие циклического колебания уровня половых гормонов, что свидетельствует о преобладании у них ановуляторных циклов, и делает нецелесообразным исследование показателей липидного профиля в зависимости от фазы менструального цикла. Эта категория пациенток нуждается в консультации гинеколога-эндокринолога для определения гормонального статуса и необходимости проведения гормональной терапии.

Показано эффективное гиполипидемическое и плейотропное действие симвастатина, а также его безопасность при лечении женщин с АГ и высоким СС риском во всех возрастных группах.

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены и используются в практике терапевтического и кардиологического отделений областной клинической больницы г. Владимир.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У женщин с АГ в постменопаузе определяется статистически значимое повышение уровня ОХС, ХС ЛПНП, снижение ЭЗВД по сравнению с пациентками репродуктивного возраста, что подтверждает данные об увеличении СС риска у женщин с наступлением менопаузы.

2. У женщин репродуктивного возраста с АГ и высоким СС риском уровень Ьэ-СРБ статистически значимо выше, чем у пациенток в постменопаузе той же группы риска.

3. У большинства пациенток с АГ и высоким СС риском выявляется абдоминальный тип ожирения, нарушение ритма менструаций и отсутствие овуляции, что является клинической манифестацией дисфункции гипофизарно-яичниково-надпочечниковой системы.

4. Терапия симвастатином эффективна у пациенток с АГ и высоким СС риском во всех возрастных группах. Применение симвастатина уменьшает уровень Ьз-СРБ, приводит к улучшению исходно нарушенной эндотелиальной функции. Симвастатин продемонстрировал хорошую переносимость и безопасность у женщин.

Личное участие автора. Автором самостоятельно проводился отбор больных и их распределение по группам (всего 104 пациента), осуществлялся контроль уровня липопротеидов крови, Ьб-СРБ, выполнялась проба с реактивной гиперемией плечевой артерии; проводилось назначение терапии и осуществлялся контроль за ходом лечения; проводился статистический анализ полученных результатов и их обобщение.

Апробация работы состоялась на совместной конференции кафедры клинической фармакологии, фармакотерапии и скорой медицинской помощи ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава, терапевтического отделения и отделения эндокринологической гинекологии НЦАГиП им. В.И.Кулакова и кафедры поликлинической терапии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава 5 июня 2009 г.

Публикации. По материалам исследования опубликовано 8 печатных работ, в том числе 3 работы опубликованы в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 115 страницах и состоит из введения, литературного обзора, главы с описанием материала и методов исследования, глав с изложением результатов исследования и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 17 отечественных и 164 иностранных источников. Диссертация содержит 17 таблицы, 17 рисунков и 5 приложений.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на базе областной клинической больницы г. Владимир. На первом этапе был проведен скрининг среди 327 пациенток с АГ, которые обратились за амбулаторной помощью в нашу клинику. Согласно национальным рекомендациям ВНОК по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза (2007 г.), оценивался индивидуальный 10-летний риск смерти от ССЗ по шкале SCORE. Умеренный и высокий СС риск был определен для 104 (32%) женщин. Критериями включения в исследование явились:

- установленный умеренный или высокий СС риск;

- контролируемая АГ (уровень артериального давления (АД)<140/90 мм рт. ст. на фоне подобранной адекватной антигипертензивной терапии);

- подписанное информированное согласие пациентки.

К группе женщин с АГ и умеренным СС риском (п=59) относили пациенток, у которых отсутствовали клинические проявления ССЗ, но существовал риск развития атеросклероза вследствие наличия нескольких ФР (10-летний риск смерти от ССЗ по таблице SCORE составляет 1-4%). К группе женщин с АГ и высоким СС риском (п=45 чел.) относили пациенток с любыми (не острыми) клиническими проявлениями ИБС или ее эквивалентом по риску - сахарным диабетом (СД) 2 типа; либо имеющих, при оценке по таблице SCORE, 10-летний риск смерти от ССЗ в пределах 5-9%.

В исследование не включали пациенток с острыми и хроническими воспалительными заболеваниями, тяжелой сопутствующей соматической (в том числе системными заболеваниями, печеночной и почечной недостаточностью, онкологическими заболеваниями, хроническим алкоголизмом) и психической патологией.

Женщины были распределены на группы в зависимости от возраста и СС риска.

Всем пациенткам проводили определение уровня липидов крови, hs-СРБ,

ЭЗВД. У женщин репродуктивного возраста эти исследования проводились

8

дважды: в фолликулярную (на 2-3 день) и лютеиновую (на 20-21 день) фазы менструального цикла.

Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

Рис.1. Распределение пациенток, участвовавших в исследовании,

по группам.

Уровень АД при включении в исследование имел целевое значение у всех пациенток и сохранялся таковым на протяжении всего периода наблюдения. По спектру используемых антигипертензивных препаратов группы были однородны, статистически значимых отличий не выявлено (таблица 1). Все пациентки получили рекомендации по немедикаментозной терапии (отказ от курения, повышение физической активности, гипохолестериновая диета).

Таблица 1

Спектр антигипертензивных препаратов у участниц исследования

АГ и умеренный СС риск (п=59 чел.) АГ и высокий СС риск (п=45 чел.)

Антагонисты кальция (АК) 12 (20%) 10(22%)

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) 28 (47%) 22 (49%)

Комбинированная терапия (иАПФ+индапамид) 11 (19%) 9 (20%)

Комбинированная терапия (иАПФ+АК) 8 (14%) 6(13%)

Клинико-демографическая характеристика пациенток, включенных в исследование, представлена в таблице 2.

Таблица 2

Характеристика пациенток, включенных в исследование

АГ и умеренный СС риск (п=59 чел.) Р АГ и высокий СС риск (п=45 чел.) Р

Репродуктив ный возраст (п=29 чел.) Постмено пауза (п=30 чел.) Репродуктив ный возраст (п=21чел.) Постмено пауза (п=24 чел.)

Возраст, лет 36,6±2,9 52,3±2,4 <0,001 40,8±0,6 57,8±1,1 <0,001

Систолическое АД, мм рт. ст. 124,1 ±4,2 123,8±3,2 0,814 125,8±1,6 126,7±1,9 0,786

Диастолическое АД, мм рт. ст. 82,3±1,9 81,6±2,3 0,282 83,8±1,3 85,8±1,6 0,333

Повышение АД во время беременности 19 чел. (66%) 16 чел. (53%) 0,198 10 чел. (48%) 14 чел. (58)% 0,242

Индекс массы тела (ИМТ), кг/м2 30,2±2,3 29,5±1,9 0,284 36,7±0,7 29,9±0,7 <0,001

ИМТ>25 кг/м2 29 чел. (100%) 30 чел. (100%) 21 чел. (100%) 24 чел. (100%)

Объем талии (ОТ)>88 см 21 чел. (72%) 26 чел. (88%) <0,01 21 чел. (100%) 22 чел. (92%) 0,623

Курящие 9 чел. (31%) 5 чел. (17%) <0,001 10 чел. (48%) 4 чел. (17%) <0,001

Наступление менопаузы,лет 47,8±2,2 46,8±1,1

Хирургическая менопауза 4 чел. (13%) 8 чел. (33%)

Нарушение ритма менструаций 23 чел. (79%) 18 чел. (86%)

Нарушение репродуктивной функции 3 чел. (10%) 6 чел. (29%)

ИБС 6 чел. (29%) 19 чел. (79%) <0,001

СД 2 типа 11 чел. (52%) 15 чел. (63%) 0,131

Транзиторные ишемические атаки (ТИА) 13 чел. (62%) 18 чел. (75%) <0,05

Более половины пациенток в обеих группах СС риска отмечали повышение

АД во время беременности. Большинство исследователей отмечают положительную корреляцию между гипертензивным синдромом во время беременности и развитием АГ в последующем (Monika М. et al., 2003; Brenda J. et al., 2003).

Следует отметить, что у большинства обследованных пациенток был выявлен абдоминальный тип ожирения. Частота и выраженность ожирения

10

была достоверно выше в подгруппе женщин репродуктивного возраста с АГ и высоким СС риском по сравнению с женщинами соответствующего возраста с умеренным СС риском: у 72% пациенток в группе умеренного и у 100% пациенток в группе высокого СС риска, р<0,001. Сходная тенденция, однако, не достигающая статистической значимости, была выявлена при сравнении групп женщин в постменопаузе: у 88% пациенток в группе умеренного и 92% пациенток высокого СС риска, р=0,214.

Пациентки репродуктивного возраста с высоким СС риском и абдоминальным ожирением чаще имели в анамнезе нарушения ритма менструаций (у 86% пациенток по сравнению с 79% пациенток с умеренным СС риском, р<0,01), а также репродуктивной функции - самопроизвольные выкидыши и бесплодие отмечались у 29% пациенток группы высокого и 10% пациенток группы умеренного СС риска, р<0,001.

В группе пациенток с АГ и высоким СС риском проводилась терапия симвастатином («Симгал»). Пациентки, получающие базисную гипотензивную или/и коронароактивную терапию, продолжали принимать ее в том же объеме без каких-либо изменений. Период наблюдения составил 24 недели. Начальная доза препарата составила 20 мг/сут. В дальнейшем, по результатам биохимического мониторинга, проводилось титрование дозы препарата до достижения целевых значений ХС ЛПНП (< 2,5 ммоль/л). Максимальная доза препарата составила 80 мг/сут. До лечения и каждые 4 недели на фоне терапии препаратом, в обеих группах определяли уровни ОХС, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, ТГ (липидный профиль у женщин репродуктивного возраста исследовался в первую половину менструального цикла), hs-СРБ, измеряли ЭЗВД (рисунок 2).

Каждые 4 недели осуществлялся контроль безопасности проводимой терапии. Трехкратное повышение верхней границы нормальных значений трансаминаз: аспарагиновой (ACT) и аланиновой (АЛТ), а также пятикратное повышение креатинфосфокиназы (КФК) считали критерием прекращения применения симвастатина.

Репродуктивный Симвастатин Постменопауза

возраст (п=21) 20 мг/сут (п=24)

Через 4 недели исследование уровня ОХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ, hs-СРБ и ЭЗВД

I

Целевой уровень ХС ЛПНП достигнут (11=11). Продолжить прием

симвастатин 20 мг/сут 20 нед.

Целевой уровень ХС ЛПНП не достигнут (11=10)

Симвастатин 40 мг/сут

Целевой уровень ХС ЛПНП не достигнут (п=22)

Через 4 недели исследование уровня ОХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ, hs-СРБ и ЭЗВД

Целевой уровень ХС ЛПНП достигнут(п=10) Продолжить прием

симвастатин 40 мг/сут 16 нед.

Симвастатин 80 мг/сут

Целевой уровень ХС ЛПНП не достигнут ín=l)

X

Целевой уровень ХС ЛПНП Достигнут (п=2).

Продолжить прием

симвастатин 2 мг/сут 20 нед.

Целевой уровень ХС ЛПНП достигнут(п=21) Продолжить прием

симвастатин 40 мг/сут 16 нед.

Рис.2. Дизайн открытого сравнительного исследования эффектов симвастатина у женщин с АГ и высоким СС риском.

На автоматическом биохимическом анализаторе «Spectrum Abbott» (США) определялись: 1) энзиматическим кинетическим методом наборами фирмы «Biocon» (Германия): ACT, AJIT, КФК; 2) колориметрическим методом наборами «Abbot Spectrum» (США): билирубин общий, прямой, непрямой. На полуавтоматическом биохимическом анализаторе «Clima-15» (Италия) определяли: 1) энзиматическим колориметрическим методом: ОХС, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, ТГ, мочевая кислота; турбодиметрическим методом hs-СРБ (количественно) с использованием реактивов фирмы «Vital Diagnostics» (Россия). На монореактивных биохимических анализаторах «Beckman» (США) определяли: креатинин, мочевину, сахар крови колориметрическим методом аналоговыми реактивами фирмы «Beckman» (США).

Гормоны крови (лютеинизирующий (ЛГ), фолликулосшмулирующий (ФСГ), тестостерон, эстрадиол, 17-оксипрогестерон, кортизол, дегидроэпиандростерон, прогестерон) определяли методом иммуноферментного анализа наборами фирмы «Хема» (Россия) на анализаторе «Stat Fax 2000» (США) дважды: в фолликулярную и лютеиновую фазы менструального цикла.

Проба с созданием реактивной гиперемии плечевой артерии (ПА), предназначенная для оценки ЭЗВД, осуществлялась методом ультрасонографии при помощи электронного линейного датчика 7 МГц с фазированной решеткой (аппарат «ALOKA SSD-4000», Япония). На верхнюю треть плеча накладывалась манжета, создавая компрессию, превышающую систолическое АД в ПА на 20-30 мм рт. ст. Компрессию сохраняли в течение 5 минут, затем резко снижали давление в манжете, что приводило к увеличению кровотока и изменению диаметра сосуда. Регистрировали изменения диаметра ПА и максимальной линейной скорости кровотока ПА визуализировалась в продольном сечении на 2-3 сантиметра выше локтевого сгиба. Диаметр ПА измеряли по видеозаписи в исходном состоянии и через 60 с после реактивной гиперемии. ЭЗВД оценивали как процент прироста диаметра сосуда. Величиной диаметра ПА считали среднее значение, вычисленное по измерениям в трех сердечных циклах.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета

программ «STATISTICA 6.0» (StatSoft, США). Для определения вида

распределения применяли критерии Шапиро-Уилка. Описание качественных

признаков бинарного типа представлено в виде относительной частоты и ее

доверительного интервала с использованием коэффициента доверительной

вероятности 95%. Сравнение частот бинарного признака в двух несвязанных

группах проводилось при помощи построения таблиц сопряженности 2x2 с

применением критерия у? с поправкой Йетса. Для средних выборочных

значений М приведены значения выборочного стандартного отклонения ±SD.

Различия средних величин признавались статистически значимыми при уровне

р<0,05. Корреляционный анализ проводился при помощи вычисления

коэффициента рангов Спирмена. Если р<0,05 для какого-либо из

13

коэффициентов, то нулевая гипотеза отклонялась и принималась альтернативная гипотеза о том, что исследуемый фактор ассоциирован с изучаемым событием.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Исследование липидного профиля, уровня Ьв-СРБ и ЭЗВД у пациенток с АГ с умеренным и высоким СС риском в различных возрастных группах.

В ходе исследования у женщин с АГ в постменопаузе выявлено статистически более значимое повышение уровня ОХС и в группе умеренного (6,28±1,21 ммоль/л) и в группе высокого (7,62±0,87 ммоль/л) СС риска по сравнению с женщинами репродуктивного возраста, у которых среднее значение ОХС составило 4,92±1,38 ммоль/л в группе умеренного, и 6,29±0,71 ммоль/л в группе высокого СС риска, р<0,05. Уровень ХС ЛГТНП также более значимо оказался повышенным у пациенток с АГ в постменопаузе: 4,08±1,09 ммоль/л в группе умеренного и 5,37±1,12 ммоль/л в группе высокого СС риска. Тогда как у пациенток с АГ репродуктивного возраста эти показатели были соответственно 3,05±0,89 ммоль/л и 3,60±0,91 ммоль/л, р<0,05. При сравнении уровня ТГ и ХС ЛПВП не выявлены статистически значимые различия в уровне этих показателей в изучаемых группах (таблица 3).

Среди пациенток с умеренным СС риском у женщин репродуктивного возраста не выявлено повышения уровня Ьэ-СРБ, тогда как у женщин в постменопаузе отмечено повышение содержание Ьв-СРБ до 2,76±0,25 мг/л, что ассоциируется с умеренным СС риском (различие между группами статистически значимо, р<0,01).

У пациенток группы высокого СС риска уровень Ъэ-СРБ был выше 3 мг/л, что является прогностическим неблагоприятным фактором высокого риска развития острых сердечно-сосудистых событий, при этом обращает на себя внимание значительное повышение уровня Ьэ-СРБ у пациенток репродуктивного возраста с высоким СС риском по сравнению с женщинами в

постменопаузе: 5,11±0,82 мг/л и 3,18±0,11 мг/л соответственно (р<0,001).

14

Эстрогены могут изменять стабильность атеросклеротической бляшки посредством влияния на механизмы воспаления. Этот вывод подтверждается сообщениями о том, что в случаях внезапной сердечной смерти среди женщин атеросклеротические бляшки эрозированы в большей степени, чем у мужчин (Rossi M.L., 2001). Полученные нами результаты свидетельствуют о большей активности воспалительного процесса у пациенток репродуктивного возраста с АГ и высоким СС риском.

Нарушение эндотелиальной функции, проявляющееся статистически значимым снижением ЭЗВД, отмечено у пациенток в постменопаузе в обеих группах СС риска. Полученные данные свидетельствуют об увеличении СС риска у женщин с наступлением менопаузы, в связи со снижением у них уровня эстрогенов, оказывающих антиатерогенное действие, которое ассоциируется с улучшением липидного состава крови и замедлением процесса отложения холестерина в артериальную стенку (Wood M.J. et al., 2000).

Таблица 3

Исследование липидного профиля, уровня hs-СРБ и ЭЗВД у пациенток с АГ с умеренным и высоким СС риском в различных

АГ и умеренный СС риск (п=59 чел.) Р АГ и высокий СС риск (п=45 чел.) Р

Репродуктив ный возраст (п=29 чел.) Постмено пауза (п=30 чел.) Репродуктив ный возраст (п=21 чел.) Постмено пауза (п=24 чел.)

охс, ммоль/л 4,92±1,38 6,2 8± 1,21 <0,05 6,29±0,71 7,62±0,87 <0,05

хс лпнп, ммоль/л 3,05±0,89 4,08±1,09 <0,05 3,60±0,91 5,37±1,12 <0,05

тг, ммоль/л 1,67±0,56 1,71±0,46 0,716 1,92±0,51 2,01±0,56 0,354

ХС лпвп, ммоль/л 1,41±0,37 1,55±0,38 0,524 1,14±0,28 1,12±0,12 0,814

hs-СРБ, мг/л 0,96±0,19 2,76±0,25 <0,005 5,11±0,82 3,18±0,11 <0,001

ЭЗВД, % 11,18±2,33 7,53±2,26 <0,05 9,67±2,46 5,58±2,46 <0,05

Исследование показателей липидного профиля, уровня Ьв-СРБ и ЭЗВД у пациенток репродуктивного возраста с АГ с умеренным и высоким СС риском в зависимости от фазы менструального цикла. При изучении показателей липидного профиля, Ьэ-СРБ и ЭЗВД у женщин репродуктивного возраста в первую и во вторую половину менструального цикла статистически значимых различий средних значений исследуемых параметров получено не было ни в группе умеренного, ни в группе высокого СС риска (таблица 4).

Таблица 4

Липидный профиль, уровень Ь$-СРБ и ЭЗВД у женщин с АГ с

умеренным и высоким СС риском в зависимости __от фазы менструального цикла._

АГ и умеренный СС риск (п=29 чел.) Р АГ и высокий СС риск (п=21 чел.) Р

I половина менструаль ного цикла II половина менструаль ного цикла I половина менструаль ного цикла II половина менструаль ного цикла

ОХС, ммоль/л 4,92±1,38 4,90±1,21 >0,10 6,32±0,82 6,29±0,71 >0,10

ХС ЛПНП, ммоль/л 3,05±1,09 3,09±0,98 >0,10 3,59±1,01 3,60±0,91 >0,10

ТГ, ммоль/л 1,67±0,46 1,68±0,41 >0,10 1,74±0,53 1,73±0,51 >0,10

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,41±0,37 1,43±0,32 >0,10 1,15±0,26 1,14±0,28 >0,10

Ьэ-СРБ, мг/л 0,96±0,19 0,98±0,25 >0,10 5,20±0,79 5,11 ±0,62 >0,10

ЭЗВД, % 11,18±2,33 11,20±2,48 >0,10 9,67±2,21 9,67±2,46 >0,10

Вероятно, это связано с выявленным в ходе исследования отсутствием

циклического колебания уровня половых гормонов и преобладанием ановуляторных циклов у большинства пациенток этих групп.

При определении уровня половых гормонов у пациенток репродуктивного возраста в зависимости от фазы менструального цикла, у женщин с высоким СС риском определялось статистически значимое повышение уровня общего тестостерона: 5,26±0,20 по сравнению с 4,72±0,23 нмоль/л у пациенток с умеренным СС риском, р<0,01 (таблица 5).

Статистически значимое снижение уровня прогестерона в лютеиновую фазу менструального цикла было выявлено у пациенток в обеих группах: у 51% женщин с умеренным, и у большинства женщин (68%) с высоким СС риском.

Указанное позволило сделать вывод об отсутствии овуляции у данной категории пациенток.

Таблица 5

Средние значения уровня половых гормонов у женщин репродуктивного возраста в первую и во вторую половины _ менструального цикла._

АГ и умеренный СС риск (п=29 чел.) АГ и высокий СС риск(п=21 чел.) Р

Фолликулярная фаза

ЛГ (норма 2-9,5), мМЕ/л 8,2±],5 9,4±1,17 0,24

ФСГ (норма 3-12), МЕ/л 9,1±0,64 9,2±0,52 0,56

Тестостерон (норма до 4,6), нмоль/л 4,92±0,23 5,26±0,20 <0,01

Эстрадиол (норма 30-120), пг/мл 103±4,07 94±5,23 0,48

Кортизол (норма 140-600), нмоль/л 355±36,3 379±32,4 0,58

Дегидроэпиандростерон (норма 0,9-11,5), мкмоль/л 6,19±0,43 6,14±0,57 0,35

Лютеиновая фаза

Прогестерон (норма 8,0-78,0), нмоль/л 6,3±2,31 2,1±1,32 <0,01

Эстрадиол (норма 70-200), пг/мл 93±6,21 107±6,15 0,45

Отсутствие овуляции явилось клинической манифестацией дисфункции

гипофизарно-яичниково-надпочечниковой системы, которую рассматривают как наиболее распространенное гормональное расстройство, связанное с ожирением.

Пациенткам с АГ и умеренным СС риском было рекомендовано соблюдение мероприятий по изменению образа жизни (коррекция веса, прекращение курения, повышение физической активности, диета с ограничением насыщенных жиров). Женщинам с выявленными гормональными нарушениями, кроме этого была рекомендована консультация гинеколога-эндокринолога.

Пациенткам с АГ и высоким СС риском одновременно с немедикаментозными мерами назначалась терапия симвастатином.

Результаты открытого сравнительного исследования эффектов симвастатина при АГ у женщин с высоким СС риском в репродуктивном возрасте и в постменопаузе. Применение симвастатина оказало положительное влияние на показатели липидов крови в обеих группах пациенток, но для достижения целевого уровня ХС ЛПНП у пациенток в постменопаузе потребовались более высокие дозы препарата. Так, у 11 пациенток (52%) репродуктивного возраста уровень ХС ЛПНП снизился до целевого уровня уже через 1 месяц приема препарата в дозе 20 мг/сут. Повышение дозы препарата до 40 мг/сут потребовалось 10 пациенткам (48%) репродуктивного возраста. Нормализация уровня ХС ЛПНП у женщин в постменопаузе была достигнута лишь к концу третьего месяца исследования. Целевые значения этого показателя на фоне приема симвастатина в дозе 20 мг/сут получены лишь у 2 женщин (8%) этой группы, у 21 пациентки (88%) -при приеме препарата в дозе 40 мг/сут. Одной участнице в постменопаузе потребовалось назначение препарата в максимальной дозе - 80 мг/сут. Средняя доза симвастатина, необходимая для достижения клинических эффектов у пациенток репродуктивного возраста составила 29,5 мг/сут, у пациенток в постменопаузе - 40,0 мг/сут.

Терапия симвастатином сопровождалась статистически значимым снижением уровней ОХС (на 33 % в группе женщин репродуктивного возраста и на 42% у женщин в постменопаузе, р<0,001) и ХС ЛПНП (на 30% в первой и на 46,2% во второй группе, р<0,001). При динамическом контроле отмечено снижение уровня ТГ на 24,5% у женщин репродуктивного возраста и 21,4% у пациенток в постменопаузе, р=0,07; а также увеличение уровня ХС ЛПВП на 10,5% и 8,1% (р=0,06) соответственно (рисунок 3).

20,0% -i

10,5%

10,0%

0,0%

-10,0%

-20,0%

-30,0%

-40,0%

-50,0% J

,8.1%

OXC XC ЛПНП

p<0,001 p<0,001

-42,3%

-46,2%

Репродуктивный возраст (n=21)

Э Постменопауза (n=24)

Рис. 3. Относительные изменения показателей липидного обмена после 24 недель терапии симвастатином

Кроме того, терапия симвастатином значимо повлияла на содержание маркера воспалительной реакции hs-СРБ и функцию эндотелия у женщин обеих возрастных групп. Так, уровень hs-СРБ к концу исследования в группе женщин репродуктивного возраста снизился с 5,11±2,82 до 1,45±0,61мг/л (р<0,001), а в группе пациенток в постменопаузе с 3,18±2,01 до 1,93±0,66 мг/л (р<0,01). Уровень ЭЗВД нормализовался в обеих группах пациенток и составил 17,10±4,18% в первой группе и 14,81±4,27% во второй.

Безопасность применения симвастатина.

В течение шести месяцев терапии симвастатином в обеих группах пациенток не было отмечено значимого подъема ACT, AJ1T, КФК, которое бы потребовало отмены препарата.

У пациенток в постменопаузе, принимавших препарат в более высоких дозах, через три месяца приема препарата отмечалось повышение (более чем в

два раза) среднего уровня трансаминаз (уровень ACT повысился с 33,4±2,02 до 84,2±3,68 ед/л, АЛТ с 31,8±1,78 до 73,7±3,72 ед/л, р<0,001), а также КФК (с 80,0±4,05 до 209,5±13,22 ед/л, р<0,001), в течение следующих двух месяцев было отмечено спонтанное снижение средних значений трансаминаз. Однако ни одной из участниц исследования не пришлось уменьшать дозу или отменять препарат в связи с трехкратным превышением верхних границ нормальных значений уровня трансаминаз и КФК. Отмеченная реакция биохимических показателей была оценена как дозозависимая.

У пациенток репродуктивного возраста, получавших меньшие дозы симвастатина, не выявлено статистически значимых изменений активности ACT, АЛТ и КФК на фоне терапии препаратом.

Применение более высоких доз симвастатина сопровождалось развитием диспепсических симптомов у части пациенток. В нашем исследовании, 3 пациентки (7%) в постменопазе, получавших 40 мг симвастатина в сутки, закончили исследование досрочно в связи с развитием нетяжелых побочных эффектов: ощущение дискомфорта в эпигастральной области. При дообследовании у этих пациенток по данным УЗИ внутренних органов, фиброгастродуоденоскопии органической патологии выявлено не было, значимого повышения АЛТ, ACT и КФК не зарегистрировано.

ВЫВОДЫ

1. У женщин с АГ с умеренным и высоким СС риском выявлены атерогенная дислипидемия, повышение уровня hs-СРБ и дисфункция эндотелия. При этом повышение уровня ОХС, ХС ЛПНП и снижение ЭЗВД более выражены у женщин в постменопаузе по сравнению с женщинами репродуктивного возраста. У женщин репродуктивного возраста с АГ и высоким СС риском уровень hs-СРБ выше, чем у пациенток в постменопаузе.

2. У женщин репродуктивного возраста с АГ с умеренным и высоким СС риском, не выявлено статистически значимых изменений уровня ОХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, Ьб-СРБ и ЭЗВД в первую и во вторую половины менструального цикла.

3. У 100% женщин репродуктивного возраста с АГ и высоким СС риском и у 72% женщин репродуктивного возраста с АГ и умеренным СС риском определяется абдоминальный тип ожирения. У пациенток с АГ, высоким СС риском и абдоминальным ожирением чаще выявляются нарушения ритма менструаций и репродуктивной функции по сравнению с женщинами с АГ и умеренным СС риском. У 51% пациенток умеренного и у 68% высокого СС риска отсутствуют циклические колебания уровня половых гормонов в течение менструального цикла, что свидетельствует об овуляторной дисфункции у данной категории пациенток. В структуре гормональных нарушений у пациенток с АГ с умеренным и высоким СС риском доминируют статистически значимое снижение уровня прогестерона и повышение тестостерона.

4. Симвастатин оказывает эффективное гиполипидемическое действие, приводит к улучшению исходно нарушенной функции эндотелия, а также обладает противовоспалительной активностью у пациенток с АГ и высоким СС риском в обеих возрастных группах. У пациенток в постменопаузе для достижения целевого уровня ХС ЛПНП необходимы более высокие дозы препарата - 40,0 мг/сут по сравнению с 29,5 мг/сут у женщин репродуктивного возраста. Применение симвастатина у женщин с АГ демонстрирует хорошую переносимость и безопасность. Однако риск развития побочных эффектов у женщин в постменопаузе выше в связи с необходимостью применения у них более высоких доз препарата.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При мониторировании состояния сердечно-сосудистой системы и

прогнозировании течения сердечно-сосудистой патологии у женщин с АГ во всех

возрастных группах необходимо контролировать показатели липидного профиля,

уровень Ьэ-СРБ и ЭЗВД. При амбулаторном наблюдении женщин с АГ во всех

21

возрастных группах необходимо определять суммарный СС риск с использованием шкалы SCORE, что позволит сформировать группы повышенного риска смертельных исходов от ССЗ. Этим пациенткам необходимо определение уровня липидов крови, hs-СРБ, ЭЗВД в динамике. У женщин репродуктивного возраста с АГ и абдоминальным ожирением целесообразно оценивать уровень половых гормонов.

2. При лечении женщин репродуктивного возраста с АГ, дислипидемией и абдоминальным ожирением следует учитывать тот факт, что у них преобладают ановуляторные менструальные циклы. В связи с этим контролировать уровень показателей липидного профиля, hs-СРБ и ЭЗВД у таких женщин в зависимости от фазы менструального цикла нецелесообразно. Необходимо проведение у них комплексной терапии, направленной на снижение массы тела и коррекцию гормональных нарушений.

3. Пациенткам с АГ и высоким СС риском во всех возрастных группах целесообразно использовать симвастатин для коррекции дислипидемии, уменьшения воспаления в сосудистой стенке и улучшения функции эндотелия. Пациенткам в постменопаузе требуется применение более высоких доз препарата, что требует тщательного мониторинга безопастности симвастатина у этой категории пациенток.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Верткин АЛ., Ткачева О.Н., Васильева А.В., Барабашкина А.В., Ткачева О.М., Разгуляева Н.Ф., Варакииа (Адамеико) А.Н. Прогностическое значение артериальной гипертонии в период беременности. // Российский кардиологический журнал. - 2005. - №4. - С. 53 - 57.

2. Ткачева О.Н., Прохорович Е.А., Галяутдинова А.Ю., Адаменко А.Н., Гусева К.Ю., Самсоненко Н.С. Дислипидемия и возможности ее коррекции у женщин разных возрастных групп. // Фарматека. - 2006. - №11. -С. 77-82.

3. Прохорович Е.А., Ткачева О.Н., Адаменко А.Н. Особенности клинического течения и лечения артериальной гипертонии у женщин. // Трудный пациент. - 2006. - №8. - С.37-40.

4. Романова М.А., Адаменко А.Н. Эстрогензависимая дисфункция эндотелия, методы диагностики. // VII Международная научно - техническая конференция физика и радиоэлектроника в медицине и экологии - ФРЭМЭ: Владимир. - 2006. - С. 81 - 82.

5. Ткачева О.Н., Прохорович ЕА., Шумбутова А.Ю., Адаменко А.Н. Нарушение липидного обмена у женщин: принципы коррекции в разных возрастных группах. // Сердце. - 2007. - Т. 6. - №4. - С. 203 - 208.

6. Прохорович Е.А., Ткачева О.Н., Адаменко А.Н. Тендерные аспекты артериальной гипертонии. // Справочник поликлинического врача. - 2007. — Т. 5. -№3,-С. 27-30.

7. Адаменко А.Н., Прохорович Е.А., Ткачева О.Н., Шумбутова А.Ю. Принципы коррекции нарушений липидного обмена у женщин разных возрастных групп. // Русский медицинский журнал. Человек и лекарство. Актуальные вопросы медицины. - 2008. - Т. 16. - С. 58-62.

8. Ткачева О.Н., Адаменко А.Н., Романова М.А. Дислипидемия и возможности ее коррекции у женщин различных возрастных групп. // Вестник Ивановской медицинской академии.-2007.-Т. 12.-№3-4.-С. 187-188.

Формат А5

Бумага офсетная №1-80 г/м2 Усл. Печ. л.0,87. Тираж 100 экз. Заказ N 93

Отпечатано в РИО МГМСУ Изд. Лицензия ИД№04993 от 04.06.2001 года Москва, 127473 Делегатская ул., д. 20, стр. 1