Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Дисфункция эндотелия у больных сахарным диабетом 2-го типа с ишемической формой синдрома диабетической стопы и ишемической болезнью сердца

На правах рукописи

Староверова Дарья Никитична

ДИСФУНКЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ

САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА С ИП1ЕМИЧЕСКОЙ ФОРМОЙ СИНДРОМА ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ

И ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА.

(14.00.03. - эндокринология)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соисканис ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2004

Работа выполнена в ГУ Эндокринологический Научный Центр Российской Академии Медицинских Наук (директор Академик РАН и РАМН И.И. Дедов)

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Михаил Борисович Анциферов Галина Ивановна Кунцевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук доктор медицинских наук, профессор

Гнлиня Г|)И1 |||1ЬГННЯ МямйСна Нинель Трофимовна Старкова

Ведущее учреждение:

Московский Государственный Медико-стоматологический Университет

Защита состоите* "_" _ 7004 тля в часов на чяссдании

диссертационного совета Д001 01Ч 0! при ГУ Эндокринологический Научный Центр РЛМ11 по адресу: 117036, Москва, ул Дм. Ульянова, д 11. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ ЭНЦ РАМН Автореферат разослан "_"_2004 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук

ВЛ. Игпатков

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Одной из ведущих причин инвалидизапии и смертности более чем половины больных СД 2 типа являются поздние макрососудистые осложнения, в т.ч. хронические облитерирующие заболевания артерий нижних конечностей (ХОЗАНК), инфаркт миокарда /UKPDS, 1995/. При сахарном диабете различные осложнения атеросклероза (АС) являются причиной смерти в 27% случаев при длительности диабета до 35 лет и в 67% случаев - 40 лет и более. Частота ише-мической болезни сердца (ИБС), поражения сосудов мозга и периферических сосудов у лиц с СД возрастает в 2-4 раза по сравнению с общей популяцией /MiSAD, 1997; Morici М. et al., 1997; Дедов И.И., 2002./.

Проводимые в последние годы работы по исследованию особенностей развития поражений ССС у больных СД 2 типа направлены на дальнейшее изучение роли классических факторов развития АС и ССЗ, в том числе АГ, гиперлипидемии, декомпенсации углеводного обмена /МсКеппеу J.M., 2001./, и определение значения факторов местного воспаления и дисфункции эндотелия /Libby Р. et al., 1999; Selwyn А.Р. et al., !Q97, Чазова T Г., 2003/

Проведенные исследования показали, что при СД 2 типа атеросклеротические изменения сосудистой системы морфологически сходны с таковыми у лиц без СД, однако имеются некоторые различия, в т.ч. более раннее развитие и быстрое прогрес-сирование процесса, муяьтиее! ментарность и симметричность поражения дисталыю расположенных артерий среднего и малого калибра. У пациентов с СД часто обнаруживается быстропрогрессирующая форма артериосклеротических изменений. В качестве ее причины обсуждается дисфункция эндотелия, вызванная хронической гииерг-ликемией /Чазов Е.И., 1995; Tooke J.E. et al., 1999/.

Дисфункция 1Н,/1отелия является одним т ранних этапов развития АС у больных СД и может быть выявлена на начальных стадиях заболевания, еще до появления атеросклеротических бляшек /Simionescu М. et al., 1997/ У больных с гиперхолесте-ринемией и сохраненным кровотоком по коронарным артериям пи данным ангиографии наблюдается снижение коронарной эндотелий-зависимой дилатации сосудов (ЭЗВД) /Quyyumi A.A. et al., 1992./. Дисфункция эндотелия имеет большое значение и на поздних стадиях атеросклеротического поражения сосудов, так как нарушение ЭЗВД и повышенная адгезивность эндотелиальной выстилки сосуда может способствовать ангиоспачму. развитию атероскчеротической бляшки и послечу^шему разрыву ее поверхности /Иванова О.В. и др., 1997; Luscher T.F. et al., 1996/. Хотя связь между СД и патологией сосудов остается до конца не выясненной, считается, что потеря регуляторной способности эндотелия (нарушение ЭВЗД) лежит в основе развтия всех макрососудистых осложнений СД.

Все вышеуказанные факты обуславливают высокий научный и практический интерес к данной проблеме Диагностику повреждений эндотелия на основе парадоксальной вазоконстрикции, можно проводить ei «лшчески

значимых изменений сосуда. Современные методы диагностики позволяют выявить самые ранние признаки диабетической макроангиопатии, чго дает возможность на-чагь активную борьбу с факторами риска и эффективную фармокотерапию. Все это позволит значительно улучшить прогноз у таких пациентов. Таким образом, представляем актуальным проведение исследования по изучению взаимосвязи функции эндотелия, облитерирующего поражения артерий нижних конечностей и развития ишемической болезни сердца у больных СД 2 типа с ХОЗАНК и ИБС, двумя компонентами, которые наиболее полно отражают диабетическую макроангиопатию, а также определению возможности медикаментозной коррекции этих нарушений. Целью работы является: изучение характера, степени выраженности и динамики патологических изменений артериальной стенки у больных СД 2 типа и ИБС, а также роли дисфункции эндотелия в формировании облитерирующего АС артерий нижних конечностей у данной категории больных оптимизация алгоритма диагностики и метода консервативной терапии макроангиопатии.

В соответствии с этим были сформулированы основные задачи исследования: 1. Изучить значимость отдельных факторов риска разни хия атеросклероза в формировании окклюзирующих поражений артерий нижних конечностей различной локализации и роль дисфункции эндотелия к формировании макроангиопатии у больных СД 2 типа с ИБС и ХОЗАНК.

2 Изучить диагностическую значимость инструментальных методов исследования функции эндотелия у больных СД 2 типа с ИБС и ХОЗАНК.

Ч Определить значимость уровней молекул адгезии (растворимой формы внутриклеточной молекулы адгезии-1 (з1САМ-1), растворимой формы Р-селектипа (вР-зйесйп), растворимой формы сосудистой молекулы адгезии-1 (бУСАМИ)) в качестве маркеров повреждения эндотелия для оценки распространенности, степени выраженности и скорости развития токрососудисткх осложнений у больных СД 2 тш»м с ИКС я ХО ЗАНК.

4 Модифицировать алгоритм диагностики облитерирующего атеросклероза артерии нижних конечностей у больных СД 2 типа

5. Оценить эффективность использования непрямых антикоагулянтов б лечение ХОЗАНК у больных СД 2 типа и ишемической болезнью сердца. Научная новизна исследования: Впервые с помощью современных лабораторных и инструментальных меюдов исследования проведено комплексное изучение состояния функции эндотелия у больных СД 2 типа с ИБС и ХОЗАНК. Впервые определена диагностическая значимость отдельных лабораторных и инструментальных методов диагностики (поток-зависимая вазодилатация, уровень растворимых форм молекул адгезии) для оценки развития макрососудистых осложнений СД 2 типа Показано, что изменение толщины ксмлекса интима медиа общей бедренной артерии может служить одним из ранних признаков атеросклероза у пациентов с СД 2 типа и ИБС. Модифицирован' алгоритм об следования больных СД 2 типа с ишемической формой

•у

• « с"

синдрома ишемической стопы и ИБС, проведена оценка эффективности консервативной терапии непрямыми антикоагулянтами (Весел Дуэ Ф, «С8С», Италия).

Практическая значимость исследовании: Рекомендовано применение определения молекул ашезии (ьР-яе1ес1ш, $УСАМ-1) для оценки развшим диабешческой макро-ангиопатии у больных СД 2 типа Определена информативность использования различных инструментальных методов исследования эндотелия (ПРГ) для оценки макро-ангиопатии у больных СД 2 типа. В плане диагностики периферической макроангио-патии предложен модифицированный алгоритм диагностики ХОЗАНК, предусматривающий дифференцированный подход к лицам с гемодинамически значимыми и ге-модинамическими незначимыми атеросклеротическими изменениями артерий нижних конечностей.

Внедрение. Результаты работы внедрены в практику отделения диабетической стопы ГУ ЭНЦ РАМН. Основные результаты исследований, представленных в диссертации доложены и обсуждены в виде стендового доклада на 18-ом конгрессе Международ-

нпй ГТияЛттогиирль"«« фрдрпапи» ^Папи» 9ППЧУ п пи!Р \'|"Т'111.ТЛ' шктаппп ня с*лес-

годной конференции молодых ученых (Москва, ЭНЦ РАМН, 2004), на 1ретьем Всероссийском Диабетологического конгрессе, Москва, 24 - 27 мая 2004. Апробация работы. Основные положения диссертации были представлены па межотделенческой конференции ГУ ЭНЦ РАМН 28.04.2004 г. Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 научных работ.

Объем и структура работы: Диссертация изложена на 140 страницах, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, главы изложения и обсуждения результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего ссылки на 47 отечественных и 156 иностранных источника. Работа иллюстрирована 16 таблицами и 12 рисунками.

СОДЕРЖАНИЯ РА коты Клиническая характеристика обследованных лиц и методы исследования:

Комплексное исследование функции чнцотеггия у больных СД ? типа осложненным макроангиопатией было проведено в период 2002-2004 гг. на базе отделения диабетической стопы ГУ Эндокринологический научный центр РАМН (дир. - акад.

тч * тт . п « »/т т п п 1 я \ о . _ с--—---:-------- 1 Л1---- ------ гт л —---------

гми и гл\|у|п дедон м.п.). о имли вкЛЮчсми I||<1цисн|<1 и 1 и 11с1 и диа-

бетической макроангиопатией (ИБС и ХОЗАНК) в возрасте от 45 до 76 лет и 10 пациентов с ИБС без нарушения углеводного обмена, с сохраненным кровотоком по артериям нижних конечностей. Определение размера выборки основывалось на предположении о параметрическом характере распределения изучаемых признаков и наличии не менее 7 человек в каждой из подгрупп /Гланц С.,! 998/.

В основные группы исследования были включены больные с диагнозом макро-ангиопатии, обусловленной СД (диабетической макроангиопатией). представленной

хроническими облитерирукяцими заболеваниями артерий нижних конечностей и ИБС, подтвержденной современными методами диагностики в отделении кардиологии ГУ ОНЦ РАМН (зав отделением, д.м н. Ли.А Александров) Диагноз СД 2 типа соответствовал критериям ВОЗ /WHO, 1999; Дедов И.И. и др., 2001/.

В исследовании приняли участие 102 больных СД 2 типа, 51 мужчина и 51 женщина. Возраст больных - от 45 до 74 лет, в среднем 63.4 + 4.0 лет. Среди всех обследованных 26 чел. имели нейропатическую форму синдрома диабетической стопы (СДС) и 76 чел. - нейроишемическую форму СДС После проведенного ультразвуковою дуплексного исследования артерий нижних конечностей, пациеиты были распределены на 3 группы в зависимости от локализации атеросклеротического поражения. Первую J руину (n=39) сои авили пациенты с поражением бедренно-подколенного сегмента (проксимального сегмента) артерий нижних конечностей; 2 группу (п~37) - больные с поражением артерий голени (дистального ссгмснта); 3 ! рупиу (п~ 26) лица с сохраненным кровотоком по артериям нижних конечностей (магистральный кровоток интактен по данным допплерографии). I руппа контроля (10 человек) была ттрсдставлскз "рцисг3^«*1?* с ИЬ( 5с ;'"рут'СyTvren0i""T,0 обмена. Она включала 4 мужчин и 6 женщин, средний возраст которых составил 62,7 + 1,6 лет, варьируя от 53 до 74 лет. Краткая клиническая характеристика обследованных больных приведена таблице 1.

Табл.Л®1. Краткая клипико-лабпраторная характернее ика обследованных больных (ni=39; п2=37; n3=26; n4=10; N; М ± с).

Больные СД 2 типа Контроль-

Показатель Группа 1 Группа 2 Группа 3 ная (группа 4)

Пол (чел): - мужчин; 21 19 11 4

- женщин 18 18 15 6

Возраст, лет (min-max) fllJ.CC (51-74) (Л С J.C 1 \JЯ. • — (44 - 74) 60,2 ±7,1 (53-67) TJ_1 t. Wi_. /_j_i.tr (53 - 74)

ИМТ (кг/м2) (min-max) 27,9 ±3,1 (23,31 -34,97) 29,9 ±2,6 (23,8735,22) 11 п 4- 1 1 **1 (20,71-36,6) п е j. 11 "•у"- -»»*- (21,9-35,4)

Длительность СД (леп (min-max) 14,4 ± 5,5 (5-28) 12,1 ±5,9 (6-30) 12,2 ±4.J (6-20)

НЬА1с(%) 7,9 ±0,8 7,9 ± 1,0 7,8 ± 0,8 -

Методы исследовании

Клиническое обследование включало оценку жалоб, сбор анамнеза основного забопевания и сопутствующей сердечно-сосудистой паточогии, фискальное обсле-

дование с оценкой антропометрических данных (рост, вес, ИМТ, ОТ/ОБ), измерение АД и ЧСС, осмотр кардиологом, хирургом, офтальмологом (с офтатьмоскопией глазного дна), а при необходимости, врачами других специальностей. Оценка локального статуса включала исследование состояния нижних конечностей для определения характера поражений стопы и состояния макроциркуляции. При осмотре оценивалось состояние кожи и ногтей, конфигурация стоп. С целью выявления признаков диабетической периферической полинейропатии проводили неврологическое обследование, включающее определение порога вибрационной, тактильной и температурной чувствительности с количественной оценкой симптомов по шкале TSS. Лабораторные обследования, направленные на определение уровня компенсации СД (НЬА|С) и степени тяжести сопутствующей патологии, включали биохимический анализ крови (определение показателей белкового, углеводного и липидного обмена -ХС. ТАГ, ЛПВП, ЛПНП; АЛТ, АСТ, билирубина), коагулограммы (фибриноген, АЧТВ, АВР, ПТИ), общего анали-за крови и мочи, микроальбуминурии. Исследование выполнялось на базе лаборатории клинической биохимии ГУ ЭНЦ РАМН (зав лабораторией, к м н Ильин А В., в.н с к м.н. Арбузова М.И.).

Содержание глюкозы в капиллярной крови определялось глюкозооксидазным методом (дважды из одной капли крови с определением средней величины), взятие крови производилось после десятичасового голодания, натощак. Исследование выполнялось на атомашческом биохимическом анализаторе «Speetrum» («Abbott Diagnostics», США).

Белковый обмен, включавший определение общего белка (г/л) и альбумина (г/л), белковых фракции сыворотки (аг, Й2-, (5-, у-), изучался на автоматическом биохимическом анализаторе «Speetrum» («Abbott Diagnostics», CII1A) по стандартным методикам с исионьзованием реагентов производителя

Лимитный обмен, включавший определение ТАГ, общего хопестерина, ЛПВП. ЛПНП изучался на автоматическом биохимическом анализаторе «Speetrum» («Abbott Diagnostics», США) но стандаршым меюдикам с использованием реагентов производителя.

Для оценки функционального состояния почек пациентам проводилось определение уровней креатинина, мочевины и калия в сыворотке крови на автоматическом биохимическом анализаторе «Speetrum» («Abbott Diagnostics», США) по стан-чяртчмад меточикям с испслыорякием реагентов произнотителя Лля чиагностики начальных стадий нефропатии определяли уровень микроальбуминурии в суточной моче иммунотурбидиметрическим методом с использованием набора «Roche Chemstnp Miera]» («Roche Diagnostics». США) на автоматическим ян a. i та горе «Reflotron» («Roche Diagnostics», США) яо методике производителя (норма 20 200 мг/сут).

Коагулограмма включала определение 4 основных показателей (фибриноген, АЧТВ, АВР, ПТИ) и проводилась на кошуломстрс «Diagnostica Staco» («Rochc», Франция) по стандартным методикам производителя.

Количественное определение уровня внутриклеточных молекул адгезии:

Определение растворимой формы внутриклеточной молекулы адгсзии-1 (solubale Intercellular Adhesion Molecule-1 (ICAM-1), растворимой формы Р-селектина, растворимой формы сосудистой молекулы адгезии-1 (Vascular Cell Adhesion Molecule-1 (VCAM-1) проводилось методом ELISA с использованием диагностических наборов «Human sICAM-1 (BMS201)», «Human sP-selectm (BMS219/2)», «Human sVCAM-1 (BMS232)» («Bender MedSystems». Оптическая плотность измерялась на микропланшетном ридере «Immuno Mine NJ-2300» («Narge Nune International», Япония).

Инструментальное исследование. Для оценки состояния магистрального кровотока были использованы ультразвуковые допплерофлоуметрия и допплерогра-фия, проводившиеся с помощью аппарата «Smarldop 30» («Hideco», Япония). Значение лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ) использовалось как ключевой показатель степени снижения артериального кровотока и стадии артериальной недостаточности нижних конечностей. Так, снижение ЛПИ ниже 0,8 указывало на окклтозирующее поражение магистральных артерий.

В ходе оценки состояния артериального кровотока нижних консчиостсй было использовано ультразвуковое дуплексное исследование, проводившееся с помощью аппарата «Sonos-5500» («Agilent», США) в отделении кардиологии ГУ ЭПЦ РАМН (зав.отд. - д.м.н., проф. Ан.А. Александров). Оценивались следующие показа-le.in' лилейная скорость кровотока, наличие, степень и протяженность атеросклеро-тических бляшек; наличие и протяженность зон окклюзии артерий нижних конечностей. Инструментальное исследование вазомоторной функции эндотелия проводилось с помощью ультразвуковой сонодопплерографии плечевой артерии на том же ультразвуковом сканере. В режиме двумерного сканирования фиксировались изменения в диаме)ре плечевой артерии при пробе с реактивной гиперемией (эндотелий-зависимая фаза вазодилатация). Исследование проводилось в спокойном помещении с постоянной темпера[урой воздуха. Пациенты были в состоянии натощак не менее 8 часов до исследования (8 - i2 часов). Всем курящим рекомендовалось во)дсржива1ь-ся от курения перед началом теста в течение 4-6 часов. Плечевая артерия лоцирова-лась в продольном сечении на 2 - 15 см выше локтевого сгиба, изображение синхро визировалось с зубцом R на ЭКГ. Исследование проводилось в триплексном режиме (B-режим, цветное допплеровское картирование потока, спектральный анализ доп-п чепочекпгр сп mir я "четот). изображение записывалось на видеокассету с помощью видеомагнитофона. Для измерения толщины комплекса интима-медиа сканировали дистальную часть (10 - 20 мм) правой и левой общих бедренных артерий в продоль-ним сечении. Наилучшим принималось изображение, в котором визуализировалась структура, как передней, так и задней стенки артерии.

Статистический анализ данных исследования проводился на основании пакетов статистических программ EXCFL и Statistics Статистическая обработка полученных результатов проводилась с применением методов вариационной статистики и

пошаговой регрессии. Оценка достоверности величин для независимых переменных и связанных между собой парных рядов осуществлялась по (-критерию Стъюдента При непараметрическом распределении исследуемых показателей использовались критерии Фишера. Вилкокоона Для вычисления наличия и силы связи между факторами вычислялся коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Статистически значимым для всех показателей считался критерий достоверности р<0,05

РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ и ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Характеристика больных СД. Клиническая характеристика обследованных пациентов приведена в таблице 1. Все обследованные больные СД на момент включения в исследование находились в состоянии декомпенсации углеводного обмена. Тайл.№2. CipyKiypa факчоров риска ХОЗАНК и поздних осложнений СД у обследованных больных (nj=39; пг=37; n,=26; N; М ± а. * р<0,05).

Показатель / Группа Группа 1 Группа 2 Группа 3

I иперлипидемия (абс., %) 39 (100%) 55 (94,6%) 22 (84.6%)

Повышение ИМТ (абс., %) 30(76.9%) 34 (91.8%) 24 (92.3%)

Куренке (абс, %) 10 (43,5%) 6 (28,6%) 2 (7,7%)

Наличие АГ (абс., %) 39(100%) 37 (100%) 26(100%)

Длительность АГ (лет) 17,2 ±5,7* 11,0 ± 4,8 8,8 ± 6,7*

(тт-тах) (2-28) (3-23) (3-30)

Длительность ХОЗАНК (лет) 7,1 ±2,9 5,2 ±1,8 -

(тт-тах) (1-15) (2-7)

Язвы в анамнезе 17 (43.4%)* 5 (14,3%)* 4 (15,4%)

(абс., %)

Ампутации (абс., %) 7 (17,4%) 4 (9,5%)

Диабетическая дистальная

полинейропатия 32 (82,6%) 26(71,4%) 20 (78,5%)

Диабетическая рпиноиаш»:

- непролиферативная; 15(39,1%) 18(47,6%) 15(57.6%)

- препролиферативная; 9(21.7%) 11 (28,6%) 5(19.2%)

- пролиферативная. 3 (8,7%) 2(4,8%) 4(15,4%)

Диабетическая нефропатия:

- стадия микроальбуминурии; 7(17,4%) 4 (9,5%) 2 (7,7%)

- стадия протеинурии. 7(17,4%) 4 (9,5%) 2 (7,7%)

Длительность АГ была достоверно больше у пациентов 1 группы чем во 2 и 3 группах (р<0.0!) к составила в 1 группе 17,2 х 5,7 лет, во 2 и 3 группах ! 1,0 ± 4,8 лет, 8,8 ± 6,7 лет соответственно. У большинства пациентов 2-ой и 3-ей групп повышение уровня АД впервые было зафиксировано иочги одновременно с выявлением у них

ГД, а у пациентов 1 группы развитие АГ предшествовало появлению у них нарушения углеводного обмена (р<0,02).

Длительность существования ХОЗАНК у пациентов 1 фуппы была достоверно больше (р < 0,05) и составила в 1 группе 7,1 ± 2,9 лет и во 2 группе 5,2 ± 1,8 лет.

В группе пациентов с поражением дистапьных отделов артерий нижних конечностей (группа 2) инфаркт миокарда в анамнезе встречалась в 85,7% случаев У больных с преимущественным поражением проксимального отдела (группа 1) в 95,7% случаев. У лиц с магистральным кровотоком в артериях нижних конечностей (группа 3) - в 64,5 %. Достоверно чаще повторный инфаркт миокарда и/или нарушения мозгового кровообращения встречался в 1 группе у 45,4% человек, во второй у 5,7% (р<0.05, критерий х2).

Результаты лабораторных исследований.

Существенных различий уровней показателей белкового обмена в сыворотке крови, а также данных коагулограммы не наблюдалось. При детальном анализе ли-пидного обмена у see--: бояькч» с (','( 2 ти™ Р.;,;ла зарегистрирована гипертриглипе-ридемия, но достоверной разницы в концентрации ТАГ в этих группах отмечено не было. Однако, во всех группах уровень ТАГ бьы лхачшелыю ниже, чем в контрольной группе (р<0.05) Значительное повышение уровня ОХС отмечалось у лиц с проксимальным поражением сосудистого русла, достоверно отличаюшссся от значений зтого показателя у пациентов с сохраненным кровотоком (р<0,02).

Табл.№ 3. Основные показатели липидного обмена у обследованных больных (n,=39; n2=37; n3=26; n4=10; М ± а).

Показатель / Группа Сахарный диабет Контроль

Группа 1 Группа 2 Группа 3

AVf _____/- UAI , WAlh/JI (3,3 - 5,2) £ Л > t -11* X 1 - 1 . i 6,24 ±1,33 5,29 ± 0,85* 6,1 ± 1,02

ТАГ, ммоль/л (0,0-2,0) 2,52 ±0,77* 2,39 ± 0,96* 2,14 ±0,67* 1,54X0,3*

ЛПНП, моль/л (0,0-3,9) 4,09 ±1,1* 3,7 ±!,41 3,3! ± 0,7* 3,8 ± 0,97

ЛПВ11, ммоль/л (0,9-2,61) 1,46 ± 0,31 1,45 ±0,8 1,33 ±0,27 1,5 J-0,7

* р<0,05

Уровень растворимых молекул адгезии (8УСАМ-1, .«¡1САМ-1 и зР-вексйп) в сыворотке крови. У всех пациентов отмечалось повышение уровней изученных молекул адгезии представители семейств селектинов (вР-ьЫссй'п) и иммуно' побу.шнов (б!САМ !, $\'САМ-1) по сравнению с рассчи ганной нормой, что характерно для наличия АС.

Рис.№1. Уровень молекул адгезии у обследованных больных (п,=39: п2=37;

пз=26; М). |

н г/м л 6 0 0

5 0 0

4 0 0

3 0 0 2 0 0 1 0 0 Н О

р< 0 05 |

р < 0 06 |

О в 1С А М -1 □ 5 V С А М -1

-г е 1е с (¡п

Уровень МА - ¡>Р-ье1ес1т был достоверно выше (р<0.02) в 1 руине нациешов с атеросклеротическим поражением бедренно-подколенного сегмента артерий нижних конечностей (группа 1). Уровень МА - бУСАМ-1 был достоверно ниже в группе пациентов с сохраненным магистральным кровотоком в артериях нижних конечностей (группа 3). В фуппе 1 отмечалось повышение уровней всех трех типов исследуемых МА. Все вышесказанное свидетельствует о там, что уровень УСАМ-1 сыворотки крови может выступать в качестве маркера атеросклеротического процесса периферических сосудов у больных с СД 2 типа и сопутствующей ИБС

Транскутанная оксиметрия (Тср02). Самые низкие показатели ТсР02, как в горизонтальном положении тела, так и в вертикальном, были обнаружены у пациентов 1 и 2 групп, достоверных различий между группами выявлено не было.

Отсутствие достоверных различий в уровне оксигенации у лиц с проксимальным и дистальным типом поражения может быть обусловлено снижением местной перфузии кислорода в 1 каиях и неадеква! ноегью коллатеральном) кровотока у пациентов с длительно протекающим сахарным диабетом, за счет снижения функциональной активности'сосудистого русла. При этом необходимо 01 ме* ить, что у нацистов 1 и 2 групп с односторонним атеросклеротическим поражением показатели на противоположной («здоровой») конечности не отличались от уровня ТсР02 пациентов 3 группы (В 1 группе 21,7% имели одностороннее поражение, во 2 группе - 14,3%, Для пациентов 3 группы пораженная нога - правая, непораженная левая, достоверных различий в уровне ТсР02 между противоположными конечностями не было.

Рис.№2. Уровень транскутанного напряжения кислорода в горизонтальном и вертикальном положении (111=39; п2=37; п3=2б; п4=10; М).

в горизонтальном положении

в вертикальном положении

мм рт.ст. 451

40

35 30 25 20 15 10] 5 0

мм рт.сг. 45

1 групп» 2 группа 3 группа

1 группа 2 группа 3 группа

™ пораженная конечность - непораженная конечность

Оценка вазомоторной функции эндотелия. Эндотелий зависимая вазодила-тация была определена у 80 пациентов с СД 2 типа ч у 10 пациентов контрольной группы (больные ИБС с магистральным кровотоком по артериям нижних конечностей и без нарушения углеводного обмена). Пациенты с СД 2 типа и контрольной группы не различались по полу, возрасту, ИМТ. уровням систолического и диастоли-ческого АД, показателям липидного спектра крови.

Поток-зависимая вазодилатация у всех лиц с СД 2 типа составила в 1 группе 4.2 X 0.4%, во 2 1рупне - 4.7 ± 0.7%, в 3 группе - 6.7 ± 0 9%, что было достоверно ниже, чем в контрольной группе - 9.5 I 0.5% (во всех случаях р < 0 05). ПЗВД в 1 группе аяхистически не отличалась от второй. Не отмечено достоверной ИЗВД

от роста, пола и возраста пациентов, длительности СД 2 типа, уровней ОХС, ТАГ, исходного диаметра ПА.

Табл.№4. Результаты ультразвукового исследования плечевой артерии у обследованных больных (П!=39; п2=37; п3=26; шц=10; N5 М ± о, *- р < 0,05)

Показатель (норма) Сахарный диабет Контроль (группа 4)

Группа 1 группа 2 группа 3

Исходный диаметр ПА. мм 3,77 ± и,2у 4,1 ± и,3"1 3,ЙУ ±и,25 3,78 а: 0,2о

Линейная скорость кровотока, м/с 83,7 ± 10,2 76,5 ±12.1 94,1 ± 14,8 89,3 ± 0,23

Поток-зависимая ди-латация ПА, % 4,2 ± 0,4* 4,7 ± 0,7* 6,7 ± 0,9 9,5 ± 0.5*

Увеличение скорости кровотока (РГ), % 168.7 ± 19,4 153,3 ±15,6 172.7 ±21,3 163,7 ± 19,5

Как следует из представленных данных, достоверных различий диаметра ПА и скорости кровотока по ПА у больных СД 2 типа, а также группы контроля не выявлено. Полученные данные позволяют подтвердить наличие выраженной дисфункции эндотелия у больных ГД 2 типа При этом степень ее выраженности пропорциональна тяжести атеросклеротического поражения сосудов.

Данное наблюдение подтверждает положение о существенной роли дисфункции эндотелия в формировании макроангиопатии у больных СД 2 типа, ИБС и ХО-ЗАНК.

В ходе ультразвукового дуплексного сканирования артерий нижних конечностей была изучена распространенность атеросклеротических поражений и толщина комплекса интима-медиа в правой ОБА (таблица 5).

У 52.3% пациентов с поражением бедренно-подколенного сегмента и у 61.2% больных с атеросклерозом ар1ерий Iолени ошечалось мультиесгмснтарное поражение магистральных артерий нижних конечностей (вовлечение в атсросклсротичсский процесс 2 и более артерий) рисунок 3

Рис.Л'оЗ. Распространенность локализации атеросклеротического поражения в артериях нижних конечностей у пациентов с СД 2 типа.

Группа 1 (п=39). Группа 2 (п=3?)

§ОбЩ2Я бвДр6мн2Я Эр^рив

В Поверхностная бедренная артерия

В Общая+поверхностная бедренные

артерии Ш Поверхностная бедренная артерия+главная артерия бедра

иЗ ЗещпмЯ ООльшеиерцОвам

В Передняя большеберцовая

артерия О Передняя+задняя болыпрберцовые артерии

Табл.Л«5. Оценка состояния артериального кровотока нижних конечностей и толщина комплекса интима-медиа у обследованных больных правой ОБА (п,=39; п2=37; п3=26; п4=10; N5 М ± в, * р<0,05).

Показатель (норма) Сахарный диабет Контроль (группа 4)

группа 1 группа 2 группа 3

Линейная скорость кровотока (ОБА) 56,2 ± 6,3 89,3 ± 12,2 106,3 ± 15,3 85,5 ±14,9

Наличие атероскле-ротических блишек (ОБА) 100% 100% 1 нациен■ -

Толщина комплекса интима-медиа, мм 0,83 ± 0,24* 0,94 ±0,25* 1,54 ±0,49* 0,63 ± 0,21*

При измерении толщины комплекса интима-медиа исследовалась дистальная часть (10-20 мм) правой и левой общих бедренных артерий в продольном сечении. Не было получено достоверных различий в толщине КИМ между правой и левой ОБА. Она составляла соогветственно в 1 группе - 0,83 ± 0,24 и 0,82 1 0,09 мм, во 2 группе - 0,94 ± 0,25 и 0,96 ± 0,34, в 3 группе - 1,54 ± 0,49 мм и 1,44 ± 0,49 мм. Рис.ЛЫ. Линейная корреляционная зависимость между уровнем сосудистой молекулы адгезии-1 и КИМ ОБА (г=0,89; р=0,007).

УСАМ-1

КИМ ОБА, мм

У всех пациентов с СД 2 типа была выявлена тесная корреляционная связь между толщиной КИМ ОБА и уровнем различных фракций липидов крови, в том числе ОХС (г=0,38; р=0,05) и ЛПНП (г=0,47; р=0,05).

У 00.1г»птл ( Д 2 ГЬПа пУт\*пСпг1л арТ^рмаЛЬлОй ^ТСпКи В ВлД^ ЛО-

кальных и фрашентарныч включений кальция, уюлщения стенки (в дистальных отделах ЗББА до 0,45 ± 0,П мм), характерные для склероза Менкеберга.

Рис_У«5. Корреляционная зависимость между толщиной стенки ЧББЛА и длительностью СД (г=0,58; р=0,03).

Толщина стенки ЗББА мм

Все вышесказанное обуславливает необходимость включения в план обследования больных СД 2 типа исследование функции эн/кпелия с помощью (аборатрчыч и инструментальных методов даже при отсутствии явных признаков диабетической макроангиопатии.

Рис.№6. Алгоритм диагностики облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей у больных СД 2 типа.

___и -жалобы на перембжаккцуюсА ¿рсмоту

I 1} -внешний вид (выпадение волос и атрофия подкожной

¡! ж'резей мкяч™ руСегз кию = кухтагл- с

| иелкоточечными пегтехиями) У -снижение/спсутствйе периферической пульсации

| -ИБС в анамнезе

ч -ФигТОию

гемодинамичесхи ! незначимые нарушения

I гемодинамически | значимые нарушения

i 7

| Наблюдение з динамике,

1 Ренттежжонтрэстная ангиогоафия 1

|_ Решение вопроса об оперативном лечении

, Консервативное лече*«<е 1

, да

По отношению к лабораторным методам диагностики, использование инстру-мешальных мешдов исследования 1аких, как ПРГ, является дополни[ельным и позволяет уточнить тяжесть существующего поражения, а также диагностировать мак-роангиопатию на ранней стадии, до появления ее клинических признаков (атероскле-ротического изменения стенок артерий, появления атеросклеротических бляшек, развития стенозов и окклюзий артериального русла, появления клинических проявлений заболевания - ИБС, ХОЗАНК).

Использование антикоагулянтов в лечение ХОЗАНК у больных СД 2 типа и ИБС. Пациенты 2 группы, имевшие атеросклеротические поражения дистального сегмента артерий нижних конечностей, по окончании обследования получили курс лечения препаратом антикоагулянта непрямого действия - сулодексидом (Весел Дуэ Ф, «CSC», Италия). Пациенты 1 группы с поражением проксимального сегмента артериального русла, для которых наиболее эффективна оиерашвная коррекция стено-зированного участка, рассматривались в качестве группы контроля.

Терапия сулодексидом велась по следующей схеме: 600 единиц выделения ли-пспротеинлипазы внутримышечно 1 раз в сутки з течение 10 дней без перерывов па выходные дни, затем по 500единин(2 капсулы) мерорально I развсу1ки в 1ечение74 дней. Эффективность лечения оценивалась через 2, 8 и 12 недель от начала лечения.

Уже через 2 недели от начала терапии все больные отметили уменьшение интенсивное! и симиюмов перемежающейся хромоты. '9го подтвердилось при проведении тредмил теста и допплерографического исследования. Расстояние безболевой ходьбы увеличилось с 87+5 м до 108+6 м (р<0,001) Увеличилась и скорость магистрального кровотока в артериях стоп и голеней: средняя скорость кровотока от 0,74+0,06 см/с до 1,41+0,31 см/с (р<0,05) .скорость линейного кровотока от 4,88±1,54 см/с до 4,94±0,34 см/с (р>0,5). ЛПИ увеличился от 0,77±0,02 до 0,91 ±0,02 (р<0,001), что соответствовало нормальным значениям. Уровень систолического и диастоличс-ского артериального давления практически не изменился (р>0,05).

Через ' 2 нетель проносилась окончательная оценка "эффективности терапии Уровень компенсации всех пациентов практически не изменился и остался удовлетворительным (НвА;, 8,1+0,3%). Индекс массы тела также не изменился и составил на момент окончания исследования ЗОЛ ±0,7 кг/м2. Систолическое артериальное давление снизилось и достигло нормальных показателей (139±3 мм рт.ст ), диастолическое АД не изменилось.

Тредмил тест, проведенный по окончании лечения сулолексидом, показал значительное увеличение дистанции безболевой ходьбы у всех пациентов (р<0,01). Также было отмечено значительное уменьшение отечности стоп и голеней и нормализация цвета конечностей Результаты УЗДС также подтвердили улучшение перифери-

ППТЛПМЛ1Т1 UAH ТТНЛМ(1ТЯ»ц»Т» »JO Апир ГТП110МЧ nnenwvri VVtVVU М^Д Vpriib"UI>V'l tiu \|/V11V liphv "U ll^/vilUpUlU.

Рис.№7. Динамика клинических проявлений ХОЗАНК и показателей УЗДС на фоне терапии сулодексидом у больных СД 2 типа (п,~37; п2=39)

лек пи лпи

1^долеченим ' ниелс течения Пкиыдро.1ь|

А) дистанция безболевой ходьбы Б) показатели УЗДС - ЛСК. ПИ, ЛПИ

В состоянии лииидною обмена обследованных больных наме1илась явная 1ен-денция к улучшению, что выразилось в достоверном снижении уровня общего холестерина сыворотки крови (6,55+0,28 ммоль/л до лечения, 5,90±0,22 ммоль/л после лечения, р<0,05). Достоверного снижения других составляющих липидного спектра (ТАГ, ЛПВП и ЛПНП) не наблюдалось. В целом по группе отмечена тенденция к нормализации содержания липидов крови у 61 % обследованных.

Состояние свертывающей системы крояи на фоне проведенного лечения изменилось следующим образом: нормокоагуляции удалось достичь у 97,6% больных (рисунок 2). Изменения затронули такие параметры тромбомастограммы, как г (136±6 сс*" > лсцсния и 1 50±5 с^ь поггте п<Л/И) и К" (50±2 гек п 1 лечения^ ^\() '47 г {"к после, р<0,05). Изменения других показателей не были достоверными.

Нами не было отмечено улучшения или стабилизанни состояния глазного дна у больных с пролиферативной стадией ретинопатии. Это говорит о необходимости тщательного контроля глазного дна. При наличии показаний к лазерфотокоагуляции сетчатки она может выполняться как до начала медикаментозной терапии, так и на фоне продолжающегося лечения сулодексидом.

Проведенный курс лечения позволил значительно уменьшить интенсивность перемежающейся хромоты, что было отмечено всеми пациентами спустя уже 2 недели от начала терапии. Полученный результат был подтвержден допплерографически-ми исследованиями и данными тредмил-теега. Все это позволяет говорить о высокой эффективности препарата в терапии болевого синдрома ишсмичсского генеза Именно этот аспект действия препарата привел к тому, что подавляющее большинство па-

циентов оценили результат проведенного лечения как положительный. Сравнение литературных данных с результатами настоящей работы позволяет рекомендовать Сулодексид как препарат выбора в терапии болевого синдрома ишемического генеза у больных СД с СДС

РИС.№8. Динамика коагулограммы на фоне терапии сулодексидом у больных сд 2 типа (N,=37; N2=39)

Таким образом, следует отметить, что макроангиопатии в значительной степени определяют тяжесть СД и обуславливают необходимость ранней диагностики и

артерий нижних конечностей у больных СД 2 типа и ИБС предложено дополнить пробой с реактивной гиперемией, определением уровней молекул адгезии в плазме крови зУСАМ-1 и зР-э^есйп, а также ультразвуковое измерение толщины стенки бедренной артерии (комплекса интима-медиа). Использование инструментальных методов исследования таких, как проба с реактивной гиперемией, является дополнительным и позволяет уточнить тяжесть существующего поражения, а также диагностировать макроангиопатию на ранней стадии, до появления ее клинических признаков (атеросклеретического изменения стенок артерий, появления атеросклеротиче-ских бляшек, развития стенозов и окклюзий артериального руггта, появления клинических проявлений заболевания - ИБС, ХОЗАНК). Использование данного алгоритма позволяет своевременно выбрать тактику лечения и оказать соответствующую медицинскую помощь больным СД с игггемической формой СДС и ИБС.

/ НприпапагупщиЯ Умеренная гиперкоагуляция

ВЫВОДЫ:

1. Основным фактором риска в формировании окклюзии проксимальных отделов артериального русла нижних конечностей у пациентов с СД 2 типа с ИБС является артериальная гипертония. При увеличении длительности СД повышается риск развития атеросклероза артерий голени у этой категории больных, для которых характерно развитие длительно незаживающих язвенных дефектов и большая частота ампутаций У всех пациентов с СД 2 типа, как у больных с атеросклерозом артерий нижних конечностей, так и у лиц с сохраненным кровотоком по магистральным артериям ног обнаружена прямая зависимость между длительностью течения СД и толщиной стснки болыпсбсрцовых артерий в дистальном сегменте.

2. Выявлено утолщение комплекса интима-медиа общей бедренной артерии у всех пациентов с СД 2 типа с ИБС по сравнению с лицами без нарушения упе-водного обмена с ИБС, что позволяет рассматривать изменение толщины ком-

иЛРКСЧ tit;; »tij>4ij;i i>iv ТI ^ечреКНОИ ЗрТСПИН В КЯЧССТВе ОДНО'Ч} ИЗ рЙННИЧ

признака атеросклероза.

3. У пациентов с СД 2 типа с поражением бедренно-подколешгого сегмента по сравнению с больными СД 2 типа и сохраненным кровотоком по артериям нижних конечностей обнаружено повышение уровней молекул адгезии [растворимой формы Р-селектина (sP-selectin), растворимой формы сосудистой молекулы адгезии-1 (sVCAM-1)], а также наличие корреляционной зависимости между толщиной комплекса интима-медиа общей бедренной артерии и содержанием sVCAM-1.

4. Изучение функции зндо'е шя в пробе с рсякчмвной гиперемией показало достоверное снижение поток-зависимой вазодилатации у всех обследованных пациентов с СД 2 типа по сравнению с сопоставимыми по полу и возрасту лицами с ИБС без нарушения углеводного обмена В наибольшей степени это характерно для больных с СД 2 типа, ИБС и атеросклерозом бедренно-подколенного сегмента, у которых отмечалось 2-кратнос снижение поток-зависимой вазодилатации по сравнению с сопоставимыми по полу и возрасту лицами с ИБС и нормальным углеводным обменом. По мере нарастания степени ТЯЖРГТП V пягппогтпянриногти ч1*ябтчрсчт>й мяклоянгиоття-ти отмечячооь

'---fit 1

более выраженное нарушение функции эндотелия.

5. Повторные инфаркты миокарда и/или нарушения мозгового кровообращения чаще встречались у цациенюв с СД 2 типа и ИБС с проксимальным !ииим поражения артерий нижних конечностей, что указывает на большую выраженность макроангиопатии в этой группе.

6. Применение препарата Сулодексид позволяет уменьшить интенсивность перемежающейся хромоты у всех больных с ипгемической формой поражения гшж-

них конечностей. Сулодексид оказывает положительное влияние на показатели периферического артериального кровотока, что выражается в повышении систолического давления в артериях стоп и голени, увеличении средней скорости кровотока и скорости линейного кровотока, достижении нормокошуляции у 97% пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Проба с реактивной гиперемией, характеризующая дисфункцию эндотелия и ультразвуковое измерение толщины стенки бедренной артерии (комплекса интима-медиа), как маркер ранних атеросклеротических изменений у данной категории больных, могут быть рекомендованы в качестве оценки диагностики прогрессирования атеросклероза и включены в алгоритм диагностики облитерирующего атеросклероза аргерий нижних конечностей у больных СД 2 типа и ИБС.

2. Предложен модифицированный алюршм дишносчики ХОЗА1ПС, иредусма!-ривающий дифференцированный подход к лицам с гемодинамически значимыми и гемоднначическймк незначимыми атеросклеротическими изменениями артерий нижних конечностей.

3. Исполыованис антикоагулянтов непрямого действия (Сулодексид, «Весел Дуэ Ф»; «CSC», Италия) целесообразно при дисгальном поражении артериального р)сла у пациентов, не подлежащих оперативному лечению.

ПЕРЕЧЕНЬ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 «Антикоагулянты в терапии диабетической макроангиопатии» (соавт : А.Ю. Токмакова. М.Б. Анциферов) //Консилиум, 2003, Т. 4, № 10, с. 535 - 537

2. «Методы диагностики и лечения диабетической макроангиопатии» (соавт.: Анциферов М.Б.)//РМЖ, Т. 11, N. 27, с. 1503 - 1506.

3. «Распространенность поражения нижних конечностей у больных сахарным диабетом в Республике Татарстан» (соавт.: Удовиченко О.В., Галстян Г Р., Страхова Г.Ю., Сунцсв Ю.И., Валеева Ф.В., Смирнов C.B., Дедов И.И.)//Сахарный диабет, N 3, 2003, с. 6 - 9.

4. «Arterial wall changes in type 1 and 2 iliaheles mellitus» (соавт : Tokmakova A.U., Antcieferov M.B., Shutichina I.V., Kuncthevich G.I.)//Abstracts of 18th congress of the International Diabetes federation, Pans, France, 24 - 29 August 2003. p 2634.

5. «Дуплексное сканирование артерий нижних конечностей у больных с диабе1и-ЧОСкОИ iiCiíUUii^lil^H// ÍCUdtíT.. Kvantüfn I .И., ШУТИлйНй И.О., TùkMÛKÔBti А.Ю.)//Материалы IV Российского Научного Форума Радиологии. Москва, 2003, с. 165-166.

6. «Комплексное ультразвуковое исследование периферического кровотока у больных с сахарным диабетом» (соавт.: Куниевич Г.И.. Шутихина И.В.. Токмакова А.Ю )//Материалы Всероссийской конференции Актуальные проблемы хирургии сердца и сосудов, Санкт-петербург, 2003, с. 98 - 99.

7. "Особенности периферической макроашиоиаши у больных сахарным диабетом 2 типа и ишемической болезнью сердца» (соавт.: Токмакова А.Ю., Арбую-na M Я, Дедов ИИ) Тезисы Третьего всероссийского диабстологичсского конгресса, Москва, 24 - 27 мая 2004, с. 326.

8. «Особенное! и диаип и ческой макроангиопатии нижних конечностей у больных тяпнмы диябстой 2 типа и гипертонической бтезнью» (соявт * Токмакгтя А.Ю., Шутихина И.В., Кунцевич Г .И., Анциферов М.Б.)// Тезисы Третьего всероссийского диабетологического конгресса, Москва, 24 - 27 мая 2004, с. 411 -412.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ артериальная гипертснзия

АД артериальное давление

АС Атеросклероз

АТВ активированное тромбопластиновое время

АЧТВ активированное частичное тромбопластиновое время

ЗББА задняя большеберцовая артерия

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИМ инфаркт миокарда

ИМТ индекс массы тела

КИМ комплекс интима-медиа

ЛГГВП липопротеины высокой плотности

ЛПНН липопротеины низкой плотности

ЛПИ лодыжечно-плечевой индекс

МА молекулы адгезии

ОБА общая бедренная артерия

ОХС общий холестерин

ПА плечевая артерия

ПЗВД поток-зависимая вазодилятация

ПРГ проба с реактивной гиперемией

ПТИ протромбиновый индекс

СД сахарный диабет

СДС синдром диабетической стопы

ССЗ сердечно-сосудисше заболевания

ССС сердечно-сосудистая система

ТАГ Триглицериды

УЗДС ультразв>ковос дуплексное сканирование

ХОЗАНК хронические облитсрирующис заболевания артерий нижних конечностей

ХС Холестерин

ЧСС частота сердечных сокращений

ЭКГ Электрокардиография

ЭЧВД эндог&шй зависимая вазодиля гация

HbAic гликировалный гемоглобин

ICAM-1 solubale Intercellular Adhesion Molecule-1 - растворимая форма внутриклеточной молекулы адгезии-!

М выборочное среднее

М ошибка определение средней

N размер выборки

Р коэффициент значимости

R коэффициент корреляции Пирсона

TcPOi напряжение кислорода

VCAM-1 Vascular Cell Adhesion Molecule-1 - растворимая форма сосудистой молекулы адгезии-1

ni" 1 МЗЯ

РЫБ Русский фон,

2005-4 3702

Рост популяции больных сахарным диабетом (СД) в последние 15-20 лет принял характер «неинфекционной эпидемии» и к настоящему времени охватывает около 3-5% населения в промышленно развитых странах. Каждые 15 лет число больных СД удваивается, преимущественно за счет страдающих СД 2 типа (12, 52, 95, 191, 192). В России число лиц с нарушением углеводного обмена достигает 8 млн. человек, из которых больные СД 2 типа составляют до 80-90% (28).

Одной из ведущих причин инвалидизации и смертности более чем половины больных СД 2 типа являются поздние макрососудистые осложнения, в т.ч. облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей, инфаркт миокарда (174, 175). При сахарном диабете различные осложнения атеросклероза являются причиной смерти в 27% случаев при длительности диабета до 35 лет и в 67% случаев - 40 лет и более (12, 13). Частота ишемической болезни сердца (ИБС), поражения сосудов мозга и периферических сосудов у лиц с СД возрастает в 2-4 раза по сравнению с общей популяцией (12, 133, 134). ИБС является основным заболеванием сердца в этой группе (181).

Проводимые в последние годы исследования по изучению особенностей развития поражений ССС у больных СД 2 типа направлены на переоценку роли классических факторов риска развития АС и ССЗ, в том числе АГ, гиперлипидемии, декомпенсации углеводного обмена (127), и определение роли факторов местного воспаления и дисфункции эндотелия (35, 119, 154).

Проведенные исследования показали, что при СД 2 типа атеросклеротические изменения сосудистой системы морфологически сходны с таковыми у лиц без СД, однако имеются некоторые различия, в т.ч. более раннее развитие и быстрое прогрессирование атеросклеротического процесса, мультисегментарность и симметричность поражения дистально расположенных артерий среднего и малого калибра (1, 11, 12, 15, 109). У пациентов с сахарным диабетом часто обнаруживается быстропрогрессирующая форма артериосклеротических изменений. В качестве ее причины обсуждается дисфункция эндотелия, вызванная хронической гипергликемией (3, 31, 37, 80, 170).

Дисфункция эндотелия является одним из ранних этапов развития АС у больных СД и может быть выявлена на начальных стадиях заболевания, еще до появления атероскл еретических бляшек (152). У больных с гиперхолестеринемией и нормальными коронарными артериями по данным ангиографии наблюдается снижение коронарного ЭЗВД (140). Дисфункция эндотелия имеет большое значение и на поздних стадиях атеросклеротического поражения сосудов, так как нарушение эндотелий-зависимой релаксации и повышенная адгезивность эндотелиальной выстилки сосуда может способствовать спазму, развитию атеросклеротической бляшки и последующему разрыву ее поверхности (17, 121). Хотя связь между сахарным диабетом и патологией сосудов остается до конца не выясненной, считается, что потеря регуляторной способности эндотелия (нарушение эндотелий-зависимой дилатации сосудов) лежит в основе развития всех макрососудистых осложнений СД (37).

Все вышеуказанные факты обуславливают высокий научный и практический интерес к данной проблеме. Диагностика повреждений эндотелия на основе парадоксальной вазоконстрикции, например, при введении ацетилхолина, можно проводить еще до появления макроскопически значимых повреждений сосуда (80, 118). Сходными возможностями обладают современные ультразвуковые методы исследования функции эндотелия (4, 5, 96). Благодаря этому имеется перспектива, с помощью уменьшения факторов риска (артериальная гипертония, гиперхолестеринемия, курение) и специфического фармакологического воздействия (ингибиторы редуктазы кофермента А, ингибитора АПФ, антиоксид анты, ингибиторы синтеза холестерина и т.п.), улучшения прогноза у таких пациентов (12, 178, 85, 98, 180).

Таким образом, представляется актуальным проведение исследования по изучению взаимосвязи функции эндотелия, облитерирующего поражения артерий нижних конечностей и развития инфаркта миокарда у больных СД 2 типа, а также определению возможности медикаментозной коррекции этих нарушений.

Цель и задачи исследования:

Целью настоящего исследования явилось изучение характера, степени выраженности и динамики патологических изменений артериальной стенки у больных СД 2 типа и ИБС, а также роли дисфункции эндотелия в формировании облитерирующего АС артерий нижних конечностей у данной категории больных для оптимизации алгоритма диагностики и консервативной терапии макроангиопатии.

В соответствии с этим были сформулированы основные задачи исследования:

1. Изучить значимость отдельных факторов риска развития атеросклероза в формировании окклюзирующих поражений артерий нижних конечностей различной локализации и роль дисфункции эндотелия в формировании макроангиопатии у больных СД 2 типа, ИБС и ХОЗАНК.

2. Изучить диагностическую значимость инструментальных методов исследования функции эндотелия у больных СД 2 типа с ИБС и ХОЗАНК.

3. Определить значимость уровней молекул адгезии (растворимой формы внутриклеточной молекулы адгезии-1 (sICAM-1), растворимой формы Р-селектина (sP-selectin), растворимой формы сосудистой молекулы адгезии-1 (sVCAM-1)) в качестве маркеров повреждения эндотелия для оценки распространенности, степени выраженности и скорости развития макрососудистых осложнений у больных СД 2 типа с ИБС и ХОЗАНК.

4. Модифицировать алгоритм диагностики облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей у больных СД 2 типа.

5. Оценить эффективность использования непрямых антикоагулянтов в лечении ХОЗАНК у больных СД 2 типа и ишемической болезнью сердца.

Научная новизна исследования.

Впервые с помощью современных лабораторных и инструментальных методов исследования проведено комплексное изучение состояния функции эндотелия у больных СД 2 типа с ИБС и ХОЗАНК.

Впервые определена диагностическая значимость отдельных лабораторных и инструментальных методов диагностики (поток-зависимая вазодилатация, уровень растворимых форм молекул адгезии) для оценки развития макрососудистых осложнений СД 2 типа. Показано, что изменение толщины комлекса интима-медиа общей бедренной артерии может служить одним из ранних признаков атеросклероза у пациентов с СД 2 типа и ИБС.

Модифицирован алгоритм обследования больных СД 2 типа с ишемической формой синдрома ишемической стопы и ИБС, проведена оценка эффективности консервативной терапии непрямыми антикоагулянтами (Весел Дуэ Ф, «CSC», Италия).

Практическая значимость исследования:

Рекомендовано применение определения молекул адгезии (sP-selectin, sVCAM-1) для оценки развития диабетической макроангиопатии у больных СД 2 типа.

Определена высокая информативность использования пробы с реактивной гиперемией (ПРГ) для оценки макроангиопатии у больных СД 2 типа.

В плане диагностики периферической макроангиопатии предложен модифицированный алгоритм диагностики ХОЗАНК, предусматривающий дифференцированный подход к лицам с гемодинамически значимыми и гемодинамическими незначимыми атеросклеротическими изменениями артерий нижних конечностей.

Апробация работы и публикации:

Основные результаты исследований, представленных в диссертации доложены и обсуждены в виде стендового доклада на 18-ом конгрессе Международной Диабетологической федерации (Париж 2003); в виде устных докладов на ежегодной конференции молодых ученых (Москва, ЭНЦ РАМН, 2004), на Третьем Всероссийском Диабетологического конгрессе (Москва, 2004).

Основные положения диссертации были представлены на межотделенческой конференции ГУ ЭНЦ РАМН 28.04.2004 г.

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ.

Внедрение в практику:

Результаты настоящего исследования используются в клинической работе отделения диабетической стопы ГУ ЭНЦ РАМН, а также включены в программу практических занятий и лекционный курс для обучения клинических ординаторов ГУ ЭНЦ РАМН.

Объем и структура работы:

Диссертация изложена на 140 страницах, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, главы изложения и обсуждения результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего ссылки на 37 отечественных и 156 иностранных источника. Работа иллюстрирована 15 таблицами и 14 рисунками.

ВЫВОДЫ:

1. Основным фактором риска в формировании окклюзии проксимальных отделов артериального русла нижних конечностей у пациентов с СД 2 типа и ИБС является артериальная гипертония. Для этой категории больных характерно развитие длительно незаживающих язвенных дефектов и большая частота ампутаций. Наличие дистального поражения в большей степени определяется длительностью СД. У всех пациентов с СД 2 типа и ИБС, как у больных с атеросклерозом артерий нижних конечностей, так и у лиц с сохраненным кровотоком по магистральным артериям нижних конечностей обнаружена прямая зависимость между длительностью течения СД и толщиной стенки болыдеберцовых артерий в дистальном сегменте.

2. Выявлено утолщение комплекса интима-медиа общей бедренной артерии у всех пациентов с СД 2 типа и ИБС по сравнению с лицами без нарушения углеводного обмена с ИБС, что позволяет рассматривать изменение толщины комплекса интима-медиа общей бедренной артерии в качестве одного из ранних признаков атеросклероза.

3. У пациентов с СД 2 типа и ИБС с поражением бедренно-подколенного сегмента, по сравнению с больными СД 2 типа и ИБС с сохраненным кровотоком по артериям нижних конечностей, обнаружено повышение уровней молекул адгезии [растворимой формы Р-селектина (sP-selectin), растворимой формы сосудистой молекулы адгезии-1 (sVCAM-1)], а также наличие корреляционной зависимости между толщиной комплекса интима-медиа общей бедренной артерии и содержанием sVCAM-1.

4. Изучение функции эндотелия в пробе с реактивной гиперемией показало достоверное снижение поток-зависимой вазодилатации у всех обследованных пациентов с СД 2 типа и ИБС по сравнению с сопоставимыми по полу и возрасту лицами с ИБС без нарушения углеводного обмена. В наибольшей степени это характерно для больных с СД 2 типа, ИБС и атеросклерозом бедренно-подколенного сегмента, у которых отмечалось 2-кратное снижение поток-зависимой вазодилатации по сравнению с группой контроля. По мере нарастания степени тяжести и распространенности диабетической макроангиопатии отмечалось более выраженное нарушение функции эндотелия.

5. Повторные инфаркты миокарда и/или нарушения мозгового кровообращения чаще встречались у пациентов с СД 2 типа и ИБС с проксимальным типом поражения артерий нижних конечностей, что указывает на большую выраженность макроангиопатии в этой группе.

6. Применение препарата Сулодексид позволяет уменьшить интенсивность перемежающейся хромоты у всех больных с ишемической формой поражения нижних конечностей. Сулодексид оказывает положительное влияние на показатели периферического артериального кровотока, что выражается в повышении систолического давления в артериях стоп и голени, увеличении средней скорости кровотока и скорости линейного кровотока, достижении нормокоагуляции у 97% пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Проба с реактивной гиперемией, характеризующая дисфункцию эндотелия, и ультразвуковое измерение толщины стенки бедренной артерии (как маркер ранних атеросклеротических изменений у данной категории больных) могут быть рекомендованы в качестве оценки прогрессирования атеросклероза и включены в алгоритм диагностики облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей у больных СД 2 типа и ИБС.

2. Предложен модифицированный алгоритм диагностики ХОЗАНК, предусматривающий дифференцированный подход к пациентам с гемодинамически значимыми и гемодинамически незначимыми атеросклеротическими изменениями артерий нижних конечностей.

3. Использование антикоагулянтов непрямого действия (Сулодексид, «Весел Дуэ Ф»; «CSC», Италия) целесообразно при дистальном поражении артериального русла у пациентов, не подлежащих оперативному лечению.