Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Дисфункции гормональной и иммунной систем при тимико-лимфатическом состоянии

к/ /<а о / огу) '/ . ^ ^ ¿.

/г Я

ВОЕННО-МЕДИЦИНСКАЯ ОРДЕНА ЛЕНИНА КРАСНОЗНАМЕННАЯ АКАДЕМИЯ ИМЕНИ С. М. КИРОВА

На правах рукописи

ГУСЕЙНОВ Шагин Гусейн оглы

УДК 616.2.002. 1 + 616 -003 -4 085 + 616.438-002 -053.3

ДИСФУНКЦИИ ГОРМОНАЛЬНОЙ И ИММУННОЙ СИСТЕМ ПРИ ТИМИКО-ЛИМФАТИЧЕСКОМ состоянии

(клинико-экспериментальные исследования)

14.0Э.16— Патологическая физиология 14.00.17 — Нормальная физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

ЛЕНИНГРАД — 1990

Работа выполнена в институте физиологии имгнн А. И. Караева АН Азербайджанской ССР и НИИ педиатрии имени Н. К. Крупской Минздрава Азербайджанской ССР.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Кочетыгоп Н. И.; доктор медицинских наук профессор Арцнмович Н. Г., доктор биологических наук Саоченко О. Н.

Ведущее учреждение: Ленинградский ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательский институт экспериментальной медицины АМН СССР.

Защита диссертации состоится « 4 » 1990 года

па заседании специализированного совета Д 106.03 07 при Военно-медицинской ордена Ленина Краснознаменной академии имени С. М. Кирова (191175, Ленинград, ул. Лебедева, 6).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке академии.

Автореферат разослан « /3 > рЛ-А? 1990 года.

Ученый секретарь специализированного совета доктор медицинских наук профессор

О. С. Насонкии

Актуальность проблемы. Современная биология и медицина одной из важнейших задач рассматривают вопросы дальнейшего изучения физиологии и патофизиологии тимуса - центрального органа иммунной системы, который включен в сложную иерархию гормональных взаимодействий с другими железами внутренней секреции(Чеботарв,1980; Юсфина, Яковлева,1980; Петров,1982; Гусейнов, 1983; Курбанов, Алиев,1983; Тюрин с соавт.,1983; Матковская, 1987,1983; Зайратьянц,, 1987; Корнева с соавт.,1988; Дадамбаев с соавт.,1989; Миллер,Ду-кор,1967; Кестыш,1981; Кемилева,1984; Bezedovaky et вД.,1965)-« Эндокринная И иммунная системы обеспечивают постоянство сохранения жизненно важных констант в условиях дестабилизирующих воздействий среды(Корнева, Шхинек, 1988). Особое значение имеет этап становления взаимодействия этих систем в раннем онтогенезе.

Известно, что такиб конституциональные аномалии, как тимоые-галия и тимико-лимфатические состояния (ТЛС), приводят к появлению различных заболеваний, которые отчетливо проявляют!. . у детей раннего возраста(Ивановская с соавт.,197В; Медведев,Назаров,1979; Матковская, 1979,1987,1988; Дадамбаев,1986; Тяжкая, 1986; Щишацкая, 1988;Кузменко, 1989; Bierich et al .,1967; Szakal ,1973; Kata ,1977; Snobl et al.,1979; Ebell ,1980; Bell ,1984; Otto ,1984; Martini 1984; Hitzig,1989). Тиыомегалияи ТЛС у детей занимает ведущее место среди причин внезапной смерти и возникновения воспалительных заболеваний бронхолегочной системы(Красноперова,1981,19Ьб;Курбанов, Алиев,1983; Тюрин с соавт.,1983;Дадамбаев,198б; Тяжкая,198б;Пушко, 1987; Шишацкая,1986; Бабаева,1989; Мехтиева,1989;Санникова с со-авт., 1989). •

Общепринятых взглядов на этиологию и патогенезатимомегалии и ТЛС не существует. Это объясняется отсутствием системного подхода к изучению функции нейроэндокринной и иммунной систем, разнородностью накопленных данных в изучении этих состояний(Иваяовская, 1985,1986; Курбанов с соавт.,1985,1986; Зайратьянц, 1987; Матковская,1989; Kendall ,1981; Arya et al1962).

Исследований по изучению патогенеза тимомегалии и ТЛС у детей раннего возраста с учетом современных представлений о роли тимуса в системе нейрогуморальной регуляции иммунологических процессов, практически нет.

Малочисленны и фрагментарны исследования в области изучения роли гормонов гипоталамо^гипофизарно-надпочечниковой и гипоталпмо-

гипофиэарно-тиреоидной систем в патогенезе бронхолегочных заболеваний на фоне тимомегалии и ТЛС, их корреляции с иммунологической реактивностью организма(Ливанов с соавт.,1977,1985,1986; Шит с соавт.,1983; Матковская, 19Ь8,1989; Шишацкая,19В8).

Отсутствие адекватных методов диагностики, патогенетического подхода к лечению, критериев для прогнозирования и для диспансерного наблюдения детей с тимомегалией и ТЛС в сочетании с бронхо-легочными заболеваниями диктует целесообразность проведении настоящего исследования.

Исследования позволяют разработать возрастные особенности формировании функции иммунной и гормональной систем и их критические периоды, оценить роль и значение нейроэндокринных и иммунных механизмов в течении бронхолегочных заболеваний у де*ей раннего возраста с тимомегалией и'ТЛС,

Целью работы является комплексное изучение фикции гормональной и иммунной систем и на этой основе разработка принципов лечебно-диагностических и профилактических мероприятий ТЛС.

Для реализации цели в работе были поставлены следующие задачи

1. Изучить изменения уровня гормонов гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой, тиреоидной и кальцийрегулирующей систем, а также нейромедиаторного баланса(дофамин и серотонин) в крови у здоровых детей и детей с тимомегалией и ТЛС|

2. Определить показатели клеточного и гуморального иммунитета факторов неспецифической резистентности у здоровых детей и детей

с тимомегалией и ТЛС в период раннего постнатального онтогенеза;

3. Выявить роль медиаторных, гормональных и иммунологических нарушений при тимомегалии и ТЛС, отягощающих клиническое течение заболеваний органов бронхолегочной системы;

4. На основании матеиатико-статистического анализа выявить возможные корреляции между функциями иммунной и нейроэндокринной систем при тимомегалии и ТЛС;

5. Создать модель тимомегалии;

6. Изучить в эксперименте влияние препаратов тимуса (тиыалша тиыогена) на ыедиаторные, гормональные к иммунологические показате

7. Разработать классификацию тимомегалий и ТЛС у детей, с учетом клинико-метаболических и рентгенометрических* изменений;

8. На основе полученных данных разработать новые профилактические мероприятия и подходы к терапии ТЛС, осложненного острыми бронхолегочными заболеванияни(пневмониеЙ, бронхитом и ОРВЙ).

- з -

Научная новизна. На основе комплексного изучения показателей гормональной и иммунной систем у практически здоровых детей (до 5 лет) выявлены особенности формирования функций гипоталамо-гипофи-эарно-надпочеадиковой(ГГНС),гипоталамо-гипофиэарно-тиреоидной(ГГГС) и кальцийрегулирующей систем, иммунологической реактивности и уровня биогенных аминов организма. Показано, что критическим периодом защитно-приспособительных реакций в раннем возраста являются в основном первые 6-12 месяцев жизни.

На основе комплексного изучения функционального состояния нейроэндокринной и иммунной систем в работе раскрыты механизмы нарушений иммунологических реакций при тимомегалии и ТЛС в сочетании с бронхолеточной патологией. Впервые установлены характер изменений функции ГГИС, ГТТС, кальцийрегулирующей систем, нейромедиаторного баланса и универсальных внутриклеточных посредников - циклических нуклеотидов в организме у детей при тимомегалии и ТЛС на фоне брон-холегочных заболеваний. Показано, что изменения уровня показателей нейроэндокринной и иммунной систем в динамике развития бронхолегоч-ной патологии зависят от тяжести и течения заболевания. Наиболее выраженные сдвиги изучаемых показателей обнаружены у больных детей с ослолшенной формой пневмонии и обструктивным бронхитом. Показано, что тимоме^алия и ТЛС у детей сопровождается снижением уровня и цПй, а также повышением величины соотношения цАМ^/цГЗД в лимфоцитах. Установлена зависимость изменений гормональных показателей от степени расширения "тени" тимуса при рентгенологическом исследовании, а наиболее выраженные отклонения в виде низкой кортико-тропной, глюкокортикоидной, тиреоидной и высокой минералокортиноид-ной активности зарегистрированы у детей с Ш-1У степенью увеличения "тени" i.iMyca. Выявлено, что в сыворотке крови детей с тимок^галией и ТХ происходит уменьшение концентрации паратиреоидного гормона (ПТГ) и кальция при одновременном увелечении содержания тйреокаль-цитонина(ТКТ).

Установлено снижение гормональной функции вилочковой железы даже при малой степени увеличения "тени" тимуса у детей всех возрастов, что указывает на.'нарушение секреторной активности тимуса.

Показано существенное снижение показателей неспецифической резистентности, клеточного и гуморального иммунитета у детей с ти-момегалией и ТЛС, больных острыми брОнхоЛеточными заболеваниями.

Впервые с использованием антилимфоцитарннх моноклональных антител изучены мембрзнные маркеры лимфоцитов крови у детей с ти-■ i*

момегалией и ТЛС. Количественная характеристика Т-лимфоцитарных субпопуляций выявила дисбаланс иммунорегуляторных клеток, выражающийся в преимущественном снижении уровня ОКТ В+, Етч-РОК, Еа-РОК. Установлено значительное подавление РБГЛ на ФГА у детей с тимоме-галией и ТЛС.

Показано снижение концентрации основных классов иммуноглобулинов -О , М, А , а также С'3. Гипериммуноглобулинемия класса Е свидетельствует об анафилактическом типе иммунного реагироР' .,а,т при указанной.патологии.

Впервна в условиях эксперимента разработаны различимо варианты моделирования тимомегалии, что открывает перспективы для дальнейшего изучения механизмов гиперплазии ти^са.

С целью выявления степени увеличения тимуса при тимомегалии использован оргинапьный(Гусейнов с соавт.,1987) ыемд измерения площади вилочковой железы с определением тимико-торакального индекса (ТТИ) на рентенограмме органов грудной клетки. Оптимизирован метод оценки степени тимомегалии с учетом метаболических нарушений, что позволило выявить важную закономерность: нарушения иммунного статуса и нейроэндокринного гомеостаза зависят от степени тимомегалии. На основании исследования клинико-метаболических и рентгенометрических изменений разработана классификация тимомегалий и ТЛС

Разработаны новые принципы корригирующей терапии с применением препаратов тимуса (тималин, тиыоген), в также суспензии цишс-кортикотропина (СЦ-К) и их комбинаций с учетом влияния на восстановление функционального состояния иейроэндокринной и иммунной систем при ТЛС, осложняющих течение бронхолегочных э'аболеваний(пнев монии, бронхита). На большом клиническом и экспериментальном материале показано, что нормализация иммунологической реактивности сопровождается восстановлением функции ГГНС, ГПС и кальцийрегулцр-ующей систем.

Ыатематико-статистический анализ результатов исследований вы-яьил наличие вэеь,связей между нарушениями показателей иммунной, иейроэндокринной и медиаторной систем, внутриклеточных биохимических процессов, что позволило охарактеризовать тимико-лимфатические состояния, как комплекс специфических нарушений гомеостаза.

Науздо-практичеокая ценность работу. Тимомегалия и ТЖ5'являются отягощающим состоянием 8 течении, бронхолегочной патологии. Диагностическим критерием при тимоывгвяии и ТЛС может служить гипер-соматотропинемия, вторичная адренокортикальная недостаточность,

гипофункция тиреоидной системы и угнетение клеточного иммунитета.

Препараты тимуса (тималин, тимоген) являются эффективными средствами, нормализующими гомеостаз при ТЛС. В работе научной обоснованы показания и принципы иммунокорригирующсй терапии больных детей с пневмонией и бронхитом в сочетании с ТЛС. Апробировано лечебное действие и эффективность различных доз тималина, тимо-гена и СЦ-К в комплексном лечении пневмонии и бронхита в сочетания с ТЛС. Доказана целесообразность комбинированного применения одного из иммуномодулягоров(тималин) из расчета 0,2 иг/кг сутки в..течение 6-8 дней и СЦ-К 1,0 ед/кг/сутки в первые 3 дня, особенно при тяжелой форме пневмонии в сочетании с ЬИУ степенью увеличения тимуса.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. ТЛС дифференцируются на транзиторную (4-6 нед.), лабиль-ную(3 - 4 мес) и' стабильную(более 3-4 мес, годы) стадии.

2. Существенным патогенетическим фактором определяющим особенности и тяжесть ТЛС является врожденный или приобретенный ней-роэндокринннй и иммунный дисбаланс.

3. Нарушения механизмов нейрогуморальной регуляции иммунного гомеостаза при ТЛС в значительной степени определяются дисфункцией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой, тиреоидной, кальцийрегу-лирующей систем, а также дисбалансом биогенных аминов.

4... Нарушение функции иммунной системы при ТЛС реализуется преимущественно на уровне Т-системы иммунитета и факторов неспецифи-чедкой резистентности организма, обусловливая формирование вторичного иммунодефицита, тяжелое, рецидивирующее и затякное течение бронхолегочных заболеваний.

5. Применение тималина и тимогена у детей является патогенетически оправданным и эффективным методом профилактики и лечейия ТЛС.

Реализация результатов. Основные положения диссертации опубликованы в 39 работах (в том числе 2 изданы за рубежом).

На основании полученных результатов разработаны методические рекомендации для врачей Практического здравоохранения "К применению тималина при гиперплазии вилочковой яелезы в сочетании с пневмонией у детей раннего возраста" (Решение УХ: Минздрава Азербайджанской ССР от 18.ОбЛЭВОг., г.Баку,. 19Ь7 - 20 стр.).

Представлен отчет в $армкомитет Минздрава СССР (протокол № 11> от 14.10.19Б4 г.) по применению тималина при лечении больных детей 2 *>ак 3(3

- б -

с тимомегалией, осложненной острой пневмонией. По материалам дис-:ртации имиется изобретение (положительное решение Госкомизобре-тений СССР по заявке № I3I72IA826 на способ диагностики тимомега-лии qt 12.01.1988 г., AC I I5I8800), разработаны и внедрены 3 рационализаторских предложения (№ 10 от 1987г. и )f№ I, 2 от 1989г.).

Результаты исследований внедрены в отделе пулмонологии НИИ педиатрии им.Н.К.Крупской Минздрава Азербайджанской ССР и в детских лечебных учреждениях г.Баку и районов Азербайджана. Материалы диссертации включены в учебный курс по циклу "Эндокринология" для студентов педиатрического факультета Азербайджанского ордена Трудового Красного Знамени государственного медицинского института им.Н.Нариманова. Фрагменты диссертации включены в монографию "Болезни вило^ ковой железы" (принята к печать) в соавторстве с М.Г.Алиевым и Т.Г. Курбановым.

Материалы диссертации обсуждены: на Х1У съезде физиологического общества им. И.П.Павлова (Баку,1983); на УП Северо-Кавказской конференции "Актуальные вопросы аллергологии, иммунологии и молекулярной биологии" (Краснодар, 1983); на Ш сьезде педиатров Казах-стара (Алма-Ата,1984); на Всесоюзной конференции "Иммунитет и иммунопатологические состояния у детей" (Москва, 1984); на 1У Всесоюзном симпозиуме по регуляции иммунного гомеостаза(Суздаль,1986); на I рабочем совещании по проблеме "Дитомедины" (Томск,1986); на ХУ сьезде эндокринологов УССР (Львов, 1987); на Всесоюзной конференции "Роль пептидных биорегуляторов (цитомединов) в регуляции гомеостаза" (Ленинград, 1987); на Всесоюзном симпозиуме "Проблемы и методы исследований возрастной физиологии" (Баку, 1987); на У конференции молодых физиологов Закавказии (Баку, 1987); на У1 сьезде детских врачей Грузии(Тбилиси, 1987); на П Всесоюзной конференции детских эндокринологов (Моокаа,1988); на Всесоюзной конференции "Иммунокоррекции при инфекционной патологии" (Ленинград,1988); на Международном совещании "Онтогенетические и генеТико-эволюцион-ные аспекты нейроэндокринной регуляции стресса"(Новосибирск,1988); на Всесоюзной конференции "Стресс и иммунитет" (Ростов-на-Дону, 1989); на Ш Всесоюзном сьезде вндокринологов (Ташкент, 1989); на научных семинарах Института физиологии им.А.И.Караова АН Азерб.ССР (1983-1987 гг., Г.Баку); на обществах андокринолоКт и физиологов Азерб.ССР (1980-1988 гг., г.Баку); на итоговых научных конференциях НИИ педиатрии им.Н.К.Крупской Минздрава Азерб.ССР (1980-1989 гг., г.Баку). Материалы работы частично опубликованы в журналах "Педиа -

трия", "Проблемы эндокринологии", "Иммунология", "Казанский медицинский журнал", в сборшке научных трудов ПИЛ педиатрии нм.Н.К. Крупской Минздрава Азерб.ССР, "Neuroscienoe and Behavioral of Physiology" (CUIA), "Thymus" (Франция-Сев.Голландия).

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения,обзора литературы, собственных исследований (семь глав), заключения, выводов и практических рекомендаций. Изложена на 22U страницах машинописного текста, иллюстрирована 75 таблицами, 41 рисунками и 6 микрофотографиями. Библиография содердиг 516 источников, из них 259 отечественных.

Материалы и методы исследований. Начальным этапом клинических исследований явилось изучение частоты и характера тимомегалии и 1ЛС. С этой целью проанализированы результаты клинико-рентгенологйческих исследований 6644 историй болезни детей в возрасте от I мес до 5 лет с острыми бронхолегочными заболеваниями, в том числз, с пневмонией - 3595 детей, бронхитом - 1019, ОРВИ - I4II детей и 619 -больные без бронхолегочной патологии (гемангиома, крипторхкзм,диспепсия и др.) С целью выявления распространенности тимомегалии среди практически здорового детского контингента проведены исследования и наблюдения 1075 детей соответствующего возраста.

Тимомегалия выявлялось на рентгенограммах органов грудной полости в прямой и боковой проекциях по изменению величины и конфигурации переднего средостения за счет увеличения размеров тимуса. Форму и величину вилочковой железы на рентгенограммах органов грудной полости определяли с использованном разработанного нами тимико-торакального индекса (ТТИ). ТТЛ представляет собой отношение площади тени тимуса к площади тени грудной клетки по данным реьггенограмм органов грудной полости. В зависимости от значений этого индекса определено 4 степени тимомегалии: I степень (ТТИ ■ 0,15 - 0,21),' 11 степень (ТТИ - 0,22- 0,27), Ш степень (ТТИ - 0,280,35),' 1У степень (ТТИ ¿0,36 и больше).

•Для изучения возрастных особенностей формирования функции нейроэндокринной и иммунной систем у практически здоровых детей и детей с тимомегалией и ТЛС проведены исследования и наблюдения 205 лиц в возрасте до 5 лет. Обследованные дети составили 2 группы: 1-я группа(контрольная) - 88 здоровых детей. В анамнезе у этих детей не отмечалось клинико-рентгенологической картины гиперплазии вилочковой железы; 2-я группа - 117 детей, направленных на обсле-2*

- о -

дование в связи с установленной рентгенологически тимомегалией, из которых у 63(53,Ц£) установлены клинико-рентгенологические проявления ТЛС.

Для изучения особенностей гормонального,иммунологического и медиаторного баланс- и его значения в течении заболеваний бронхо-легочной системи(01М, бронхита, пневмонии) на фоне ТЛС под наблюдением находилось 360.детей раннего возраста, которые были разделены на две клинические, группы: больные с ТЛС (234) и без ТЛС (126). Из них: 150 больных с бронхопневмонией, 117 с острим бронхитом и 93 с ОГВИ. У 162 детей с ТЛС, больных острой пневмонией и бронхитом проведено комплексное лечение с включением тималина или тиыогена, а также комбинированное применение* тималина'с СЦ-К. У 44 детей через 6-12 и 18 месяцев после включения в комплекс лечения тималина проведены катамнестические исследования и наблвдени

При распределении больных по клиническим группам использована классификация неспецифических бронхолегочных заболеваний у детей, рекомендованные Главным Управлением Минздрава СССР от 1981г.("Педиатрия, 1981, № I).

Кровь для гормонального, медиаторного и иммунологического ис-ледования брали утром натощак в состоянии покоя на 2 - 3-й день после поступления (острый период), в период клинического улучшения и при выписке (в период клинического выздоровления), а также до и после проводимой терапии с препаратами тимуса на 5-е и 10-е сутки.

Экспериментальная часть работы проведена на беременных крыса:* (.20) и их потомстве (40), а также на 160 морских свинках. При разработке в эксперименте моделей увеличения тимуса мы основывались ь этиологических и патогенетических факторах, вызывающих тимомегалик в естественных условиях. Исходя из этого, были избраны следующие варианты:

а) на фоне пренатального стрессирования потомства;

б) путем введения препаратов тимуса (лимфоцитозстимулирухицегс вещества - ЛСВ, тималина и тимогена). Предварительными экспех>имен-тами нами были подобраны оптимальные дозы препаратов, способствующие г. туцировашю тимомегалии (ЛСВ в дозе 5,0 мг/кг, тимоген 0,1

мкг/кг массы тела в течение 5 дней, тималин - 0,025 мг/кг массы те; в течение 10 дней); . ■

в) путем избирательного подавления глюкокортикоидной функции коры надпочечников хлодитаноы (20 мг/кг в сутки, перорально в теч< ние 15 дней).

Сравнительное изучение моделей тимомегалии привело к заключении что оптимальной является модель тимомегалии, полученная путем внутримышечного введения тимогена в дозе 0,1 мкг/кг в течение 5 дней. На втором этапе эксперимента на модели тимомегалии изучали влияние препаратов тимуса(тималин и тимоген) на уровень медиаторов, гормоне) и иммунологических показателей, установили также оптимальные дозы тималина и тимогена для коррекции нарушений функции иейроэндокринной и иммунной систем и достижения инволюции тимуса при ого гиперплазии.

Применялись следующие методы исследований:

I. Иммунологические методы: а) Т-система иммунитета: Е-ГСК (Jon-dall et al,1972), "активных" Т-ЛИМ>£>0ЦИТ0В - Ea-PüK ( Herman et al., 1976), количество T-лимфоцитов и юс субполуляции - методом непрямой иммунофлуоресцентной реакции с машинными моноклокальными антителами 01СТЗ+, 0КТ4+, 0КГ8+ ("Ortho",CíiiA), полученными к дифференцировочним антигенам поверхности лимфоцитов (Reinhers et al'., 1979), количество теофилин-чувствительных и теофилин-резистентных Т-лимфоцитов (соответственно Етч-РОК, Етр-FOK) определяли с использованием теофилина, изменяющего активность розеткообразования лимфоцитов с эритроцитами барана (Limatibul et al,1978), РБГЛ с ФГА ("Serva" ,4РГ) микро-методом(Гиргорьев, Копеляи,1972) в модификации Чернушенко, Когосо-вой(197В), чувствительность Т-лимфоцитов и их субпопуляций к тима-лину и тимогену (Хавинсон, Морозов, 1981); б) В-системе иммунитета: ЕАС-РОК (Bianco et al.,1970), иммуноглобулинов. G , М, A (Mancinl et al. ,I965),lgE радиоиммунологически с использованием набора фирмы "РЬа<1еЪаз"(Швеция), о функциональной активности В-лимфоцитов судили по способности клеток превращатся в бласты (РБГЛ) под влиянием митогена лаконоса (МЛ) по методу Чернушенко с соавт.(1976); в) Показатели неспецифической резистентности организма: содержание лизо-цима в сыворотке крови исследовали методом Бухарина и соавт.(1972) фагоцитарную функцию нейтрофилов (Чернушенко, КогосовойД97В), уровень Сд - компонента комплемента методом радиальной иммунодиффузии с помощью моноспецифичрской антисыворотки ("Servac",4CCP) к этому компоненту (Mancinl et al,1965), ЦШ п сыворотке крови по методу Грдаевич, Алферова (1981).

П. Методы определения уровня гормонов, циклических нуклеотицов и биогенных аминов: содержание сывороточного тимл'нскего фактора (С1М>) в плазме крови определяли по методу Bach et al.(1973), титр CTí выражали в условных единицах; концентрации АКТ Г, вазопрессина,

бета-эндорфина, пролактина(ПРЛ), СТГ, TIT, Т3, Т4, ТКТ, паратирео-идного гормона (1ГГГ), альдостерона, кортизола в крови, цАМФ и цГМ£ в лимфоцитах и в плазме крови оценивали радиоиммунологическим методом. В исследовании использованы стандартные наборы фирмы "Cea-Ire-Sorin и (Франция-Кталия-Белгия), "Huclear corporation (США), " Amer-cham "(Англия), "Byk-Malllftkrodt "(ФРГ), Польского института ядерных исследований, Института биоорганической химии АН БССР; содержание биогенных аминов (дофамин, серотонин) и II-0KC в крови определяли флуориыетрическим методом (соответственно: Коган, Нечаева,1979 и Панков, Усватова,1969) на спектрофдуориметрах ырр-4 фирмы "Хитачи" и sfm-22 "Контрон"(ФРГ).

Ш. Методы изучения материала эксперимемталышл иССЛб,доБа;;;;й: изучали содержание дофамина,норадреналина и серотонина в гипоталамусе флуориметрическим методом (Коган, Нечаева,197Э); СГГ и ПРЛ в аденогипофизе микрометодом электрофореза на полиакриламидном Геле (Курц с соавт.,1969) с последующей спектрофоуометрией.на CJ-26; АКТГ II-0KC в крови; содержание Т-лимфоцитов в крови у морских свинок по методу Anderason е.а(197Ь), у крыс Golub (1971); В-лимфоцитов - соответственно: по методу Stadeaker etel.(I973^ в модификации Godfrey (1977) и Bianco et а1(197Э); для изучения функциональной морфологии тимуса и надпочечников при экспериментальной тимомегалии применяли гистологический метод исследования (окраска гематоксилином к эозином) , морфологическое исследование тимуса и надпочечников проводили в окуляр микрометре по методу Автандилова(1984).

Математическая обработка полученных данных проводили на микро-ЭВМ фирмы "Casio "(Япония) по Стыоденту. Особое внимание было уделено корреляционному (простая и частная корреляция) анализу, который проводили на ЭВМ -»щ"- по (Франция).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУВДЕНИЕ

^Распространенность увеличения вилочковой железы у детей раннего возраста. Анализ анамнестических данных больных

Анализ рентгенологической картины тимуса выявил большую частот обнаружения увеличенной вилочковой железы у детей с пневмонией(24,6 и значительно меньшую с ОРВИ (12,47^) и бронхитом*(10,91). В тоже время частота выявления тимомегалии среди здоровых детей и больных без бронхолегочных патологий было почти одинакова (соответственно

'I ,Ь% и Тимомегалия и ТЛО ' че встречается у малыЗ:шов(оЬ ,

преимущественно выявляется.у новорожденных и грудных детей, значительно меньше но втором и третьем году жизни. Наибольшая частота гиперплазии нилочковой лелезы отмечается среди больных с острыми пневмониями, особенно у детей первого года лизни.

Анализ анамнестических данных показал, что у всех /.\етей с тимомегалией и ТЛС ранний онтогенез сопровождался неблагоприятными факторами в пре-, анте-, интра- и постнатальном периодах развития. Большинство детей с тимомегалией и ТЛС имели неблагополучий прснаталь-ный анамнез. Следовательно, неблагоприятное течение беременности и ааболевания матери следует отнести к факторам, способствующим увеличению тимуса у детей, возможно, уже во внутриутробном периоде.

Из отягошаюших факторов в постнатальном периоде развития дети с тимомегалией и ТЛС наиболее существенными били факторы, еппэиннпе с родовой травмой (IB.lt), ранним смегааннь,м, искусственном или но-рациональним вскармливанием (ЗЬ,4у15), алиментарная и постин{-екцнон-ная анемия (67,63), рахит П-и! степени (4Ь,41), экссудативно-катпраль-ный диатез (37,Ю, частые янфекционно-воспалительные (02,4*) и аллергические заболевания (21,7?).

Следующим этапом работы явилось изучение возрастных особенностей становления и функционирования нейропндокринной и иммунной систем у практически здоровых детей и детей с тимомегалией и Т-.С в раннем пе; - оде постнатального онтогенеза.

2. Показатели функций нейроэнцокринной и иммунной систем в норме и при тимико-лимфатическом состоянии у детей раннего возраста

Анализ результатов исследований по изучению особенностей становления функции ГТНС у здоровых детей показал,что эта система с ас: расгом совершенствуется, приобретая способность адекватна включаться в адаптивные реакции ухе в конце первого годя жизни ребенка. Развитие гипоталамо-гипофизарной системы в раннем постнатальном онтогенезе у здоровых детей происходит неравномерно. Гетерохрония в форм,: ровании функций гипоталамо-гипофизарной системы объясняется важнейшей ролью гипофиза в реализации эащитно-приспособителышх реакций организма. Эти данные согласуются с теорией систем..генеза П.К.Анохина (1964), в которой указывается, что развитие организма происходит ускоренной и избирательной организации структурных основ именно тех функциональных систем, которые приспосабливаются к условиям внешней среди в раннем постнатальном периоде аязни.

У детей с тимомегалией и ТХ происходит нарушение функции ГГНС, появляющееся довольно длительное время (до 5 лет и больше) снижением уровня А1СГГ, вазопрессина, бета-эндорфина, глюкокортикоидов и повышением СТГ, ПРЯ и альдостерона в крови. Эти данные позволяют считать вторичную недостаточность глюкокортикоидной функции коры надпочечников результатом снижения секреции кортикотропина.

Принципиально новыми являются данные о становлении функции ГРГС и кальцийрегулирующих гормонов у детей с тимомегалией и ТЛС. Так, начиная с 3-х месячного возраста, у здоровых детей содержание Тд и Т,} в. крови с возрастом повышается и к пяти годам жизни мало отличается от уровней у взрослых. Коэффицент Т4А3, имеющий существенное змачс:;::с н о'^нке функционального состояния тиреоидной системы, с возрастом имеет тенденцию к повышению. Это сядете льптвует не только о совершенствовании гормональной функции щитовидной железы, но и подтверждает эффективность использования тиреоидных гормонов в растущем организме. Низкое содержание тиреоидных гормонов на фоне повышенного уровня ТТГ в крови можно рассматривать, как'развивающийся субклинический гипотиреоз у детей с тимомегалией и ТЛС, о котором свидетельствует снижение конверсии Т^ на Тд. Следовательно, у детей раннего возраста с тимомегалией и ТЛС обмен Т^, т.е. интенсивность расхода его для активных жизненных процессов, замедляется. Повышенное содержание ТТГ в крови у детей с тимомегалией и ТЛС по-видмому,обусловлено неадекватной компенсаторной реакцией аденогипо-физа на низкий уровень Тд.

Учитывая важную роль кальция в регуляции функции большинства эндокринных органов, в том числе ГГГС, а таже склонность детей с тимомегалией и ТЛС к судрожным состояниям, изучено состояние основных систем, поддерживающих кальциевый гомеостаз. У детей с тимомегалией как на первом году, так и в последующие возрастные периоды жизни (2-5 лет) отмечается низкое содержание уровня сывороточного кальция и дисбаланс кальцийрегулирующих гормонов (ТКГ - повышается, 1ТГГ снижается). Дисфункциональное состояние кальцийрегулируших систем и гипокальциемня у детей с тимомегалией и ТЛС является одной из основных причин склонности детей к судрогам, которые встречаются, довольно часто (25 - 32£).

Таким образом, могло резюмировать, что нейряэндокринная система у детей с тимомегалией и ТЛС имеет свои существенные особенности, свидетельствующие о нарушении функции ГГНС, ГГТС и паращитовидной железы, что создает условия для прогрессирования патологического

процесса,

Определение фенотипов групп крови по системе ЛВО, M,Rh , мн , Р как метод изучения наследственной предрасположенности организма к заболеваниям, показало, что у детей с группой крови 0(1), А(П), М и Р тимомегалии и Т,1С чаще регистрируются (соответственно: 20,C3t, 57,14t, 46,3$ и 50,6$), бронхолегочные заболевания у них протекает тяжело и нередко с осложнениями.

Выявлены особенности изменений некоторых гематологических показателей здоровых детей и детей с тимомегалией, Так, последняя, в бочь-шинстве случаев сопровождается, анемией, лейкопенией, изменением леП-коформулы (эозинофилия, лимфоцитоз, нейтропения) и снижением индекса соотношений нейтрофилов и лимфоцитов (ПС.ЧЛ) в крови. Слецоиатель-но, гемограмма может служить дополнительном критерием при идентг'и-кации группы повышенного риска по тимомегалии.

Характерно, что у здоровых детей наиболее высокий уровень лиэо-цима наблюдается в первые 3 мес жизни. В дальнейшем отмечалось достоверное его снижение. В первом полугодии жизни регистрируется наиболее низкий уровень третьего компонента комплемента (С^), его стабилизация наблюдается с 3-х летнего возраста и в последующих возрастных периодах мало отличается от .показателей у взрослых. Установлено значительное повышение с возрастом фагоцитарной функции нейтрофилов. В отличие от здоровых детей, у детей с тимомегалией и ТЛС уровни лизоцима, С3 и фагоцитарной функции нейтрофилов значительно снидень;.

Таким образом, можно сделать вывод, что тимомегэлия и ТЛС приводит к нарушению становления и функционирования факторов неспецифической резистентности организма в раннем периоде постнатального онтогенеза.

Изучение особенностей клеточного звена иммунитета у детей с тимомегалией и ТЛС показало наиболее значительное снижение гормональной функции тимуса, угнетение функциональной активности, уменьшение количества и нарушение дифференцировкн Т-л:<>-?оцитов и их субпопул -яций, нарушение соотношений 0IÍT4+/ütíTe+ и Етр-ГОК/йсч~РОК, повышение чувствительности Еа-РОК к тиналину.

У новорожденных и детей раннего возраста содержание В-лимфоци-тов соответствует или даже выше относительного и абсолютного числа этих клеток у. взрослых. Однако, их функциональная активное!ь находится еще на низком уровне. С возрастом'функция В-лимфоцитов совершенствуется,' свидетельством чего является петжше уровня иммуноглобулинов в с;¡воротке кропи. Так, у".е к 2 годом -иэни IgG .leMJgA'

//Лчк Ц Ъ ■

у здоровых детей достигает соответственно: 68,4+6,9 мкмоль/л, 4,95+0,79 мкмоль/л и 0,61о+0,(Ш мкмоль/л, что соответствует 94,5t (Ige) , (igA)и 47,ъ% (igM)OT уровня взрослых. В дальнейшем

уровень иммуноглобулинов - О, М и А постепенно нарастает. Однако, даже к d годам жизни уровень иммуноглобулинов еще ниже, чем у взрос лых. Принципиально важно, что у детей с тимомегалией и ТЛС абсолютное количество В-лимфоцитов, и основные классы иммуноглобулинов (igG.IgM.lgA ) во все наблюдаемые возрастные периоды жизни снижены по отнонеиию к возрастной норме.

Таким образом, у детей с тимомегалией и ТЛС защитные реакции с самого раннего возраста неполноценны. Тимомегалия и ТЛС сопровождается развитием иммунодефицита, включает в себя не только изменения гормонального баланса, но и нарушения метаболизма биогенных аминов (дофамина и серотонина).

Небезинтересно, что у здоровых детей уровень биогенных аминов в крови с возрастом имеет тенденцию к повышению и к пятому году жиь ни концентрация дофамина и серотонина достигает соответственно 0,698+0,047 мкмоль/л и 0,465+0,039 пмоль/л, что соответствует 80,7? (дофамин) и 88,2t (серотонин) от уровня у взрослых. С другой стороны, у детей с тимомегалией во всех возрастных группах установлены выраженные нарушения со стороны биогенных аминов, характеризующиеся реципрокиымк взаимоотношениями между дофамином и серотонином: уровень дофамина в крови снижается, а концентрация серотонина значк тельно повышается но сравнению с возрастной нормой.

Проведенные исследования показали, что тимомегалия и ТЛС у де тей характеризуются комплексом изменений, которые выражаются в снижении гормональной функции тимуса, угнетении функциональной активности и нарушении дифференциации Т-лимфоцитов, их еубпопуляций и соотношения Т-хелперовД-супрсссоров, снижении уровня показателей гуморального иммунитета (EAC-FOK.igßjIgA.IgM) и факторов неспеци-фичоской резистентности (лизоцима, С^, фагоцитарной функции нейтро-филов), повышении уровня ЦИК в крови и усилении сенсиблизации (igE) Иммунодефицитные состояния, возникающие при тимомегалии и ТЛС у детей, представляют собой комплекс тесно взаимосвязанных нарушений гс меостаза, которые характеризуются наряду с угнетением иммунологической реактивности, увеличением концентрации серотонина, СТГ.ТТГ, 11РЛ, альдостерона, ТИТ и снижением функции ГГНС, ГГГС, паращитовкд-ной железы и уменьшением концентрации дофамина, сывороточного кальция в крови. Выявленные сдвиги характеризуют медленную реаблитацию

показателей нейроэпдокринпой, меднаторной я иммунной систем по сравнению со здоровыми детьми соответствующего возраста. Это обусловливает отягощенный преморбиднпй фон - возникновение различной патологии вируоно-бактериальной этиологии, особенно воспалительных заболеваний оронхолегочной системы. Снижение супрессор'.ой функции Т~ лимфоцитов, регулирующих уровень 18Еантител и сенсиблизированных лимфоцитов, способствуют предрасположенности к развитию пллерги-„ ческих реакций у детей с тимомегалией и ТЛС.

3. Клинико-рентгенологическйя и гормонально-иммунологическая характеристика детей с острили брон.солегочнпми заболеваниями на фоне тимико-лимфатическнх состояний

Анализ особенностей клинического течения острых бронхолегоодых заболеваний детей с ТЛС и условно-контрольной групп»(без ТЛС) позволил сделать вывод, что в первой группе патологический процесс в целом протекал тяжелее, с рецидивирующим течением, токсическими, циркуляторными и кардиореспираторными ослеплениями. Тяжесть трих респираторных заболеваний во всех группах больных детей с ТЛС опре -деляли как бронхолегочные, так и внебрэнхолегочные симптомы: распространенность и динамика изменений в бронхах, легких, характер и степень расстройств дыхания, нарушение общего состояния, температурная реакция, состояние сердечно-сосудистой и нервной систем и, самое важное, степень тимомегалии. Особенности этнического течения острых бронхолегочных заболеваний в сочетании с ТЛС у детей раннего возраста дают основание расценивать их как синдром взаимного отягощения. Подтверждением этого обстоятельства являются результаты исследований основных показателей нейроэндокриннои и иммунной систем организма при ТЛС в сочетании с бронхолегочлнми заболеваниями (ОРВИ, пневмония, бронхит).

Гормональные сдвиги характеризовались угнетением кортитотроп-ной функции гипофиза, снижением уровня вазопрессина, кортизолл, 11-СКС, тиреоидных гормонов, уменьшенном содержания сывороточного кальция, ИТ и дофамина, с одновременным напряженней СТГ, ТТГ-фун. -ции аденопшо^иза, гипердекрецией ИР.;, альдсстерона ТхСГ и поведением концентрации сероточина в крови. Заметное изменение изучаемых показателей установлено пря остроП аюпчеали и обст/.уктшчгсм бронхите, особенно при ии^зтенчом увелкчзнпи "тени" и: -а (¡¡¡-1У с ген.ни) в рзэгар заболевания. Следует отн-пч-п . что вгра-^мнге с юнга п а-«>1 ■• мона.чьно,1 и поднято, -ом б-еансе-х Чп:-»;!И стой-,г; этняктгр и.дги« и нг. рнед в»"» н',1;«!"!"онп'< н-} зосстнчтячт и'-сь.

Ч*

Особо следует подчеркнуть, что более угнетенными были функции адренокортикальной и тиреоидной систем, а снижение уровня дофамина в кропи при Ш-1У степени тимомегалии было наиболее выраженным. Это свидетельствует о том, что у детей с ТЛС, больных острыми бронхоле^ гочнымн заболеваниями преимущественно угнетается секреция основных адаптивных гормонов (кортиэоп, Т4 и Т3) и нейромедиаторов (дофамин) принимаю!.'.их непосредственное участие в реализации приспособительных и защитных реакций при действии таких чрезвычайных раздражителей, как вирусы и бактерии. Динамика метаболических показателей при острых бронхолегочных заболеваниях указывает на то, что формирование функции ГП1С, ГПС и медиаторных систем у детей с ТЛС не достигает нь такой степени зрелости, чтобы координировать адаптивные реакции в раннем периоде постнатального онтогенеза в условиях патологии. На наш взглад, это отягощает клиническое течение воспалительных заболеваний органов дыхания у детей с ТЛС.

Анализ иммунологических показателей у детей с ТЛС, больных острыми бронхолегочными заболеваниями, свидетельствует о выраженным угнетении Т- и В- систем иммунитета и факторов неспецифической резистентности организма. Причем, наиболее заметным оказалось снижение и угнетение количественных и функциональных показателей Т-сис-темы иммунитета. Значительно снижался уровень СТа , что является доказательством патогенетического значения секреторной недостаточности вилочковой железы при гиперплазии тимуса, в развитии иммуно-дефицитного состояния и, следовательно, в возникновении воспалител* ных заболеваний бронхолегочной системы. Со стороны В-системы иммунитета у этих больных также наблюдалось более существенное снижение количественных показателей (уменьшение количества ЕАС-РОК,18о, 1вА, 1вМ ), чем в группе больных без клинико-рентгенологических проявлений ТЛС. На Доне значительного снижения уровня Т-супрессоров(ОКТУ+; одновременно имелось достоверное повышение содержания:^ и ЦИК в крови. Полученные результаты дают основание рчитать, что при увеличении вилочковой железы нарушение Т-системы иммунитета приводит к дефекту механизмов иммунного надзора и создает предрасположенность организма к развитию аллергической реакции.

Анализ результатов изучения внутриклеточных биохимических процессов в лимфоцитах при ТЛС, больных бронхолегочными заболеваниями показал следующее. В лимфоцитах у обследуемых больных детей с ТЛС обнаружено снижение уровня цАШ> и цГМ1> с повышением коэффициента и; соотношений (цАМб/цШ). Выявленные изменения внутриклеточных ысла-

О'олических процессов у детей с ТЛС свидетельствуют о нарушении регуляции функции иммунной системы на молекулярном уровне. Определение соотношения цАЖ>/цГШ в лимфоцитах при тимомегалии и ТЛС может служит дополнительным критерием оценки состояния иммунобиологического потенциала организма.

Сравнительный анализ полученных результатов показал, что у боль-' ных детей с П-1У степенью увеличения тимуса дисфункции в нейроэндо-кринной, медиаторной и.иммунной системах были более выраженными и острые бронхолегочные заболевания у них протекали особенно тяжело, сопровождаясь нарушениями функций ЦНС, дыхательной и сердечно-сосудистой систем более выраженными, нежели у детей с I степенью тимо-мегалии и.больных без клинико-рентгенологических проявлений ТЛС. Поэтому, основываясь на .результатах наших исследований, можно считать, что степень-увеличения тимуса, глубина дисфункции гормональ-но-медиаторного баланса, а также угнетения иммуногенеза обусловливает тяжелое течение острых заболеваний органов дыхания у детей раннего возраста.

Дифференцированный анализ показателей.иммунитета, нейромеди-аторов и гормонов у детей с ТЛС, больных острыми бронхолегочными заболеваниями, позволил с учетом степени увеличения тимуса выделить следующие формы защитно-приспособительных реакций: I) адаптивная -- с удовлетворительной компенсаторной возможностью (I степень тимо-мегалии); 2) адаптивная - со сниженной компенсаторной возможнбстью (П-Ш степени тимомегалии); 3) реакция истощения адаптивных возможностей 1У степень тимомегали).

Таким образом, тимомегалия и ТЛС у детей раннего возраста,как вторичное иммунодефицитное состояние, способствует тяжелому и рецидивирующему течению острых заболеваний бронхолегочной системы и влечет за собой комплекс определенных нарушений, развитие которых взаимосвязано и взаимообусловлено. ТЛС у детей,'больных острыми бронхолегочными заболеваниями, характеризуется'угнетением прежде всего эндокринной функции тимуса и Т-системы иммунитета (уменьшение количества, снижение функциональной активности; а также не.руление процессов дифференцировки Т-лимфоцитов и их субпопуляций - нарушение соотношения (Ш4+/01{Г8+ и Етр+РОК/Етч-РСК, снижение уровня циклических нуклеотидов в лимфоцитах), .показателей гумораль;:сго иммущ'-тета (снижение уровня В-лимфоцитов и трех основных классов иммуноглобулинов - о, А, М, повышение в крови содержания ЦИК, 1«в), снижением фагоцитарной функции нейтрофилоп, развитием дисфункции >пйуо~ медиаторной и гормональной систем.

Для того, чтобы придать точное количественное выражение взаимосвязи между показателями эндокринной, медиаторной и иммунной систем .•использовали метод статистического корреляционного анализа. Известно, что частная корреляция даёт возможность изучить связь между двумя признаками, еключив влияние на их взаимоотношения одного или двух других признаков, как бы элиминировав их (Рокицкий,1973). Это очень важно при выяснении сложных отношений между различными ьзаи-мосвязанными компонентами той или иной функции организма. На основании анализа корреляционной матрицы показателей иейроэндокринной, медиаторной и иодушой систем установлено, что изучаемые показатели наиболее четко коррелируют в группе детей, больных бронхолегочными заболеваниями на фоне ТЛС, что может говорить в пользу мобилизации при данной патологии защитно-приспособительных механизмов. Анализ числа- значимых корреляционных связей исследованных показателей иейроэндокринной, медиаторной и иммунной систем в разных Группах д тей показывает, что наибольшее количество таких связей обнаруживается у детей с ТЛС и ее сочетаний с бронхолегочными заболеваниями (рисЛ).

Анализ корреляционной матриц!,! между отдельными параметрами показал наличие достоверных взаимоотношений не только внутри-, но и межсистемнкх связей (рис.1). Изучение простой корреляции между уровнем серотонина и Е-РОК в кров., показало, что у здоровых детей также, как и при ТЛС, существует обратная умеренная связь, хотя в- группе детей с тимомегалиеь коэффициент отрицательной корреляции (г= -0,55+0,21) достоверен и заметно выше, чем нормы ( г= -0,25+0,12). Полученная величина коэффициента корреляции указывает на довольно тесную отрицательную связь между уровнем серотонина и Е-РОК в крови при ТЛС и на заметно слабую у здоровых детей. Очевидно, у здоровых детей ингибиция иммунных реакций серотонинп отходит на задний план, а"главными становятся стимуляторгае механизмы развития иммунных реакций; при тимомегалии и ТЛС, когда нарушается равновесие нейроне- • диаторов в организме с усилением обмена серотонина, угнетающее влияние его на процессы иммуногенеза усиливается. Анологпчные изменения выявлены между'А1СГГ и серотонином в крови.

Характер влияния серотонина и дофамина на секреции АКТГ обнаруживается при вычислении частной корреляции. Так, ее ч при изучении простой корреляции ие-кду дофаминоы и А1-ГГГ обнаруживалась слабая положительная связь (г = 0,№¿0,07, Р<0,1>, то эичмшпфОгкние" воадеЯ-стпия серотонина "заметно (в 2,61 р-мза) увеличило значки? коэ][ф<пл-ентг» корреляции (т«бл,1).. Относительное >сиппни<? спя*!! ккггду деф'--

йА-С

С 'Ь/10И

[^/7]-Атс ПО

7АС'6т-

"юмгзтис

Рис. I.. Коэффицент корреляции мемду показателями нейроэндокринной, медиаторной и иммунной систем у де^ей с ТЛС, больных бронхолегочными заболегани-ями. По осям абсцисс - группы обследованных детей; по осям ординат - значение коэффициента корреляции.

К - кортизол; А - алъдостерон; ЬП ~ пазопроссин; • С - серотонин; ДА - дофамин. * Р <0,0Г5.

мином и А1СТГ, дофамином и Е-РОК в отсутствии влияния серотонина в определенной степени подтверждает точку зрения об ингибирующем действии оеротоншт на секрецию кортикотропина и функции иммунной системы (Девойно с соавт.,1983).

Таблица I.

Коэффициент частной корреляции между АКГГ,дофамином и Е-РОК при элиминации серотонина у детей с ТЛС, осложненным брон-холегочиыми заболеваниями X ,т + гш )

Коэффицент корреляций между показа- Группа обследованных

телями Здоровые дети п а 28 Дети с ТЛС п = 24 ТЛС+бронхоле-гочные заболевания п « 35

АШТ-дофамин (-серотонин) 0,55 + 0,17 0,46 + 0,13 0,57 + 0,т5

Е-РОК - дофамин (-серотонин) 0,41 + 0,II 0,59 + 0,17 0,74 + 0,21

Корреляционный анализ изучаемых показателей свидетельствует, что снижение функции системы гпоталамус-гипофиз-тимус-кора-надпо-цечников при тимомегалии и ТЛС связано с нарушением нейромедиатор-ных регуляторных механизмов - ослабление дофаминёргической стимуляции и преобладание с еро? он ин ерги че с к о й ингибиции.

4. Моделирование тимомегалии в эксперименте. Влияние препаратов тимуса на гилоталамо-гипофизарно-над-почечниковую, нейромедиаторную и иммунную системы

-С целью углубленного изучения функциональных взаимоотношений системы гшюталамуе-гипофйз-тимус-кора надпочечников нами были проведены экспериментальные исследования для разработки моделей увеличения тицуса. . .

При тимомегалии, моделируемой внутриутробным стрессированием потомства, уровни дофамина, АКТГ, И-ОКС, Т- и В-лимфоцитов в крови снижены, но повышено содержание серотонина и норадреналина в гипоталамусе, а СТГ и ПРЛ - в аденогипофлзе. Учитывая, что серотонин способствует синтезу СТГ и ПРЛ и оказывает тормозное влияние на индукцию ЛИГ через КН& в гипоталамусе, гипофункции коры надпочечников при экспериментальной тимомегалии, моделиров&нной внутриутробным

стрессированием потомства, следует считать вторичной - в результате ингибиции кортикотрспина за счет повышенного содержания серотонина и норадреналинэ в гипоталамусе. Недостаточная продукция АКТГ способствует снижение стероидогенеза коры надпочечников, в частности ее пучковой зоны, что морфологически доказано при гистологическом исследовании. Возможно, этим обусловливается дисфункция гипофизарно--надпочечниковой системы. Нарушения функции эндокринной системы (прежде всего гипокортицизм), возникающие в результате избирательного подавления глюкокортикоидной функции коры надпочечников хлоди-таном, лежат в основе дисфункции тимуса, морфологическим проявлением которой являются гиперпластические процессы в тимусе и лимфоид-ншс тканях (тимомегалия и ТЛС), с нею связан и иммунодефицит преиму< щественно Т-системы иммунитета.

Изучением влияния различных доз ЛСВ, тималина и тимогена установлен модулирующий эффект этих препаратов на массу тимуса и функциональное состояние системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники. Используемые препараты тимуса в меньшей дозе (ЛСВ - 5,0 мг/кг, тима-лин 0,025 мг/кг и тимоген 0,1 мкг/кг стимулируют лимфопоэз и миграцию лимфоцитов в тимус, за счет чего и наблюдается увеличение массы вилочковой железн. Это подтверждается при гистологическом исследовании тимуса на модели тимомегалии, индуцированной внутримышечным введением тималина, тимогена и ЛСВ. Гистологические даннш свидетельствуют об усилении пролиферации (возможно и увеличение миграции ' претимических лимфоцитов в тимусо) Т-лимфоцитов в коре вилочковой железы при одновременной подавлении активности (прежде всего, эндокринной) эпителиальных клеток тимуса по принципу обратной ейязи. При сравнительно больших дозах тнмалин (0,2 мг/кг сутки) и тимоген (1,0 мкг/кг сутки) вызывают инволюции тимуса и характеризуются обратно пропорциональным. статистически значимым увеличением массы надпочечников. Следовательно, большие дозы препаратов тимуса ускоряют процессы дифференциации (вероятно, способствуют усилению выработки : тимусом тимоцитов, собственных гормональных факторов и пролиферации тимоцитов, которые бистро покидают вилочковую железу, вследствие чего уменьшается массы тимуса. Одновременно наблюдается активация функции гипофизарно-надпочечниковой и иммунной систем. В сеетз изломенного разделяем мнение 0о1йя1е1п (1965) о том, ч'-о действия гормонов тимуса на ГГ"С доэоэавнеимо, они могут активировать н(к?л\) подавлять ее функции.

Моделирование тимомегалии с препаратами тимуса расширяет воя

ложности всестороннего и глубокого изучения патофизиологических особенностей ТЛС и применения тималина и тимогена в клинике.

5. Разработка принципов целенаправленной коррекции гормонально-иммунологических нарушений у детей с оронхо-ле-гочными заболеваниями на фоне тимико-лимфатического

состояния

Причиной развития иммунодефицитного состояния при тимомегалии и ТЛС у детей является нарушение процессов созревания и дифференци-ровки Т-лик;|хщитов. Это обусловлено недостаточностью гуморальных факторов тимусь» ответственных за дифференциацию иммунокомпетентных лимфоцитов. Результаты изучения титра СТ£ в крови, в также феномен повышенной чувствительности Еа-РОК к тималину и тимогену подтверждают наличие тимической недостаточности при тимомегалии и ТЛС у детей раннего возраста. Полученная информация позволила нам использовать тималин и тимоген в комплексном лечении детей с ТЛС, больных ос.ры-мй бронхолегочными заболеваниями (пневмония и бронхит).

Сравнительное изучение корригирующей эффективности препаратов тимуса у больных с различной степенью увеличения тимуса показало, что наибольшей биологической активностью обладает тимоген, который в дозе 1,0-мкг/кг/сутки способствует восстановлению показателей неспецифической резистентности, Г- и В- систем иммунитета и устранению дисфункции нейроэндокринной и медиаторной систем. Анологичное действие оказывал и тималин. При значительном нарушении функции гормональной и иммунной систем (Ш и 1У степени тимомегалии у больнш с затяжным' и осложненным течением пневмонии и бронхита эффективтив-ность тималина. была менее выражена, чем тимогена.

. Клинический эффект от применения тималина и тимогена характеризуется' более ранним выздоровлением,'сокращением сроков пребывания детей в стационаре в 1,8"2,0'раза и Отсутствием суперинфицирования. Катамнестические наблюдения (через 6 - 18 мес после лечения) показали, что при ТЛС у детей, больных острыми брйнхолегочными заболеваниями, применение прбпаратоп • шуса способствует нормализации адаптационно-защитных механизмов и пролонгации эффективности имму-нокорригирущей терапии. Высокая им^окорригирующая и метаболическая эффективность препаратов тимуса,позволяет рекомендовать их в практическую медицину в целях иммунокоррекции при нммунодефицптн.ых

состояниях у детей.

Таким образом, обоснованное применэние тималина и тимогена по предложенной нами слеме дает' поло :штольнь.й социально-биологических аф'скт. Экономическую эффективность для стационар!«:х больных гас-

считывали следующим образом; разницу в средней длительности пребывания детей с ТЛС и тиыомегалией в стационаре, пролеченных без корригирующей иммунотерапии (20,05 койко-дНей - к/д), средней длительности пребывания детей, пролеченных тималином (12,3 к/д), тимоге-ном (10,5 к/д) умножали на стоимост одного койко-дня в отделении (20,05 - 12,3)- 47 руб. « 319 руб. Полученную цифру умножали на среднее количество детей с ТЛС, неоднократно находившихся в стационаре: 1Ъ% от 2500 больных детй, прошедших через пульмонологическое отделение НИИ педиатрии им.Н.К.Крупской Минздрава Азерб.ССР (ЗУо детей). Таким образом, экономическая эффективность только по НИИ педиатрии составила в год 120 тыс. рублей. Причем, эта сумма дается за вычетом стоимости пособий, выплаченных матерям за время нахождения в стационаре по уходу за ребенком.

На основе проведенных клинико-эксперимечтальных исследований нами разработана классификация тимомегалии и ТЛС с учетом кл.:нико-метаболических и рентгенологических признаков. Она может быть исполь зована в клинической пр&ктике для патогенетического обоснования диагноза и-построения.рационального лечения.

Клинико-экспериыентальные материалы"позволяют предложить общую схему последовательных процессов, лежащих в основе тимомегалии и ТЛС у детей раннего возраста (схема). Различные этиологические факторы приводят к дисфункции гипоталамуса, которая проявляется нарушением уровня биогенных аминов, вазопрессина и, возможно, корти-котропин рилизинг фактора и др. Эти изменения приводят к нарушению функции гипофиза, которое проявляется дисфункцией аденогипофиза (повышается уровень СТГ, ПРЛ, ТГГ, снижается содержание ЛИГ, бе-та-эндорфнна) и вследствие этого периферических эндокринных желез. Основное значение•имеет нарушение функции надпочечников, щитовидной и паращитовидной желез, с недостаточна продукцией тиреоидных и ператиреоидных гормонов, глюкокортикоидов и усилением минералокор-тикоидной и тиреокальцитонин-образующей функций. Эти изменения особенно ярко проявляются в условиях патологии (пневмония, бронхит, ОРВИ). Эндокринные нарушения, прежде всего гипокортицизм и гипотире-оидизм (хотя нельзя исключить прямого влияния поражения гипоталямо--гипофизарной области), лежат в основе дисфункции тимуса, морфологи» ческим проявлением которой являются тимомегалии и связанные с ней дисфункции иммунной системы. Развивающийся при этом иммунодефицит, преимущественно Т-системы иммунитета возникает в результате как недостаточности (нарушение синтеза и секреции) тиыических гормонов, так и эндокринных нарушений. Вероятно, именно повышенная секоеция

-схема агапносги патофизиологических процессов, . лежащих в основе тимико-лимфатичеокого состояния

ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

т_ Ц

т~гт

Н

ТТТ с

г и п о т а л а м у о

дофамин У 1------

СТГХ

тт

ПРЛ 1

I гт

-гипофиз.

серогонин

-~гтт~

ттгт

Надпочечники

ШЁГ*

АКГГ ^ беуа-эндорфин У . вазо/греосин У

1 т 3 Ц? Т ^ ? 1 5

Тимико-лимфагическая система

тш

\ увеличение тимуса и ги-\ перпластические изменения _б лимфоидных тканях

тимичеокие Пшму: гормоны У -Ч Т- и — >К-— 1 ИММУ1

ЕХХТ_

иммунодефицит

В-систем 1 иммунитета

Щитовидная железа

.гипокоин + г Т1' юдгиронинф гиреокальипгонин I

паращитовидная железа

паратиреоидный гормон $

Внутриутробная инфекния, интоксикация- плода

X

Симптомы нарушения функции нейромедиаторной, эндокринной и иммунной систем

^-„^-г—1

Нейроэндокрин- Иммунодефицитное нообменуио на- состояние ■

рушения

Склонность к аллергии/ги-периммуно-г^обулинемия

I.Острая и хроническая недостаточность функции щитовидной железы и коры надпочечников

2.Гшхокальпемия дисфункции калши-регулсрукадих гормонов

3. Склонность к судорогам.

4.Гидролабильность

Высокая заболеваемость вирусно-бак^ериальной этиологией(пневмонии, бронхит, (РВИ, сепсис и др.). .

Компрессионный ателектаз 'легких_

I I . I Л

Стридорозное дыхание

Внезапная смерть, анафилактический тиц аллергической реакции

Примечание: Х - повышение;

снижение.

(Л'Г, ПРЛ направлена на сохранение синтезе тимических гормонов ( Baron i et al. ,1971; Jordan ,1981; Kendall, 1981; Martin, 1964; Кемил-ева; Камара, 1988) и поддержание функции иммунной системы.

В патогенезе дисфункции нейромедиаторной, эндокринной и иммунной систем при тимомегалии и ТЛС трудао исключить я первичные поражения тимуса. У многих детей имеются признаки перенесенной внутриутробной инфекции, которая является причиной преждевременного созревания и напряжения функций тимико-лимфатической системы, что является возможной причиной акцидентальной трансформации и дисплаэии тимуса и может сопровождаться снижением продукции его гормонов.

Проведенные исследования позволили оценить роль и значение ряда показателей иейроэндокринной, медиаторной и иммунной систем в патогенезе тимомегалии й ТЛС у детей раннего возраста. Установлены основные клинико-рентгенологические и гормоналъно-иммунологи'-зские особенности течения бронхолегочных заболеваний у детей с различной степенью увеличеиия тимуса. По нашим данным, только выраженное расширение "тени" тимусе с ТТИ более 0,22 (П - 1У степени тимомегалии), значительные нарушения в гормональной и иммунной систем и клинические проявления тимико-лимфатического состояния могут служить прогностическим критерием развития заболеваний вирусно-бактериальной природы, анафилактического шока и синдрома внезапной смерти.

Изменения у ребенка с увеличенным тимусом нейроэндокринного и иммунного статусов и их медленное восстановление указывают на необходимость обязательного диспансерного наблюдения и патогенетического лечения детей в течение раннего периода жизни с учетом характера гормональных, иммунологических сдвигов и рентгенологической картины тимуса,

Полученные результаты явились основой для ряда практических и . теоретических выводов.

ВЫВОДЫ

1. У практически здоровых детей (до 5 лет) с возрастом отмечается повышение активности гипоталамо-гипофизарно-надпочэчниковой и тиреоидной систем и иммунологической реактивности организма, досги-гаг Я функционального совершенства к 3 - 5 годам. Критическим периодом напряженности и интенсивности защитно-приспособительных реакций в раннем возрасте являются в основном первые 6-12 мое дизни,

2. Частота увеличения тимуса у детей здоровых и яри- различных заболеваниях неодинакова. Среди здоровых детей тимомагалия составляв 4,8%, у детей с пневмонией - 24,Ь%, бронхитом - 10,9^, (/РВИ - 12,:-?!!.

Наибольшая частота тимомегалии наблюдается у детей до 6 месяцев.

3. При тимомегалии и ТЛС наблюдаются разнонаправленные изменения функций гормональной и иммунной систем:

а) установлено угнетение функции ГГНС, ГП'С, паращиговидаой железы, уменьшение содержания дофамина, кальция, цАШг и цГШг при одновременном повышении концентрации серотонина, СТГ, ТТГ, ПРЛ, альдостерона и тиреокальцитонина;

б) развиваются вторичные тимус-зависимые иммунодефицита, которые характеризуются угнетением функции Т~. и В-звеньев иммунитета (уменьшение пролиферативной активности лимфоцитов на ФГЛ и МЛ, -числа Е-РОК, "активных"-Е-РОК, 0КГЗ+, 0КГ4+, 0КГ8+, ЕАС-РОК, иммуноглобулинов - о, М,. А), снижением факторов неспецифической резистент-

, ногти организма при одновременном повышении концентрации 1еЕи ДИК в крови.

- 4. Установлена прямая зависимость клинико-метаболических изменений от степени увеличения тимуса:

а) при незначительном увеличении тимуса (I степень) в разгар бронхолегочнрго заболевания гормональные и иммунологические сдвиги в целом эквивалентны таковым больным без тимомегалии. Восстановление показателей "гомеостаза нас 'упает одновременно с клиническим выздоровлением; . .

б) при гиперплазии тимуса - П-1У степени в остром периоде заболевания отмечается значительное снижение показателей Т- и В-сис-тем иммунитета, фагоцитарной активности нейтрофилов, гипоталамо-ги-пофизарно-надпочедайковой и тиреоидной систем, и увеличение содержания серотонина, СТГ, ТТГ, ПРЛ, альдостерона, тиреокальцитонина 18В ЦИК' в крови, причем и при клиническом выздоровлении нормализации этих показателей не происходит.

Это позволяет выделять критерии группы риска по тимомегалии и ТЛС, основным из которых являются: снижение уровня'сывороточного тимического фактора и повышение чувствительности "активных" Т-лимфо-цитов к препаратам тимуса (тималину и тимогену).

5. Катамнестические наблюдения и исследования позволяют дифференцировать транэиторну?) (4 -8 нед.), ?аб1льную (3-4 мое) и стабильную (более 3-4 мес, годы сохраняются) стадии тимомегалии и ТЛС

6. Внутриутробные стрессирования потомства и внутримышечные вве дения тимогена (0,1 мкг/кг/сутки в течение' 5 дней) являчлеп одекват-

- 27 -

ными методами моделирования тимомегалии.

7. На модели с внутримышечным введением тимогена отработаны оптимальные дозы и сроки применения иммуностимуляторов с целью инволюции тимуса и нормализации гормонально-иммунологического равновесия.

8. Анализ корреляционной матрицы показателей гормональной, ней-ромедиаторной и иммунной систем свидетельствует, что снижение функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и иммунной систем при тимомегалии и ТЛС связано с нарушением нейромедиаторных регулятор», ных механизмов - ослаблением дофаминергической стимуляции и преобладанием серотонинергичёской ингибиции.

9. Состояние чувствительности "активных" Т-лимфоцитов с препаратами тимуса (тималину и тимогену) у детей с ТЛС, больных бронхопневмонией и бронхитом, является информативным диагностичесю л критерием для обоснованного назначения иммуностимулирующей терапии и осуществления контроля за ее эффективностью.

10. Высокая иммунокорригирующая эффективность препаратов тимуса (тималина и тимогена) и отсутствие побочных реакций позволяют рекомендовать их в целях иммунокоррекции при бронхолегочных заболеваниях у детей на фоне тимомегалии и ТЛС.

ПРАКШЕСКИЕ РЗСОШЩАЦИЙ

1. Факторами "риска" для развития тимомегалии и ТЛС является неблагоприятное течение беременности и родов, крупный плод при рождения, отягощенное течение периода новорожденности,- стридорозное дыхание, высокий инфекционный индекс, клинические признаки лимфа-тизма, искусственное вскармливание, проявление аллергического диатеза и снижение индекса соотношений нейтрофилов тлимфоцитов (ИСНЛ) в крови.

В программу диспансерного наблюдения за детьми с тимомегалией и ТЛС должен быть включен иммунологический и гормональный контроль за функциональным состоянием тимуса, надпочечников, щитовидной железы, клеточного и гуморального иммунитета (СТш, дофамина, серотонина, АКТГ, СТГ, ТТГ, Т3, Т4, кортизола, показатели Т- и В-сиетем иммунитета).

2. Нарушения функции иммунной системы и повышение уровня Х$с. в крови (аллергические реакции анафилактического типа) при тимомегалии П-1У степени явлштся основанием для мо дот о ода профиле *т:;ч<;с-

(их прививок с целью предотвращения возможных поствакцинальных ос-дожнений. Иммунопрофилактика у детей с тимомегалией и ТЛС целесообразна после нормализации клинико-метаболических процессов и рентгенологической семиотики тимуса.

3. При тимомегалии и ТЛС, осложненной острой пневмонией и об-структивным бронхитом, иммунокорригирующую терапию следует проводить у детей с умеренным (П степень) и выраженным (Ш-1У степени) увеличением тимуса.

У детей с ТЛС и острыми бронхолегочными заболеваниями с преимущественным поражением Т-систем иммунитета тималин и тимоген применяется соответственно по 0,1-0,2 мг/кг и 1,0-1,5 мкг/кг I раз в сутки внутримышечно в течение 5-10 дней. • ■

При значительном снижении функции ГГНС с преимущественным поражением клеточного звена иммунитета у. детей с выраженным увеличением тимуса (Ш-1У степени) в сочетании с бронхолегочными заболеваниями в комплексное лечение рекомендуется включать комбинацию суспензии цинк-кортикотропина (СЦ-К) и тималина. Первые 3 дня назначается СЦ-К по |,0 ед/кг в с;, и внутримышечно,, а в последующие 6-8 дней тималин в указанной дозировке.

Положительный результаг применения препаратов тимуса следует оценивать по клинической картине заболевания, свидетельством его является ликвидация дисфункций гормональной и иммунной систем и, самое главное, рентгенологическая нормализация размеров тимуса.

4. Гиперсоматотропинемия при тимомегалии и ТЛС имеет клинико-диагностическое и прогностическое значение.,;

Следует особо выделять детей с тимомегалией и ТЛС "повышенного риска" по респираторным аллергозам, иммунодефицитным состояниям, острой и хронической надпочечниковой и тиреоидной недостаточности.

Считаю своим приятным долгом выразить признательность моим научным консультантам: проф. М.Г.Алиеву., проф. Т.Г.Курбанову, а также проф. А.И.Поляк и д.м.н. В.Х.Хавинсону.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУШИКОВАШХ ПО

• ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

х. Изменения гормонально-иммунологической реактивности организма при различном.функциональном состоянии тимуоа/йатер. л!У сьезда асе-союзи.общества физиологов им.И.И.Павлова. - Баку,1983. - 1 том,

С.246('соавт.: Курбанов Т.Г.).

2. Потенциальные резервные возможности системы аденогипофиз-кора надпочечников у детей с тимон-галией и перспективы лечения. //Нробл.эндокринол. - 1983. - № 4, С.46-49(соавт.:Курбанов Т.Г)

3. Клеточный и гуморальный иммунитет при тимомегалии и ее сочетании с острой пневмонией у детей раннего возраста//8 кн.: Иммунитет и иммунопатологические состояния у детей. Тез.докл.Всесоюзной конференции. - Москва, 1983. - C.5I (соавт. Алиев М.Г., Курбанов Т.Г.).

4. Changena in function of the hypothalamic-hypophyaial-adrenal system and the thynma of qunea plga under the action of corticotropin/ /Heuroacience and Behavioral phyaiology (Plenum Preaa, USA). - 1983. - N 2,pp.135-138 (Co-awth.«Kurbanov T.d.Aliyev M)^

5. Особенности клеточной и гуморальной иммунологической реактивности у детей раннего возраста с тимомегалией//Актуальные вопросы аллергологии, иммунологии и молекулярной биологии: Мате-

ёиалы УП Северо-Кавказской конференции, - Краснодар, 1983. -.67.

6. Клеточная и гуморальная иммунологическая реактивность у детей с тимомегалиеи и пневмонией//Педиатрия, 1984 - № I, С.34-38 {соавт.; Алиев М.Г., Курбанов Т.Г., Абдуллаев А.Р., Мастали-ев Я.К.). •

7. Нейроэндокринная регуляция гипоталамо-гипофизарно-надпочечни-ковой системы и возможности коррекции ее нарушений при тимомегалии у детей// Педиатрия, 1984 - № 2, С.47-51 (соавт.: Алиев М.Г., Курбанов Т^Г.Ь

8. Клиника-лабораторные данные тимико-лимфатического состояния при острых пневмониях у детей раннего вазраста//В кн.:Тез. докл.. Щ сьезда детских врачей Казахстана. - Алма-Ата, 1964. -С.56-58(соавт.: Абдуллаев А.Р., Маствлиев Я.К.).

9. Гиперплазия внлочковой железы у детей - физиология ил« патология? //Пробл.эндокринод., -1985. - № I, С.33-37 (соавт.: Курбанов Т.Г.). .. .

10. Состояние гормонального и иммунологического гомеостаза организма детей с тимико-лимфатическим состоянием// Нейро-гумораль-ная регуляция иммунного гомеостаза. Материалы 1У Всесоюзн. симпоз. - Ленинград, 1986. - С.187-188,- -

11. New evidence of nature hypocorticisma in the thymomegalia// Thyinua. - 19B6 - H a - pp.257-260 .(Co-auth. sAllyav M.H., Kurbanov Т.О.).

12. Моделищвание гипо- и гиперплазии тимуса тималином у морских свинок//Пробл.эндокринол.-- 1987. - № I, С.53-56 ГсоавтП Алиев М.Г., Курбанов Т.Г., Морозов В.Г., Тарханов Н.бЛ.

13. Перспективы применения тималина припатологии т'имуса у детей //Иммунология — 1986. - » 4, С.7В-79 (соавт.: Курганов Т.Г.).

14. Состояние иммунного гомеостаза и особенности адаптации при ти-Жмегалии у детей//Рукопись депонир. во ВЧИИЩ МЗ СССР П-Ь32-86.(соавт.: Курбанов Т.Г., Алиев М.Г.).

15. Клинико-ркспериментальнов обоснование, применения тималина при тимомегалии в сочетании с пневмонией у детей раннего возраста

//Педиатрия, 1986. - № 12, С.34-38 (соавт.: Курбанов Т.Г., Алиев Ы.Г., Хавинсон В.Х., Абдуллаев А.Р., Тарханов Н.С.).

,16. Использование тималина при вторичных иммунодефицитных состояни-ях//Цитомедины: Материалы I раооч. совощ.по проблеме цитомеди-ны. - Томск. - 1906. - С.33 (соавт.: Курбанов Т.Г., Алиев СГ.).

17. Эффективность применения тималина у детей с тимико-лимфатичес-ним состоянием в сочетании с острой шгевмонией//Мвтериалы У Закавказской конференции молодых физиологов. ~ Баку. - 1986, С. 41-42.

16. К-применению тималина при гиперплазии вилочковой железы в сочетании с пневмонией у детей раннего возраста//Методические рекомендации. - Баку - 1987. 24 с.(соавт.: Алиев М.Г., Курбанов Т.Г. Абдуллаев А.Р., Масталиев Я.К.).

19. Адаптационные возможности организма детей с тимико-лимфатиЧес-ким состоянием//Рукопись депонир. во ВНННМИ ИЗ СССР № 13510-87 (соавт.: Алиев М.Г., Курбанов Т.Г.). , .

20. Состояние клеточного и гуморального иммунитета в зависимости от степени увеличения вюючковой железы у детей раннего возраста

с острой пневмонией/Друды НИИ педиатрии им Л .К.Крупской МЗ АзербХСР. - Баку. - 1987 - С.34-40 (соавт.: Тарханов Н.СТ).

21. Динамика показателей гормональной и иммунологической реактивности у детей с тимико-лимфатическим состоянием в сочетании с пневмонией на фоне тималинотерагши//Казанский мед.журнал. -1987. - № 4, СТ255-557 (соавт:.- Алиев М.Г., Курбанов Т.Г., Абдуллаев А.Р., Масталиев Я.К.).

22. Гипоталамо-гипофиэарно-«адпочепниковая система в регуляции иммунологической реактивности у детей с тимнко-лимфатическим сос-тоянием//Материалы 1У сьеэда эндокринологов УССР. - Львов -1987 - С.109 (соавт.: Алиев М.Г.). . .

,23. Эндокринная функция тимуса у детей с тимико-лимфатическим состоянием и коррекция ее тималином //Роль пептидных биорегуляторов (цитомединов) в регуляции гомеостаза. Материалы Всесошн. конференции. - Ленинград, ~ 1987. - С.61 (соавт.: Алиев МЛ'., Курбанов Т.Г.)..

24. Влияние тималина на функции гипофиз-надпочечниковой системы// Там же - С.87 (соавт!: Курбанов Т.Г., Алиев й.Г., Кальбиева Б.А.

25» Возрастные особенности состояния нейроэндокршной и иммунной систем, у практически -здоровых детей с тимомегалией//Материалы Всесоюзн. симпоз."Проблемы и методы исследования возрастной физиологии". - Баку. - 1987. - С.35 (соавт.: Алиев М.Г., Курбанов Т.Г., Абдуллаев А.Р., Масталиев Я.К.).

£6. Энергетические параметры лимфоцитов крови у детей с острой пневмонией на фоне тимико-лимфатического сосояния, как показатель их иммунологической реактивности//Материалы У1 съезда детских врачей Грузии. - Тбилиси, 1987 - Том ПП - С.67-68. (соевт.: Алиев М.Г., Абдуллаев А.Р., Масталиев Я.К.).

27. Коррекция нарушений нейроэндокринной и иммунной систем организма при тимико-лимфатическом состоянии у детей, больных острой пневмонией//Там же, С.65-56 (соавт.: Алиев. М.Г., Абдуллаев А.Р Масталиев п.К.).

28. Гипоталамо-гипофизарно-кэдпочечниковью механизмы регуляции им-

муногомеостаза при тимико-лимфатическом состоянии у детей раннего возраста// Материалы П Всесоюзн.конференции педиатров-эндокринологов. Москва, 19В6. - С.47 (соавт.: Курбанов Т.Г.).

29. Эффективность сочетанного применения тималина и кортикотропина гон острой пневмонии у детей с тимико-лимфатическим состоянием //Иммунокоррекция яри инфекционнсЛ патологии. Материалы Всесоюзной конференции. - Ленинград, 1Л;8 - С.25-26(соавт.: Алиев и.Г., Абдуллаев А.Р., Курбанов Т.1Масталиев Я.К.}.

30. Перспективы применения тималина при остром бронхите в сочетании

с тимико-лимфатическим состоянием у детей/Дам же, - С.52(соввт.: Курбанов Т.Г., Абдуллаев А.Р., Алиев М.Г., Масталиев Я.К.),

31. Нейроэндокринная и иммунная система у детей в раннем онтогенезе //"Онтогенетические и генетико-эволюционные аспекты нейроэндо-кринной регуляции стресса? Материалы Международной конференции. - Новосибирск, 1988. - С.39-40 Тсоавт.: Абдуллаев А.Р., Курбанов Т.Г., .Масталиев ЯЛС.).

32. Способ диагностики тимомегалии// АС № 1518800 (соавт.: Алиев М.Г., Курбанов Т.Г., Абдуллаев А.Р.).

33. Определение реактивности организма детей С' тимико-лимфат"ческим состоянием и прогнозирование эффективности лечения тималином//Ци-томедины. Сборник научных трудов. - Чита, 1988. - С.76-% (соавт.2 Абдуллаев А.Р., Курбанов Т.Г., Алиев М.Г., Масталиев Я.К.).

34. Клинико-иммунологические особенности течения острой пневмонии вирусно-бактериальной ассоциации у детей раннего возраста на фонэ

■ гиперплазии вилочковой железы//Проблемы инфекционных заболеваний на современно« этапе. Материалы Всесоюзн.конференции. - Баку,

1988. - С.14(соавт,: Абдуллаев А.Р., Масталиев Я.К.).

35. Кальцийрегулирующие гормоны у детей с тимико-лимфатическим состоянием//Материалы Ш Всесоюзного съезда эндокринологов. - Ташкент,

1989. - С.494(соавт.: Курбанов Т.Г., Абдуллаев А.Р., Масталиев Я.К.).

36. Клинико-диагностическое значение определения уровня тиреоидных гормонов у детей с тимико-лимфатическим состоянием// Там же, С.43В (соавт.: АлиевМ.Г., Курбанов Т.Г., Абдуллаев А.Р.).

3?. Клинико-иммунологические особенности синдрома увеличения тимуса у детей// Стресс и иммунитет. Материалы Всесоюзной конференции. -Ростов - на - Дону, 1989. - С.63-64 (соавт.: Курбанов Т.Г., Абдуллаев А.РО. •

38' мегалииЖам0жеСТёебЗИр0ВаНИе КШС пРичш!а экспериментальной тимо-

39..Применение иммуномодуляторов в педиатрии//Сборник научно-практических работ врачебно-лаборантной службы. - Баку, 19Ь9. - С.22 -¿9 (соавт.: Абдуллаев А.Р., Гумбатов Л.Д.* Масталиев Я.К.).