Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Дисфазия развития: неврологическое исследование, возрастная динамика и возможности лекарственной терапии

На правах рукописи

Козлова Елизавета Викторовна

Дисфазия развития: неврологическое исследование, возрастная динамика и возможности лекарственной терапии.

14.01.11 - Нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 4 ОКТ 2013

005535521

Москва-2013

005535521

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Заваденко Николай Николаевич Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Маслова Ольга Ивановна заслуженный деятель науки России, руководитель отдела психоэмоциональной разгрузки, когнитивной поддержки и коррекционно-восстановительной помощи ФГБУ «Научный центр здоровья детей» РАМН

Доктор медицинских наук, профессор, Лобов Михаил Александрович руководитель отделения детской неврологии ГБУЗ МО Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского

Ведущая организация:

Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова

Защита состоится «.........» ................................. 2013 года в _ часов на

заседании диссертационного совета Д 208.072.09 на базе ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

Автореферат разослан «_»_2013 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Губский Леонид Васильевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Речь - один из основных видов коммуникативной деятельности человека, представляющий собой использование средств языка для общения. Для ребёнка речь - это важнейшее средство связи с окружающим миром, возможность взаимодействия, источник информации, развития мышления (Выготский Л.С., 2003; Лурия А.Р., 2002; Визель Т.Г., 2003; Микадзе Ю.В., 2008).

В последние годы наблюдается возрастание частоты перинатальных поражений мозга. В аналитической статье «Состояние здоровья детей в Российской Федерации» академик А.А.Баранов (2012) отмечает, что на протяжении последних 5-6 лет ежегодно 35-37% детей рождаются больными или заболевают в период новорожденное™. Увеличивается количество младенцев, имеющих не только нарушения моторного развития разной степени тяжести, но и психического, прежде всего речевого развития. В результате в дальнейшем растет число детей, испытывающих значительные трудности социальной адаптации, не способных полностью усвоить программу массовых дошкольных и школьных учреждений (Корнев А.Н., 2006; Ньокиктьен Ч., 2010; Белоусова Е.Д., 2012).

Актуальность исследования определяется тем, что нарушения речи (особенно тяжелые) у детей ограничивают коммуникативную и познавательную активность, препятствуют полноценной социальной адаптации, сказываются на общем формировании личности и интеллектуальном развитии (Заваденко H.H., 2003; Маслова О.И., 2004; Чутко Л.С., Ливинская A.M., 2006).

Специфические расстройства развития речи (СРРР) по классификации МКБ-10 (1994) (F 80.1 - расстройство экспрессивной речи и F 80.2 -расстройство рецептивной речи) включают такие нарушения, при которых нормальное речевое развитие страдает на ранних этапах. При этом нарушения проявляются без предшествовавшего периода нормального развития речи. СРРР относятся к наиболее широко распространенным нарушениям развития, частота их встречаемости в детской популяции составляет 5-10 % (Айкарди Ж. и соавт., 2013; Корнев А.Н., 2006; Bonneau D. и соавт., 2004). Алалия (по современным международным классификациям -«дисфазия» или «дисфазия развития») - системное недоразвитие речи в результате поражения корковых речевых зон в доречевом периоде. Дисфазия развития является наиболее распространенным нарушением речевого

развития на этапе, когда речь уже имеется, но при этом нарушена способность говорить, тогда как понимание речи может варьировать, но, по определению, развито значительно лучше (Корнев А.Н., 2006; Ньокиктьен Ч., 2010). Наиболее часто встречающиеся варианты (экспрессивное и смешанное экспрессивно-рецептивное расстройства) проявляются значительным запаздыванием развития экспрессивной речи по сравнению с развитием понимания, при этом экспрессивная речь характеризуется значительными отклонениями.

В современной международной литературе применяются оба термина (СРРР и «дисфазия развития»), при этом они относятся к одной и той же группе пациентов детского возраста. Но «дисфазия развития» считается более точной формулировкой диагноза, поскольку данный термин отражает как неврологический, так и эволюционно-возрастной аспекты данного расстройства (Ньокиктьен Ч., 2010; Beesems M.A.G., 2007). Перспективы психического развития, успешность обучения, школьная и социальная адаптация детей с дисфазией развития зависят от ее раннего выявления. Особое значение при организации помощи таким детям приобретают комплексность воздействия и преемственность работы с детьми специалистов различного профиля. Логопедические, психолого-педагогические и медицинские коррекционные мероприятия должны проводиться длительно и систематически. В современных руководствах приводятся указания на целесообразность применения препаратов ноотропного ряда для медикаментозной коррекции нарушений развития речи у детей (Маслова О.И., 2004; Петрухин A.C., 2008; Гузева В.И., 2009; Зыков В.П., 2009; Каркашадзе Г.А. и соавт., 2011). В ряде исследований подтверждены высокая эффективность и хорошая переносимость ноотропных препаратов при лечении различных состояний, сопровождающихся трудностями в развитии, обучении и поведении у детей. Между тем, особенности действия ноотропных средств при дисфазии развития остаются малоизученными. Недостаточно разработаны критерии назначения фармакотерапии при дисфазии, не проведено исследований эффективности лечения стандартизированными дозами ноотропов в однородных группах больных со сравнением результатов обследования контрольных групп.

Целью настоящего исследования явилось комплексное изучение дисфазии развития у детей с определением эффективности в ее терапии препаратов ноотропного ряда и исходов к младшему школьному возрасту.

Задачи исследования:

1) изучить ведущие факторы этиологии и патогенеза дисфазии развития;

2) оценить особенности неврологического статуса и показатели возрастного развития у детей с дисфазией, в том числе речи и коммуникативных способностей, двигательных навыков, адаптивного поведения, социально-эмоциональной, когнитивной сфер;

3) выявить при нейрофизиологическом обследовании детей с дисфазией развития частоту нарушений по данным ЭЭГ и ЭЭГ-мониторинга;

4) изучить с помощью ретроспективного исследования характер когнитивных и поведенческих нарушений, которые формируются к школьному возрасту у детей с дисфазией развития в анамнезе;

5) оценить эффективность терапии дисфазии развития препаратами ноотропного ряда, проанализировать динамику показателей речевой функции, двигательной сферы, поведения у детей с дисфазией развития на фоне лечения.

Научная новизна исследования.

Впервые проведено комплексное неврологическое, психолого-логопедическое и нейрофизиологическое обследование детей с дисфазией развития. Подтверждено, что важную роль в ее возникновении играют не только факторы, приводящие к раннему повреждению ЦНС, но и наследственная предрасположенность. Патологическое течение беременности и/или родов обнаружено в 93,3% случаев. В 25,8% случаев в семьях пациентов выявлены указания на генетическую природу отставания речевого развития. При этом в 22,5% случаях можно предполагать сочетанное влияние факторов раннего повреждения ЦНС и наследственности в генезе дисфазии развития.

Показано, что нарушения в речевом развитии у детей с дисфазией проявляются не изолированно, а затрагивают и другие важные аспекты индивидуального развития. При обследовании пациентов с помощью методики ЭР-З (Аїрегп С.Б., 2009) обнаружено не только отставание в развитии речи, которое было наиболее значительным, но также моторики,

адаптивного поведения, социально-эмоциональной и познавательной сфер. Это подтверждает, с одной стороны, значительное влияние речи на другие сферы развития ребенка, а с другой - тесную взаимосвязь и неразрывность различных аспектов индивидуального развития.

При проведении ЭЭГ-исследования у 12,3 % детей с дисфазией развития зарегистрированы специфические эпилептиформные паттерны (в том числе так называемые «доброкачественные эпилептиформные разряды детства» у 4,6% детей), несмотря на отсутствие у них эпилептических приступов в анамнезе, на момент обследования и за весь период динамического наблюдения. При этом эпилептиформная активность чаще выявлялась при ОНР 1-го уровня (16,1% пациентов), чем при ОНР 2-го уровня (8,8%). Таким образом, эпилептиформная активность носила субклинический характер, но частота ее встречаемости возрастала при более значительном отставании в речевом развитии.

В результате ретроспективного исследования установлено, что проявления дисфазии развития в раннем возрасте могут служить предвестниками ряда психоневрологических расстройств (дислексия и дисграфия, СДВГ, аутизм), формирование клинической картины которых проходит через стадию дисфазии. Отсутствие к возрастному периоду от 7 до 9 лет каких-либо психоневрологических отклонений установлено только у 7,3% обследованных.

Практическая значимость.

Разработана комплексная диагностическая программа для обследования детей с дисфазией развития, включающая методы как качественной, так и количественной оценки характерных нарушений. Доказана целесообразность использования комплексной диагностической программы для контроля эффективности проводимого лечения.

В результате настоящего исследования уточнены факторы риска для формирования дисфазии развития, среди которых значительную роль играют нарушения течения беременности и родов, патология периода новорожденности, а также наследственная предрасположенность, значение которой подтверждается высокой внутрисемейной частотой нарушений развития речи и может быть установлена с помощью клинико-генеалогического исследования.

Изучены в результате ретроспективного исследования когнитивные и поведенческие нарушения, которые формируются к школьному возрасту у детей с дисфазией развития в анамнезе.

Усовершенствованы методы лекарственной терапии дисфазии развития (уточнены дозы препаратов и продолжительность лечения), получены новые данные о влиянии препаратов ноотропного ряда (пантогам, церебролизин, энцефабол) на показатели речи, характеристики поведения и психоэмоциональной сферы у детей с дисфазией развития. Подтверждено положительное действие препаратов ноотропного ряда не только на состояние устной речи (увеличение активного словарного запаса, количества фраз), но и на показатели моторики, когнитивной сферы, адаптивного поведения, эмоционального контроля.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Дисфазия развития может быть как следствием неблагоприятных воздействий на формирующийся мозг ребёнка в антенатальный и интранатапьный периоды, так и результатом влияний механизмов наследственности. Значительную роль в формировании дисфазии развития играют не только патология течения беременности и родов, но и наследственная предрасположенность, которые могут сочетаться.

2. Нарушения в речевом развитии у детей с дисфазией проявляются не изолированно, а сопровождаются отставанием со стороны других важных аспектов индивидуального развития, в том числе формирования двигательных навыков, адаптивного поведения, социально-эмоциональной и познавательной сфер. В результате общее развитие детей с дисфазией приобретает дисгармоничный характер.

3. Раннее выявление нарушений развития речи имеет исключительно важное значение. Отсутствие комплексного лечения в раннем возрасте приводит к формированию стойких последствий недоразвития речи: нарушений коммуникации и трудностей адаптации в детском коллективе и контактах с другими людьми, незрелости в эмоциональной сфере и поведении, низкой познавательной активности. В дальнейшем недоразвитие речи приводит к трудностям в обучении и овладении школьной программой.

4. Разработка и применение комплекса мер, направленных на коррекцию нарушений речевого развития, должны осуществляться своевременно и носить индивидуальный характер. Применение препаратов ноотропного ряда способствует не только преодолению нарушений развития речи у детей, но также трудностей в когнитивной сфере, контактах с окружающими, социальной адаптации.

Внедрение результатов исследования.

Материалы диссертации (методика оценки нервно-психического развития у детей, шкалы оценки речевого развития (экспрессивная речь, импрессивная речь, речевое внимание) у детей в возрасте 3-5 лет, а также методы фармакотерапии дисфазии развития с применением препаратов ноотропного ряда внедрены в практическую работу лечебно-профилактического учреждения города Москвы - неврологического отделения консультативно-диагностического центра, неврологического отделения стационара государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Морозовская детская городская клиническая больница» Департамента здравоохранения города Москвы.

Апробация.

Работа обсуждена и апробирована на совместном заседании кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики педиатрического факультета, НИЛ цереброваскулярной патологии детского возраста ГБОУ ВПО РНИМУ имени Н.И.Пирогова Министерства здравоохранения России 18.03.2013 года. Материалы диссертации отражены в докладах на VII Конгрессе специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технологии, качество» и VII Съезде Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины (Москва, 24-25 сентября 2012 г.), 2-й ежегодной междисциплинарной научно-практической конференции с международным участием «Детский церебральный паралич и другие нарушения движения у детей» (Москва, 15-16 ноября 2012 г.), XVII Съезде педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 14-17 февраля 2013 г.), 2-й Всероссийской мультидисциплинарной научно-практической конференции с международным участием «Когнитивные нарушения у детей. Современные подходы к диагностике, коррекции и развитию речи» (Пермь, 27 февраля - 2 марта 2013 г.), XX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 15-19 апреля 2013 г.), IV Балтийском конгрессе по детской неврологии (Санкт-Петербург, 3-4 июня 2013 г.), V Международном конгрессе «Нейрореабилитация - 2013» (Москва, 3-5 июня 2013 г.), конференции «110 лет Морозовской больнице» (Москва, 6 сентября 2013 г.), VIII Конгрессе специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технологии и качество» (Москва, 23-24 сентября 2013 г.).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них 6 статей в журналах, рекомендованных к изданию ВАК, и 5 работ в сборниках научных трудов и материалах съездов, конгрессов, конференций.

Автор выражает глубокую признательность научному руководителю -заведующему кафедрой неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ имени Н.И.Пирогова Минздрава России профессору, д.м.н. H.H. Заваденко и всем сотрудникам кафедры за постоянную поддержку. Автор благодарит за сотрудничество главного врача ГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница» Департамента здравоохранения города Москвы, д.м.н., профессора, заслуженного врача РФ И.Е. Колтунова, заведующую неврологическим отделением, к.м.н. И.О. Щедеркину и всех сотрудников неврологического отделения консультативно-диагностического центра ГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница» Департамента здравоохранения города Москвы, где выполнялась работа.

Объём и структура работы.

Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста, иллюстрирована 20 таблицами, 6 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, 6 глав с описанием применяемых методов и характеристики пациентов, собственных результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Список цитируемой литературы состоит из 104 источника, из которых 55 на русском, 49 на иностранных языках.

Диссертация выполнена в ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И.Пирогова» Министерства здравоохранения России (ректор - д.м.н., профессор А.Г.Камкин) на клинической базе кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики педиатрического факультета (заведующий кафедрой -д.м.н., профессор H.H. Заваденко) в неврологическом отделении (заведующая отделением - к.м.н. И.О. Щедеркина) консультативно-диагностического центра ГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница» Департамента здравоохранения города Москвы (главный врач - д.м.н., профессор, заслуженный врач РФ И.Е. Колтунов).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования.

С 2010 по 2013 годы обследовано 250 пациентов. Дисфазия диагностировалась на основании результатов клинического, психолого-логопедического и нейрофизиологического обследования. При постановке диагноза дисфазии развития применялись критерии классификации МКБ-10 (ВОЗ, 1994) для расстройства развития экспрессивной (F 80.1) и рецептивной (F 80.2) речи. По отечественной логопедической классификации (Левина P.E., 1968) у детей определялось ОНР 1-2 уровня. Все дети направлялись к неврологу после логопедического обследования, динамическое наблюдение проводилось в амбулаторных условиях.

1-я группа пациентов (таблица 1) включала 140 детей с дисфазией развития в возрасте от 3 лет 0 мес. до 4 лет 11 мес., среди них 102 мальчика и 38 девочек.

Таблица 1. Распределение обследованных детей с дисфазией развития по возрасту и полу.

Возраст Число обследованных детей

(годы) Мальчики Девочки Всего

3 года 73 31 104

4 года 29 7 36

Всего 102 38 140

Из изучаемой группы исключались дети, у которых отставание в развитии речи обусловливалось снижением слуха, умственной отсталостью, аутизмом, тяжелой соматической патологией, неполноценным питанием, а также влиянием неблагоприятных социальных факторов (недостаточным общением и воспитанием).

2-я группа пациентов из 110 детей (87 мальчиков, 23 девочки) в возрасте 7-9 лет (таблица 2) с установленным в возрасте 3-4 года диагнозом дисфазии развития и 1-2 уровнями ОНР были включены в ретроспективное исследование и прошли повторное клиническое, неврологическое и психолого-логопедическое обследование в возрасте 7-9 лет. Одновременно тщательно анализировались данные амбулаторных карт и других медицинских документов пациентов за прошедший период.

Таблица № 2. Распределение детей с дисфазией развития, включенных в ретроспективное исследование, по возрасту и полу.

Возраст Число обследованных детей

(годы) Мальчики Девочки Всего

7 лет 29 8 37

8 лет 33 11 44

9 лет 25 4 29

Всего 87 23 110

Обследование каждого пациента с дисфазией развития включало: детальный анализ анамнестических сведений (особое внимание уделялось наличию пре-, интра- и постнатальной патологии и особенностей раннего психомоторного и речевого развития) и клинико-генеалогическое исследование, общий осмотр с оценкой росто-весовых показателей и соматического статуса, исследование неврологического статуса, анкетирование родителей с помощью структурированного опросника (Заваденко Н.Н., 2005), психоло-логопедическое исследование, ЭЭГ.

Неврологический осмотр проводился по общепринятой схеме (Бадалян JI.O., 2010, Петрухин А.С., 2004). Для исследования развития двигательной сферы и нарушений со стороны моторики и координации применялся фрагмент методики M.B.Denckla (1985), доступный для выполнения детьми младшего возраста. Оценивались ходьба по линии вперед приставными шагами; удерживание равновесия в простой пробе Ромберга; удерживание равновесия, стоя сначала на одной, затем на другой ноге; выполнение пальце-носовой пробы, пробы на диадохокинез. Фиксировались отступления от линии во время ходьбы, пошатывание и избыточные движения, тенденция к падению, при пальце-носовой пробе - промахивание, пробе на диадохокинез - замедленный темп, гиперметрия, асинхронность движений, синкинезии. Качество выполнения заданий оценивалось в баллах.

При исследовании речи пациентов применяли методику Н.Н.Заваденко и соавт. (2003). Родители заполняли формы, в которых указывались: все слова, которые произносит на данный момент ребенок, как именно они произносятся и что обозначают (с учетом искажений при произнесении слов); все произносимые фразы, как они звучат и что означают.

Исследование показателей возрастного развития осуществлялось с помощью шкал DP-3 (Developmental Profile 3, Alpern G.D., 2009), предназначенных для оценки особенностей развития ребенка по пяти сферам:

1. Двигательные навыки, 2. Адаптивное поведение, 3. Социально-эмоциональная сфера, 4. Познавательная сфера, 5. Речь и коммуникативные способности. Применялась форма для структурированного опроса, проводимого специалистом с родителями. Вопросы в беседе с родителями формулировались с целью выяснить, освоены ли ребенком соответствующие его возрасту навыки и способности. Ответы на вопросы дают возможность охарактеризовать уровень развития ребёнка в пяти перечисленных сферах. Каждая из шкал разделена на возрастные периоды. На основании полученных данных определялось, какому возрасту соответствует уровень развития ребенка в каждой из сфер и на какой интервал у него имеется отставание от нормальных показателей для его календарного возраста.

Изучение ЭЭГ вносит существенный вклад в понимание механизмов мозговых дисфункций (Жирмунская Е.А., 1991; Гнездицкий В.В., 1997; Зенков JI.P., 2002), одной из форм которых является дисфазия развития. При анализе данных ЭЭГ использовался метод визуальной характеристики общего паттерна электрической активности мозга, с расчетом индекса выраженности и амплитуды основного ритма (альфа-ритма), топографии, амплитуды и представленности других частотных составляющих, а также выявление асимметрий и фокусов патологической активности.

При статистической обработке результатов использовались непараметрические методы: тест Т Вилкоксона (для зависимых выборок) и тест U Манна-Уитни (для независимых выборок). Вычислялись средняя арифметическая (М), ошибка средней (т), стандартное отклонение (sd). Данные представлены в формате: М ± ш. Расчеты проводились с помощью пакета программ «Statistica 8.0» (StatSoft, USA, Windows XP).

Результаты исследования и их обсуждение.

Дисфазия развития рассматривается как состояние, характеризующееся сложным патогенезом. Значительную роль в этиологии заболевания играют не только раннее повреждение ЦНС в связи с патологией течения беременности и/или родов, но и наследственная предрасположенность. Процент встречаемости расстройств развития речи в семьях с отягощённым анамнезом составляет 20-30%, тогда как в популяции - примерно 4% (Корнев А.Н., 2006; Choudhury N. и соавт., 2003). При изучении анамнестических данных в группе из 120 детей с дисфазией (у остальных 20 пациентов анамнестические сведения оказались неполными) уточнялись сведения о течении беременности, родов, патологии первого года жизни (таблица 3).

Кроме того, был проведен анализ родословных 120 семей детей с дисфазией развития.

Таблица 3. Анализ анамнестических сведений в группе из 120 детей с дисфазией развития.

Патологические состояния Число %

детей встречаемости

- возраст матери 35 лет и старше 13 10,8%

- возраст матери 16-18 лет 2 1,7%

Патология периода беременности: 109 90,8%

-токсикоз 1-ой половины 47 39,2%

-токсикоз 2-ой половины 7 5,8%

- токсикоз всю беременность 2 1,7%

-угроза прерывания беременности 32 26,7%

-нефропатия 8 6,7%

-анемия 12 10,0%

- резус-конфликт 1 0,8%

- соматические заболевания матери 37 30,8%

- инфекционные заболевания матери 15 12,5%

- действие токсических факторов 9 7,5%

Патология периода родов: 112 93,3%

-затяжные 3 2,7%

-со стимуляцией 27 24,1%

-быстрые 12 10,7%

-амниотомия 8 7,1%

-преждевременное излитие околоплодных вод 17 15,2%

-кесарево сечение 11 9,8%

-применение акушерских пособий 7 6,25%

-роды крупным плодом 5 4,5%

-роды в тазовом предлежании 3 2,7%

-роды двойней 2 1,8%

-роды в затылочном предлежании 1 0,9%

-слабость родовой деятельности 9 8,04%

-длительный безводный промежуток 7 6,25%

Сочетание патологии беременности и родов 74 61,7%

Патология периода новорожденности:

-недоношенность 12 10,0%

-переношенность 5 4,2%

-морфо-функциональная незрелость 11 9,2%

-родовая травма 3 2,5%

-коньюгационная желтуха 18 15,0%

-внутриутробная гипотрофия 9 7,5%

Патология первого года жизни - гипоксически-

ишемическая энцефалопатия, всего: 93 77,5%

-синдром двигательных нарушений 45 37,5%

-синдром повышенной нервно-рефлекторной 21 17,5%

возбудимости

-гипертензионно-гидроцефальный синдром 7 5,8%

-задержка психомоторного развития 11 9,2%

-синдром вегетативно-висцеральных дисфункций 14 11,7%

Учитывая данные, полученные в результате детального анализа анамнестических сведений и клинико-генеалогического исследования (рисунок 1), нами проанализирована относительная роль в этиологии и патогенезе дисфазии развития раннего органического повреждения ЦНС (патологии периодов беременности и/или родов) и генетического фактора (по результатам подтверждения отставания речевого развития в детстве у ближайших родственников). Патологическое течение беременности и/или родов в нашей серии наблюдений было обнаружено в 112 (93,3%) случаев. Одновременно показано, что важную роль в возникновении дисфазии развития играют не только факторы, приводящие к раннему повреждению ЦНС, но и наследственная предрасположенность. В семьях обследованных пациентов в 31 (25,8%) случаев имелись указания на генетическую природу отставания речевого развития. Следует отметить, что в 27 (22,5%) случаях можно предполагать сочетанное влияние факторов раннего повреждения ЦНС и наследственности в генезе дисфазии развития.

Рисунок 1 Относительная роль (%) нейробиологических факторов в этиологии и патогенезе дисфазии развития.

Нейробиологические факторы: 100 %

Результаты исследования неврологического статуса в группе из 140 детей с дисфазией представлены в таблице 4. В неврологическом статусе пациентов отмечены признаки дисфункции III, IV, VI, VII, XII пар черепных нервов, изменения в двигательной сфере (умеренные изменения мышечного тонуса в конечностях по типу гипотонии, дистонии или повышения по пластическому типу) и в рефлекторной сфере (некоторое повышение сухожильных и периостальных рефлексов с анизорефлексией по гемитипу). Наиболее характерными оказались нарушения в координаторной сфере.

Таблица 4. Неврологические симптомы, выявленные у 140 детей с

дисфазией развития.

Число детей Частота

Неврологические симптомы встречаемости (%)

Нарушения черепной иннервации: - слабость конвергенции 49 35,0%

- двустороннее недоведение глазных яблок кнаружи 8 5,7%

- легкое сходящееся косоглазие 2 1,4%

- горизонтальный нистагм - асимметрия лица (сглаженность носогубной складки) справа слева 3 24 9 15 2,1% 17,1% 6,4% 10,7%

- девиация языка 11 7,9%

справа слева 4 7 2,9% 5,0%

Изменения в двигательной сфере:

- изменение мышечного тонуса в конечностях всего: 43 30,7%

умеренная гипотония 37 26,4%

умеренная дистония 4 2,9%

легкое повышение тонуса 2 1,4%

- изменения сухожильных рефлексов всего: умеренное повышение сухожильных рефлексов анизорефлексия по гемитипу, 0>Б анизорефлекия по гемитипу, 8>0 21 17 3 1 15,0% 12,1% 2,1% 0,7%

Изменения координаторной сферы, всего: - трудности в пробе на ходьбу по линии - неустойчивость в пробе Ромберга - трудности при пальце-носовой пробе - трудности в пробе на диадохокинез 101 87 11 23 99 72,1% 62,1% 7,9% 16,4% 70,7%

Важно отметить, что у детей с дисфазией развития нарушения в речевом развитии проявлялись не изолированно, а также затрагивали другие важные аспекты индивидуального развития. При проведении обследования с

помощью методики DP-3 (Developmental Profile 3, Alpern G.D., 2009) трех групп пациентов с дисфазией от 3-х до 4,5 лет, разделенных по возрасту на полугодовые интервалы, нами обнаружено отставание от нормальных показателей в формировании всех изучавшихся сфер, в том числе двигательных навыков, адаптивного поведения, социально-эмоциональной сферы, познавательной сферы.

В таблице 5 представлены результаты обследования, показывающие, на какой возрастной интервал имелось отставание от нормальных показателей в трех группах детей с дисфазией развития, разделенных по возрасту: (1) от 3 лет 0 мес. до 3 лет 5 мес.; (2) от 3 лет 6 мес. до 3 лет 11 мес.; (3) от 4 лет 0 мес. до 4 лет 5 мес..

Таблица 5. Отставание показателей развития (в месяцах, М±т) в трех возрастных группах детей с дисфазией.

Группы пациентов Двигательные навыки Адаптивное поведение Социально-эмоциональная сфера Познавательная сфера Речь и коммуникация

Дети с дисфазией от 3 лет 0 мес. до 3 лет 5 мес., п=73 6,7 ± 0,3 3,3 ± 0,3 4,9 ±0,3 6,9 ± 0,3 17,3 ±0,4

Дети с дисфазией от 3 лет 6 мес. до 3 лет 11 мес., п=25 12,2 ±0,5* 8,2 ± 0,4* 10,4 ±0,6* 11,8 ±0,5* 21,2 ±0,8*

Дети с дисфазией от 4 лет 0 мес. до 4 лет 5 мес., п=22 17,2 ±0,4* 13,6 ±0,5* 14,9 ±0,5* 18,0 ±0,4* 27,3 ± 0,5*

Достоверность различий с предыдущей возрастной группой: *р<0,001.

Закономерным представляется то, что наиболее значительным было отставание в формировании речи и коммуникативных способностей, но, кроме того, степень данного отставания увеличивалась - от 17,3 ± 0,4 мес. в 1-й группе до 21,2 ± 0,8 во 2-й и 27,3 ± 0,5 мес. в 3-й группе. Наряду с увеличением выраженности отличий от здоровых сверстников в речевом развитии, отставание во всех остальных сферах не только сохранялось, но и становилось более значительным с каждым полугодовым возрастным периодом (таблица 5). Это свидетельствует, с одной стороны, о значительном влиянии речи на другие сферы развития ребенка, а с другой - о тесной взаимосвязи и неразрывности различных аспектов индивидуального развития.

Полученные данные могут свидетельствовать и о том, что отсутствие помощи в раннем возрасте приводит к формированию целого ряда последствий недоразвития речи. Это нарушения процесса общения и обусловленные ими трудности адаптации в детском коллективе и контактах с другими людьми, незрелость в эмоциональной сфере и поведении, недостаточная познавательная активность. В дальнейшем недоразвитие речи может привести к трудностям в обучении и овладении школьной программой.

Данные ЭЭГ детально проанализированы у 65 пациентов в возрасте от 3 лет 0 мес. до 4 лет 11 мес. (48 мальчиков, 17 девочек), из них 27 проведено продолженное исследование ЭЭГ в состоянии бодрствования и сна (видео-ЭЭГ-мониторирование). Соответствующие возрасту частотные характеристики альфа-ритма обнаружены в 57 случаев (87,7 %), замедление фоновой активности — у 8 детей (12,3%).

Необходимо отметить, что у 8 (12,3 %) детей с дисфазией развития зарегистрировано наличие специфических эпилептиформных паттернов, несмотря на отсутствие у них эпилептических приступов в анамнезе, на момент обследования и за весь период динамического наблюдения. Таким образом, эпилептиформная активность носила субклинический характер. Доброкачественные эпилептиформные разряды детства (ДЭРД) были обнаружены у 3 детей (4,6%) и локализовались: у 1 пациента в левой центрально-височной, 1 - в правой височной и 1 - в затылочной областях мозга. Ещё у 5 (7,7%) детей обнаружены эпилептиформные разряды низкого индекса, представленность которых не достигала картины эпилептической энцефалопатии и паттерна «electrical status epilepticus during slow sleep» (ESES). Всем пациентам, у которых были обнаружены эпилептиформные разряды на рутинной ЭЭГ, было проведено видео-ЭЭГ-мониторирование в состояниях бодрствования и сна для исключения диагноза эпилепсии, в том числе «скрытых» приступов и феномена ESES.

Сравнение данных об изменениях на ЭЭГ в группах детей с ОНР 1-го и 2-го уровней (таблица 6) могут быть свидетельством более выраженной функциональной незрелости структур головного мозга при ОНР 1-го уровня, что определяло более выраженные нарушения в развитии речи.

Всем детям, у которых на ЭЭГ были выявлены замедление фоновой активности 1-2 степени, а также эпилептиформная активность, при наблюдении в динамике проводился контроль ЭЭГ через 4-6 месяцев. При этом частотные характеристики фоновой активности приближались к

возрастным нормам основного ритма, возрастала организация ритма. Следовательно, можно сделать вывод о том, что вышеописанные изменения носили транзиторный характер и являлись проявлением функциональной незрелости головного мозга. Эпилептиформная активность при динамическом контроле продолжала оставаться субклинической, и признаков прогредиентности процесса не отмечалось.

Таблица 6. Изменения показателей ЭЭГ у детей с Дисфазией развития в зависимости от уровня ОНР.

Все дети с дисфазией (п=65)

Особенности ЭЭГ ОНР 1-го ОНР 2-го

уровня (п=31) уровня (п=34)

Частотные характеристики альфа-ритма: - нормальная фоновая активность 26 (83,9%) 31 (91,2%)

- замедление фоновой активности (1-2 степени) 5 (16,1%) 3 (8,8%)

Эпилептиформная активность (всего): 5 (16,1%) 3 (8,8%)

- ДЭРД (всего), в том числе в областях: 2 (6,5%) 1 (2,9%)

левой центрально-височной 1 (3,2%) -

правой височной 1 (3,2%) -

Затылочной - 1 (2,9%)

- комплексы острая-медленная волна, низкого индекса 3 (9,7%) 2 (5,9%)

Оценка эффективности терапии препаратами ноотропного ряда при дисфазии развития у детей.

Основными направлениями коррекции при нарушениях развития речи у детей являются: логопедическая, психолого-педагогическая, психотерапевтическая помощь ребенку и его семье, а также медикаментозное лечение. Своевременное применение средств ноотропного ряда в лечении дисфазии способствует наиболее полной коррекции.

С целью изучения эффективности ноотропных препаратов обследовано 120 пациентов с дисфазией (89 мальчиков, 31 девочка) в возрасте от 3-х лет до 4-х лет И месяцев. В ходе открытого контролированного исследования пациенты с дисфазией развития были рандомизированы на четыре группы, по 30 человек в каждой, наблюдавшиеся в динамике в течение двух месяцев. Детям 1-й группы (25 мальчиков, 5 девочек) проводился курс лечения Пантогамом (ПИК-Фарма, Россия), в дозе 500-600 мг (30-35 мг/кг) в сутки, в 2 приема утром (после завтрака) и днем (после дневного сна и полдника); 2-й

группы (23 мальчика, 7 девочек) - курс лечения Церебролизином, раствор для инъекций(ЕУЕ11 Neuro Pharma, Австрия), в дозе 1,5-2,5 мл (0,1 мл/кг) в сутки, в/м, утром, через день, №30; 3-й группы (18 мальчиков, 12 девочек) -курс лечения Энцефаболом, суспензия (в 1 мл 20 мг активного вещества) (Merck KGaA, Австрия) 200-250 мг (12-15 мг/кг) в сутки, в 2 приема утром (после завтрака) и днем (после дневного сна и полдника); 4-я, контрольная группа (23 мальчика, 7 девочек) не получала медикаментозной терапии. Родителям детей всех групп давались рекомендации логопеда, направленные на стимуляцию речевого развития. Ноотропные препараты назначались в течение двух месяцев, в режиме монотерапии.

Накануне начала курса лечения (день 0) и в конце его (день 60) дети с дисфазией развития проходили неврологическое и психолого-логопедическое обследование. Эффективность проводимой терапии оценивалась одновременно как с качественной, так и с количественной стороны, с использованием специальных методик и ряда балльных показателей.

Перед началом лечения родители заполняли специальные формы, в которых указывались все фразы и слова, произносившиеся ребенком. Затем от родителей требовалось в течение двух месяцев вести подробный дневник наблюдений, в котором следовало отмечать все новые слова и фразы, которые начинал произносить ребенок, указывая даты появления этих слов и фраз. Таким образом в четырех группах детей оценивались словарный запас и состояние фразовой речи в динамике за двухмесячный период.

В группах пациентов, получивших курс лечения каждым из этих ноотропных препаратов, достигнуто достоверное улучшение показателей экспрессивной и импрессивной речи, а также речевого внимания. Объем активного словаря вырос в 3,1-3,5 раза, количество произносимых фраз - в 3,3-5 раз, тогда как в контрольной группе - лишь в полтора раза. Динамика показателей речи отражена в таблице 7.

Проведенное обследование показало, что на фоне лечения пантогамом и церебролизином у детей с дисфазией развития отмечалось достоверное уменьшение выраженности церебрастенических симптомов, психосоматических нарушений, двигательной неловкости и трудностей мелкой моторики, гиперактивности, дефицита внимания, трудностей эмоционального контроля, проблем поведения, агрессивности и реакций оппозиции. К окончанию курса энцефабола отмечался регресс церебрастенических симптомов, психосоматических нарушений, моторной неловкости и дефицита внимания. По сравнению с этим в контрольной

группе наблюдалось незначительное уменьшение психосоматических нарушений, моторной неловкости и трудностей эмоционального контроля.

Таблица 7. Динамика показателей речи у детей с дисфазией.

Показатели Дни п Группы пациентов, роводившееся лечение (М±т)

1-я группа, Пантогам 2-я группа, Церебро-лизин 3-я группа, Энцефабол 4-я группа, контрольная

Экспрессивная речь Активный словарь (количество слов) 0 60 19,9±2,3 65,9±5,3** 16,5±1,5 56,9±4,0** 18,8±2,0 57,9±5,2** 20,1±2,6 30,0±3,4*

Среднее число слогов в слове 0 60 1,3±0,1 1,8+0,1** 1,2±0,1 2,0±0,1** 1,3±0,1 1,7+0,1* 1,3±0,1 1,3±0,1

Максимальное число слогов в слове 0 60 2,0±0,1 2,7+0,1** 1,9±0,1 2,4±0,1** 2,0±0,1 2,7+0,2** 2,0±0,1 2,1 ±0,1

Количество фраз 0 60 2,8+0,5 10,6±1Д** 1,4+0,2 7,5±0,8** 3,7+0,8 12,2±2,4** 2,7+0,5 4,0±0,6*

Среднее число слов во фразе 0 60 1,6+0,1 2,0±0,1* 1,4±0,2 2,0±0,1* 1,4±0,2 2,5±0,1** 1,8+0,1 2,1 ±0,1

Максимальное число слов во фразе 0 60 2,0±0,2 3,0+0,2** 1,4±0,2 2,2±0,1** 1,6±0,2 3,1±0,2** 2,1 ±0,2 2,5±0,1*

Балльные оценки по шкалам Экспрессивная речь 0 60 2,2±0,2 4,2±0,2** 2,3±0,2 4,1±0,2** 3,5±0,2 5,9±0,3** 4,3±0,2 4,6±0,2

Импрессивная речь 0 60 6,3±0,3 7,4±0,3** 6,4±0,3 7,6±0,3** 8,2±0,3 9,1±0,2** 8,3±0,3 8,4±0,3

Речевое внимание 0 60 4,4+0,2 7,3±1,0** 4,3+0,2 5,6±0,2** 6,2±0,5 7,3+0,4** 5,6±0,4 5,8±0,4

Достоверность изменений: * р<0,01, ** р<0,001

Данные исследования двигательной сферы детей с дисфазией развития с помощью методики М.ВЛЗепскІа (1985), адаптированной для выполнения детьми 3-4 лет, свидетельствуют о положительном влиянии на моторику и координаторную сферу пациентов препаратов ноотропного ряда. Баллы в данной методике начислялись за ошибки и трудности в выполнении заданий, при этом на фоне терапии пантогамом суммарная оценка снизилась с 4,1 ±0,2 до 3,1±0,2 (р<0,001), церебролизином - с 4,1±0,2 до 2,4±0,1 (р<0,001), энцефаболом - с 3,6+0,3 до 2,5±0,3 (р<0,001), что объективно подтверждает их благоприятное влияния на двигательную сферу и формирование моторных навыков. В контрольной группе эта оценка за период 2 месяца изменилась незначительно - с 5,0+0,4 до 4,6±0,4 балла.

Побочные эффекты на фоне лечения ноотропными препаратами наблюдались редко, не были стойкими и значительно выраженными. Побочное действие пантогама проявилось у 3-х пациентов в виде аллергической реакции (кожные высыпания) в конце 1-й недели терапии, церебролизина - трудностями при засыпании на 1-й неделе терапии у 3-х пациентов, энцефабола — также трудностями засыпания в начале ночного сна на 1-й неделе терапии у 4-х детей.

Результаты ретроспективного исследования 110 детей 7-9 лет (87

мальчиков, 23 девочки) с установленным в возрасте 3-4 года диагнозом дисфазии развития и 1-2 уровнями ОНР подтверждают необходимость ранней диагностики и коррекции дисфазии развития. Полученные в ходе ретроспективного исследования данные представлены в таблице 8.

Таблица 8. Результаты ретроспективного обследования детей 7-9 лет с дисфазией развития в анамнезе.

Заболевания Число пациентов % случаев

Нет нарушений на момент обследования 8 7,3 %

Синдром дефицита внимания с гиперактивностью 39 35,5 %

Дислексия, дисграфия 15 13,6 %

Дислалия, ОНР 3 уровня 13 11,8%

Церебрастенический синдром 8 7,3 %

Синдром вегетативной дисфункции, головные боли 6 5,5 %

Хронические моторные тики 6 5,5 %

Аутистические расстройства, в том числе: Детский аутизм Высокофункциональный аутизм 7 2 5 6,3 % 1,8 % 4,5 %

Задержка психического развития 3 2,7 %

Эпилепсия 1 0,9 %

Шизотипическое расстройство 1 0,9 %

Ночной энурез 3 2,7 %

Всего детей 110 100 %

Как показывают результаты ретроспективного исследования, проявления дисфазии развития в раннем возрасте могут служить предвестниками ряда психоневрологических расстройств, формирование клинической картины которых проходит через стадию дисфазии (дислексия и дисграфия, СДВГ, аутизм). В других случаях дисфазия развития может обусловливаться перинатальными повреждениями ЦНС, последствия которых к младшему школьному возрасту полностью не преодолеваются даже при положительной динамике в речевом развитии (дислалия, церебрастенический синдром, синдром вегетативной дисфункции). Эти данные подтверждают необходимость своевременной диагностики и ранней комплексной коррекции нарушений развития речи у детей, включающей назначение ноотропных препаратов. Чем раньше замечается неблагополучие в развитии речи ребенка и с ним начинают работать специалисты, тем лучше будут достигаемые результаты, поскольку резервные возможности мозга наиболее высоки в первые годы жизни.

Выводы.

1. Основную роль в формировании дисфазии у детей играют нейробиологические факторы. Раннее повреждение ЦНС (в результате патологического течения беременности и/или родов) перенесли 93,3% пациентов, у 25,8% имелись указания на наследственную предрасположенность к речевым расстройствам, сочетанное влияние обоих факторов отмечено у 22,5%.

2. Нарушения в речевом развитии у детей с дисфазией проявляются не изолированно, они также затрагивают другие важные аспекты индивидуального развития и сопровождаются отставанием в развитии двигательных навыков, адаптивного поведения, социально-эмоциональной и познавательной сфер.

3. При проведении ЭЭГ-исследований у 12,3 % детей с дисфазией развития зарегистрированы эпилептиформные паттерны, которые носили субклинический характер. При этом эпилептиформная активность чаще выявлялась при ОНР 1-го уровня (16,1% пациентов), чем при ОНР 2-го уровня (8,8%), то есть частота ее встречаемости возрастала при более значительном отставании в речевом развитии.

4. Проявления диефазии развития могут быть предвестниками психоневрологических расстройств, формирование клинической картины которых проходит через стадию диефазии: дислексии и дисграфии, СДВГ, аутизма. В других случаях диефазии развития, обусловленных ранними повреждениями ЦНС, последствия которых полностью не преодолеваются, в младшем школьном возрасте отмечаются дислалия с ОНР 3-го уровня, церебрастенический синдром, синдром вегетативной дисфункции с частыми головными болями, хронические моторные тики, ночной энурез.

5. Препараты ноотропного ряда пантогам, церебролизин и энцефабол оказывают у детей с дисфазией развития положительное влияние на показатели экспрессивной и импрессивной речи, а также речевое внимание, способствуют уменьшению эмоциональных и психосоматических нарушений, церебрастенических проявлений, моторной неловкости, улучшению характеристик активного внимания, поведения и эмоционального контроля.

Практические рекомендации.

1. Разработанная комплексная программа обследования детей с дисфазией развития, включающая методы как качественной, так и количественной оценки характерных нарушений, рекомендуется к применению для оценки степени выраженности проявлений диефазии и сопутствующих ей нарушений, контроля эффективности коррекционных мероприятий.

2. В комплексной терапии диефазии развития у детей должны применяться препараты ноотропного ряда (пантогам, церебролизин, энцефабол), которые целесообразно назначать в возрастных дозах, в режиме монотерапии в течение двух месяцев.

3. Дети с дисфазией должны находиться под динамическим наблюдением специалистов, особенно детского невролога, для своевременного выявления признаков декомпенсации имеющихся когнитивных и поведенческих нарушений, которые служат показанием для проведения коррекционных мероприятий, включающих медикаментозную терапию с применением препаратов ноотропного ряда.

4. При выявлении эпилептиформных изменений на ЭЭГ пациентам с дисфазией развития показано проведение видео-ЭЭГ-мониторирования в состоянии бодрствования и сна с последующим периодическим контролем ЭЭГ и наблюдением невролога в динамике.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Козлова Е.В. Дисфазия развития: оценка эффективности лекарственной терапии /Заваденко H.H., Козлова Е.В., Колтунов И.Е.// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова.- 2012,- том 112, № 7, вып. 2.- С. 90-95.

2. Козлова Е.В. Дисфазия развития: возможности фармакотерапии в комплексной коррекции нарушений /Заваденко H.H., Козлова Е.В., Колтунов И.Е., Лильин Е.Т.// Детская и подростковая реабилитация.- 2012.- № 2 (19). - С. 16-24.

3. Козлова Е.В. Лекарственная терапия при дисфазии развития у детей /Заваденко H.H., Козлова Е.В.// Фарматека.- 2013.- Ks 1.- С. 56-60.

4. Козлова Е.В. Дисфазия развития: клинико-катамнестическое исследование /Козлова Е.В., Заваденко H.H.// Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского.-2013,- том 92, № 2,- С. 173-174.

5. Козлова Е.В. Дисфазия развития у детей: перспективы нейротрофической терапии /Заваденко H.H., Козлова Е.В.// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.- 2013.- том 113, № 5, вып. 2.- С. 43-47.

6. Козлова Е.В. Клиническое применение пиритинола в нейропедиатрии /Заваденко H.H., Нестеровский Ю.Е., Козлова Е.В.// Вопросы современной педиатрии,- 2013.- том 12, № 4,- С. 32-37.

7. Козлова Е.В. Дисфазия развития: оценка исходов к младшему школьному возрасту /Заваденко H.H., Козлова Е.В., Щедеркина И.О.// Сборник «Когнитивные нарушения у детей. Современные подходы к диагностике, коррекции и развитию речи. Материалы III Всероссийской мультидисциплинарной научно-практической конференции с международным участием». Пермь.- 27 февр. - 1 марта 2013 г.- С. 63-66.

8. Козлова Е.В. Оценка эффективности лекарственной терапии при дисфазии развития у детей /Козлова Е.В., Заваденко H.H.// Сборник «Когнитивные нарушения у детей. Современные подходы к диагностике, коррекции и развитию речи. Материалы III Всероссийской мультидисциплинарной научно-практической конференции с международным участием». Пермь.- 27 февр. - 1 марта 2013 г.- С. 84-91.

9. Козлова Е.В. Дисфазия развития у детей и возможности ее лекарственной терапии /Козлова Е.В., Заваденко H.H.// Материалы VII съезда Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины, Москва,- 24-25 сентября 2012 г. Вопросы практической педиатрии.- 2012,- том 7, прил. 1,- С. 17.

10. Козлова Е.В. Дисфазия развития - ретроспективное исследование /Заваденко H.H., Козлова Е.В.// Сборник материалов XVII Съезда педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». Москва. -14-17 февраля 2013 г.- С. 225.

И. Козлова Е.В. Дисфазия развития: нейробиологические основы и возможности фармакотерапии /Козлова Е.В., Заваденко H.H.// Сборник материалов. IV Балтийский конгресс по детской неврологии. Санкт-Петербург.- 3-4 июня 2013,- С. 56-57.

Список сокращений

ДЭРД - доброкачественные эпилептиформные разряды детства

МКБ-10 - Международная классификация болезней 10-го пересмотра

НИЛ - научно-исследовательская лаборатория

ОНР - общее недоразвитие речи

СРРР - специфические расстройства развития речи

СДВГ - синдром дефицита внимания и гиперактивности

ЦНС - центральная нервная система

ЭЭГ - электроэнцефалография

DP-3 - шкалы Developmental Profile З

ESES - electrical status epilepticus during slow sleep

Подписано в печать: 03.10.2013 Объем: 1,0 п.л. Тираж: 100 экз. Заказ № 192 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, пр-т Вернадского, д. 39 (495) 363-78-90; www.reglet.ru