Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Роль диебиоза кишечника в прогрессировании цирроза печени и развитии нарушений внутрисердечной гемодинамики

На правах рукописи

АНИКИНА ЕЛЕНА ВИКТОРОВНА

Роль дисбиоза кишечника в прогрессировании цирроза печени и развитии нарушений внутрисердечной гемодинамики

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

8 АПР 2015

Москва-2015

005567047

005567047

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор Яковенко Эмилия Прохоровна

Официальные оппоненты:

Максимов Валерий Алексеевич - доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник Медицинской службы Научно-технического центра Межотраслевого научно-технического объединения "Гранит" города Москвы

Парфенов Асфольд Иванович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом патологии кишечника ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр Департамента здравоохранения города Москвы » Ведущее учреждение:

ГБОУ ДПО "Российская медицинская академия последипломного образования" Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита диссертации состоится «_»_2015 года в_часов на

заседании диссертационного совета Д 208.072.01 при ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

Автореферат разослан «_»_2015 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

А.С. Духанин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Цирроз печени (ЦП) находится на девятом месте среди причин смерти людей старше 40 лет во всем мире и на шестом - в России (Д.А Гусев, 2009; M. Blachier, H. Leleu, M. Peck-Radosavljevic et al., 2013; C.A. Белякин, C.B. Плюснин, A.H. Бобров, 2013). С усовершенствованием методов диагностики и лечения заболевания продолжительность жизни больных ЦП существенно возросла.

В течение последних лет уточняются факторы риска прогрессирования и декомпенсации ЦП и разрабатываются методы их коррекции. Одним из таких факторов, по мнению отечественных и зарубежных авторов, является нарушение состава кишечной микрофлоры, которое играет роль в прогрессировании ЦП и развитии осложнений портальной гипертензии, а также в формировании симптомов диспепсии. (К.В. Жданов, С.М. Захаренко, Д.А. Гусев, 2012; Э.П. Яковенко, A.B. Каграманова, A.B. Яковенко и др., 2012; J. Almeida, S. Galhenage, J. Yu et al., 2006). Дисбиоз кишечника является основным источником эндотоксемии при ЦП. Бактериальные эндотоксины не просто участвуют во вторичном поражении печени, но и стимулируют печеночные макрофаги к избыточной выработке провоспалительных цитокинов: интерлейкина (ИЛ)-lß, ИЛ-6, фактора некроза опухоли альфа (TNF-a), которые в свою очередь оказывают местное и системное повреждающее действие на организм. Не исключено опосредованное действие дисбиоза кишечника на сердечно-сосудистую систему у пациентов ЦП, что требует уточнения (Т.М. Bauer, H. Schwacha, В. Steinbruckner et al., 2002; Д.В. Гарбузенко, 2007; F. Noack, A. Zipprich, M. Dollinger, 2011). На Всемирном конгрессе гастроэнтерологов (2013г.) были представлены исследования, свидетельствующие о том, что длительное назначение кишечных антисептиков (рифаксимина) у больных ЦП ассоциируется со снижением риска развития осложнений портальной гипертензии и увеличения продолжительности жизни пациентов (V. Sharma, R. Sharma, В. Bharadwaj, 2013).

В 50-х годах 20 века было установлено, что у большинства больных ЦП алкогольной этиологии выявляется гипердинамический тип кровообращения с повышенным ударным объемом и сниженным периферическим сопротивлением (J. Alexander, P. Mishra, N. Desai et al., 2007; F. Firlinger, R. Buder, C. Kaprai et al., 2006; S. Moller, J.H. Henriksen, 2002). В последующем по мере усовершенствования методов кардиологического исследования у значительного числа пациентов ЦП различной этиологии были обнаружены также нарушения внутрисердечной гемодинамики, такие как снижение фракции выброса (ФВ) менее 55% в покое, недостаточное повышение сердечного выброса при физической или фармакологической нагрузке, уменьшение отношения E/A менее 1,0 и увеличение более 200 мс времени раннего диастолического наполнения (DT). В 2005 г. на Всемирном съезде гастроэнтерологов в Монреале было предложено данные изменения обозначать как цирротическая кардиомиопатия (J. Alexander, Р. Mishra, N. Desai et al., 2007; S. Alqahtani, T. Fouad, S. Lee, 2008; F. Firlinger, R. Buder, C. Kaprai et al., 2006). Однако некоторые исследователи к вышеуказанным критериям цирротической кардиомиопатии относят также увеличенный ударный объем (S.K. Baik, T.R. Fouad, S. Lee, 2007; M.S. Desai, Z. Shabier, M. Taylor et al., 2010; H. Liu, D. Song, S. Lee, 2002), гипертрофию левого желудочка (J1>K) и расширение камер сердца (Н. Liu, D. Song, S. Lee, 2002; С.A. Fourlas, A.A. Alexopoulou, 2004). Следовательно, критерии диагностики цирротической кардиомиопатии у больных ЦП требуют уточнения.

Механизмы формирования цирротической кардиомиопатии недостаточно изучены. Ряд авторов связывают патологические изменения сердца у больных ЦП с дисфункцией ß-рецепторов, с выделением кардиодепрессивных субстанций - цитокинов, оксида азота, эндотоксинов. Особый интерес представляют результаты исследований о выработке последних у больных ЦП с дисбиозом кишечника. Считается, что избыточный бактериальный рост (ИБР) в тонкой кишке является одним из факторов, ответственным за повышенный синтез оксида азота и цитокинов, в частности MJI-lß, ИЛ-б, TNF-a (Т.М. Bauer, Н. Schwacha, В. Steinbruckner et al., 2002; F. Noack, A. Zipprich, M. Dollinger, 2011). В тоже время роль

толстокишечного и сочетанного дисбиоза в развитии системной воспалительной реакции у пациентов ЦП остается неизученной.

Цель исследования: определить роль нарушения состава кишечной микрофлоры в прогрессировании ЦП, формировании диспепсических расстройств и нарушений внутрисердечной гемодинамики. Задачи исследования:

1. Изучить частоту выявления ИБР в тонкой кишке и дисбактериоза толстой кишки у больных ЦП;

2. Оценить влияние дисбиоза кишечника на течение ЦП и развитие осложнений портальной гипертензии;

3. Уточнить роль нарушений кишечной микрофлоры в формировании желудочной и кишечной диспепсии у пациентов ЦП;

4. Определить концентрацию сывороточных провоспалительных цитокинов: ИЛ-1Р, ИЛ-6, ТЫИ-а при ЦП в зависимости от состава кишечной микрофлоры;

5. Исследовать показатели внутрисердечной гемодинамики у больных ЦП;

6. Уточнить роль кишечного дисбиоза в патогенезе нарушений внутрисердечной гемодинамики у больных ЦП.

Научная новизна

Впервые было показано, что по мере увеличения частоты выявления сочетанного дисбиоза (ИБР в тонкой кишке и толстокишечного дисбактериоза) нарастала декомпенсация ЦП.

Впервые было обнаружено, что сочетанное нарушение микрофлоры кишечника играет ведущую роль в формировании абдоминального болевого синдрома и диспепсических расстройств у больных ЦП.

Впервые был изучен профиль провоспалительных цитокинов при ЦП в зависимости от состояния кишечной микрофлоры. У всех больных ЦП было обнаружено повышение концентрации сывороточных провоспалительных цитокинов (ИЛ-1р, ИЛ-6, ТЫР-а), однако при наличии дисбиоза кишечника их уровень оказался наиболее высоким.

Было показано, что у большинства больных ЦП выявлены изменения внутрисердечной гемодинамики и морфометрических показателей, в тоже время впервые было отмечено, что лишь у незначительной части наблюдаемых они соответствовали общепринятым критериям диагностики цирротической кардиомиоапатии.

Впервые было обнаружено, что нарушение кишечной микрофлоры при ЦП и ассоциированный с ним повышенный уровень сывороточных провоспалительных цитокинов играют роль в патогенезе формирования нарушений внутрисердечной гемодинамики.

Практическая значимость

Абдоминальный болевой синдром и синдромы желудочной и кишечной диспепсии у больных ЦП могут быть косвенными признаками кишечного дисбиоза. В комплексное исследование пациентов ЦП необходимо включать тесты для оценки состава микрофлоры тонкой и толстой кишки.

Наличие у больных ЦП ИБР в тонкой кишке и толстокишечного дисбактериоза, которые сопровождаются повышенным уровнем провоспалительных цитокинов в крови (ИЛ-10, ИЛ-6, ТЫР-а), является показанием для проведения исследования внутрисердечной гемодинамики.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У большинства больных ЦП выявляется сочетанный тип нарушения кишечной микрофлоры (ИБР в тонкой кишке и дисбактериоз толстой кишки). Дисбиоз кишечника усугубляет тяжесть ЦП и увеличивает риск развития осложнений портальной гипертензии.

2. Нарушение кишечной микрофлоры играет существенную роль в формировании абдоминального болевого синдрома и диспепсических расстройств у пациентов ЦП.

3. У больных ЦП обнаруживается повышенный уровень провоспалительных цитокинов (ИЛ-1Р, ИЛ-б, Т№-а), концентрация, которых существенно возрастает при наличии дисбиоза кишечника.

4. У 84,9% пациентов ЦП выявляются нарушения внутрисердечной гемодинамики, тяжесть, которых нарастает по мере декомпенсации ЦП,

повышения уровня провоспалительных цитокинов и наличия дисбиоза кишечника.

Внедрение в практику.

Результаты работы внедрены в лечебную практику:

- 2 терапевтического отделения филиала № 4 ГБУЗ «ДЦ № 5 ДЗМ» (ГП № 190) г. Москвы,

- гастроэнтерологического отделения ФГБУ «Клиническая больница» Управления делами Президента РФ,

- гастроэнтерологического отделения НХМЦ им. Пирогова г. Москвы.

Материалы диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедре гастроэнтерологии ФДПО ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России и на кафедре внутренних болезней института усовершенствования врачей ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова Минздрава России».

Апробация работы

Апробация состоялась 5 сентября 2014 года на совместной научной конференции коллективов кафедры гастроэнтерологии ФДПО ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России, кафедры общей терапии ФДПО ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России и кафедры внутренних болезней института усовершенствования врачей ФГБУ «Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова Минздрава России».

Материалы диссертации доложены на XX Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (2013 г), на XXIII съезде научного общества гастроэнтерологов России (2013 г.), XIX конгрессе ЦНИГ "Гепатология сегодня" (2014г.), на 16-й международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2014», школе терапевтов НХМЦ им. Пирогова 2014, на ХХМП съезде научного общества гастроэнтерологов России (2014 г.).

Публикации:

По результатам диссертации опубликовано 6 работ в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 139 страницах и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего отечественных 109 и 121- зарубежных источников. Работа содержит 29 таблиц и 12 рисунков.

Материалы и методы исследования

В исследование включено 134 пациента ЦП и 20 здоровых лиц, которые были распределены в 2 группы: основную и контрольную. Набор пациентов проводился в гастроэнтерологических отделениях ФГБУ «Клиническая больница» Управления делами Президента РФ и НХМЦ им. Пирогова города Москвы.

В основную группу было включено 134 больных ЦП вирусной и алкогольной этиологии. Среди обследованных было 97 мужчин и 37 женщин в возрасте от 29 до 75 лет (средний возраст 53,6+0,9).

В контрольную группу вошли 20 человек (12 мужчин и 8 женщин) без органических заболеваний печени и сердца в возрасте от 18 до 45 лет (средний возраст 29,6+1,0).

Критерии включения пациентов в исследование: 1) ЦП алкогольной этиологии при воздержании от приема алкоголя в течение 6 и более месяцев до включения в исследование; 2) ЦП вирусной этиологии; 3) информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения пациентов из исследования: 1) наличие ЦП другой этиологии; 2) наличие эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки пищевода, желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки, рубцовые изменения пилоробульбарной зоны; 3) наличие хронического панкреатита, желчнокаменной болезни, воспалительных заболеваний кишечника (неспецифического язвенного колита, болезни Крона, ишемического колита); 4) наличие опухолевых процессов любой локализации; 5) наличие у пациентов сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний (гипертонической болезни, ишемической болезни сердца, недостаточности кровообращения, пороков сердца).

Диагноз ЦП основывался на данных анамнеза, с учетом результатов физикального, лабораторно-инструментального и в ряде случаев морфологического исследования.

Портальная гипертензия при ЦП подтверждалась клинически, результатами фиброгастородуоденоскопии, ультразвукового исследования и компьютерной томографией брюшной полости.

На основании клинико-лабораторных данных оценивалась степень тяжести ЦП по шкале Child-Pugh с выделением класса А, класса В, класса С (R.N. Pugh, I.M. Murray-Lyon, J.L. Dawson et al., 1973).

Все клинические проявления были распределены в группы по механизму их развития. Комплекс печеночных проявлений включал: астенический синдром; отечно-асцитический синдром; гепатомегалию; спленомегалию; желтуху; синдром малых печеночных знаков; печеночную энцефалопатию; геморрагический синдром; трофологическую недостаточность; кожный зуд; гинекомастию; контрактуру Дюшоитрена.

В группу клинических проявлений, обусловленных нарушением функции кишечника, относили симптомы характерные для синдрома раздраженной кишки (СРК), которые у пациентов ЦП обозначались нами, как и другими авторами, «СРК - подобные нарушения» (F. Farrokhyar, J.К. Marshall, В. Easterbrook et al., 2006; E.B. Попова, 2012; A.B. Каграманова, 2010). При этом в зависимости от характера нарушения стула выделялись СРК - подобные нарушения с запором, диареей и смешанного типа. Синдром метеоризма и абдоминальный болевой синдром, если они не сочетались с изменениями частоты стула и консистенции кала, анализировались самостоятельно. В группу функциональной желудочной диспепсии входили два варианта синдрома: эпигастральная боль и постпрандиальный дистресс-синдром (D.A. Drossman, 2006; Л.И. Буторова, Г.М. Токмулина, 2014;).

Определение количественного содержания ИЛ-ip, ИЛ-6, TNF-a проводилось иммуноферментным методом с использованием тест-систем ООО «Протеиновый контур», «Цитокин» (С.-Петербург) и DiaMed, (Швейцария).

Для выявления дисбиоза толстой кишки выполнялось бактериологическое исследование кала по общепринятой методике, а

интерпретация полученных результатов - в соответствии с Российским отраслевым стандартом (Приказ МЗ РФ №¡231 от 9.06.2003, ОСТ 91500.11.0004-2003). Для определения избыточного бактериального роста в тонкой кишке выполнялся водородный дыхательный тест с лактулозой с использованием анализатора концентрации ионов водорода в выдыхаемом воздухе ЕС60 Gastrolyzer (Bedfont Tech. Inst., Великобритания). Критерием ИБР в тонкой кишке считалось превышение базального уровня концентрации ионов водорода или нарастание ее в выдыхаемом воздухе в двух последовательных измерениях после приема лактулозы более 20ррт (В. Walters, S.J. Vanner, 2005).

При анализе результатов исследования состояния микробиоценоза кишечника наблюдаемых больных нами были выделены два типа нарушений: изолированный тип (толстокишечный дисбиоз или ИБР в тонкой кишке) и сочетанный тип (толстокишечный дисбиоз и ИБР в тонкой кишке).

Для оценки внутрисердечной гемодинамики выполнялось эхокардиографическое исследование (ЭХО-КГ). ЭХО-КГ проводилось с помощью аппарата Vivid-7, PHILIPS-IE33 по общепринятой методики. При оценке эхокардиограмм оценивали общепринятые параметры центральной внутрисердечной гемодинамики, размеры полостей, толщину стенок (A.B. Струтынский, 2014; R.M. Lang, M. Bierig, R.B. Devereux et al., 2012).

Статистическая обработка средних величин проводилась методом вариационной статистики, с использованием критерия Стьюдента (уровень достоверности р<0,05). Статистическая обработка относительных величин осуществлялась с помощью критерий X2 с применением программы STATISTICA Application версия 7.0610.

Результаты собственных исследований

Из 134 больных включенных в исследование ЦП алкогольной этиологии был диагностирован у 89 (66,4%), вирусной этиологии - у 45 (33,6%) пациентов. ЦП класса А был установлен у 31(23,1%), класса В - у 66 (49,3%) и класса С - у 37 (27,6%) пациентов.

У обследованных больных ЦП основные печеночные проявления были представлены астеническим синдромом (79,8%) и огечно-асцитическим синдромом (87,3%), а так же гепатомегалией (76,9%) и желтухой (69,4%).

Портальная гипертензия была диагностирована у 100% наблюдаемых нами пациентов ЦП.

У 104 (77,6%) больных ЦП были обнаружены клинические проявления, обусловленные нарушением функции желудка и кишечника. Из клинических проявлений, обусловленных нарушением функции кишечника, у 35,1% пациентов ЦП выявлялся абдоминальный болевой синдром, у 19,4% -синдром метеоризма и у 19,4% - СРК-подобные нарушения. Из клинических проявлений, связанных с нарушением функции желудка, у 25,4% больных наблюдался постпрандиальный дистресс-синдром и у 3% - синдром эпигастральной боли. Частота клинических синдромов, отражающих нарушение кишечной и желудочной функции, не зависела от стадии компенсации ЦП.

Нарушение кишечной микрофлоры было обнаружено у 105 (78,4%) больных ЦП, из них у 35 (33,3%) был выявлен изолированный толстокишечный дисбактериоз, у 20 (19,1%) - изолированный ИБР в тонкой кишке, а у 50 (47,6%) - сочетанный дисбиоз (толстокишечный дисбиоз и ИБР в тонкой кишке). Частота выявления дисбиоза кишечника у пациентов алкогольным и вирусным ЦП существенно не различалась и составила 78,6% и 77,8% соответственно.

В литературе опубликовано достаточное количество работ, посвященых изучению состояния микробиоценоза тонкой кишки у больных ЦП. Частота выявления ИБР в тонкой кишке при ЦП колеблется от 30% до 69% (М.С. Жаркова, 2012; C.Y. Yang, C.S. Chang, G.H. Chen, 1998). В тоже время имеются единичные публикации, посвященные состоянию толстокишечной микрофлоры у больных ЦП, где частота выявления дисбактериоза толстой кишки составляет 61% - 75,9% (К.В. Жданов, С.М.Захаренко, Д.А. Гусев, 2012; A.B. Каграманова, 2010). В доступной литературе нами найдена лишь одна публикация, в которой при параллельном изучении состояния микрофлоры тонкой и толстой кишки кишечный дисбиоз был выявлен у 70% больных ЦП (Э.П. Яковенко, A.B. Каграманова, A.B. Яковенко и др., 2012).

В проведенном нами исследовании у пациентов ЦП с сочетанным дисбиозом кишечника наблюдалось нарастание тяжести заболевания (табл.1).

Таблица 1

Стадии компенсации ЦП по шкале С1и1с1-Р11§11 и частота выявления осложнений портальной гипертензии в зависимости от состояния кишечного микробиоценоза

Осложнения ПГ Состояние кишечной микробиоты

Норма (п - 29) Сочетанный ИБР в тонкой кишке и толстокишечный дисбактериоз (п - 50) Изолированные толстокишечный дисбактериоз или ИБР тонкой кишки (п - 55)

п % п % п %

Номер графы 1 2 3

ЦП класс А 17 58,6 б1 12 8 14,6

ЦП класс В 24,1 24' 48 35' 63,6

ЦП класс С 51 17,2 201'3 40 12* 21,8

Печеночная энцефалопатия 2-3 степени 6» 20,7 40 м 80 29'-' 52,7

Асцит 102 34,5 33 66 212 38,2

Асцит перитонит О1 0 9и 18 З2 5,5

Гепаторенальный синдром О1 0 10м 20 3' 5,5

Гиперспленизм 92 31,0 40м 80 292 52,7

Кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода в анамнезе О2-' 0 19' 38 91 16,4

1В

Примечание. В данной и последующих таблицах верхний индекс обозначает номера граф, с показателями которых имеются статистически достоверные различия.

Представленные в таблице 1 результаты исследования свидетельствуют о том, что в группе больных ЦП с нормальным составом кишечной микрофлоры преобладают пациенты ЦП класса А (58,6%), в группе с изолированным дисбиозом кишечника - класса В (63,6%), в группе с сочетанным дисбиозом - класса С (40%). Частота выявления осложнений портальной гипертензии возрастала при сочетанном дисбиозе кишечника.

Таким образом, в исследовании было обнаружено, что у пациентов ЦП при сочетанном типе дисбиоза кишечника значительно чаще выявлялись осложнения портальной гипертензии, и наблюдалось нарастание тяжести ЦП. Следовательно, сочетанный дисбиоз отягощает течение ЦП и способствует его декомпенсации. Полученные нами результаты согласуются с данными J. Bures с соавторами (2010г.) и J. Goulis (2001г.).

Для оценки роли кишечного дисбиоза в формировании синдромов кишечной и желудочной диспепсии нами был произведен анализ клинических проявлений у пациентов ЦП в зависимости от состояния кишечной микрофлоры. СРК-подобные нарушения всех типов были выявлены у 23,8% больных ЦП с дисбиозом кишечника и у 3,4% с нормальным составом кишечной микрофлоры. У больных ЦП с дисбиозом кишечника преобладали СРК-подобные нарушения с запором (рис. 1).

нарушения всех нарушения с нарушения с нарушения

типов запором диареей смешанного типа

I] с дисбиозом кишечника □ с нормальным составом кишечной микрофлоры

Рисунок 1. Частота выявления СРК-подобных нарушений в зависимости от состояния кишечной микрофлоры

Примечание: * - в данном и последующих рисунках свидетельствует о достоверности различий сравниваемых показателей

Абдоминальный болевой синдром и синдром метеоризма были выявлены у 40,9% и 23,8% больных ЦП с наличием дисбиоза кишечника и у 13,8% и 3,4% с отсутствием дисбиоза кишечника соответственно (рис.2).

синдром

□ с дисбиозом кишечника

□ с нормальным составом кишечной микрофлоры Рисунок 2. Частота выявления абдоминального болевого синдрома и

синдрома метеоризма в зависимости от состояния кишечной микрофлоры

Функциональная желудочная диспепсия по типу постпрандиального дистресс-синдрома наблюдалась значительно чаще у больных ЦП с дисбиозом кишечника (29,5%), в сравнении с пациентами ЦП с нормальным составом кишечной микрофлоры (10,3%). Тогда как частота выявления желудочной диспепсии по типу эпигастральной боли оказалась идентичной у пациентов с наличием и отсутствием нарушений состава кишечной микрофлоры (рис. 3).

дистресс-синдром боли

И с дисбиозом кишечника □ с нормальным составом кишечной микрофлоры Рисунок 3. Частота выявления синдромов функциональной желудочной диспепсии в зависимости от состояния кишечной микрофлоры

Синдромы желудочной и кишечной диспепсии отсутствовали у 30 больных ЦП, из них у 68,9% определялся нормальный состав кишечной микрофлоры и у 9,5% пациентов был выявлен дисбиоз кишечника. Таким образом, СРК-подобные нарушения различных типов, абдоминальный болевой синдром, синдром метеоризма, постпрандиальный дистресс-синдром чаще наблюдались у больных ЦП с сочетаным дисбиозом кишечника. Полученные нами данные свидетельствуют о том, что кишечный дисбиоз является несомненным механизмом развития синдромов желудочной и кишечной диспепсии.

Согласно поставленным задачам нами был изучен цитокиновый профиль ИЛ-1Р, ИЛ-6, Т№-а у 40 пациентов ЦП, из них 30 с дисбиозом кишечника и 10 с нормальным составом кишечной микрофлоры, а также 10 здоровых лиц, с целью уточнения роли дисбиоза кишечника во влиянии на состояние сывороточных провоспалительных цитокинов у больных ЦП. Содержание ИЛ-10, ИЛ-6, ТЫР-а составили 165,8±23,4пг/мл и 20,2 ±3,7 пг/мл; 130,5±19,2пг/мл и 5,3 ±1,03пг/мл; 261,7±32,0пг/мл и 26,4 ±2,8пг/мл у пациентов ЦП и здоровых лиц, соответственно. Таким образом, средняя концентрация цитокинов ИЛ-1|3, ИЛ-6, ТОТ-а у больных ЦП превышала значения контрольной группы, что согласуется с данными других авторов (и.

Thalheimer, C.K. Triantos, D.N. Samonakis et al., 2005; А.И. Конопля, С.А. Прибылов, 2006).

При оценке уровня сывороточных провоспалительных цитокинов ИЛ-1 р, ИЛ-6, TNF-a в зависимости от стадии компенсации ЦП оказалось, что по мере нарастания степени тяжести ЦП отмечалось повышение концентрации данных цитокинов.

Механизмы повышенной выработки провоспалительных цитокинов у пациентов ЦП многообразны, однако нами изучалась роль кишечного дисбиоза в их продукции. С этой целью был изучен уровень сывороточных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6, TNF-a у больных ЦП в зависимости от состояния кишечного микробиоценоза, результаты которого представлены в таблице 2.

Таблица 2

Уровень сывороточных провоспалительных цитокинов у больных ЦП

в зависимости от состояния кишечного микробиоценоза

Показатели, пг/мл Концентрация сывороточных цитокинов

ЦП с дисбиозом, кишечника (п - 30) ЦП с нормальной микрофлорой, (п -10) Р

ил-ip 254,6±20,1 76,8±3,5 Р <0,05

ИЛ-6 198,9±16,1 60,8±2,5 Р <0,05

TNF-a 413,7±25,0 106,5±6,4 Р <0,05

Примечание: В данной и последующих таблицах Р<0,05 свидетельствует о достоверности различий сравниваемых показателей.

Из результатов, представленных в таблице 2, следует, что у больных ЦП с дисбиозом кишечника уровень сывороточных провоспалительных цитокинов оказался достоверно выше, чем у больных ЦП с нормальным составом кишечной микрофлоры.

Таким образом, существенное повышение уровня сывороточных провоспалительных цитокинов у больных ЦП с кишечным дисбиозом позволяет предположить, что нарушение нормального состава кишечной микрофлоры является важным фактором формирования системного воспаления при ЦП.

Для оценки систолической и диастолической функций миокарда и морфометрических показателей сердца было выполнено ЭХО-КГ 53 больным ЦП и 20 здоровым лицам.

При анализе показателей ЭХО-КГ у пациентов ЦП в отличие от здоровых лиц было выявлено значительное увеличение ударного объема ЛЖ, толщины межжелудочковой перегородки (МЖП) и задней стенки ЛЖ, давления в легочной артерии, времени DT и размеров камер сердца: левого желудочка, правого желудочка (ПЖ), левого предсердия (ЛП), правого предсердия (ПП), и уменьшение ФВ ЛЖ и отношения Е/А.

Достоверные различия средних значений показателей ЭХО-КГ больных ЦП и контрольной группы свидетельствуют о наличии патологических изменений структуры и функции сердца у пациентов ЦП. Аналогичные результаты получены в работах Н.Ф. Берестень (2000г.), Т.В. Крутовой (2003г.), М.А Жариковой (2004г.), Т.Р. Касьяновой (2014г.).

Особое внимание нами уделялось снижению фракции выброса ЛЖ менее 55% в покое, уменьшению отношения Е/А менее 1,0 и увеличению DT более 200 мс - показателям, которые используются как основные диагностические критерии цирротической кардимиопатии (J. Alexander, 2007; F. Firlinger, R. Buder, С. Kapral et al., 2006; F. Wong, 2009).

Патологические изменения параметров ЭХО-КГ были выявлены у 45 (84,9%) из 53 больных ЦП в различном сочетании. При анализе показателей, входящих в критерии цирротической кардиомиопатии, оказалось, что снижение ФВ ЛЖ менее 55% в покое было диагностировано только у 5 (9,4%) пациентов, уменьшение отношение Е/А менее 1,0 - у 11 (20,8%) и увеличение времени DT более 200 мс - у 11 (20,8%) больных ЦП. Одновременно вышеуказанные показатели были обнаружены у 7,5% больных ЦП. Кроме того у 66% наблюдаемых пациентов были выявлены расширение различных камер сердца, у 20,8% гипертрофия стенок ЛЖ. Диастолическая дисфункция была диагностирована у 15 (28,4%) больных ЦП, из них 1 степень тяжести (замедленная релаксация) - у 13 (86,7%), 2 степень (псевдонормального расслабления) - у 2 (13,3%). Анализ литературных данных показал, что результаты исследований по изучению внутрисердечной гемодинамики у больных ЦП противоречивы. Так, в нашем

исследовании основные критерии цирротической кардиомиопатии были выявлены у 7,5% пациентов ЦП, тогда как в работе S. Shaikh с соавторами (2011г.) они были обнаружены у 44,6%.

По результатам нашего исследования снижение ФВ ЛЖ менее 55% в покое было обнаружено только у 9,4% больных ЦП. Низкую частоту выявления систолической дисфункции можно объяснить тем, что она проявляется позже диастолической дисфункции и обусловлена чаще всего физической и эмоциональной нагрузкой (S.K. Baik, T.R. Fouad, S. Lee, 2007). В нашей работе диастолическая дисфункция была выявлена у 28,4% больных ЦП, но некоторые авторы считают, что истинные цифры диастолической недостаточности занижены и необходимы более точные методы ее выявления (A. Figueiredo, F. Romero-Bermejo, R. Perdigoto et al., 2012).

Таким образом, полученные нами результаты позволяют высказать предположение о необходимости уточнения критериев диагностики цирротической кардиомиопатии, а, возможно, и выделения стадий ее развития.

При сравнительном анализе показателей ЭХО-КГ у пациентов ЦП вирусной и алкогольной этиологии не было выявлено достоверных различий в зависимости от этиологии ЦП. Полученные в ходе нашей работы данные можно объяснить тем, что включенные нами в исследование больные, не употребляли алкоголь более 6 месяцев, а, значит, в момент исследования не подвергались его токсическому действию. Следовательно, полученные гемодинамические изменения связанны не с причиной заболевания, а собственно с ЦП.

Нами была произведена оценка состояния внутрисердечной гемодинамики в зависимости от стадии компенсации ЦП. Оказалось, что фракция выброса ЛЖ, отношение Е/А и время DT не изменялись в зависимости от стадии компенсации ЦП. Размеры камер сердца и давление в легочной артерии увеличивались по мере нарастания тяжести ЦП. Толщина МЖП и задней стенки ЛЖ не менялась в зависимости от класса ЦП по Child-Pugh. Ударный объем ЛЖ, отражающий формирование гипердинамического типа кровообращения, нарастал по мере прогрессирования цирротического процесса. В тоже время значения большей части показателей ЭХО-КГ у

больных ЦП класса А были в пределах нормы, тогда как у пациентов ЦП класса В и С по шкале СЫИ-Р1щЬ в сравнении с контрольной группой выявлены их существенные различия.

Таким образом, размеры камер сердца, толщина стенок ЛЖ, давление в легочной артерии, ударный объем ЛЖ изменялись в зависимости от стадии компенсации по шкале СЫИ-Р^Ъ, что свидетельствуют о взаимосвязи между тяжестью заболевания и формированием нарушений внутрисердечной гемодинамики .

Механизмы развития и прогрессирования нарушений внутрисердечной гемодинамики до сих пор являются предметом дискуссий. Особый интерес вызывает гипотеза о выработке кардиодепрессивных субстанций у пациентов ЦП с дисбиозом кишечника. Нами изучены показатели ЭХО-КГ 53 больных ЦП, из которых у 41 (77,4%) пациентов был выявлен дисбиоз кишечника. Изменения внутрисердечной гемодинамики по ЭХО-КГ больных ЦП в зависимости от состояния кишечного микробиоценоза представлены в таблице 3.

Таблица 3

ЭХО-КГ показатели больных ЦП в зависимости от состояния

кишечного микробноценоза

Показатели Больные ЦП Контроль (п-20)

С дисбиозом кишечника (п - 41) С нормальной микрофлорой (п - 12)

Номер графы 1 2 3

Конечный диастолический размер ЛЖ, см 4,82^+0,06 4,48'+0,07 4,41'+0,13

Конечный диастолический объем ЛЖ, мл 116,9^+2,82 99,б'+4,02 96,7'+7,16

Конечный систолический размер ЛЖ, см 3,032'"'+0,04 2,77'+0,08 2,76'+0,09

Конечный систолический объем ЛЖ, мл 40,3'м+0,95 34,1'+2,14 32,1'+2,87

Диастолический размер ПЖ, см 3,04д-'+0,07 2,8'"'+0,098 2,5|-2+0,11

Диастолический размер ЛП, см 4,1123+0,07 3,73 '+0,12 3,4'+0,13

Диастолический объем ЛП, мл 74,32,3+2,93 5 5,0'+7,05 45,8'+2,09

Диастолический размер ПП, см 3,98^+0,03 3,59м+0,02 3,2''2+0,1

Диастолический объем ПП, мл 57,7^+1,87 40,б'+2,59 38,0'+2,45

Ударный объем ЛЖ, мл 77,972'3+1,98 67,8'+4,02 63,4'+2,99

ФВ ЛЖ, % 66,3^+1,07 68,0+2,41 70,4'+1,18

Диастолическая толщина МЖП, мм 1,07Д:>+0,02 0,95'+0,05 0,93'+0,04

Диастолическая толщина задней стенки ЛЖ, мм 1,05^+0,02 0,96м+0,03 0,82''2+0,03

Давление в легочной артерии 28,33+1,21 25,0'+2,41 15,5''2+1,19

Е/А 1,14^+0,05 1,43и+0,09 1,бб'-2+о,об

ОТ, мс 194'+4,1 186+3,6 182'+4,5

Из результатов, представленных в данной таблице, следует, что морфометрические параметры, в частности размеры левого и правого желудочка, левого и правого предсердий, толщина стенок ЛЖ оказались существенно больше у пациентов ЦП с дисбиозом кишечника. При оценке типа кровообращения выявлено, что ударный объем оказался достоверно выше у пациентов с дисбактериозом кишечника, тогда как значения ФВ практически не различались у пациентов ЦП обеих групп. Давление в легочной артерии оказалось более высоким у больных ЦП с наличием дисбиоза кишечника. При анализе диастолической функции ЛЖ более низким показателем оказался Е/А, который у пациентов ЦП с дисбиозом составил 1,14, без дисбиоза - 1,43 и контрольной группы - 1,66. В тоже время

ОТ у пациентов с дисбиозом было 194 мс, без дисбиоза - 186 мс и контрольной группы — 182 мс. Из 13 человек с диастолической дисфункцией той или иной степени у 12 (92,3%) больных ЦП был выявлен дисбиоз кишечника.

Значения всех показателей ЭХО-КГ больных ЦП с дисбиозом достоверно отличались от значений контрольной группы. То есть, у пациентов ЦП с кишечным дисбиозом изменения структуры и функции сердца оказались более выраженные, чем у больных с нормальным составом кишечной микрофлоры. У пациентов ЦП с наличием нормальной кишечной микрофлоры показатели ЭХО-КГ существенно не различались с данными контрольной группы, за исключением дистолической толщины задней стенки ЛЖ, диастолического размера ПЖ, дистолического размера ПП, давления в легочной артерии, отношения Е/А.

В проведенном нами исследовании была произведена оценка роли цитокинов в нарушении систолической и диастолической функции сердца. Оказалось, что у больных ЦП с признаками систолической дисфункции наблюдается значительное увеличение сывороточных провоспалительных цитокинов. Так, уровень ИЛ-10, ИЛ-6, ТОТ-а у пациентов ЦП с ФВ ЛЖ менее 55% составил 200,8пг/мл, 176,5 пг/мл, 386,1пг/мл, а с ФВ более 55% -125,6 пг/мл, 87,3 пг/мл, 137,8 пг/мл соответственно (р<0,05). При отношении Е/А менее 1,0 уровень ИЛ-10, ИЛ-6, ТЫР-а был максимальный и составил 221,5 пг/мл; 187,1 пг/мл; 369,6 пг/мл, соответственно, в сравнении с Е/А более 1,0 - 119,6 пг/мл; 80,2 пг/мл; 157,1 пг/мл, соответственно (р<0,05). При БТ более 200мс отмечалось достоверное повышение концентрации ИЛ-10, ИЛ-6, ТЫР-а (233,7 пг/мл; 180,5 пг/мл; 400,1 пг/мл, соответственно) в сравнении с ОТ менее 200мс (100,9 пг/мл; 92,3 пг/мл; 120,8 пг/мл, соответственно).

Полученные нами результаты исследования подтверждают роль избыточной выработки провоспалительных цитокинов, обусловленных дисбиозом кишечника, в развитии нарушений внутрисердечной гемодинамики.

Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что дисбиоз кишечника является патогенетическим фактором прогрессирования ЦП, увеличения частоты осложнений портальной гипертензии, формирования симптомов желудочной и кишечной диспепсии и нарушений внутрисердечной гемодинамики.

Выводы

1. Дисбиоз кишечника был обнаружен у 82,4% больных ЦП, из них сочетанный тип нарушения микрофлоры кишечника (избыточный бактериальный рост в тонкой кишке и толстокишечный дисбактериоз) - у 47,6%, изолированный ИБР - у 19,1%, изолированный толстокишечный дисбактериоз - у 33,3%.

2. У пациентов с сочетанным типом дисбиоза кишечника значительно чаще выявлялся субкомпенсированный и декомпенсированный ЦП и увеличивалась частота осложнений портальной гипертензии.

3. Ведущая роль в патогенезе развития диспепсических нарушений у пациентов ЦП принадлежит нарушению нормального состава кишечных бактерий. Синдромы желудочной и кишечной диспепсии имели место у 93% больных ЦП с наличием дисбиоза кишечника и у 7% - с нормальной микрофлорой, в тоже время частота их выявления не зависела от этиологии и степени компенсации ЦП.

4. У всех больных ЦП было обнаружено повышение уровня сывороточных провоспалительных цитокинов: ИЛ-1(3, ИЛ-б, ТЫР-а. Однако их концентрация существенно возрастала у больных ЦП с нарушением состава кишечной микрофлоры.

5. Изменения показателей ЭХО-КГ, свидетельствующие о нарушении внутрисердечной гемодинамики были выявлены у 84,9% больных ЦП. При этом показатели, отражающие систолическую и диастолическую дисфункцию, не зависели от стадии компенсации ЦП, тогда как изменения морфометрических параметров усугублялись с нарастанием декомпенсации заболевания.

6. Наличие кишечного дисбиоза у больных ЦП ассоциировалось с нарушением всех изучаемых показателей внутрисердечной гемодинамики,

включая систолическую и диастолическую функцию ЛЖ, а также морфометрические параметры, что позволяет рассматривать его в качестве одного из механизмов формирования нарушений внутрисердечной гемодинамики.

7. У пациентов ЦП с наличием фракции выброса менее 55% в покое, E/A менее 1,0, DT более 200мс (признаков, входящих в основные критерии цирротической кардиомиопатии) был выявлен наиболее высокий уровень провоспалительных цитокинов, что подтверждает их роль в развитии нарушении внутрисердечной гемодинамики. Практические рекомендации

1. Выявление у больных ЦП синдромов желудочной и кишечной диспепсии следует рассматривать как скрининговый метод диагностики кишечного дисбиоза.

2. В программу обследования больных ЦП необходимо включить исследование состояний кишечной микрофлоры с целью уточнения механизмов формирования синдромов желудочной, кишечной диспепсии и абдоминального болевого синдрома.

3. При ведении пациентов ЦП необходимо учитывать, что наличие дисбиоза кишечника ассоциировано с повышением уровня цитокинов, которые в свою очередь влияют на показатели внутрисердечной гемодинамики.

4. Больным ЦП с наличием дисбиоза кишечника необходимо проведение оценки показателей ЭХО-КГ для раннего выявления нарушений внутрисердечной гемодинамики.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Аникина, Е.В. Синдром кишечной диспепсии у больных хроническим панкреатитом / A.B. Яковенко, Э.П. Яковенко, Е.В. Аникина и др. // Доктор. Ру. - 2014. - №3 (7). - С.66-68.

2. Аникина, Е.В. Инновационные многовидовые мультиштаммовые пробиотики в клинической практике / Э.П. Яковенко, Е.В. Аникина, A.B. Яковенко и др. // Лечащий врач. - 2014. - №5. - С. 77-82.

3. Аникина, E.B Дисбиоз кишечника и состояние внутрисердечной гемодинамики у больных циррозом печени. Патогенетические связи / Э.П. Яковенко, Е.В. Аникина, A.B. Яковенко и др. // Лечащий врач. - 2014. - №11.

- С.81-84.

4. Аникина, Е.В. Нарушение кишечного биоценоза в патогенезе цирроза печени и осложнений портальной гипертензии / Е.В. Аникина, A.B. Ковтун, A.B. Яковенко и др. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.

- 2014. - Т.112, №12, - С.20-23.

5. Аникина, Е.В. Микрофлора желудочно-кишечного тракта в патогенезе цирроза печени и осложнений портальной гипертензии / A.B. Ковтун, Е.В. Аникина, A.B. Яковенко и др. // Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова. - 2014. - Т. 9, № 4 - С.54.-57.

6. Аникина, Е.В. Абдоминальные боли: от патогенеза к лечению / Э.П. Яковенко, H.A. Агафонова, Е. В Аникина и др. // Фарматека. - 2015. - №2. -

С. 89-95.

TNF-a

ЦП

ФВ

пж

лж

DT

ЭХО-КГ

СРК

пп

лп

ил

ИБР

мжп

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

интерлейкин

избыточный бактериальный рост левый желудочек левое предсердие межжелудочковая перегородка правый желудочек правое предсердие синдром раздраженного кишечника цирроз печени фракция выброса эхокардиография

время раннего диастолического наполнения фактор некроза опухоли альфа

Подписано в печать: 18.03.2015 Объём: 1,0 усл.п.л. Тираж: 100 шт. Заказ № 112 Отпечатано в типографии «Реглет» 125009, г. Москва, Страстной бульвар, д. 4 +7(495)978-43-34; www.reglet.ru