Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Динамика воспалительного процесса под влиянием интермиттирующей лимфотропной терапии при инфильтративном деструктивном туберкулезе легких у подростков

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

НОВОСИБИРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ

МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ РГБ ОД

2 6 ФЕВ 2002

На правах рукописи

ГОРДЕЕВА Екатерина Константнновна

ДИНАМИКА ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ПРОЦЕССА ПОД ВЛИЯНИЕМ ИНТЕРМИТТИРУЮЩЕЙ

ЛИМФОТРОПНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ИНФИЛЬТРАТИВНОМ ДЕСТРУКТИВНОМ ТУБЕРКУЛЕЗЕ ЛЕГКИХ У ПС тРОСТКОВ

14.00.16 - патологическая фнзн(и я 14.00.26 - фтизиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск 2001

Работа выполнена в Институте клинической и экспериментальной лимфологии СО РАМН, Противотуберкулезном диспансере № 1, г.Новосибирск.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор А. А. Смагин, доктор медицинских наук, профессор В. Г. Кононенко.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор A.A. Зубахин доктор медицинских наук A.A. Андренко

Ведущая организация:

ГУ Научный Центр клинической и экспериментальной медицины СО РАМН

Защита диссертации состоится

2002 г. в /(? часов на заседании диссертационного совета Д 208.062.04 в Новосибирской государственной медицинской академии (адрес: 630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирской государственной медицинской академии

Автореферат разослан "/У "

Ученый секретарь диссертационного совета д. м. н. профессор

А.Р. Антонов

? чх - Л/0

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Туберкулез всегда рассматривали как медико-социальную проблему (Кучеров A.JL, 1997; Урсов И.Г., 2000). Переход к рыночной экономике и страховой медицине, экологический кризис, поставили большинство населения в экстремальные условия существования в социуме (Лебедев И.В. и соавт., 1996; Чарыкина Г.П., 1999; Урсов И.Г., 2000). Ухудшающаяся экзо- и эндо-экологическая ситуация приводит к изменению резистентности организма, что закономерно отражается на возникновении, течении и исходе туберкулезного воспалительного процесса. По данным В.А. Аксеновой (1999), Московского НИИ туберкулёза, Минздрава РФ заболеваемость детей за последние годы увеличилась в несколько раз и составила в 1999 году 17,9 на 100 тысяч детского населения. На фоне роста заболеваемости появились формы туберкулёза с моно- и полирезистентной устойчивостью микобактерий, отмечается патоморфоз «ретро», проявляющийся в увеличении удельного веса распространенных и деструктивных форм. Так, за последние пять лет на долю инфильтративного туберкулеза легких у детей и подростков приходится от 34 до 75 %, чаще стало встречаться его осложненное течение (Че-баторева М.В., 1999; Фирсова В.А., Русакова Л.И. и др., 2001). Существующие стандарты лечения туберкулеза легких, в частности, применение интермиттирующей внутривенной химиотерапии, позволили снизить частоту побочных эффектов, предотвратить или уменьшить развитие лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза, обеспечить контроль регулярности лечения, снизить стоимость лечения (Гайдов Н., 1982; Dutt А.К., Stead W.W., 1982). Однако результаты лечения туберкулеза оставляют желать лучшего. Это объясняет внимание исследователей к созданию методик, имеющих патогенетическую направленность лечебных воздействий непосредственно на очаг воспаления. Многочисленными исследованиями показано, что эффективность действия антибиотиков, иммуномодуляторов, ингибиторов протеаз повышается при их введении в лимфатическую систему (Левин Ю.М., 1987; Панченков Р.Т. и др. 1982; Выренков Ю.Е., 1985; Ярема И.В., 1983.). Лимфатическая система одна из первых реагирует на воспалительный процесс любой локализации (Ефремов A.B., 1992). В период развития заболеваний и прогрессирования эндогенной интоксикации, она не только участвует в реакциях иммунитета, но и выполняет комплексную функцию дренажа, механической и биологической интеркорпоральной де-токсикации (Бородин Ю.И., Любарский М.С., Ефремов A.B., Смагин A.A., Морозов В.В., 1997). Поэтому активация дренирующей функции лимфатической системы сопровождается усиленным выведением клеточных ядов из тканей, что компенсирует метаболические нарушения в организме (Сильма-нович И.Н., 1986). Повышение всасывания в лимфатическую систему анти-

бактериальных средств, при лимфотропной терапии основано на стимуляции транспортных процессов в микроциркуляторном русле (Ефремов A.B., 1992). С этой целью применяются вещества, которые позволяют ускорить движение жидкости в звене ткань-лимфатические капилляры. В качестве лимфостимулирующих препаратов наибольшее распространение получили лидаза, террилитин, трипсин, химотрипсин (Буянов В.М., 1991; Джумабаев С.У., 1995). Таким образом, воздействуя на лимфатическую систему опосредованным способом, стимулируя ее дренажно-детоксикационную функцию, создается возможность патогенетически воздействовать на воспалительный процесс в целом. В настоящее время накоплен опыт использования ежедневной лимфотропной терапии при туберкулезном поражении легких. Описаны методики введения противотуберкулезных препаратов в среднюю треть голени (Абрамовская А.К., 1999; Аксенова В.А., Бричкова А.Ю., 1995), в претрахеальное клетчаточное пространство (Губкина М.Ф., 1996), субаксилярную область на стороне поражения (Фирсова В.А., Губкина М.Ф., 1996), введения препаратов в верхние конечности с последующим наложением манжеты (Убайдуллаев A.M., Белоцерковец В.Г., 1999). Исходя из результатов анализа отечественной и зарубежной литературы, освещающей новые методики лечения туберкулеза легких, следует отметить, что обращение клиницистов к лимфотропной терапии объясняется высокой эффективностью данного метода. Однако, широко применяя интермиттирую-щую внутривенную терапию, никто не пытался экстраполировать подобный режим введения на лимфотропную терапию. Это и обусловило направление нашего исследования, призванного доказать, что использование интермит-тирующего лимфотропного введения антибактериальных препаратов в комплексном лечении инфильтративного деструктивного туберкулеза легких у подростков позволит добиться повышения терапевтического эффекта, обусловленного патофизиологической заинтересованностью и высокими функциональными возможностями лимфатической системы.

Цель исследования: Изучить особенности течения туберкулезного воспалительного процесса в условиях интермиттирующей лимфотропной терапии.

Задачи исследования:

1. Обосновать и разработать методику интермиттирующей лимфотропной коррекции туберкулезного воспалительного процесса с учетом его этио-патогенетических особенностей.

2. Изучить динамику клинико-биохимических показателей активности туберкулёзного воспаления у подростков под влиянием интермиттирующей лимфотропной терапии.

3. Исследовать изменения показателей эндотоксикоза у подростков с ин-фильтративным деструктивным туберкулезом легких при различных способах лечения.

4. Провести оценку эффективности коррекции туберкулезного воспалительного деструктивного процесса у подростков с использованием в комплексном лечении интермиттирующей лимфотропной терапии в сравнении с интермиттирующей внутривенной терапией. Научная новизна:

• Разработан и впервые применен метод интермиттирующей лимфотропной терапии в комплексном лечении подростков с инфильтративным деструктивным туберкулёзом легких.

• Впервые доказано, что использование интермиттирующей лимфотропной терапии в комплексном лечении подростков с инфильтративным деструктивным туберкулёзом лёгких позволяет купировать клинические и лабораторные показатели, характеризующие активность специфического воспалительного процесса, в более короткие сроки.

• Выявлены особенности течения туберкулезного деструктивного воспалительного процесса у подростков под влиянием интермиттирующей лимфотропной терапии, проявляющиеся более быстрым закрытием полостей распада и формированием менее выраженных остаточных изменений.

Практическая значимость:

• Разработана и внедрена методика интермиттирующей лимфотропной терапии инфильтративного деструктивного туберкулеза легких у подростков позволяющая повысить эффективность лечения, снизить число больных с большими остаточными изменениями, сократить сроки госпитализации на 2,2 месяца и уменьшить курсовую дозу химиопрепаратов в среднем на 15%.

• Определены показания и противопоказания к применению интермиттирующей лимфотропной терапии у подростков.

• Предложенная методика интермиттирующей лимфотропной терапии является простой, безопасной, хорошо переносится пациентами. Положения, выносимые на защиту:

1. Эффективное влияние на возбудителя туберкулеза обеспечивается регионарным воздействием химиопрепаратов за счет их лимфотропного введения и интермиттирующего режима поступления в организм.

2. Течение туберкулезного воспалительного процесса в легких, сопровождающегося деструкцией, при применении интермиттирующей лимфотропной терапии, характеризуется более быстрой нормализацией клини-ко-лабораторных и рентгенологических показателей по сравнению с интермиттирующей внутривенной терапией.

3. Увеличение числа благоприятных исходов туберкулезного воспалительного процесса (с малыми остаточными изменениями или полным рассасыванием инфильтрата) и уменьшение числа случаев, потребовавших хирургического вмешательства, достигается за счёт использования в комплексном лечении интермиттирующей лимфотропной терапии.

Внедрение результатов исследования

Предложенная методика лечения инфильтративного деструктивного туберкулеза легких у подростков внедрена в лечебную практику детско-подросткового отделения Противотуберкулезного диспансера № 1 города Новосибирска. Лично автором проводилась курация больных, коррекция терапии, интерпретация результатов обследования, статистическая обработка и анализ полученных результатов.

Апробация работы

Основные положения работы были доложены на: научно-практической конференции, г. Новосибирск, 2000 год; заседании Областного общества фтизиатров, г. Новосибирск, 2001 год.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа содержит введение, пять глав, выводы и указатель литературы. Текст диссертации изложен на 140 страницах машинописного текста. Работа иллюстрирована 30 рисунками, цифровой материал исследований представлен 22 таблицами, указатель литературы включает 139 отечественных и 58 иностранных научных источника.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика групп больных

В основе проведенного исследования лежит анализ историй болезни 68 подростков, находившихся на лечении в детском отделении Противотуберкулёзного диспансера № 1 г. Новосибирска. В зависимости от полученного лечения подростки были распределены на две группы - основную и контрольную. Больные распределялись по группам методом случайной выборки. Подростков женского пола было 30, мужского - 38, 36 пациентов были в возрасте от 14 до 16 лет, 32 больных находились в возрастных рамках 16-18 лет. Основными методами выявления инфильтративного туберкулёза лёгких у подростков являются профилактические: рентгенологические и туберку-линодиагоностика. В наших наблюдениях туберкулёз был выявлен флюро-графически в 30,9 % случаев, по результатам туберкулинодиагностики - в 19,1 % случаев, при обследовании по контакту - в 16,2 %, при обращении к врачу - в 33,8 % случаев. При поступлении рентгенологическое исследование легких выявило у 30 пациентов наличие округлого инфильтрата, у 26 больных имелся облаковидный инфильтрат, а в 12 случаях определялся ло-бит. В таблице 1 показано распределение больных в группах в зависимости от характера инфильтрата.

Таблица 1

Рентгенологическая характеристика туберкулезного процесса

Основная Контрольная Всего

Округлый инфильтрат 15 15 30

Облаковидный инфильтрат 12 14 26

Лобит 5 7 12

Всего 32 36 68

Течение туберкулёзного процесса в 20,6 %, что составило 14 случаев, осложнилось бронхогенным обсеменением, у 10,3 % (7 наблюдений) отмечалась реакция плевры, у 4,4 % (3 пациента) - экссудативный плеврит, в 10,3 % случаев (7 пациентов) - кровохарканье. Фаза распада была определена у всех 68 больных. Микобактерии туберкулёза были обнаружены у 45 больных (66,2 % наблюдений). Из них в 88,9 % случаев (40 подростков) бак-териовыделение установлено методом бактериоскопии и подтверждено бактериологическим методом, а у 11,1 % (5 больных) только методом посева. Перечисленные особенности течения туберкулёзного процесса у подростков равнозначно встречались в контрольной и основной группах.

У 23 подростков имелись сопутствующие заболевания. В 15 случаях выявлена патология ЛОР-органов, у 7 подростков диагностированы аллерго-зы, а у 12 гельминтозы и патология органов желудочно-кишечного тракта. При поступлении пациенты предъявляли жалобы на повышение температуры тела, слабость, потливость, понижение аппетита, кашель, кровохарканье, боли в грудной клетке. На рисунке 1 представлена частота наблюдения основных симптомов заболевания в группах сравнения.

Рис. 1. Частота основных симптомов заболевания в группах сравнения (указано в количестве пациентов)

В основной группе лечение проводилось с использованием интермитти-рующей лимфотропной терапии в начале лечения и последующим переводом больных на интермиттирующую внутривенную химиотерапию.

В контрольной группе использовалась методика внутривенной интер-миттирующей терапии, которая заключалась в следующем: 3 раза в неделю со средним интервалом 48 часов пациентам внутривенно капельно вводили 10% раствор изониазида в дозировке 10 мг/кг веса пациента. За 30 минут до этого выполняли внутримышечную инъекцию стрептомицина в расчете 1520 мг/кг веса больного. За 1,5-2 часа до внутривенного введения изониазида больным per os давали рифампицин в расчете 5-10 мг/кг веса пациента. В ряде случаев рифампицин сочетали с приемом так же per os пиразинамида в дозе 30 мг/кг веса больного или этамбутола из расчета 25 мг/кг массы пациента. Длительность интермиттирующей внутривенной терапии зависела от сроков закрытия полостей распада, прекращения бактериовыделения, купирования клинических симптомов. Базовой терапией, проводимой в контрольной и основной группах была: гипосенсибилизирующая терапия, де-зинтоксикационная терапия, назначение антиоксидантов, витаминотерапия, рассасывающая, физиолечение (электрофорез с изониазидом, тиосульфатом натрия).

Методы обследования

С целью оценки изменений течения воспалительного туберкулезного процесса нами проводились следующие исследования и учитывались нижеперечисленные показатели: температура тела, общий анализ крови, биохимический анализ крови, исследование частоты выделения Mycobacterium tulberculosis в мокроте больных при помощи бактериоскопических и бактериологических методов, рентгенологическое обследование. Учитывались сроки абациллирования, закрытия полостей распада, купирования клинических симптомов, характер и частота остаточных изменений инфильтратив-ного деструктивного туберкулеза, частота оперативного лечения, сроки госпитализации.

Методика интермнттирующей лимфотропной терапии деструктивного инфильтративного туберкулеза легких у подростков

Курс интермиттирующей лимфотропной химиотерапии начинали сразу по завершению предварительного обследования поступивших пациентов. Относительными противопоказаниями к выполнению процедур лимфотропной терапии считали непереносимость препаратов, входящих в состав рецептуры инъекций. Абсолютными противопоказаниями являлись заболевания кожи и подкожно-жировой клетчатки в области инъекций.

Рис. 2. Костные ориентиры и место пункции при проведении ретро-стернальной лимфотроп-ной терапии

За 60 - 90 минут до процедуры пациент принимал per os следующий препарат или комбинации препаратов: рифампицин, рифампицин + пирази-намид, рифампицин + этамбутол. Дозировки соответствовали стандартным возрастным нормам. Затем в условиях процедурного кабинета в положении пациента лежа на 1-2 см каудальнее вершины мечевидного отростка проводился вкол внутрикожной иглой (рис. 2) и внутрикожно вводили 0,5 - 1 мл 10% лидокаина до появления «лимонной корочки». Через 1-2 минуты в этом же месте кожу пунктировали внутримышечной иглой и под углом 10 - 15° к горизонтальной поверхности в направлении к яремной вырезке грудины продвигали иглу под мечевидный отросток на глубину 4 - 5 см. После выполнения аспирационной пробы производили ретростернальное введение лекарственной комплексной смеси - гепарин 5 000 ед, лидаза 16 ед, разведенные в 1 мл 5 % глюкозы, димексид 0,5 мл, суспензию гидрокортизона 25 мг. Затем вводили 10% изониазид и стрептомицин в стандартных возрастных дозировках. Процедуры проводили 2 раза в неделю с интервалом между инъекциями 3-4 дня. Курс интермиттирующей лимфотропной терапии составил в среднем 2 месяца (16-18 инъекций). В дальнейшем больные основной группы получали интермиттирующую внутривенную терапию, как и больные контрольной группы.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Крайне неблагоприятная эпидемиологическая обстановка по туберкулёзу в стране требует продолжения исследований в области фтизиатрии для создания современных высокоэффективных лечебных мероприятий. Это особенно важно для подростков. Бурное развитие и перестройка нейро-эндокринной системы, повышенная активность метаболических, формообразовательных процессов в этом возрасте сказывается на защитно-

адаптационных возможностях организма, характере течения воспалительных реакций и регенерации. Характерными особенностями туберкулеза легких у подростков является наклонность к выраженным инфильтративным процессам, быстрому распаду и бактериовыделению, что требует длительного, своевременного и интенсивного лечения.

Существующие стандарты лечения туберкулёза не всегда обеспечивают желаемые результаты, что объясняет внимание исследователей к созданию новых методик, определяемых путями доставки лекарственных средств. Одним из перспективных направлений поиска признана лимфотропная терапия. Клинико-экспериментальными данными доказано, что при лимфотроп-ном введении концентрация препаратов в очаге и регионарных по отношению к нему лимфатических узлах и коллекторах во много раз выше, чем при пероральном, внутримышечном и внутривенном. Частота побочного действия туберкулостатиков уменьшается, так как до проникновения в кровеносное русло препараты депонируются в лимфатической системе, интерстициальной ткани лёгкого, в меньшей степени связываются с белками крови, вследствие чего медленнее инактивируются и не образуют антигенных комплексов. При этом для лекарства создаётся возможность миновать кислую среду желудка, барьер печени и в неизменяемом состоянии поступить в поражённые ткани лёгких и регионарные лимфатические узлы. Эти посылки определили распространение различных методик ежедневной лимфотропной терапии во фтизиатрии. Выше мы касались известных способов ежедневного непрямого эндолимфатического введения противотуберкулёзных препаратов.

Предлагаемая нами программа коррекции туберкулезного воспалительного процесса сочетает в себе достоинства этиологического воздействия интремиттирующего режима введения лекарственных средств и патогенетического влияния лимфотропной терапии, в частности, ретростернальных инъекций лимфотропных препаратов и туберкулостатиков. Оценка эффективности интермиттирующей лимфотропной терапии в комплексном лечении инфильтративного деструктивного туберкулёза лёгких у подростков проводилась с учетом динамики лабораторных, рентгенологических и клинических параметров, исходов специфического воспаления, сроков госпитализации.

При исследовании общего анализа крови в группах сравнения удалось выявить ряд отличий в динамике некоторых показателей. Достоверно доказано, что нормальное количество лейкоцитов периферической крови при исходно-равномерном уровне лейкопении (2,5x109/л) было достигнуто в основной группе к исходу третьего месяца с начала лечения, а у пациентов контрольной группы на месяц позже. В ряде наблюдений, составивших 41 % случаев в основной группе и 36 % в контрольной группе, исходно у пациентов регистрировался умеренный лейкоцитоз - соответственно в основной

12,6х109/„ и контрольной - 12,4x109/,,. При проведении интермиттирующей лимфотропной терапии число лейкоцитов нормализовалось через два месяца после начала лечения, а при назначении интермиттирующей внутривенной терапии лишь через три месяца (Р<0.05).

При оценке относительного числа лимфоцитов этот показатель в обеих группах был умеренно снижен и составил в основной группе 12,8%, а в контрольной 13,1%. На фоне проводимого комплексного лечения как при назначении интермиттирующей лимфотропной терапии, так и при интермиттирующей внутривенной исследуемый параметр равномерно увеличивался, однако темпы роста были разными. В основной группе нормализация относительного числа лимфоцитов наступила достоверно на один месяц раньше, чем в контрольной группе, то есть через два месяца от начала лечения. Таким образом, мы видим, что назначение туберкулостатиков лимфотропно в интермиттирующем режиме введения оказывает модулирующее влияние на количество лейкоцитов и лимфоцитов периферической крови и позволяет достичь нормализации этих показателей в среднем на один месяц раньше.

Естественной реакцией организма на проявление интоксикации является повышение ЛИИ. Лейкоцитарный индекс интоксикации основан на учёте различных клеточных группировок лейкоцитарного ряда крови. Повышение ЛИИ связано с исчезновением эозинофилов, увеличением количества сег-ментоядерных, палочкоядерных, снижением числа моноцитов и лимфоцитов, появлением плазматическких клеток.

лечения

Рис.3. Динамика лейкоцитарного индекса интоксикации по время лечения у пациентов основной и контрольной групп

При поступлении ЛИИ свидетельствовал о наличие у больных обеих групп выраженной интоксикации. До начала лечения ЛИИ в основной группе регистрировался на цифрах 2,65, а в контрольной 2,55. Через два месяца лечения у пациентов основной группы исследуемый показатель достиг границ нормы. У больных контрольной группы в эти же сроки интоксикация оценивалась как умеренная. Лишь спустя четыре месяца ЛИИ нормализовался в контрольной группе, то есть в сроки в два раза превышающие соответствующие в основной группе (см. рис. 3).

Показательной иллюстрацией эффективного купирования воспалительной реакции при инфильтративном деструктивном туберкулезе лёгких у подростков с использованием в комплексном лечении интермиттирующей лимфотропной терапии явилась динамика скорости оседания эритроцитов. Исходно высокие средние показатели исследуемого параметра (31.5мм/ч в основной группе и 30.2мм/ч в контрольной) через месяц от начала лечения мало изменились в лучшую сторону. Достоверных колебаний СОЭ ни в контрольной, ни в основной группе не отмечалось. Однако спустя два месяца скорость оседания эритроцитов в группе пациентов, получавших интермит-тирующую лимфотропную терапию, нормализовалась. А в контрольной группе понадобилось для достижения нормальных величин СОЭ в два раза больше времени, это произошло лишь через четыре месяца после начала лечения (Р<0.05).

В нашем исследовании критериями активности воспалительной реакции были избраны некоторые биохимические показатели крови, в частности, определение белковых фракций. Как показал проведенный анализ, отслеживались достоверные колебания сь- и у - глобулинов, подчиняющиеся определенной закономерности. На рисунке 4 отражена в графическом виде динамика содержания а.2 - и у - глобулинов. Исходный уровень а2- глобулина в обеих группах был повышенным: в основной группе он составил 17,4%, а в контрольной 17,2%.

Нормализация данного показателя произошла в основной группе лишь через четыре месяца после начала лечения, а в контрольной группе достичь этого же уровня в это же время не удалось.

Изучение относительного количества у - глобулинов сыворотки крови выявило резкое увеличение его в обеих группах: до 32,1% и 33,3% соответственно. Однако в условиях коррекции туберкулезного процесса с использованием интермиттирующей лимфотропной терапии положительная динамика исследуемого показателя была более выраженной - уже через два месяца он приблизился к верхней границе нормы. При использовании только интермиттирующей внутривенной химиотерапии подобных изменений удалось достичь лишь спустя еще два месяца.

17,

[3 уровень-глобулина в основ ной группе

□ уровень С(2-глобулнна в контрольной группе

□ уров еньу-глобулнна в основной группе уровеньу-гл обулнна в контрольной группе

19,2

11,2

Ш"

до леченая 2 4

' - достоверные отличия между группами

Рис. 4. Динамика уровней а2- и у - глобулинов при различных способах коррекции туберкулезного воспалительного процесса

Концентрация фибриногена как белка острой фазы увеличивается при инфекционном воспалительном процессе, в том числе и при туберкулёзе, в 2 - 3 раза. В наших наблюдениях исходные цифры фибриногена были относительно невысокими и сопоставимыми в обеих группах сравнения. Нормализация этого показателя произошла так же на два месяца раньше в основной группе (см. рис.5).

Рис.5. Динамика концентрации фибриногена в основной и контрольной группах.

Концентрация сиаловой кислоты в сыворотке крови изменяется при воспалительных процессах различной этиологии, в том числе и при активном туберкулёзе лёгких. В нашем исследовании использовался и этот критерий эффективности проведенного лечения. Как показали результаты исследо-ванияй нормализации уровня сиаловых кислот в сыворотке крови удалось достичь в сроки 4 месяца и более только в группе пациентов, получавших курс интермиттирующей лимфотропной терапии (см. рис.6), у.е. 350 -г

300

250

200

150

100

50

-322"

328

2Й-

~1Т5

212

-КЗ:

-482-

168

* - достоверные отличия между группами

до лечения

более 4

Рис.6. Динамика концентрации сиаловой кислоты при различных способах коррекции.

Церулоплазмин называют эндогенным модулятором воспалительного ответа. Его уровень значительно возрастает при острых и хронических воспалительных процессах сопровождающихся деструктивными изменениями в тканях. Этот белок был выбран нами в ряду других как критерий эффективной коррекции воспалительной реакции. Динамика данного параметра практически повторила темпы изменения других биохимических показателей воспаления, изучаемых в нашем исследовании. В основной группе верхняя граница нормы концентрации церулоплазмина была достигнута на два месяца достоверно раньше, чем в контрольной (см. рис.7).

г/л 1

0,9

0,7 0,6 0,5 0,4 03 0,2 0,1 0

0,86

0,87

0,7(1

0,52

□ контрольная

0,52

0,38

0,41

- * - достоверные отличия между группами

до лечения 2

4 более 4

А

Рис.7. Динамика концентрации церулоплазмина при различных способах коррекции туберкулезного воспалительного процесса

Определение концентрации молекул средней массы является общепризнанным критерием наличия и тяжести эндотоксикоза. В наших наблюдениях степень выраженности эндотоксикоза не была критической, тем не менее, в обеих группах сравнения исходные уровни молекул средней массы при длине 254 нм были повышены и составили 0,36 у.е. в основной и 0,34 у.е. в контрольной. Время наступления нормализации этого показателя было достоверно отличным. Так в основной группе, спустя 4 месяца от начала лечения регистрировались нормальные цифры МСМ при длине волны 254 нм, а в контрольной исследуемый параметр нормализовался лишь спустя 1 месяц. В графическом виде динамика описываемого показателя представлена на рисунке 8. Причиной более быстрого купирования эндотоксикоза явилось восстановление лимфатического дренажа легких за счет ретростер-нального введения лимфостимулирующих препаратов.

.Заключая сравнительную оценку динамики клинических и биохимических лабораторных показателей, следует отметить, что использование интермиттирующей лимфотропной терапии в комплексной программе лечения позволяет достичь нормализации числа лейкоцитов и относительного числа лимфоцитов, уровня молекул средней массы в среднем на один месяц раньше, а СОЭ, ЛИИ, фибриногена, церулоплазмина, сиаловых кислот, а2- и у - глобулинов - на два месяца раньше, чем при назначении только курса внутривенной интермиттирующей химиотерапии.

у.е.

до лечения 2 4 более 4

Рис. 8. Динамика уровня молекул средней массы при длине волны 254 им при различных способах коррекции.

Об эффективной коррекции туберкулёзного воспалительного процесса с использованием в комплексном лечении интермититрующей лимфотропной терапии свидетельствуют и более ранние сроки купирования клинических и рентгенологических проявлений инфильтративного деструктивного туберкулёза лёгких.

При изучении динамики клинических проявлений туберкулеза (симптомы интоксикации, кашель, катаральные явления в легких) получены статистически достоверные различия в сроках их ичсезновения: в основной группе они оказались на 1-2 месяца меньше, чем в контрольной.

Важными показателями оценки эффективности лечения являются сроки абациллирования и закрытия полостей распада. В основной группе через месяц от начала лечения прекращение бактериовыделения было отмечено у 69,56% ± 9,5% (16) подростков, а в контрольной у 40,91% ± 10,5% (9) (Р<0.05). К концу третьего месяца в основной группе этот показатель составил 100%.

В таблице 2 приведены сроки и частота закрытия полостей распада.

Следует отметить, что через четыре месяца в группе пациентов, получавших в комплексном лечении интермиттирующую лимфотропную терапию, была отмечена выраженная положительная динамика. Из 32 подрост-

ков у 22 рентгенологически определили закрытие полостей распада, что соответствовало 68,75% ± 8,2%. В контрольной же группе полости распада закрылись только у б больных, что составило 16,67%±6,2% (Р<0,05). Этот показатель оставался достоверно выше в основной группе и через 6 месяцев лечения.

Таблица 2.

Сроки и частота закрытия полостей распада.

Сроки Группы

(в месяцах) Основная Контрольная

через 2 месяца 2 (5,88 ±4,2%) 2 (5,56± 3,8%)

через 4 месяца 22 (68,75± 8,2%)* 6 (16,67± 6,2%)

через 6 месяцев 24 (75± 5,9%)* 18(50+8,3%)

Всего 32 (100 %) 36(100%)

* - различия, достоверные по отношению к группе сравнения ( Р<0.05)

Более быстрое купирование микобактериального воспалительного процесса при использовании в комплексном лечении интермиттирующей лим-фотропной терапии привело к сокращению сроков госпитализации на 2,2 месяца: в основной группе этот показатель составил 15 месяцев, а в контрольной - 17,2 месяцев.

Выше были изложены особенности течения воспалительного процесса при различных способах коррекции. Не менее важным представляется и оценка исхода воспаления.

Напомним, что исходом туберкулезного воспалення может быть полное рассасывание инфильтрата, формирование на месте дефекта ткани рубца, участков фиброза или очагов. В наших наблюдениях, у подростков с деструктивным инфильтративным туберкулезом легких целесообразно выделить клинические исходы с полным рассасыванием инфильтрата и малыми остаточными изменениями - их можно определить как положительные результаты лечения, и множественные очаги или обширный фиброз, формирование туберкулемы или каверны, которые опасны развитием рецидива болезни и часто требуют хирургического вмешательства (см. рис.9).

В нашем исследовании исходы с малыми остаточными изменениями или полным рассасыванием в основной группе были зарегистрированы в 59,38 ±8,7%, а в контрольной - в 22,22 ± 6,9% (Р<0,05). Хирургическое лечение потребовалось у 15,63 ±6,4%, больных основной группы и у 38,89 ±8,1% (Р<0,05) больных контрольной группы.

„<и>

50

= 38,89

щ 1

= 2 5 19,4 2,22 1

9,38 1 ■2,5 ц

И ',12 2,78 ■ г~

основная группа контрольная группа

□ Полное рассасывание

Ш Единичные очаги и/нли

ограниченный фиброз И Множественные очаги и/или обширный фиброз

□ Тубер кулёма

I Каверна

Рис.9. Частота и характер остаточных изменений в лёгких в группах сравнения.

Суммируя полученные нами данные, остановимся на основных механизмах лечебного действия интермиттирующей лимфотропной терапии. Во-первых, за счет ретростернального введения лимфоактивных препаратов, обладающих лимфостимулирующим действием, происходит восстановление лимфатического дренажа легких, что обеспечивает уменьшение явлений эндотоксикоза. Во-вторых, лимфотропное введение химиопрепаратов определяет их регионарный эффект, что в свою очередь снижает токсическую нагрузку на весь организм и приводит к прицельному воздействию на возбудитель. Кроме того, интермитгирующий режим введения химиопрепаратов позволяет уменьшить их суммарную дозу без потери эффективности химиотерапии и, учитывая медленное деление микобактерий туберкулеза влиять на их жизнедеятельность.

Таким образом, наблюдаемые клинико-лабораторные и рентгенологические изменения в течении туберкулезного воспалительного процесса и характер исходов неопровержимо доказывают эффективность использования интермиттирующей лимфотропной терапии в комплексном лечении больных с деструктивными формами туберкулёза лёгких. Выводы

1. Разработаная методика интермиттирующей лимфотропной терапии с целью коррекции туберкулезного деструктивного воспалительного процесса у подростков является патогенетически обоснованной и учитывает особенности возбудителя.

2. Использование в комплексном лечении интермиттирующей лимфотроп-ной терапии оказывает модулирующее влияние на исходно низкие показатели лейкоцитов (2,2x109/л) и лимфоцитов (12,8%). Нормализация данных показателей происходит на 1 месяц раньше чем при использовании интермиттирущей внутривенной терапии.

3. Нормализация биохимических показателей, характеризующих активность микобактериального воспаления под влиянием интермиттирующей лимфотропной терапии (фибриноген, церулоплазмин, сиаловые кислоты, а2- и 7 - глобулины) - наступает на два месяца раньше и свидетельствует об эффективной коррекции.

4. Явление эндотоксикоза, сопровождающее течение инфильтративного деструктивного туберкулёза лёгких у подростков, удаётся надёжно купировать в более короткие сроки при использовании в комплексном лечении интермиттирующей лимфотропной терапии. Это проявляется снижением лейкоцитоза и молекул средней массы до нормальных величин на 1 месяц раньше, а ЛИИ и СОЭ на 2 месяца раньше, чем при использовании только интермиттирующей внутривенной химиотерапии.

5. Коррекция туберкулезного воспалительного процесса с использованием интермиттирующей лимфотропной терапии выявила её преимущества за счет более быстрого абациллирования (на 1/2 месяца), закрытия полостей распада (на 1,9 месяцев раньше) и купирования клинических проявлений (на 1-2 месяца раньше), а также снижения числа больных с большими остаточными изменениями (в 2,7 раза) и сокращения сроков госпитализации (на 2,2 месяца).

Практические рекомендации

1. Показанием к проведению интермиттирующей лимфотропной терапии является наличие инфильтративного деструктивного туберкулеза легких у подростков.

2. При проведения интермиттирующей лимфотропной терапии у подростков в качестве подготовительного этапа следует избирать ретростерналь-ное введение смеси следующих препаратов: гепарин 5 ООО ед, лидаза 16 ед, разведенную в 1 мл 5 % глюкозы, димексид 0,5 мл, суспензия гидрокортизона 25 мг; с последующеим болюсным введением в это же место 10 % раствора изониазида и стрептомицина в стандартных возрастных дозировках. За 60 - 90 минут до процедуры следует принимать per os следующие комбинации препаратов: рифампицин, рифампицин + пира-зинамид, рифампицин + этамбутол в стандартных возрастных дозировках.

3. При проведении курса интермиттирующей лимфотропной терапии целесообразно процедуры проводить 2 раза в неделю с интервалом между инъекциями 3-4 дня. Оптимальная продолжительность курса составляет в среднем 2 месяца (16-18 инъекций).

4. Абсолютными противопоказаниями к применению интермиттирующей лимфотропной терапии у подростков являются заболевания кожи и подкожно-жировой клетчатки в области выполнения ретростернальной инъекции. Относительными противопоказаниями - непереносимость каких-либо препаратов, входящих в состав рецептуры.

1. Гордеева Е.К., Смагин A.A., Любарский М.С., Дунтау А.П. Ильиных Е.П. Лимфотропная терапия в комплексном лечении деструктивных форм туберкулеза у подростков // Проблемы экспериментальной клинической и профилактической лимфологии: Материалы Международного симпозиума 28-29 ноября, Новосибирск, 2000. — С. 90-91.

2. Теньковская Т.Г., Поддубная Л.В., Гордеева Е.К., Евменова Д.А. Ин-фильтративный туберкулез у подростков // Проблемы инфекционной патологии в регионах Сибири, Дальнего востока и Крайнего севера: Научная конференция 10-11 апреля, Новосибирск, 1998.-С. 195-196

3. Поддубная Л.В., Теньковская Т.Г., Кононенко В.Г., Гордеева Е.К., Се-менкж М.Б. Клинико-рентгенологическая характеристика инфильтра-тивного туберкулеза легких у детей и подростков // Современная фтизиатрия и проблемы туберкулеза на пороге XXI века: Юбилейная научно-практическая конференция фтизиатров 20-21 апреля, Новосибирск, 2000. - С. 68-69

4. Гордеева Е.К., Смагин A.A., Любарский М.С., Кононенко В.Г., Дунтау А.П. и др. Эффективность лечения инфильтративного туберкулеза легких у подростков с использованием интермиттирующей лимфотропной терапии // Актуальные вопросы современной медицины: Одиннадцатая научно-практическая конференция врачей, Новосибирск, 2001. - С. 139-

5. Гордеева Е.К., Смагин A.A., Любарский М.С., Дунтау А.П. Ильиных Е.П. Лимфотропная терапия в комплексном лечении деструктивных форм туберкулеза у подростков // Современная фтизиатрия и проблемы туберкулеза на пороге XXI века: Юбилейная научно-практическая конференция фтизиатров 20-21 апреля, Новосибирск, 2000. - С. 42-43.

6. Поддубная Л.В., Теньковская Т.Г., Кононенко В.Г., Гордеева Е.К. Се-менюк М.Б. Инфильтративный туберкулёз лёгких у детей старшего возраста и подростков // Медико-фармацевтический журнал «Консилиум» -Новосибирск, 2001, № 1,С.19-22.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

140.

Соискатель

Гордеева Е.К.

Актуальность темы

Туберкулез всегда рассматривали как медико-социальную проблему (Кучеров А.Л., 1997; Урсов И.Г., 2000). Переход к рыночной экономике и страховой медицине, экологический кризис, поставили большинство населения в экстремальные условия существования в социуме (Лебедев И.В. и соавт., 1996; Чарыкина Г.П., 1999; Урсов И.Г., 2000). Ухудшающаяся экзо- и эндоэкологическая ситуация приводит к изменению резистентности организма, что закономерно отражается на возникновении, течении и исходе туберкулезного воспалительного процесса. По данным В.А. Аксеновой (1999), Московского НИИ туберкулёза, Минздрава РФ заболеваемость детей за последние годы увеличилась в несколько раз и составила в 1999 году 17,9 на 100 тысяч детского населения. На фоне роста заболеваемости появились формы туберкулёза с моно- и полирезистентной устойчивостью микобактерий, отмечается па-томорфоз «ретро», проявляющийся в увеличении удельного веса распространенных и деструктивных форм. Так, за последние пять лет на долю инфильтративного туберкулеза легких у детей и подростков приходится от 34 до 75 %, чаще стало встречаться его осложненное течение (Чебаторева М.В., 1999; Фирсова В.А., Русакова Л.И. и др., 2001). Существующие стандарты лечения туберкулеза легких, в частности, применение интермиттирующей внутривенной химиотерапии, позволили снизить частоту побочных эффектов, предотвратить или уменьшить развитие лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза, обеспечить контроль регулярности лечения, снизить стоимость лечения (Гайдов Н., 1982; Dutt А.К., Stead W.W., 1982). Однако результаты лечения туберкулеза оставляют желать лучшего. Это объясняет внимание исследователей к созданию методик, имеющих патогенетическую направленность лечебных воздействий непосредственно на очаг воспаления. Многочисленными исследованиями показано, что эффективность действия антибиотиков, иммуномодуляторов, ингибиторов протеаз повышается при их введении в лимфатическую систему (Левин Ю.М., 1987; Панченков Р.Т. и др. 1982; Выренков Ю.Е., 1985; Ярема И.В., 1983.). Лимфатическая система одна из первых реагирует на воспалительный процесс любой локализации (Ефремов А.В., 1992). В период развития заболеваний и прогрессирования эндогенной интоксикации, она не только участвует в реакциях иммунитета, но и выполняет комплексную функцию дренажа, механической и биологической интеркорпоральной детоксикации (Бородин Ю.И., Любарский М.С., Ефремов А.В., Смагин А.А., Морозов В.В., 1997). Поэтому активация дренирующей функции лимфатической системы сопровождается усиленным выведением клеточных ядов из тканей, что компенсирует метаболические нарушения в организме (Сильманович И.Н., 1986). Повышение всасывания в лимфатическую систему антибактериальных средств, при лимфотропной терапии основано на стимуляции транспортных процессов в микроциркуляторном русле (Ефремов А.В., 1992). С этой целью применяются вещества, которые позволяют ускорить движение жидкости в звене ткань-лимфатические капилляры. В качестве лимфостимулирующих препаратов наибольшее распространение получили лидаза, террилитин, трипсин, химотрипсин (Буянов В.М., 1991; Джумабаев С.У., 1995). Таким образом, воздействуя на лимфатическую систему опосредованным способом, стимулируя ее дренажно-детоксикационную функцию, создается возможность патогенетически воздействовать на воспалительный процесс в целом. В настоящее время накоплен опыт использования ежедневной лимфотропной терапии при туберкулезном поражении легких. Описаны методики введения противотуберкулезных препаратов в среднюю треть голени (Абрамовская А.К., 1999; Аксенова В.А., Бричкова

A.Ю., 1995), в претрахеальное клетчаточное пространство (Губкина М.Ф., 1996), субаксилярную область на стороне поражения (Фирсова

B.А., Губкина М.Ф., 1996), введения препаратов в верхние конечности с последующим наложением манжеты (Убайдуллаев A.M., Белоцерковец В.Г., 1999). Исходя из результатов анализа отечественной и зарубежной литературы, освещающей новые методики лечения туберкулеза легких, следует отметить, что обращение клиницистов к лимфотропной терапии объясняется высокой эффективностью данного метода. Однако, широко применяя интермиттирующую внутривенную терапию, никто не пытался экстраполировать подобный режим введения на лимфотропную терапию. Это и обусловило направление нашего исследования, призванного доказать, что использование интермиттирующего лимфотропного введения антибактериальных препаратов в комплексном лечении инфильт-ративного деструктивного туберкулеза легких у подростков позволит добиться повышения терапевтического эффекта, обусловленного патофизиологической заинтересованностью и высокими функциональными возможностями лимфатической системы.

Цель исследования: Изучить особенности течения туберкулезного воспалительного процесса в условиях интермиттирующей лимфотропной терапии.

Задачи исследования:

1. Обосновать и разработать методику интермиттирующей лимфотропной коррекции туберкулезного воспалительного процесса с учетом его этиопатогенетических особенностей.

2. Изучить динамику клинико-биохимических показателей активности туберкулёзного воспаления у подростков под влиянием интермиттирующей лимфотропной терапии.

3. Исследовать изменения показателей эндотоксикоза у подростков с инфильтративным деструктивным туберкулезом легких при различных способах лечения.

4. Провести оценку эффективности коррекции туберкулезного воспалительного деструктивного процесса у подростков с использованием в комплексном лечении интермиттирующей лимфотропной терапии в сравнении с интермиттирующей внутривенной терапией.

Научная новизна:

• Разработан и впервые применен метод интермиттирующей лимфотропной терапии в комплексном лечении подростков с инфильтративным деструктивным туберкулёзом легких.

• Впервые доказано, что использование интермиттирующей лимфотропной терапии в комплексном лечении подростков с инфильтративным деструктивным туберкулёзом лёгких позволяет купировать клинические и лабораторные показатели, характеризующие активность специфического воспалительного процесса, в более короткие сроки.

• Выявлены особенности течения туберкулезного деструктивного воспалительного процесса у подростков под влиянием интермиттирующей лимфотропной терапии, проявляющиеся более быстрым закрытием полостей распада и формированием менее выраженных остаточных изменений.

Практическая значимость:

• Разработана и внедрена методика интермиттирующей лимфотропной терапии инфильтративного деструктивного туберкулеза легких у подростков позволяющая повысить эффективность лечения, снизить число больных с большими остаточными изменениями, сократить сроки госпитализации на 2,2 месяца и уменьшить курсовую дозу хи-миопрепаратов в среднем на 15%.

• Определены показания и противопоказания к применению интермит-тирующей лимфотропной терапии у подростков.

• Предложенная методика интермиттирующей лимфотропной терапии является простой, безопасной, хорошо переносится пациентами.

Положения, выносимые на защиту:

1. Эффективное влияние на возбудителя туберкулеза обеспечивается регионарным воздействием химиопрепаратов за счет их лимфотроп-ного введения и интермиттирующего режима поступления в организм.

2. Течение туберкулезного воспалительного процесса в легких, сопровождающегося деструкцией, при применении интермиттирующей лимфотропной терапии, характеризуется более быстрой нормализацией клинико-лабораторных и рентгенологических показателей по сравнению с интермиттирующей внутривенной терапией.

3. Увеличение числа благоприятных исходов туберкулезного воспалительного процесса (с малыми остаточными изменениями или полным рассасыванием инфильтрата) и уменьшение числа случаев, потребовавших хирургического вмешательства, достигается за счёт использования в комплексном лечении интермиттирующей лимфотропной терапии.

Внедрение результатов исследования

Предложенная методика лечения инфильтративного деструктивного туберкулеза легких у подростков внедрена в лечебную практику детско-подросткового отделения Противотуберкулезного диспансера № 1 города Новосибирска. Лично автором проводилась курация больных, коррекция терапии, интерпретация результатов обследования, статистическая обработка и анализ полученных результатов.

Апробация работы

Основные положения работы были доложены на: научно-практической конференции, г. Новосибирск, 2000 год; заседании Областного общества фтизиатров, г. Новосибирск, 2001 год.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 4 научных работы.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа содержит введение, пять глав, выводы и указатель литературы. Текст диссертации изложен на 140 страницах машинописного текста. Работа иллюстрирована 30 рисунками, цифровой материал исследований представлен 22 таблицами, указатель литературы включает 139 отечественных и 58 иностранных научных источника.

Выводы

1. Разработаная методика интермиттирующей лимфотропной терапии с целью коррекции туберкулезного деструктивного воспалительного процесса у подростков является патогенетически обоснованной и учитывает особенности возбудителя.

2. Использование в комплексном лечении интермиттирующей лимфотропной терапии оказывает модулирующее влияние на исходно низкие показатели лейкоцитов (2,2x109/л) и лимфоцитов (12,8%). Нормализация данных показателей происходит на 1 месяц раньше чем при использовании интермиттирущей внутривенной терапии.

3. Нормализация биохимических показателей, характеризующих активность микобактериального воспаления под влиянием интермиттирующей лимфотропной терапии (фибриноген, церулоплазмин, сиаловые кислоты, а2-и у - глобулины) - наступает на два месяца раньше, что свидетельствует об эффективной коррекции.

4. Явление эндотоксикоза, сопровождающее течение инфильтративного деструктивного туберкулёза лёгких у подростков, удаётся надёжно купировать в более короткие сроки при использовании в комплексном лечении интермиттирующей лимфотропной терапии. Это проявляется снижением лейкоцитоза и молекул средней массы до нормальных величин на 1 месяц раньше, а ЛИИ и СОЭ на 2 месяца раньше, чем при использовании только интермиттирующей внутривенной химиотерапии.

5. Коррекция туберкулезного воспалительного процесса с использованием интермиттирующей лимфотропной терапии выявила её преимущества за счет более быстрого абациллирования (на 1/2 месяца), закрытия полостей распада (на 1,9 месяцев раньше) и купирования клинических проявлений (на 1-2 месяца раньше), а также снижения числа больных с большими остаточными изменениями (в 2,7 раза) и сокращения сроков госпитализации (на 2,2 месяца).

Практические рекомендации

1. Показанием к проведению интермиттирующей лимфотропной терапии является наличие инфильтративного деструктивного туберкулеза легких у подростков.

2. При проведения интермиттирующей лимфотропной терапии у подростков в качестве подготовительного этапа следует избирать ретростернапьное введение смеси следующих препаратов: гепарин 5 ООО ед, лидаза 16 ед, разведенную в 1 мл 5 % глюкозы, димексид 0,5 мл, суспензия гидрокортизона 25 мг; с псследующеим болюсным введением в это же место 10 % раствора изониазида и стрептомицина в стандартных возрастных дозировках. За 60 - 90 минут до процедуры следует принимать per os следующие комбинации препаратов: рифампицин, рифампицин + пиразинамид, рифампицин + этамбутол в стандартных возрастных дозировках.

3. При проведении курса интермиттирующей лимфотропной терапии целесообразно процедуры проводить 2 раза в неделю с интервалом между инъекциями 3-4 дня. Оптимальная продолжительность курса составляет в среднем 2 месяца (16-18 инъекций).

4. Абсолютными противопоказаниями к применению интермиттирующей лимфотропной терапии у подростков являются заболевания кожи и подкожно-жировой клетчатки в области выполнения ретростернальной инъекции. Относительными противопоказаниями - непереносимость каких-либо препаратов, входящих в состав рецептуры.