Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Динамика содержания оксида азота в желудочном соке у больных с кислотозависимыми заболеваниями желудка и двенадцатиперстной кишки
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.04
Автореферат диссертации по медицине на тему Динамика содержания оксида азота в желудочном соке у больных с кислотозависимыми заболеваниями желудка и двенадцатиперстной кишки
На правах рукописи
003490132 Абасова Альбина Серажудиновна
ДИНАМИКА СОДЕРЖАНИЯ ОКСИДА АЗОТА В ЖЕЛУДОЧНОМ СОКЕ У БОЛЬНЫХ С КИСЛОТОЗАВИСИМЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ЖЕЛУДКА И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ
14.00.05 - внутренние болезни
Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук
14 ЯНВ 2010
Махачкала - 2009
003490132
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Дагестанская государственная медицинская академия МЗ СР РФ».
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Э.М. Эседов.
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор И.А. Шамов,
кандидат медицинских наук С.А. Газимагомедова.
Ведущая организация:
ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет МЗ СР РФ».
Защита диссертации состоится 28 января 2010 г. в 12 часов на заседании диссертационного совета Д 208.025.01 в ГОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия МЗ СР РФ» (367000, Республика Дагестан, г. Махачкала, пл. им. В.И. Ленина, 1).
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия МЗ СР РФ» (367025, г. Махачкала, ул.Ш.Алиева, 1).
Автореферат разослан 25 декабря 2009 г.
Учёный секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор ^
.Р.Абдуллаев
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы исследования. В последние годы и клиницисты, и экспериментаторы уделяют большое внимание роли оксида азота (N0) в патогенезе различных заболеваний, в том числе и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [Kolpokov V. et al., 1995; Muscara M., 1999; Wang Z., 2000; Joos G .F. et al., 2000; Marsh N., Marsh A., 2000; Coskun U., Gulay S., 2002; Foubert L. et al., 2002; Haas K.M. et al., 2002; Hon W.M. et al., 2002; Маш M.S. et al., 2002; Sordini J. et al., 2002]. NO, относящийся к новому классу универсальных регуляторов физиологических функций, синтезируется клетками эндотелия с помощью эндотелиальной NO-синтетазы из аминокислоты L-аргинина [Сторо-жаков Г.И. и соавт., 2003; Марков Х.М., 2005]. Конечными продуктами метаболизма его являются нитраты и нитриты [Ввдманова Т.А. и соавт., 2004].
N0 играет важную роль как в физиологических, так и в патологических процессах пищеварительного тракта [Звягинцева Т.Д., Гриднева C.B.,2005; Wassmann S. et al., 2002; Zemojtel T. et al., 2003]. NO относится к медиаторам неспецифической защиты слизистой оболочки (СО) желудка [Осадчук М.А. и соавт., 2004], регулирует моторику пищеварительного тракта, желудочную секрецию, микроциркуляцию, стимулирует секрецию слизи и в физиологических условиях оказывает цитопротективное действие [Коп-turek S., Konturek P., 1995; Kuiken S.D., et al., 2002]. Также NO связывается с кислородом, образуя пероксинитрит, и принимает участие в формировании воспалительных процессов в желудке, поджелудочной железе и кишечнике [Cho С.Н.,2001]. Негативное действие содержания N0 начинает проявляться, когда его суммарная концентрация либо резко снижается, либо возрастает, приводя к функциональному и структурному повреждению органа [Лазебник Л.Б. и соавт., 2005].
Имеющиеся в литературе данные о функциональной активности NO у больных с заболеваниями верхнего отдела пищеварительного тракта (гаст-роэзофагеальной рефлюксной болезнью - ГЭРБ, хроническим гастритом и язвенной болезнью - ЯБ), базируются преимущественно на результатах исследований конечных продуктов метаболизма (нитратов и нитритов) в сыворотке крови [Саблин О.А. и соавт., 2003; Стариков В.Н., 2003; Руден-ко С.А., 2004; Сарсенбаева А.С. и соавт. 2005; Усик С.Ф. и соавт., 2006; Маев И.В. и соавт., 2007]. Между тем очевидна ограниченность получаемой информации о состоянии NO при исследовании его в крови, поскольку при вышеуказанных заболеваниях подобные сдвиги могут быть обусловлены многими факторами, в частности, наличием сопутствующей патологии других органов и систем организма. В этой связи представляет значительный клинический интерес изучение уровня NO в желудочном соке при заболеваниях верхнего отдела пищеварительного тракта (в том числе хели-кобактер-ассоциированных заболеваний), возможности его определения в качестве маркёра для оценки активности воспалительного процесса в СО
желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) и эффективности проводимой терапии.
Работа выполнена по плану НИР ГОУ ВПО «ДГМА МЗ CP РФ». Номер госрегистрации темы диссертации 0120.0810701.
Цель исследования: изучение роли NO по уровню конечных продуктов его метаболизма — нитратов и нитритов в желудочном соке при заболеваниях верхнего отдела пищеварительного тракта и динамики его активности при различных вариантах медикаментозной терапии.
Задачи исследования:
1. Определить содержание метаболитов NO (нитратов и нитритов) в желудочном соке и провести его сравнительный анализ у больных ГЭРБ, хроническим гастритом, ЯБ ДПК до и в конце курсов лечения.
2. Изучить связь между уровнем метаболитов NO (нитратов и нитритов) в желудочном соке и секреторной функцией желудка у больных хроническим гастритом, Ж ДПК в период обострения.
3. Исследовать связь между выраженностью воспалительного процесса в СО желудка у больных хроническим неатрофическим гастритом (ХНГ) и уровнем NO в желудочном соке.
4. Оценить связь между фазой ЯБ ДПК и уровнем NO в желудочном соке.
5. Выявить связь между концентрацией NO в желудочном соке и степенью обсеменённости Helicobacter pylori (HP) у больных с заболеваниями верхнего отдела пищеварительного тракта.
6. Изучить сравнительную эффективность различных вариантов соче-танной медикаментозной терапии в зависимости от концентрации NO в желудочном соке у больных с гастродуоденальной HP - ассоциированной патологией.
Научная новизна исследования
Впервые в клинической практике проведена сравнительная оценка диагностической информативности исследования NO в желудочном соке при различных заболеваниях верхнего отдела пищеварительного тракта в зависимости от инфицированности или отсутствия HP.
Установлена высокая активность продуктов метаболизма NO в желудочном соке у больных ГЭРБ, ХНГ и ЯБ ДПК; у больных ХАТ выявлено снижение содержания NO.
Отмечена роль NO в формировании моторных нарушений верхних отделов пищеварительного тракта, поддержании воспалительной реакции и деструкции в СО желудка и ДПК у больных ХНГ и ЯБ ДПК.
Установлено, что хеликобактерная инфекция стимулирует образование конечных метаболитов NO в желудочном соке, что способствует развитию и течению воспалительного и деструктивного процессов в СО желудка и ДПК.
Выявлено наличие положительной корреляционной связи между уровнем N0 в желудочном соке и объёмом желудочной секреции у больных с заболеваниями гастродуоденальной зоны.
Из стандартных схем тройной эрадикационной терапии оптимальной является схема, включающая ингибитор протонной помпы (омепразол) в сочетании с двумя антибактериальными препаратами (кларитромицин-амоксициллин). Такое сочетание препаратов более эффективно при лечении ХНГ и ЯБ ДПК, способствует нормализации содержания N0 в желудочном соке вследствие эрадикации НР.
Практическая значимость результатов исследования
Практически важным является определение концентрации N0 в желудочном соке у пациентов с эзофагогастродуоденальной патологией, что даёт дополнительную информацию о роли N0 в развитии воспалительного и деструктивного процессов в СО желудка и ДПК.
Результаты проведённых исследований свидетельствуют об изменении содержания N0 в желудочном соке при заболеваниях верхнего отдела пищеварительного тракта в зависимости от инфицированное™ или отсутствия НР, в связи с чем исследование концентрации N0 в желудочном соке в динамике в комплексе с другими клинико-эндоскопическими и морфологическими методами является, несомненно, информативным в оценке эффективности эрадикационной терапии.
Сочетанное применение тройной эрадикационной терапии (омепразол-кларитромицин-амоксициллин) при лечении ХНГ и ЯБ ДПК является оптимальным из существующих методов тройного медикаментозного лечения, так как эрадикация НР в пилоро-дуоденальной зоне и нормализация содержания N0 в желудочном соке благоприятствуют стабилизации ремиссии.
Личное участие автора в получении результатов исследования
Обследование больных, в том числе определение метаболитов N0 в желудочном соке, подготовка индивидуальных карт обследования пациентов, обработка медицинской документации, анализ полученных результатов и их статистическая обработка проводились лично автором.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Высокая активность продуктов метаболизма N0 в желудочном соке является одним из основных факторов формирования моторных нарушений верхних отделов пищеварительного тракта, развития и течения воспалительного и язвенного процессов в СО желудка и ДПК.
2.Снижение уровня N0 в желудочном соке является характерным для атрофии СО желудка.
3.Роль инфекции НР в развитии воспаления и язвообразования в СО желудка и ДПК реализуется, помимо других механизмов, через активацию продуктов метаболизма N0 в желудочном соке.
4.Сочетанное применение тройной эрадикадионной терапии (омепра-зол- кларитромицин-амоксициллин) при лечении ХНГ и ЯБ ДПК способствует нормализации содержания N0 в желудочном соке вследствие эради-кации НР.
Внедрение результатов работы в клиническую практику и учебный процесс. Методика определения N0 по уровню конечных продуктов его метаболизма (нитратов и нитритов) в желудочном соке при заболеваниях эзофагогастродуоденальной зоны (ГЭРБ, хроническом гастрите и ЯБ ДПК) внедрены в практику клинической лаборатории Республиканской клинической больницы (РКБ) МЗ Республики Дагестан (РД). Результаты работы используются в лечебной работе в отделении гастроэнтерологам РКБ и учебном процессе при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами лечебного факультета на кафедре госпитальной терапии №3 Дагестанской государственной медицинской академии (ДГМА).
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на Центральной проблемной комиссии ГОУ ВПО «ДГМА МЗ СР РФ» (Махачкала, 2007), 59-й конференции молодых ученых и студентов ДГМА (Махачкала, 2008), съезде терапевтов Юга России «Врач XXI века; сегодня и завтра» (Ростов-на-Дону, 2009), межкафедральной научной конференции ГОУ ВПО «ДГМА МЗ СР РФ» (2009).
Публикации. По теме диссертационного исследования опубликованы 7 печатных работ, в том числе 1 статья напечатана в журнале, рекомендованном ВАК МОИ РФ: «Клиническая Медицина».-2009.-№7.- С.50-52.
Объём и структура работы. Диссертация изложена на 134 страницах, состоит из введения, трёх глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 192 источника, в том числе отечественных - 60 и иностранных - 132. Работа иллюстрирована 33 таблицами и 15 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования
Для решения поставленных задач в настоящей работе обследовано 174 больных с заболеваниями гастродуоденальной зоны (28 - ГЭРБ, 26 - ХАГ, 56 XI [Г и 64 - ЯБ ДПК), лечившихся в гастроэнтерологическом отделении РКБ МЗ РД за период с 2004 по 2007 годы.
Возраст больных - от 19 до 52 лет. Мужчин было 96 (55,2%), женщин - 78 (44,8%). Больные поступали в стационар на 4-8-й день обострения заболевания.
Контрольную группу составили 25 здоровых добровольцев в возрасте от 20 до 53 лет, которые в течение последнего месяца не переносили острых заболеваний и не имели хронической патологии воспалительного генеза.
Исследование выполнено в соответствии с Хельсинкской декларацией «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с поправками 2000 г. и одобрено этическим комитетом ДГМА. Пациенты давали письменное информированное согласие на участие в исследовании.
Диагнозы ГЭРБ, ХНГ, ХАГ и ЯБ устанавливали на основании оценки клинических данных и результатов лабораторно-инструментальных методов исследования. Диагностика ЯБ базировалась на критериях, рекомендованных В.Т.Ивашкиным с соавт. (2002). Верификация ХНГ и ХАГ проводилась согласно Хьюстонской классификации (1994) [Аруин ЛИ., 1997], а также международной классификации хронического гастрита [Аруин Л.И. и соавт., 2009], а ГЭРБ - в соответствии с классификацией, предложенной в 2002 году на Всемирном конгрессе гастроэнтерологов в Лос-Анджелесе.
Обследование больных включало: 1) изучение анамнестических данных и динамики клинических проявлений заболевания в процессе лечения; 2) исследование желудочной секреции до и после курсов лечения; 3) эзофа-гогастродуоденоскопию с прицельной биопсией до и после лечения; 4) определение в мазках HP в начале и конце курсов лечения; 5) определение метаболитов NO в желудочном соке до и в конце курсов лечения.
У 26 пациентов исследования проводили и в динамике (через 6 месяцев после окончания лечения).
Забор желудочного содержимого у больных проводился зондовым фракционным методом до и после лечения, в желудочном соке определяли базальную и стимулированную субмаксимальной дозой 0,1% раствора гис-тамина кислотную продукцию.
Эндоскопическое исследование пищевода, желудка и ДПК осуществляли при помощи эндоскопа фирмы «Olympus GIF-G20» до и после курса анти-хеликобактерной терапии. При эндоскопии выполняли прицельную биопсию из СО тела, антрального отдела желудка и луковицы ДПК по два кусочка.
Гистологические исследования биопгатов и интерпретация их результатов проводились патогистологом клинико-диагностической лаборатории Республиканского Диагностического Центра МЗ РД Бутгаевым Абдулга-мидом Сулеймановичем, за что выражаем ему благодарность.
Степень воспалительного процесса в СО желудка у пациентов ХНГ оценивали с помощью критериев, предложенных ЛИ. Аруиным (1993): при I степени лейкоцитарная инфильтрация собственной пластинки СО желудка умеренная; при II степени захватывает эпителий собственной пластинки как поверхностный, так и ямочный (процесс более выражен); при III степени наряду с выраженной инфильтрацией собственной пластинки и эпителия наблюдаются «внугриямочные абсцессы».
В зависимости от степени выраженности атрофии СО желудка при ХАГ выделяют слабую, умеренную и выраженную атрофию.
Наличие и степень инфицированности НР СО желудка и ДПК определяли в мазках-отпечатках с помощью световой микроскопии до и после лечения. Степень обсеменения СО желудка микроорганизмами оценивали с помощью критериев, предложенных Л.И.Аруиным (1993):
1) слабая степень (+) - до 20 микробных тел в поле зрения при хбЗО;
2) средняя степень (++) - до 50 микробных тел в поле зрения;
3) высокая степень (+++) - более 50 микробных тел в поле зрения.
Эндоскопическое исследование и исследование на наличие инфицированности НР СО желудка и ДПК в динамике проводили после окончания курсов лечения.
В зависимости от варианта применяемого лечения и результатов исследования на НР больных мы разделили на 3 группы.
В 1-ю группу включили больных ХАГ - 26 пациентов, которые имели отрицательные и положительные анализы на НР. Эти больные получали традиционную терапию - соответственно проводилась заместительная терапия (соляная кислота, натуральный желудочный сок) и полиферментные препараты (панзинорм, мезим-форте, фестал) в течение 3-4 недель.
2-ю группу составили 43 больных: 28 - с ГЭРБ и 15 - с ЯБ ДПК (с отрицательными анализами на НР). Эти больные получали омепразол - блока-тор Н+, К+ АТФ-азы, участвующей в синтезе хлористоводородной кислоты (по 20 мг 2 раза в сутки в течение 24 дней).
В 3-ю группу вошли 105 больных (56 - с ХНГ, 49 - с ЯБ ДПК), у которых анализы на НР были положительными.
Как известно, основным принципом лечения заболеваний, ассоциированных с НР, является их эрадикация в СО желудка. [Маев И.В., Самсонов А А., 2006].
С учётом выше отмеченного, мы в своей работе сочли целесообразным оценить в сравнительном аспекте эффективность 3 схем терапии, включающих один ингибитор желудочной секреции и два ангахеликобактерных препарата: 1) ранищдин + кларигромицин + амоксициллин; 2) омепразол + кларит-ромицин + метронвдазол; 3) омепразол + кларигромицин + амоксициллин.
В зависимости от применяемого лечения больных 3-й группы мы разделили на 3 подгруппы.
В 1-ю подгруппу включили 31 больной (16 - с ХНГ, 15 - с ЯБ ДПК). Эти больные получали ранищдин (блокатор Нг-гистаминовых рецепторов) по 150 мг 2 раза в сутки в течение 24 дней, кларигромицин (антибактериальный препарат) по 500 мг 2 раза в сутки и амоксициллин (антибактериальный препарат) по 1000 мг2 раза в сутки в течение 7 дней.
Во 2-ю подгруппу вошли 37 больных (20 - с ХНГ, 17 - с ЯБ ДПК), которым давали омепразол (ингибитор протонной помпы) по 20 мг 2 раза в сутки в течение 24 дней, кларигромицин по 500 мг 2 раза в сутки и метронидазол (антибактериальный препарат) по 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней.
3-ю подгруппу составили 37 больных (20 - с ХНГ, 17 - с ЯБ ДПК), у которых анализы на HP были положительными. Больным этой группы назначили омепразол по 20 мг 2 раза в сутки 24 дня, кларитромицин по 500 мг 2 раза в сутки и амоксициллин по 1000 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней.
Уровень продукции NO в желудочном соке оценивали по концентрации стабильных конечных метаболитов его (нитратов и нитритов) с помощью реакции Гриса (Scuiz К. et al., 1999). Концентрацию азота нитратов (нитритов) определяли в базальной желудочной секреции.
Уровень NO в желудочном соке у здоровых лиц составлял 3,34+0,17 мг/л.
КРИТЕРИИ ОТБОРА ПАЦИЕНТОВ ДЛЯ ИССЛЕДОВАНИЯ Критерии включения в исследование
1) Добровольное информированное согласие пациента на проведение исследования; 2) возраст от 19 до 52 лет; 3) достоверный диагноз: кисло-тозависимые заболевания желудка и ДПК без сопутствующих заболеваний во избежание влияния на результаты исследования; 4) пациенты с изначально высокой готовностью следовать предписаниям врача.
Критерии исключения из исследования
1) Невозможность или нежелание дать добровольное информированное согласие на участие в исследовании или невыполнение требований исследования; 2) участие пациента в любом другом исследовании; 3) беременные и кормящие женщины; 4) пациенты с сопутствующей патологией других органов и систем организма, которые могут повлиять на результаты исследования; 5) индивидуальная непереносимость намеченных доя терапии препаратов.
Критерии выхода из исследования
1) Возникновение нежелательных явлений, которые могут быть расценены, как связанные с приёмом намеченных в исследовании лекарственных препаратов; 2) решение пациента прекратить своё участие в исследовании; 3) несоблюдение пациентом режима приёма лекарственных препаратов; 4) появление в процессе исследования критериев исключения.
Статистическая обработка результатов исследования
Статистическую обработку результатов проводили с помощью статистического пакета программы «Биосгат», разработанной СГланцом (1999), параметрическими (критерий Сшодента) и непараметрическими (критерий U -Вилкоксона и Манна-Уитни) методами. Графики построены и оформлены при помощи программы Excel. Различия оценивали как значимые при р<0,05. Характер корреляционных связей между группами данных определяли с помощью коэффициента корреляции «г», который вычисляли по формуле: г = Е (Xl-X2)/U; при этом 0,1 <г<0,5 указывает на слабую связь между параметрами, 0,5-0,7 - на среднюю степень корреляции, при г>0,7 имеет место сильная связь между сравниваемыми группами.
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Клинические особенности эзофагогасгродуоденальных заболеваний
Ведущим в клинической картине ХНГ и ЯБ ДПК являлся болевой абдоминальный синдром, который отмечен у большинства больных (ХНГ - 91,1%, ЯБ - 93,8%). У пациентов ХАТ в основном имели место симптомы желудочной диспепсии (тяжесть и чувство давления, полноты в подложечной области, отрыжка, тошнота, неприятный привкус во рту). В группе пациентов ГЭРБ наиболее частым симптомом была изжога (89,3%). Результаты эндоскопического исследования показали, что ГЭРБ у исследованных больных протекала с признаками эзофагита. У подавляющего большинства пациентов ГЭРБ (в 75,0% случаев) обнаруживалось наличие хронического гастрита и дуоденита
Из всего количества обследованных больных НР в СО антрального отдела желудка был обнаружен в 74,1% случаев.
Активность воспалительного процесса в СО желудка у пациентов ХНГ коррелировала со степенью обсеменённости НР. При высокой степени об-семенённости СО желудка (НР+ + +) у 63,6% больных была выявлена 3-я степень активности, у 27,3% - 2-я степень активности и лишь у 9,1% - 1-я степень активности гастрита. В целом у 40 (71,4%) с НР-ассоциированным хроническим гастритом имелись 2-я и 3-я степени активности. Была обнаружена прямая корреляционная связь между активностью воспаления и колонизацией НР (г=0,51 при р<0,05).
У больных ЯБ ДПК НР в СО желудка и ДПК был выделен у 49 (76,6%) из 64 больных: у 20 (40,8%) определялась высокая степень, у 14 (28,6%) -умеренная и у 15 (30,6%) - слабая степень обсеменённости бактерией. Частота обнаружения и степень обсеменения НР увеличиваются с учащением рецидивов ЯБ ДПК: при впервые выявленной ЯБ бактерии обнаружены у 48,0%, при непрерывно рецидивирующем течении - у 100,0% больных.
Содержание конечных продуктов метаболизма оксида азота в желудочном соке у больных с заболеваниями верхнего отдела пищеварительного тракта Особенности метаболизма оксида азота в желудочном соке у больных с эзофагогастродуоденальными заболеваниями
Результаты исследования N0 в желудочном соке у больных с заболеваниями эзофагогастродуоденальной зоны (ГЭРБ, ХАГ, ХНГ и ЯБ ДПК) до и после курсов лечения представлены в таблице 1.
Таблица 1
Уровень N0 в желудочном соке (мг/л) у больных с эзофагогастро-
дуоденальнымн заболеваниями до и после лечения (М+т)
Заболевания К-во больных Концентрация N0 в желудочном соке (мг/мл)
до лечения после лечения
ГЭРБ 28 4,32+0,22* 3,62+0,18
ХАГ 26 2,62+0,16* 2,91+0,14
ХНГ 56 4,57+0,26* 3,47+0,15**
Ж ДПК 64 4,85±0,30* 3,85+0,14**
Здоровые лица 25 3,34 [•±0,17
Примечание:
* - разница значима (р<0,05) по сравнению со здоровыми; **- разница значшш (р<0,05) до и после лечения
У пациентов с заболеваниями эзофагогастродуоденальной зоны показатели N0 в желудочном соке отличались от таковых у здоровых лиц. Так, у больных ГЭРБ в период обострения выявлялось статистически значимое повышение уровня N0 в желудочном соке по сравнению с контрольной группой. После окончания курса лечения показатель N0, хотя и снизился, но оставался выше, чем у лиц контрольной группы. Данный факт свидетельствует о влиянии N0 на мышечный тонус верхних отделов желудочно-кишечного тракта и незавершение репаративных процессов.
У больных ХАГ концентрация N0 в желудочном соке оказалась статистически значимо ниже нормы. На фоне лечения этот показатель имел тенденцию к повышению, однако уровень его не достигал нормы. Следовательно, при наличии атрофических изменений в СО образование N0 в желудочном соке ниже, чем у лиц с неизмененной СО желудка.
Показатели N0 в желудочном соке отличались в зависимости от выраженности атрофии СО желудка. Более существенные изменения отмечались у больных ХАГ при атрофии 3-й степени - показатели N0 в желудочном соке до и после лечения составили 2,52+0,08 мг/л и 2,67+0,12 мг/л. Следовательно, при прогрессировании атрофии СО уровень N0 в желудочном соке снижается в большей степени.
У пациентов ХНГ в период обострения также отмечалось значимое повышение уровня N0 в желудочном соке по сравнению с контрольными значениями. Показатель N0 у них составлял 4,57+0,26 мг/л. При оценке динамики концентрации N0 в желудочном соке у пациентов ХНГ данный показатель почти нормализовался (3,47+0,15 мг/л) (р<0,05). Следовательно, с ликвидацией воспалительного процесса в СО желудка концентрация N0 в желудочном соке снижается до контрольных значений.
Результаты исследования содержания N0 в желудочном соке у пациентов ХНГ в зависимости от степени активности воспалительного процесса в СО желудка показали, что чем выше степень активности воспалительного процесса в СО желудка, тем больше уровень N0 а желудочном соке (табл.2).
Таблица2
Уровень N0 в желудочном соке (мг/л) у больных ХНГ в зависимости от степени активности воспалительного процесса _в СО желудка (М+т)_
Степень активности воспалительного процесса в СО желуда Кол-во больных Концентрация Ж желудочном соке в мг/л)
до лечения после лечения
1-я степень 17 3,87+0,25 3,28+0,14
2-я степень 16 4,62+0,23* 3,43+0,25
3-я степень 23 5,24+0,29*»»» 3,88+0,22»»
Здоровые лица 25 3,34+0,17
Примечание:
* - разница значима (Р<0,05) по сравнению со здоровыми; ** - разница значима (Р<0,05) до и после лечения; ***- разница значима (Р<0,05) по сравнению с 1-й степенью;
Обращает на себя внимание, что нормализация концентрации N0 после курса лечения имела место лишь у пациентов ХНГ 1-й степени активности, при 2-й степени активности данный показатель также заметно снизился. При 3-й степени активности содержание N0 в желудочном соке оставалось высоким по сравнению с контрольной группой. При эндоскопическом и морфологическом исследованиях у этих пациентов сохранялись признаки воспаления слабой степени активности. Следовательно, у больных ХНГ повышение уровня N0 в желудочном соке тесно коррелирует с выраженностью воспалительного процесса в СО желудка.
Необходимо отметить, что в период обострения наиболее высокие показатели N0 в желудочном соке отмечались в группе пациентов ЯБ ДПК (4,85+0,30 мг/л). В фазе клинической ремиссии на фоне уменьшения воспалительных изменений в СО желудка и ДПК содержание N0 снижалось по сравнению с фазой обострения, составляя (3,8510,14 мг/л), однако оставалось значимо выше, чем у здоровых лиц (р<0,05). Полученные данные указывают на связь между уровнем производных метаболизма N0 и фазой ЯБ ДПК. При обострении заболевания на фоне выраженных воспалительных изменений в СО желудка и ДПК происходит повышение уровня N0 в желудочном соке, а
при снижении воспалительной реакции их количество уменьшается, оставаясь отличным от нормы.
Анализ концентрации N0 в желудочном соке в зависимости от характера течения ЯБ ДПК выявил некоторые различия в группах больных (таб. 3).
Таблица 3
Содержание N0 в желудочном соке (мг/л) в зависимости от _характера течения ЯБ ДПК (М±ш)_
Характер течения ЯБ К-во больных Концентрация N0 в желудочном соке (мг/л)
до лечения после лечения
Впервые выявленная ЯБ 25 4,76+0,29 3,52+0,12**
Рецидивирующее течение 34 4,93+0,27 3,65+0,13**
Непрерывно-рецидивирующее течение 5 5,32+0,32* 3,84+0,15**
Здоровые лица 25 3,34+0,17 Здоровые лица
Примечание:
* - разница значима (Р<0,05) по сравнению с 1-й группой;
** - разница значима (Р<0,05) до и после лечения После лечения в фазе клинической ремиссии концентрация N0 у пациентов с впервые выявленной ЯБ ДПК почти нормализовалась. Тенденцию к нормализации имели показатели N0 у пациентов с рецидивирующим течением заболевания (Р>0,05 от здоровых лиц). В то же время у пациентов с непрерывно рецидивирующим течением ЯБ уровень конечных метаболитов N0 в желудочном соке оставался выше нормы. Полученные результаты позволяют считать, что содержание N0 в желудочном соке коррелирует с характером течения ЯБ ДПК. Значительное повышение N0 в желудочном соке у пациентов с рецидивированием и, особенно с непрерывно рецидивирующим течением заболевания, вероятно, является показателем неблагоприятного течения болезни.
Не отмечено также значимых различий в показателях N0 в желудочном соке у пациентов ЯБ ДПК в зависимости от локализации и глубины язвы.
Динамика содержания N0 в желудочном соке у больных в зависимости от обсеменённосги НР СО гастродуоденальной зоны
Результаты исследования уровня N0 в желудочном соке у больных с гастродуоденальными заболеваниями в зависимости от обсеменённости НР СО представлены в таблице 4.
Таблица 4
Уровень N0 в желудочном соке в зависимости от обсеменённости НР СО желудка и ДПК у больных гастродуоденальной патологией
Гастродуоденальная патология НР
положительный отрицательный
ГЭРБ 4,46+0,12* 3,85+0,11
ХАГ 3,08+0,14 2,88+0,22
ЯБ ДПК 5,04+0,15* 4,14+0,09
Здоровые 3,34+0,17
Примечание: * - разница между группами значимая (Р<0,05)
У больных ХНГ в период обострения в зависимости от степени обсеменённости НР данные исследования показали, что чем обсеменённость НР в СО желудка выражена сильнее, тем больше уровень N0 в желудочном соке. Так, у пациентов ХНГ слабой степени инфицированное™ НР уровень N0 в желудочном соке составил 3,97+0,12 мг/л, при средней степени -4,63+0,23 мг/л и при высокой степени инфицированности - 5,24+0,31 мг/л. Различия значимы (р<0,05) между высокой и слабой степенями инфицированности, а между средней и слабой, высокой и средней степенями инфицированности - незначимые (р>0,05).
Результаты исследования уровня N0 в желудочном соке у больных ЯБ ДПК в зависимости от степени обсеменённости НР СО показали, что чем выше степень инфицированности НР, тем больше уровень N0 в желудочном соке. Так, у пациентов ЯБ ДПК слабой степени инфицированности НР уровень N0 в желудочном соке составил 4,11+0,12 мг/л, при средней степени - 5,03+0,11 мг/л и при высокой степени - 5,74+0,12 мг/л. Разница значимая (р<0,05) между высокой и слабой, средней и слабой степенями инфицированности, а между высокой и средней степенями обсеменённости -незначимая (р>0,05).
Таким образом, на основании анализа уровня N0 в желудочном соке в зависимости от степени инфицированности НР СО при гастродуоденаль-ных заболеваниях отмечено, что чем обсеменённость НР в СО выражена сильнее, тем больше уровень N0 в желудочном соке.
При сопоставлении уровня конечных продуктов метаболизма N0 в желудочном соке и показателей общей кислотности, как фактора агрессии, у пациентов с заболеваниями гастродуоденальной зоны не было выявлено наличие корреляционной связи между ними. Коэффициенты корреляции у пациентов, как при базальной, так и при стимулированной желудочной секреции были низкими, соответственно равнялись г==0,08 и г=0,07. В то же время была установлена положительная корреляционная связь между уровнем N0 в
желудочном соке и объёмом базальной и стимулированной желудочной секреции. Коэффициенты корреляции между показателями соответствовали 1=0,42 и г=0,45 (при р<0,05) соответственно.
Комплексный анализ влияния схем эрадикационной терапии на активность N0 в желудочном соке у больных с гастродуоденальными заболеваниями, ассоциированными с НР.
Оценку эффективности различных схем эрадикационной терапии на активность метаболитов N0 проводили у 105 пациентов с гастродуоденальными заболеваниями, ассоциированными с НР.
Результаты исследования показали, что у больных всех групп на фоне проводимого лечения отмечалась положительная динамика основных клинических синдромов. При этом купирование болевого и диспепсического синдромов происходило значительно быстрее у пациентов 2-й и 3-й групп, получивших терапию соответственно по схемам омепразол + кларитроми-цин + метронидазол и омепразол + кларитромицин + амоксициллин.
После 4 недель лечения частота рубцевания дуоденальных язв в 1-й, 2-й и 3-й группах составила соответственно 73,3%, 82,3% и 88,2% (рис. 1).
100 80 60 40 20 О
1-я группа 2-я группа 3-я группа
Рис. 1. Частота заживления дуоденальных язв (в %) у пациентов обследованных групп после курсов лечения.
Анализ результатов влияния различных сочетаний лекарственных препаратов на эрадикацию НР показал, что все сочетания эффективны в отношении эрадикации НР, однако отмечались различия между сравниваемыми группами. После окончания курсов лечения в 1-й группе эрадикация достигнута у 22 (71,0%) из 31 больного, во 2-й группе - у 30 (81,1%) из 37 больных и в 3-й группе - у 33 (89,2%) из 37 больных.
Таким образом, можно отметить, что комбинированная терапия по схеме: омепразол, кларитромицин, амоксициллин - является наиболее эффективным из применяемых способов эрадикации НР.
Показатели концентрации N0 в желудочном соке у пациентов обследованных групп при различных видах тройной эрадикационной терапии представлены в таблице 5.
Таблица 5
Уровень N0 в желудочном соке (мг/л) у пациентов с гастродуоденальной патологией при различных видах тройной
Группы больных К-во больных Концентрация N0 в желудочном соке (мг/л)
до лечения после лечения
1-ая группа 31 4,69+0,23 3,72+0,19*
2-ая группа 37 4,72+0,26 3,59+0,14*
3-я группа 37 4,70+0,27 3,38+0,13*
Примечание: *- разница значима (Р<0,05) до и после лечения
Наиболее выраженное снижение концентрации N0 в желудочном соке на фоне лечения выявлено у пациентов 3-й группы. У больных 2-й группы по окончании курса лечения сохранялись незначительные изменения N0 в желудочном соке по сравнению с контролем. У больных 1-й группы в конце курса лечения, хотя показатели N0 также снижались, но оставались на достаточно высоком уровне по сравнению с показателями здоровых лиц.
При гистологическом исследовании через 4 недели после лечения НР не был выявлен в 1-й группе у 50,0%, во 2-й группе - у 78,6% и в 3-й группе -у 93,3% пациентов.
Таким образом, из стандартных схем тройной эрадикационной терапии оптимальной является схема, включающая ингибитор протонной помпы (омепразол) в сочетании с двумя антибактериальными препаратами (кла-ригромицин, амоксициллин). Такое сочетание препаратов более эффективно при лечении ХНГ и ЯБ ДПК, способствует нормализации содержания N0 в желудочном соке вследствие эрадикации НР.
Низкая эффективность эрадикации НР и сохранение повышенного уровня N0 в желудочном соке коррелировали с высокой частотой рецидивов ЯБ. Мы наблюдали в динамике в течение 6 месяцев после окончания курсов лечения 26 пациентов ЯБ ДПК, из которых у 14 пациентов при гистологическом исследовании в динамике в СО сохранялся НР (6 пациентов получали лечение по первой схеме, 6 пациентов - по второй схеме и 2 больных - по третьей схеме). При этом обострение заболевания (клинико-эндосколически подтвержденное) значительно чаще наблюдали у пациентов, у которых в СО сохранялся НР (у 9 (64,2%) из 14 больных с НР-ассоциированной формой заболевания). Из 12 пациентов с НР-негашвной формой заболевания обострение за 6 месяцев возникло у 3 (25%).
Следовательно, сохранение НР в конце курсов лечения у больных ЯБ ДПК в подавляющем большинстве случаев сопровождалось повышенным содержанием N0 в желудочном соке.
Таким образом, хеяикобактерная инфекция стимулирует образование конечных метаболитов NO в желудочном соке, что способствует развитию и течению воспалительного и деструктивного процессов в СО желудка и ДПК.
ВЫВОДЫ
1. У пациентов гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, хроническим неатрофическим гастритом и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в период обострения отмечается высокий уровень оксида азота в желудочном соке, превышая аналогичные данные у здоровых лиц. Минимальный уровень конечных метаболитов оксида азота в желудочном соке отмечается при хроническом атрофическом гастрите в сравнении с показателем контрольной группы.
2. Вьивлена прямая коррелятивная взаимосвязь - чем выше степень активности воспалительного процесса в слизистой оболочке желудка, тем больше уровень оксида азота в желудочном соке.
3. При впервые выявленной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки показатель оксида азота в желудочном соке на фоне лечения имеет тенденцию к нормализации, что свидетельствует о хорошем эффекте проведенной антихеликобактерной терапии. При рецидивирующем течении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки после окончания курса лечения уровень оксида азота в желудочном соке остается выше нормы, что указывает на незавершение репаративных процессов в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки.
4. Уровень оксида азота в желудочном соке у пациентов с Helicobacter pylori ассоциированной гастродуоденальной патологией превышает такое у больных с Helicobacter pylori негативной формой заболевания. Чем обсеме-нённость Helicobacter pylori в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки выражена сильнее, тем выше уровень оксида азота в желудочном соке.
5. У пациентов с заболеваниями эзофагогастродуоденальной зоны отмечается положительная корреляция между уровнем оксида азота в желудочном соке и объёмом желудочной секреции.
6. Из схем тройной эрадикационной терапии оптимальной является комбинация, включающая антисекреторное средство (омепразол) в сочетании с двумя антимикробными препаратами (кларитромицин - амоксицил-лин), чем схемы, включающие ранитидин - кларитромицин - амоксицил-лин и омепразол - кларитромицин - метронидазол.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. В программу комплексного обследования больных с гастродуоденальной патологией рекомендуется включать исследование оксида азота в желудочном соке. Исследование его уровня важно для определения выраженности воспаления слизистой оболочки желудка, прогнозирования ха-
рактера течения язвенного процесса и оценки эффективности лекарственной терапии.
2. Методом контроля эффективности антихеликобактерной терапии, помимо результатов клинико-эндоскопических и морфологических методов исследования, может служить определение в динамике содержания оксида азота в желудочном соке при кислотозависимых заболеваниях пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1-Эседов, Э.М. Влияние эрадикационной терапии на активность оксида азота в желудочном соке у больных с хроническим гастритом и язвенной болезнью. /Э.М. Эседов, А.С. Абасова. //Клиническая Медицина.-2009,-№7. - С.50-52.
2. Абасова, А.С. Частота и степень обсемененности слизистой оболочки желудка Helicobacter pylori у больных с заболеваниями эзофагогастродуо-денальной зоны. /А.С. Абасова, Э.М. Эседов. //Материалы 2-й Всероссийской научно-практической конференции "Антибиотикорезистентность и антимикробная химиотерапия". - Махачкала, 2008. - С.105-107.
3. Абасова, А.С. Комплексный анализ влияния схем эрадикационной терапии на активность оксида азота в желудочном соке у больных с гаст-родуоденальными заболеваниями, ассоциированными с Helicobacter pylori. / А.С. Абасова, Э.М. Эседов. // Там же. - С. 23-24.
4. Абасова, А.С. Особенности метаболизма оксида азота в желудочном соке у больных с эзофагогастродуоденальными заболеваниями в зависимости от кислотности желудочной секреции./ А.С. Абасова. //Региональный вестник молодых ученых. - Москва, 2008 , №1 (15) - С. 98-99.
5.Абасова, А.С. Влияние различных схем эрадикационной терапии на активность оксида азота в желудочном соке у больных с гастродуоденаль-ными заболеваниями, ассоциированными с Helicobacter pylori./ А.С. Абасова. //Там же. - С.96-97.
6. Абасова, А.С. Содержание NO в желудочном соке при патологии желудка. / А.С. Абасова, Э.М. Эседов. // Тезисы докладов 59-й научной конференции молодых ученых и студентов. - Махачкала, 2008 г. - С.42-44.
7.Эседов, Э.М. Влияние различных схем эрадикационной терапии на активность оксида азота в желудочном соке у больных хеликобактер-ассоциированными заболеваниями гастродуоденальной зоны. /Э.М. Эседов, А.С. Абасова. // Съезд терапевтов Юга России «Врач XXI века: сегодня и завтра». - Ростов-на-Дону, 2009. - С.96-97.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ГЭРБ - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
ДГМА - Дагестанская государственная медицинская академия
ДПК - двенадцатиперстная кишка
ЖКТ - желудочно-кишечный тракт
МЗ СР - Министерство Здравоохранения Социального развития
РД - Республика Дагестан
РКБ - Республиканская Клиническая Больница
РФ - Российская Федерация
СО - слизистая оболочка
ХАГ - хронический атрофический (аутоиммунный) гастрит ХНГ - хронический неатрофический HP-ассоциированный гастрит ЯБ - язвенная болезнь HP - Helicobacter pylori NO - оксид азота
Сдано в набор 20.12,09г. Подписано в печать 24.12.09г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печ. л. 1,25. Тираж 100. Заказ 207.
Издательско-полиграфический центр ДГМА Махачкала, ул. Ш.Алиева,!.
Оглавление диссертации Абасова, Альбина Серажудиновна :: 2010 :: Махачкала
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О БИОЛОГИЧЕСКИХ ЭФФЕКТАХ ОКСИДА АЗОТА И ЕГО РОЛИ В РАЗВИТИИ ПАТОЛОГИИ
ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА
1.1. Физиологические и патофизиологические свойства оксида азота.
1.2. Роль оксида азота в регуляции функций желудочно-кишечного тракта.
1.3. Оксид азота и заболевания желудочно-кишечного тракта.
1.4. Влияние антисекреторных препаратов на метаболизм оксида азота.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Общая характеристика обследованных больных.
2.2. Методика определения нитратов в желудочном соке.
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.
3.1. Клинические особенности эзофагогастродуоденальных заболеваний.
3.2. Содержание конечных продуктов метаболизма оксида азота в желудочном соке у больных с заболеваниями верхнего отдела пищеварительного тракта.
3.2.1.Особенности метаболизма оксида азота в желудочном соке у больных с эзофагогастродуоденальными заболеваниями.
3.2.2. Динамика содержания NO в желудочном соке у больных в зависимости от обсеменённости Helicobacter pylori слизистой оболочки гастродуоденальной зоны.
3.2.3. Особенности метаболизма оксида азота в желудочном соке у больных с эзофагогастродуоденальными заболеваниями в зависимости от кислотности желудочной секреции.
3.3. Комплексный анализ влияния схем эрадикационной терапии на активность оксида азота в желудочном соке у больных с гастродуоденальными заболеваниями, ассоциированными с Helicobacter pylori.
Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Абасова, Альбина Серажудиновна, автореферат
Актуальность темы исследования. В последние годы и клиницисты, и экспериментаторы уделяют большое внимание роли оксида азота (NO) в патогенезе различных заболеваний, в том числе и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [81, 94, 102, 108, 112, 114, 124, 125, 126, 139, 167, 185]. NO, относящийся к новому классу универсальных регуляторов физиологических функций, синтезируется клетками эндотелия с помощью эндотелиальной NO-синтетазы из аминокислоты L-аргинина [38, 53]. Конечными продуктами метаболизма его являются нитраты и нитриты [14].
NO играет важную роль как в физиологических, так и в патологических процессах пищеварительного тракта [22, 187, 193]. Полиморфизм проявлений действия его связан с присутствием в пищеварительной системе различных форм NO-синтетаз.
NO относится к медиаторам неспецифической защиты слизистой оболочки желудка [41]. Он регулирует моторику пищеварительного тракта, желудочную секрецию, микроциркуляцию, стимулирует секрецию слизи и в физиологических условиях оказывает цитопротективное действие [116, 120]. N0 является также главным ингибиторным медиатором, определяющим расслабление гладкой мускулатуры пищевода и желудка, тонкой и толстой кишок, сфинктеров Одди и анального [45]. Он связывается с кислородом, образуя пероксинитрит, и принимает участие в формировании воспалительных процессов в желудке, поджелудочной железе и кишечнике [79]. Негативное действие содержания NO начинает проявляться, когда его суммарная концентрация либо резко снижается, либо возрастает, приводя к функциональному и структурному повреждению органа [30].
Несмотря на то, что в последние годы расширены представления о тонких механизмах патогенеза заболеваний системы пищеварения на органном, клеточном и молекулярном уровнях, многие аспекты патогенеза доязвенной и язвенной патологии, в том числе роли в нем NO, остаются недостаточно изученными, хотя наиболее признанной остается кислотно-пептическая теория ульцерогенеза [3]. Имеющиеся в литературе данные о функциональной активности NO у больных с заболеваниями верхнего отдела пищеварительного тракта (гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью - ГЭРБ, хроническим гастритом и язвенной болезнью — ЯБ) базируются преимущественно на результатах исследований конечных продуктов метаболизма (нитратов и нитритов) в сыворотке крови [31, 47, 48, 49, 52, 59]. При этом у больных хроническим атрофическим гастритом (ХАГ) установлено трехкратное снижение, а у больных ГЭРБ, ЯБ - достоверное повышение концентрации NO. Между тем очевидна ограниченность получаемой информации о концентрации NO при исследовании его в крови, поскольку при вышеуказанных заболеваниях подобные сдвиги могут быть обусловлены многими факторами, в частности, наличием сопутствующей патологии других органов и систем организма. Метод определения NO в крови в связи с простотой исследования и быстрым получением результатов может использоваться только для ориентировочной оценки особенностей метаболизма NO и напряженности нитро-ксиадренергической системы.
В этой связи представляет значительный клинический интерес изучение уровня NO непосредственно в желудочном соке при заболеваниях верхнего отдела пищеварительного тракта (в том числе хеликобактер-ассоциированных заболеваний), возможности его определения в качестве маркёра для оценки выраженности заболеваний пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки и эффективности проводимой терапии.
Работа выполнена по плану НИР ГОУ ВПО «ДГМА МЗ CP РФ». Номер госрегистрации темы диссертации 0120.0810701.
Цель исследования: изучение роли NO по уровню конечных продуктов его метаболизма — нитратов и нитритов в желудочном соке при заболеваниях верхнего отдела пищеварительного тракта и динамики его активности при различных вариантах медикаментозной терапии.
Задачи исследования:
1. Определить содержание метаболитов NO (нитратов и нитритов) в желудочном соке и провести его сравнительный анализ у больных ГЭРБ, хроническим гастритом, ЯБ двенадцатиперстной кишки до и в конце курсов лечения.
2. Изучить связь между уровнем метаболитов NO (нитратов и нитритов) в желудочном соке и секреторной функцией желудка у больных хроническим гастритом, ЯБ двенадцатиперстной кишки в период обострения.
3. Исследовать связь между выраженностью воспалительного процесса в слизистой оболочке желудка у больных хроническим неатрофическим гастритом (ХНГ) и уровнем NO в желудочном соке.
4. Оценить связь между фазой ЯБ двенадцатиперстной кишки и уровнем NO в желудочном соке.
5. Выявить связь между концентрацией NO в желудочном соке и степенью обсеменённости Helicobacter pylori (HP) у больных с заболеваниями верхнего отдела пищеварительного тракта.
6. Изучить сравнительную эффективность различных вариантов соче-танной медикаментозной терапии в зависимости от концентрации NO в желудочном соке у больных с гастродуоденальной HP-ассоциированной патологией.
Научная новизна исследования
Впервые в клинической практике проведена сравнительная оценка диагностической информативности исследования NO в желудочном соке при различных заболеваниях верхнего отдела пищеварительного тракта в зависимости от присутствия или отсутствия HP.
Установлена высокая активность продуктов метаболизма NO в желудочном соке у больных ГЭРБ, ХНГ и ЯБ двенадцатиперстной кишки; у больных ХАГ выявлено снижение содержания NO.
Отмечена роль NO в формировании моторных нарушений верхних отделов пищеварительного тракта, поддержании воспалительной реакции и деструкции в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки у больных ХНГ и ЯБ двенадцатиперстной кишки.
Установлено, что хеликобактерная инфекция стимулирует образование NO в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки, что способствует развитию и течению воспалительного и деструктивного процессов в слизистой оболочке гастродуоденальной зоны.
Выявлено наличие положительной корреляционной связи между уровнем N0 в желудочном соке и объёмом желудочной секреции у больных с заболеваниями гастродуоденальной зоны.
Из стандартных схем тройной эрадикационной терапии оптимальной является схема, включающая ингибитор протонной помпы (омепразол) в сочетании с двумя антибактериальными препаратами (кларитромицин-амоксициллин). Такое сочетание препаратов более эффективно при лечении ХНГ и ЯБ двенадцатиперстной кишки, способствует нормализации содержания NO в желудочном соке вследствие эрадикации HP.
Практическая значимость результатов исследования
Практически важным является определение концентрации N0 в желудочном соке у пациентов с эзофагогастродуоденальной патологией, что даёт дополнительную информацию о роли NO в развитии воспалительного и деструктивного процессов в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки.
Результаты проведённых исследований свидетельствуют об изменении содержания N0 в желудочном соке при заболеваниях верхнего отдела пищеварительного тракта в зависимости от инфицированности или отсутствия HP, в связи, с чем исследование концентрации NO в желудочном соке в динамике в комплексе с другими клинико-эндоскопическими и морфологическими методами является, несомненно, информативным в оценке эффективности эра-дикационной терапии.
Сочетанное применение тройной эрадикационной терапии (омепразол-кларитромицин-амоксициллин) при лечении ХНГ и ЯБ двенадцатиперстной кишки является оптимальным из существующих методов тройного медикаментозного лечения, так как эрадикация HP в пилородуоденальной зоне и нормализация содержания NO в желудочном соке благоприятствуют стабилизации ремиссии.
Личное участие автора в получении результатов исследования
Обследование больных, в том числе определение метаболитов NO в желудочном соке, подготовка индивидуальных карт обследования пациентов, обработка медицинской документации, анализ полученных результатов и их статистическая обработка проводились лично автором.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Высокая активность продуктов метаболизма NO в желудочном соке является одним из основных факторов формирования моторных нарушений верхних отделов пищеварительного тракта, развития и течения воспалительного и язвенного процессов в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки.
2.Снижение уровня N0 в желудочном соке является характерным для атрофии слизистой оболочки желудка.
3. Роль инфекции HP в развитии воспаления и язвообразования в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки реализуется, помимо других механизмов, через активацию продуктов метаболизма NO в желудочном соке.
4. Сочетанное применение тройной эрадикационной терапии (омепразол-кларитромицин-амоксициллин) при лечении ХНГ и ЯБ двенадцатиперстной кишки способствует нормализации содержания NO в желудочном соке вследствие эрадикации HP.
Внедрение результатов работы в клиническую практику и учебный процесс. Методика определения N0 по уровню конечных продуктов его метаболизма (нитратов и нитритов) в желудочном соке при заболеваниях эзо-фагогастродуоденальной зоны (ГЭРБ, хроническом гастрите и ЯБ двенадцатиперстной кишки) внедрены в практику клинической лаборатории Республиканской клинической больницы (РКБ) МЗ Республики Дагестан (РД). Результаты работы используются в лечебной работе в отделении гастроэнтерологии РКБ и учебном процессе при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами лечебного факультета на кафедре госпитальной терапии №3 Дагестанской государственной медицинской академии (ДГМА).
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на Центральной проблемной комиссии ГОУ ВПО «ДГМА МЗ CP РФ» (Махачкала, 2007), 59-й конференции молодых ученых и студентов ДГМА (Махачкала, 2008), съезде терапевтов Юга России «Врач XXI века: сегодня и завтра» (Ростов-на-Дону, 2009), межкафедральной научной конференции ГОУ ВПО «ДГМА МЗ CP РФ» (2009).
Публикации. По теме диссертационного исследования опубликованы 7 печатных работ, в том числе 1 статья напечатана в журнале, рекомендованном ВАК МОН РФ: «Клиническая Медицина».-2009.-№7.- С.50-52.
Объём и структура работы. Диссертация изложена на 134 страницах, состоит из введения, трёх глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 195 источников, в том числе отечественных - 63 и иностранных - 132. Работа иллюстрирована 33 таблицами и 15 рисунками.
Заключение диссертационного исследования на тему "Динамика содержания оксида азота в желудочном соке у больных с кислотозависимыми заболеваниями желудка и двенадцатиперстной кишки"
выводы
1. У пациентов гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, хроническим неатрофическим гастритом и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в период обострения отмечается высокий уровень оксида азота в желудочном соке, превышая аналогичные данные у здоровых лиц. Минимальный уровень конечных метаболитов оксида азота в желудочном соке отмечается при хроническом атрофическом гастрите в сравнении с показателем контрольной группы.
2. Выявлена прямая корреляционная взаимосвязь - чем выше степень активности воспалительного процесса в слизистой оболочке желудка, тем больше уровень оксида азота в желудочном соке.
3. При впервые выявленной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки показатель оксида азота в желудочном соке на фоне лечения имеет тенденцию к нормализации, что свидетельствует о хорошем эффекте проведённой антихеликобактерной терапии. При рецидивирующем течении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки после окончания курса лечения уровень оксида азота в желудочном соке остается выше нормы, что указывает на незавершение репаративных процессов в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки.
4. Уровень оксида азота в желудочном соке у пациентов с Helicobacter pylori ассоциированной гастродуоденальной патологией превышает такое у больных с Helicobacter pylori негативной формой заболевания. Чем обсеме-нённость Helicobacter pylori в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки выражена сильнее, тем выше уровень оксида азота в желудочном соке.
5. У пациентов с заболеваниями эзофагогастродуоденальной зоны отмечается положительная корреляция между уровнем оксида азота в желудочном соке и объёмом желудочной секреции.
6. Из схем тройной эрадикационной терапии оптимальной является комбинация, включающая антисекреторное средство (омепразол) в сочетании с двумя антимикробными препаратами (кларитромицин-амоксициллин), чем схемы, включающие ранитидин-кларитромицин-амоксициллин и омеп-разол-кларитромицин-метронидазол.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. В программу комплексного обследования больных с гастродуоде-нальной патологией рекомендуется включать исследование оксида азота в желудочном соке. Исследование его уровня важно для определения выраженности воспаления слизистой оболочки желудка, прогнозирования характера течения язвенного процесса и оценки эффективности лекарственной терапии.
2. Методом контроля эффективности антихеликобактерной терапии, помимо результатов клинико-эндоскопических и морфологических методов исследования, может служить определение в динамике содержания оксида азота в желудочном соке при кислотозависимых заболеваниях пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Абасова, Альбина Серажудиновна
1. Абаева, Н.Г. Комплексный анализ эффективности методов диагностики и схем эрадикационной терапии у детей с хроническим гастродуоде-нитом, ассоциированным с Helicobacter pylori: автореф. дис. канд. мед. наук. Ростов-на-Дону, 2002. - 22 с.
2. Аметов, А.С. Новые стратегии ангиопротективной терапии у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией /А.С. Аметов, Т.Ю, Демидова, С.А. Косых // Российский кардиологический журнал. 2005. - № 1. - С.47-54.
3. Аруин, Л.И. Морфологические методы выявления HP в биопсийном материале /Л.И.Аруин, П.Я.Григорьев, В.А.Исаков, Э.П.Яковенко // Хронический гастрит. Амстердам, 1993. - С.297-301.
4. Аруин, Л.И. Новая классификация гастрита. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -1997. -№3. С. 82-85.
5. Аруин, Л.И. Апоптоз в механизме поражений желудка, обусловленных влиянием Helicobacter pylori // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -1999. -№2. С. 26-30.
6. Аруин, Л.И. Helicobacter pylori: каким образом один возбудитель вызывает разные болезни // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.- 2004. -№1- С.36-11.
7. Аруин, Л.И. Международная классификация хронического гастрита: что следует принять и что вызывает сомнения. /Л.И.Аруин, А.В.Кононов, С.И.Мозговой // Архив патологии. 2009. -№4. - С. 11-18.
8. Баранская, Е. К. Патогенез язвенной болезни // Библиотека РМЖ.
9. Болезни органов пищеварения. 2000. - №2. - Т.2. - С.34.
10. Бондаренко, О.Н. Антистрессорный эффект оксида азота. /Н.А. Бон-даренко, И.Ю.Малышев, Е.Б.Манухина // Известия АН. -2001. -№4. -С. 459466.- (Серия Биологическая).
11. Ванин, А.Ф. Оксид азота и его обнаружение в биосистемах методом электронного парамагнитного резонанса // Успехи физиологических наук. — 2000.-№4.-С.455-458.
12. Ванин, А.Ф. Нобелевская премия 1998 г. по физиологии и медицине // Природа. 1999. - №1. - С. 1-7.
13. Ванин, А.Ф. Оксид азота в биологии: история, состояние и перспективы исследований // Биохимия. 1998. - №63. — Т.7. — С.867-869.
14. Васильев, Ю.В. Эрадикационная терапия язвенной болезни // Consilium medicum. 2003. - №1. - С. 10-13.
15. Видманова, Т.А. Изменение производных оксида азота при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей /Т.А. Видманова, Е.И. Шабунина, Е.А. Жукова, Н.И. Кулик // Российский педиатрический журнал. -2004. -№1.-С.26-29.
16. Виноградов, Н.А. Многоликая окись азота // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 1997. №2. - С. 10.
17. Виноградов, Н.А. Антимикробные свойства окиси азота и регуляция ее биосинтеза в макроорганизме // Антибиотики и химиотерапия. 1998. - №43. - Т.2. - С. 24-9.
18. Гланц, С. "Медико-биологическая статистика": Пер. с англ.- М: Практика, 1999. 459 с.
19. Гоженко, А.Н. Роль оксида азота в регуляции микроциркуляции и агрегатного состояния крови / А.И. Гоженко, С.Г. Котюжинская, A.JI. Ко-тюжинский и др. // Укражський медичний альманах. 2000. - Т.З, №1. -С. 197-200.
20. Дудникова, Э.В. Современный взгляд на диагностику и лечение хронической гастродуоденальной патологии у детей и подростков (Обзор) // Южно-Российский медицинский журнал. 2004. - №1. - С.24-33.
21. Емченко, Е.А., Универсальный метод определения нитратов в биосредах организма. /О.И.Цыганенко, Т.В.Ковалевская //Клиническая лабораторная диагностика. 1994. - №6. - С. 19-20.
22. Журавлева, И.А. Роль окиси азота в кардиологии и гастроэнтерологии /И.А. Журавлева, И.А. Мелентьев, Н.А. Виноградов // Клиническая медицина. 1997. - №4. - С.18-20.
23. Звягинцева, Т.Д. Современные представления о сосудистом эндотелии в норме и при патологии желудочно-кишечного тракта /Т.Д. Звягинцева, С.В. Гриднева // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. -2005. №4. - С.6-12.
24. Златкина, А.Р. Лечение хронических болезней органов пищеварения. М.: Медицина, 1994. - 336 с.
25. Ивашкин, В.Т. Клиническое значение оксида азота и белков теплового шока/В.Т. Ивашкин, О.М. Драпкина. М.: Гэотар-мед, 2001. - С.1-88.
26. Ивашкин, В.Т. Болезни пищевода /В.Т. Ивашкин, А.С. Трухманов. -М., 2000.- 179 с.
27. Ивашкин, В.Т. Современные представления о функциональных заболеваниях желудочно-кишечного тракта и месте прокинетиков в их лечении /В.Т. Ивашкин, А.А. Шептулин //Журнал Топ Медицина. — 1999. №6. -С.29-34.
28. Ивашкин, В.Т. Рекомендации по диагностике и лечению язвенной болезни: пособие для врачей /В.Т. Ивашкин, А.А. Шептулин, Е.К. Баранская, Т.Л. Лапина, Д.Р. Хакимова. М., 2002. - 30 с.
29. Кирнус, Н.И. Оксид азота и хронические болезни пищеварительного тракта у детей /Н.И. Кирнус, Р.Г. Артамонов, И.Е. Смирнов // Педиатрия. -2007. -№7.-С.113-116.
30. Ковальчук, JI.B. Роль оксида азота в иммунопатогенезе стафилококковых инфекций /JI.B. Клвальчук, З.Ф. Хараева // Иммунология. 2003. -№2. - С.186-188.
31. Лазебник, Л.Б. Роль оксида азота (NO) в этиопатогенезе некоторых заболеваний органов пищеварения /Л.Б. Лабезник, В.Н. Дроздов, Е.Н. Барышников // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология». -2005. №2. - С.4-11.
32. Маев, И.В. Исследование метаболизма оксида азота при гастроэзо-фагеальной рефлюксной болезни /И.В. Маев, А.С. Трухманов, И.Ю. Малышев, Н.В. Черемушкина // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2007. - №6. - С.11-16.
33. Маев, И.В. Современные стандарты диагностики и лечения заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori /И.В. Маев, А.А. Самсонов // Медицинский вестник. 2006. - №42. - С.11-13.
34. Малышев, И.Ю. Гипоксия и оксид азота. / И.Ю.Малышев,
35. A.Монастырская, Б.В.Смирин др.. // Вестник АМН. 2000. - № 9. - С. 44-48.
36. Малышев, И.Ю. Стресс, адаптация и оксид азота // Биохимия. -1998. Т.63. - Вып.7. - С.992-1006.
37. Манухина, Е.Б. Эндотелиальная дисфункция и артериальная ги-пертензия: механизмы и пути коррекции /Е.Б. Манухина, И.Ю, Малышев,
38. B.И. Бувальцев // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2003. - №2. - С.26-30.
39. Марков, Х.М. Окись азота в физиологии и патологии почек // Вестник Российской АМН. 1996. - №7. - С.73-78.
40. Марков, Х.М. Окись азота и окись углерода новый класс сигнальных молекул // Успехи физиологических наук. — 1996. - №27. — Т.4. -С.30-44.
41. Марков, Х.М. Эндогенные ингибиторв оксида азота и их значение в патологии // Российский педиатрический журнал. 2005. - №6. - С.31-35.
42. Невзорова, В.А. Роль окиси азота в регуляции легочных функции /В.А. Невзорова, М.У. Зуга, Б.И. Гельцер // Терапевтический архив. 1997. -№3. - С.68-73.
43. Ольбинская, Л.И. Донаторы оксида азота в кардиологии. / Л.И. Ольбинская, Л.Б.Лазебник. М., 1998. - 13 с.
44. Осадчук, М.А. Значение эпителиоцитов желудка, иммунопозитив-ных к NO-синтетазе, в формировании хронического холецистита /М.А. Осадчук, А.В. Коньков, Т.Е. Липатова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2004. №5. — С. 26-30.
45. Паршина, С.С. Современные представления о биологических эффектах оксида азота и его роли в развитии кардиоваскулярной патологии // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006. - №5. - С.88-94.
46. Покровский, В.И. Оксид азота, его физиологические и патофизиологические свойства /В.И. Покровский, Н.А. Виноградов // Терапевтический архив. 2005. -№1. - С.82-87.
47. Поленов, С.А. Окись азота в регуляции функций желудочно-кишечного тракта. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. - Т.8. - №1. - С.53-60.
48. Реутов, В.П. Циклические превращения оксида азота в организме млекопитающих /В.П. Реутов, Е.Г. Сорокина, В.Е. Охотин, Н.С. Косицын. — М., 1998.-С.156.
49. Руденко, С.А. Влияние оксида азота на двигательную и секреторную функции желудка и двенадцатиперсной кишки у больных язвенной болезнью и хроническим гастродуоденитом: автореф. дис. . канд. мед. наук.- СПб, 2004. 20 с.
50. Саблин, О.А. Некоторые особенности метаболизма оксида азота у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью /О.А. Саблин, Н.А. Старосельская, В.Н. Стариков, С.В. Чепур др. // Экспериментальная клиническая гастроэнтерология. 2003. - №5. - С.168.
51. Северина, И.С. Растворимая гуанилатциклаза в молекулярном механизме физиологических эффектов окиси азота // Биохимия. — 1998. №63.- С.939-947.
52. Снайдер, С.Х. Биологическая роль окиси азота / С.Х. Снайдер, Д.С. Бредт // В мире науки. 1992. - №7. - С. 15-24.
53. Стариков, В.Н. Патогенетическое и клинико-диагностическое значение особенностей метаболизма оксида азота у больных гастроэзофагаль-ной рефлюксной болезнью: автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб, 2003. -20 с.
54. Сторожаков, Г.И. Эндотелиальная дисфункция при артериальной гипертонии у пациентов пожилого возраста /Г.И. Строжаков, Г.С. Верещагина, Н.В. Малышева // Клиническая геронтология. 2003. - №1. - С. 23-28.
55. Татаринов, П.И. HP: роль в развитии патологии желудочно-кишечного тракта, методы диагностики, подходы к лечению /П.И. Татаринов, А.Н. Грацианская // Педиатрия. 1998. - №2. - С.92-97.
56. Титов, В.Н. Оксид азота в реакции эндотелийзависимой вазодила-тации. Основы единения эндотелия и гладкомышечных клеток в паракрин-ной регуляции метаболизма. //Клиническая лабораторная диагностика. — 2007. №2. - С.23-39.
57. Трухманов, А. С. Новейшие данные о рефлюксной болезни пищевода. Успехи консервативного лечения // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 1997. № 1. - С.40.
58. Фролькис, А.В. Современная фармакотерапия в гастроэнтерологии. СПб.: Спецлит., 2000. - 190 с.
59. Успенский, Ю.П. Внегастродуоденальные проявления и принципы дифференцированной фармакотерапии язвенной болезни: дисс. . докт. мед. наук. Л., 1999. - 426 с.
60. Циммерман, Я.С. Эволюция стратегии и тактики лечения Helicobacter pylori-зависымых заболеваний (по материалам консенсусов «Мааст-рихт-1-3»; 1996-2005) // Клиническая медицина. 2007. - №8. - С.9-14.
61. Шептулин, А.А. Обсуждение проблемы инфекции Helicobacter pylori в ходе Европейской гастроэнтерологической недели. / А.А.Шептулин, О.А.Марданова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, ко-лопроктологии. 2004. - № 2. - С.88-92.
62. Activation of human peripheral blood mononuclear cells by nitric oxide generating compounds. / H.M.Lander, P.Sehajpal, D.M.Levine et al. // J. Im-monol. 1993. - Vol.150. - P.1509-1516.
63. Andersson R. Gut barrier dysfunction in experimental acute pancreatitis. / R.Andersson, X.D.Wang // Ann. Acad. Med. 1999. - Vol.28. - P. 141-146.
64. Bacbmann S., Mundel P. Nitric oxide in the kidney: synthesis, localization and function. // Am. J. Kidney Dis. 1994. - Vol.24. - P.l 12-129.
65. Beckman J.S., Koppenol W.H. Nitric oxide, superoxide, and peroxyni-trite: The gopd, the bad. and the ugly. // Am. J. Physiology Cell Physiology. -1996. - Vol.40. - №5. - P.1424-1437.
66. Binion D.G. Deficient iNOS in inflammatory bowel disease intestinal microvascular endothelial cells results in increased leukocyte adhesion. / D.G.Binion, P.Raffie, K.S.Ramanujam et al. // Free. Radic. Biol. Med. 2000. -Vol.29.-P.881-888.
67. Bordini J., Hughes D.L, Da Malta Neto J.D., da Cunhn C.J. Nitric oxide photorelease from ruthenium salon complexes in aqueous and organic solutions. // Inorg. Chem. 2002. - Vol.41. -P.5410-5416.
68. Borsch G., Mai U., Opferkuch W. Oral triple therapy (OTT) may effectively eradicate Campylobacter pylori in man: a pilot study. // Gastroenterology. -1988.-V01.94.-P.A44.
69. Bourdi M. Protection against acetaminophen-induced liver injury and lethality by interleukin 10: role of inducible nitric oxide synthase. / M.Bourdi, Y.Masubuchi, T.P.Reilly et al. // Hepatology. 2002. - Vol.35. - P.289-298.
70. Brzozowska I., Konturek P. C. Role of gastric acid secretion in progression of acute gastric erosions induced by ischemia-reperfusion into gastric ulcers. // Eur. J. Pharmacol. 2000. - Vol.398. - N1. - P.147-148.
71. Brzozowska I., Konturek P.C., Brzozowski T. et al. Role of prostaglandins, nitric oxide, sensory nerves and gastrin in acceleration of ulcer healing by melatonin and its precursor, L-tryptophan. // J. Pineal Res. 2002. - N32. - P. 149162.
72. Casselbranl A. Sources of intra-oesophageal NO production following in traluminal acid exposure. / A. Casselbrant, A. Pettersson, M. Ruth et al. // Scand. J. Gastroenterol. 2002. - Vol.37. - P.631-637.
73. Cavicchi M. Potentiation of cytokine induced iNOS expres sion in the human intestinal epithelial cell line, DLD-1, by cyclic AMP. / M.Cavicchi, В.J.R. Whittle // Gut. 1999. -N8. - P.367-374.
74. Chakravortty D., Hansen-Wester I., Hensel M. Salmonella pathogenicity island 2 mediates protection of intracellular Salmonella from reactive nitrogen intermediates. //J. Exp. Med. 2002. - N195. -P. 1155-1166.
75. Chandranath S., Bastaki S., Singh J. The functional gastrointestinal disorders and the Rome II process. // Clin. Exp. — Pharmacol. - Physiiol. - 2002. -Vol.29. -N3. -P.173-180.
76. Chen P., Wu K. Structural elements contribute to the calcium / almodulin dependence on enzyme activation in human endothelial nitric-oxide synthase. / J. Biol. Chem. 2003. - Vol.278. - N12. - P.392-400.
77. Cho C.H. Current roles of nitric oxide in gastrointestinal disorders. // Physiol. Paris. 2001. - Vol.95. - №16. - P.253-256.
78. Cooke J.P. Nitric oxide synthase: Role in the genesis of vascular disease. / J.P.Cooke, V.J.Dzau // Am. Rev. Med. 1997. - Vol.48. - P.489-509.
79. Coskun U., Gulay S. Glutamate mediated responses in isolated trachea preparations from control and ovalbumin sensiticed guinea-pigs. // Eur. J. Pharmacol. 2002. - N437. - P.97-103.
80. Decreased nitric oxide levels and increased calcium content in platelets of hypertensive patients / A.Camilletti, N.Moretti, G.Giacchetti et al. // Am. J. Hypertens. 2001. - Vol. 14. - P. 382-386.
81. Demchenko I.T., Boso A.E., O'Neill T.J. et al. Nitric oxide and cerebral blood flow responses to hyperbaric oxygen. // J. Appl. Physiol. 2000. - Vol.88. - P.1381-1389.
82. Denninger J. Guanylate cyclase and the NO/cGMP signaling pathway. / J.Denninger, M.Marietta // Biochim. Biophys. Acta. 1999. - Vol.1411. - P.334-350.
83. Dijkstra, G. Increased expression of inducible nitric oxide synthase in circulating monocytes from patients with active inflammatory bowel disease. / G.Dijkstra, A.J.Zandvoort, A.C.Kobold et al. // Scand. J. Gastroenterol. 2002. -Vol.37. - P.546-554.
84. Dick J.M. Relaxation by vasoactive intestinal polypeptide in the gastric fundus of nitric oxide synthase-deficient mice. / J.M.Dick, W.Van Molle, P.Brouckaert // J. Physiol. 2002. - Vol.538. - P.133-143.
85. Djeraba A., Mussel E., Bernardet N. et al. Similar pattern of iNOS expression, NO production and cytokine response in genetic and vaccination-acquired resistance to Marek's disease. // Vet. Immunol. Imiriunopathol. 2002. -Vol.85.-P.63-75.
86. Dykhuizen R.S. Antimicrobial effect of acidified nitrite ongut pathogens: importance of dietary nitrate in host defence. / R.S. Dykhuizen, R. Frazer, C. Duncan et al. // Antimicrob. Agents. Chemother. 1996. - Vol.40. - P. 14221425.
87. Eherer A. Effect of sildenafil on oesophageal motor function in healthy subjects and patients with oesophageal motor disorders. / A. Eherer, I. Schwetz, H. Hammer et al. // Gut. 2002. - Vol.50. - P. 758-764.
88. Fiorucci S. Gastrointestinal safety of nitric oxide-derived aspirin is related to inhibition of ICE-like cysteine proteases in rats. / S.Fiorucci, E.Antonelli, L.Santicci et al. // Gastroenterology. 1999. - Vol.l 16. - P.1089-1106.
89. Fischer, H. Expression of constitutive nitric oxide synthase in rat and human gastrointestinal tract. / H.Fischer, J.Becker, P.Boknik et al. // Biochim. Biophys. Acta. 1999. - Vol.1450. - P.414-422.
90. Flynn N.E., Meininger C.J., Kelly K. et al. Glucocorticoids mediate the enhanced expression of intestinal type II arginase and argininosuccinate lyase in postweaning pigs. // J. Nutr. 1999. - Vol.129. - P.799-803.
91. Fox-Robichaud A., Payne D., Kubes P. Inhaled NO reaches distal vasculatures to inhibit endothelium- but not leukocytedependent cell adhesion. // Am. J. Physiol. 1999. - Vol.277. - P.1224-1231.
92. Foubert L., De Wolf D., Mareels K. et al. Intravenous dipyridamole enhances the effects of inhaled nitric oxide and prevents rebound pulmonary hypertension in piglets. // Pediatr. Res. 2002. - Vol.52. - P.730-736.
93. Gilliam M.B. A spectrophotometric assay for nitrate using NADPH oxidation by Aspergillus nitrate reductase. / M.B. Gilliam, J.M. Griscavage // Anal. Biochem. 1993. - Vol.212. - P.359-365.
94. Gladwin M. Haldane, hot dogs, halitosis, and hypoxic vasodilation: the enierging biology of the nitrite anion. / J. Clin. Invest. 2004. - Vol.l 13. - N1. -P.19-21.
95. Goggins M.G. Increased urinary nitrite, a marker of nitric oxide, in active inflammatory bowel disease. / M.G.Goggins, S.A.Shah,. J.Goh et al. // Mediators. Inflamm. 2001. - N10. - P.69-73.
96. Gonzalez A., Sarna S.K. Neural regulation of in vitro giant contractions in the rat colon. // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2001. — Vol.281.- P.275-282.
97. Goodwin C.S., Marshall B.J., Blincow E.D. et al. Prevention of nitro-imidazole resistance in Campylobacter pylori by coadministration of colloidal bismuth subcitrate: clinical and in vitro studies. // J. Clin. Pathol. 1988. - Vol.41.- P.207-210.
98. Green L.C., de Luiuniaga K.R., Wagner D.A. et al. Nitrate biosynthesis in man. Proc. Natl. // Acad. Sci. USA. 1981. - Vol.78. - P.7764-7768.
99. Haas К. M., Suzuki S., Yamaguchi N. et al. Nitric oxide further attenuates pulmonary hypertension in magnesium-treated piglets. // Pediatr. Int. -2002. Vol.44. - P.670-674.
100. Hansson G.K., Jomvall H., Lindahl S.G. The Nobel Prize 1998 in physiology or medicine. Nitrogen oxide as a signal molecule in the cardiovascular system. // Ugeskr. Laeg. 1998. - Vol.160. - P.7571-7578.
101. Hawkey C., Jones J., Atherton C., Skelly V. et al. Gastrointestonal safety of AZD 3582, a cyclooxygenase ingibiting nitric oxide donator: proof of concept Study in humans. / Gut. 2003. - N11. - P. 1537-1542.
102. Helmer K.S., West S.D., Shipley G.L. et al. Gastric nitric oxide synthase expression during endotoxemia: implications in mucosal defence in rats. // Gastroenterology. 2002. - Vol.123. - P. 173-186.
103. Herbay A. Role of apoptosis in gastric epithelial turnover. / A.Herbay, J.Rudi // Microsc. Res. Tech. 2000. - Vol.48, N5. - P. 303-311.
104. Holzer P., Pabst M. Visceral Afferent Neurons: Role in Gastric Mucosal Protection. / News Physiol. Sci. 1999. - Vol.14. - №. -P.201-206.
105. Hon W.M., Lee K.H., Khoo H.E. Nitric oxide and liver disease: friend, foe, or just passerby? // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2002. - Vol.962. - P.275-295.
106. Jaeschke H. Mechanisms ot hepatotoxicity. / H.Jaeschke, I.Gores, A.I.Cederbaum et al. // Toxicol. Sci. 2002. - Vol.65. - P. 166-176.
107. Jaffrey S. Protein S-nitrosylation: a physiological signal for neuronal nitric oxide. / S.Jaftrey, H.Erdjument-Bromage, S.Ferris et al. //Nat. Cell. Biol. -2001. № 3. - P.193-197.
108. Johnson M.L. Roles of nitric oxide in surgical infection and sepsis. / M.L. Johnson, T.R. Billiar // Wld . J. Surg. 1998. - Vol.22. - P. 187-196.
109. Joos G.F., Germonpre P.R., Pauwels R.A. Neural mechanisms in asthma. // Clin. Exp. Allergy. 2000. - Vol.30. - Suppl.l. -P.60-65.
110. Jyolheeswaran S., Li P., Chang T.M., Chey W.Y. Endogenousnitric oxide mediates pancreatic exocrine secretion stimulated by secretin and chole-cystokinin in rats. // Pancreas. 2000. - Vol.20. - P.401-407.
111. Kolpokov V., Gordon D., Kulik T.J. Nitric oxide-generating compounds inhibit total protein and collagen synthesis in cultured vascular smooth muscle cells. // Circ. Res. 1995. - Vol.76. - P.305-309.
112. Konturek, J.W. Effects of nitric oxide on antral miotility and gastric emptying in humans. / J.W.Konturek, P.Thor. W.Domsohke // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1995. - Vol.7. - P. 97-102.
113. Konturek S., Konturek P. Role of nitric oxide in the digestive systems. // Digestion. 1995. - Vol.56. - P.l-13.
114. Konturek P., Brozozowski P., Sliwowski Z., Paydo R. et al. Involvement of nitric oxide and prostaglandins in gastroprotection induced by bacteriallipopolysaccharide. / Scand. J. Gastroenterol. 1998. - Vol.33. - N7. - P.691-700.
115. Kozawa K., Sarfen I.J., Arnawsky A. et al. The role of nitric oxide in alcohol-induced injury to gastric mucosa. // Hepatology. — 2003. — Vol.33. — P.930-933.
116. Kubes P. Nitric oxide modulates epithelial permeability in the feline small intestine. // Am. J. Physiol. 1992. - Vol.262. - P.1I38-1142.
117. Kuiken S.D., Vergeer M., Heisterkamp S.H. et al. Role of nitric oxide in gastric motor and sensory functions in healthy subjects. // Gut. 2002. - Vol.l.- P.212-218.
118. Lanas A. Nitrovasodilators, lowdose aspirin, other nonstenidal antiinflammatory drugs, and the risk of upper gastrointestinal bleeding. / A.Lanas, E.Bejador, P.Serrano et al. //N. lingl. J. Med. 2000. - Vol.343. - P.834-839.
119. Laurin P. Increase in nitric oxide urinary products during gluten challenge in children with celiac disease. / P.Laurin, K.Falth Magnusson, T. Sundqvist. // Scand. J. Gastroenterol. 2003. - Vol.38, № 1. - P. 55-60.
120. Ljung T. Increased rectal nitric oxide in children with active inflammatory bowel disease. / T.Ljung, E.Beijer, M.Herulf et al. // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2002. - Vol.34. - P.302-306.
121. Ludmer P.L, Selwyn A.P, Shook 1. et al. Paradoxical vasoconstriction induced by acetylcholine in atherosclerotic coronary arteries. //New Engl. J. Med.- 1986.-Vol.315.-P.1046-1051.
122. Mam M.S., Akaike Т., Okamoto S. et al. Role of nitric oxide in host defense in murine Salmonellosis as a function of its an tibacterial and antiapop-totic activities. // Infect, and Immun. 2002. - Vol.70. - P.3130-3142.
123. Marsh N., Marsh A. A short history of nitroglycerine and nitric oxide in pharmacology and physiology. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2000. -Vol.27.-P.313-319.
124. Mashimo, H. Gastric stasis in neuronal nitric oxide synthase-deli, ient knockout mice. / H. Mashimo, A. Kjellin, R.K. Goyal // Gii Mroen-terology. -2000. Vol.119. -P.766-773.
125. Mearin F. Patients with achalasia lack nitric oxide synthase in Hie gastro-oesophageal junction. / F. Mearin, M. Mourelle et al. // Eur. J. Clin. Invest. 1993. - Vol.23. -P.724-728.
126. Miner P., Katz P., Chen Y., Sostek M. Gastric acid control with esomeprasole, Cansoprasole, omeprasole, pantpprasole and rabeprasole: a five crossover study. // J. Gastroenterology. 2003. -N12. - P.98-102.
127. Moncada S., Palmer R.U., Higgs E.A. Nitric oxide: physiology, patho-phisiology and pharmacology. // Pharmacol, rev. — 1991. Vol.43. - P. 109142.
128. Moreno T.T., Prij W.A. Inaktivation of al-proteinase inhibitor by per-oxynitrite. // Chem. Res. Toxicol. 1992. - Vol.5. - P.425-431.
129. Most D., Efron D.T., Shi H.P. et al. Characterization of incisional wound healing in inducible nitric oxide synthase knock out mice. // Science. — 2002. Vol. 132. - P.866-876.
130. Mourelle M. Induction of nitric oxide synthase in colonic smooth muscle irom patients with toxic megacolon. / M.Mourclis, F.Caseins, F.Guarner // Gastroenterology. 1995. - Vol.109. - P.1497-1502.
131. Mourelle M. Nitric oxide and toxic megacolon. / M.Mourelle, F.Guarner, J.Vilaseca et al. // Tytgat G.N.J., Bartelsman J.F.W.M., van Deventer S.J.H. Inflammatory bowel diseases. Kluver Academic Publishers. 1995. -P.106-112.
132. Murray I.A. Fasting plasma nitric oxide products in celiac disease. / I.A.Murray, D.W.Bullimore, R.G. Long // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2003. -Vol.15. -P.1091-1095.
133. Murillo-Carretero M., Ritano M.J., Matarredona E.R. et al. Antiproliferative effect of nitric oxide on epidermal growth factor-res'ponsive human neuroblastoma cells.//J. Neurochem. 2002. - Vol.83. -P.l 19-131.
134. Muscara, M. Therapeutic potential of nitric oxide donors and inhibitors. /M. Muscara. J. Wallace//Am. J. Physiol. 1999. - Vol.276.-P.1313-1316.
135. Nakaki T. Physiological and clinical significance of NO (nitric oxide). // Keio J. Med. 1994. - Vol.43. - P. 15-26.
136. Napoli C., Aldini G., Wallace J.L. et al. Efficacy and agree lated effects of nitric oxide-releasing aspirin on experimental restenosis. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. - Vol.99. - P. 1689-1694.
137. Nathan C.F., Hibbs J.B. Role of nitric oxide synthesis in macrophage antimicrobial activity. // Curr. Opin. Immunol. 1991. - Vol.3. - P.65-70.
138. Nathan C. Regulation of biosynthesis of nitric oxide. / C.Nathan, Q.W. Xie // J. Biol. Chem. 1994. - Vol.269. - P.13725-13728.
139. Nathan C., Xie Q. Nitric oxide synthases: roles, tolls and controls. / Cell. 1994.-Vol.79.-P.915-918.
140. Nichols K. Distribution of nitric oxide synthase activity in arterioles and venules of rat and human intestine. / K. Nickuls, W. Staines. S. Rubin et al. // Am. J. Physiol. 1994. - Vol.26. - P.270-275.
141. Nitric oxide produced by human В lymphocytes inhibits apoptosis and Epstein — Barr virus reactivation. / J.B.Mannick, R.Asano, K.Izumi., J.S.Stamler // Cell. 1994. - Vol. 79. - P.l 137-1141.
142. Niveloni, S. Time course of nitric oxide synthase generation after gluten exposure in the rectal mucosa of gluten sensitive patients. / S.Niveloni, S.Weksler-Zangen, S.Pedreira et al. // Scand. J. Gastroenterol. 2000. - Vol.35. -P.l 150-1156.
143. O'Kelly T. Nerve mediated relaxation of the human inter anal sphincter: the role of nitric oxide. / T.O'Kelly, A.Brading, N. Mortensen // Gut. 1993. -Vol.34. -P.689-693.
144. Paul-Clark M.J., Mancini L., Del Soldato P. et al. Potent antiarthritic properties of a glucocorticoid derivative, NCX-1015, in an experimental model of arthritis. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. - Vol.99. - P. 1677-1682.
145. Pearson J.D. Endothelial cell Junction and thrombosis. // Baillieres Best Pract. Res. Clin. Haematol. 1999. - Vol.12. -P.329-341.
146. Prematne S., Xue C., Mccarty J., Zaki M., Johns R. et al. Neuronal nitric oxide synthase: expression in rat parietal cells. / J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. -2001. -N280. -P.308-313.
147. Rahman S.H. Increased nitric oxide excretion in patients with severe acute pancreatitis: evidence of an endotoxin mediated inflammatory response? / S.H.Rahman, В.J.Ammori, M.Larvih // Gut. 2003. - Vol.52, №2. - P. 270-274.
148. Rai KM. Impaired liver regeneration in inducible nitric oxide synthase-deficient mice. / R.M.Rai, F.Y.Lee, A.Rosen et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. - Vol.95. - P.13829-13834.
149. Roberts P.I. The physiological expression of inducible nitric oxide synthase (iNOS) in the human colon. / P.J.Roberts, G.P.Riley, K.Morgan et al. // J. Clin. Pathol. 2001. - Vol.54. - P.293-297.
150. Rupprecht G., Scbolz K., Beck K. et al. Cross talk between group IIA-phospholipase A2 and inducible NO-synthase in rat renal mesangial cells. // Brit. J. Pharmacol. 1999. - Vol.127. - P.51-56.
151. Samini M., Moezi L., Jabarizadeh N. et al. Evidences for in volvement of nitric oxide in the gastroprotective effect of bromocriptine and cyclosporine A on water immersion stress-induced gastric lesions. // Pharmacol. Res. 2002. -Vol.46. -P.519-523.
152. Sarosick J. Mechanisms of oesophageal mucosal defence. / J.Sarosick, R.W.McCallum // Gastroenterology. 2000. - Vol.14. - P.701-717.
153. Sasajima K., Yoshida Y., Yamakado S. et al. Changes in urinary nitrate and nitrite during treatment of ulcerative colitis. // Digestion. 1996. -Vol.57. -P.170-173.
154. Saur D. Distinct expression of splice variants of neuronal nitric oxide synthase in the human gastrointestinal tract. / D.Saur, H.Paehge, V.Schusdziarra, H.D.Allescher // Gastroenterology. 2000. - Vol.118. - P.849-858.
155. Simmons W.W., Ungureanu-Longrois D., Smith G.K. et al. Glucocorticoids regulate inducible nitric oxide synthase by in hibiting tetrahydrobiopterin synthesis and L-arginine transport. // J. Biol. Chem. 1996. - Vol.271. — P.23928-23937.
156. Shima Y., Mori M., Takakura N. et al. Continuous monitoring of nitric oxide release induced by cholecystokinin from the choledochal sphincter in guinea pigs. // Digestion. 2000. - Vol.61. - P. 135-139.
157. Sivarao D.V. Lower esophageal sphincter is achalasic in nNOS (Л-) and hypotensive in WYW (v) mutant mice. / D.V.Sivarao, H.L.Mashimo, H.S.Thatte et al. // Gastroenterology. 2001. - Vol.121. - P.34-42.
158. Slomiany В., Piotrowski J., Slomiany A. Role of endothelin-1 and constitutive nitric oxide synthase in gastric mucosal resistance to indomethacin injury: effect of antiulcer agents. / Scand. J. Gastroenterol. 1999. - Vol.34. - N5. - P.459-464.
159. Sordini J., Hughes D.L, Da Malta Neto J.D., da Cunhn C. J. Nitric oxide photorelease from ruthenium salon complexes in aqueous and organic solutions. // Inorg. Chem. 2002. - Vol.41. - P.5410-5416.
160. Spencer, H.L. Effect of a gluten-free diet on plasma nitric oxide products in celiac disease. / H.L.Spencer, I.Daniels, J.Shortland et al. // Scand. J. Gastroenterol. 2004. - Vol.39, №10. - P.941-945.
161. Stebbing J.F. Nitric oxide synthase neurons and neuromuscular tehav-ior of the anorectum. // Annals of the Royal College of Surgeons of England. -1998. Vol.80.-P.137-145.
162. Stoos B.A, Carrctero O.A, Garuin J.L. Endothelial-derived nitric oxide sodium transport by affecting apical membrane channels in cultured collecting duct cells. // J. Am. Soc. Nephroi. 1994. - Vol.4. - P. 1855-1860.
163. Subramaniam R., Doig C.M., Moore L. Nitric oxide synthase is absent in only a subset of cases of pyloric stenosis. // J. Pediatr. Surg. 2001. - Vol.36.- P.616-619.
164. Tack J. Role of nitric oxide in the gastric accommodation reflex and in meal induced satiety in humans. / J. Tack, I.Demedts, A.Meulemans et al. // Gut.- 2002. Vol.51. -P.219-224.
165. Takeuchi K., Kagawa S., Mimaki H. et al. COX and N03 iSu-forms involved in acid-induced duodenal bicarbonate secretion in rats. // Dig. Dis. Sci. 2002. - Vol.47. - P.2116-2124.
166. Takeuchi K., Mizoguchi H., Araki H. et al. Lack of gastric toxicity of nitric oxide-releasing indomethacin, NCX-530, in experimental animals. // Dig. Dis. Sci. 2001. - Vol.46. - P. 1805-1818.
167. Tanovic A., Jimenez M., Fernandez E. Actions of NO donors and endogenous nitrergic transmitter on the longitudinal muscle of rat ileum in vitro: mechanisms involved. // Life Sci. 2001. - Vol.69. - P. 1143-1154.
168. Tapiero H., Mathe G., Couvreur P., Tew K. D. I. Arginine. // Biomed. and Pharmacother. 2002. - Vol.56. - P.439-445.
169. Thorup C. Carbon monoxide induces vasodilatation and nitric oxide release but suppresses endothelial NOS. / C. Thorup, C.L.Jones, S.S.Gross et al. // Am. J. Physiol. 1999. - Vol.277. - P.882-889.
170. Tilheradge M.A. Nitric oxide in septic shock. // Biochim. Biophys. Acta. 1999. - Vol.1411. - P.437-455.
171. Tuckova L. Activation of macrophages by food antigens: enhancing effect of gluten on nitric oxide and cytokine production. / L.Tuckova, Z.Flegelova, H.Tlaskalova-Hogenova // J. Leukoc. Biol. 2000. - Vol.67. - P.312-318.
172. Uemura S., Pompolo S., Furness J.B., Hardy K.J. Nitri'c oxide synthase in neurons of the human gallbladder and its colocalization with neuropeptides. // J. Gastroenterol. Hepatol. 1997. - Vol.12. - P.257-265.
173. Undeland К.A. Gastric meal accommodation and symptoms in diabetes. A placebo-controlled study of glyceryl trinitrate. / K.A.Undeland, T.Hausken, O.H.Gilja et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1998. - №10. - P. 677-681.
174. Vallance P. Nitric oxide as an antimicrobial, agent: does NO always mean NO. / P. Vallance et al. // Gut. 1998. - Vol.42. - P.311-314.
175. Van der Zander K., Houben A.J., Kroon A.A. et al. Nitric oxide and potassium channels are involved in brain natriuretic peptide induced vasodilatation in man. // J. Hypertens. 2002. - Vol.20. - P.493-499.
176. Vannucchi M.-G. Myenteric neurons and interstuial cells of Cajal of mouse colon express several nitric oxide synthase isoforms. / M.-G.Vannucchi, L.Corsani, D. Bani //Neurosci. Lett. 2002. - Vol.326. - P. 191-195.
177. Wang Z. Salicylate inhibition of extracellular signalregulated kinases and inducible nitric oxide synthase. / Z. Wang, P. Breeher // Hypertension. 1999. -Vol. 34. - P.1259-1264.
178. Wang Y., Marsden P. Nitric oxide synthases: biochemical and molecular regulation. / Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. — 1995. — Vol.4. P. 12-22.
179. Wassmann S., Laufs U., Siamenkovic D. et al. Raloxifene im proves endothelial dysfunction in hypertension by reduced oxidative stress and enhanced nitric oxide production. // Circulation. 2002. - Vol.105. - P.2083-2091.
180. Watkins C.C. Insulin restores neuronal nitric oxide synthase expression and function that is lost in diabetic gastropathy. / C.C.Watkins, A.Sawa, S.Jaffery et al. // J. Clin. Invest. 2000. - Vol.106. - P.373-384.
181. Whittle B.J.R. Regulation of gastric mucosal integrity by endogenous nitric oxide: interactions with prostanoids and sensory neuropeptides in the rat. / B.J.R.Whittle, J.Lopes-Belmonte. S.Moncada // Br. J. Pharmacol. 1990. -Vol.99. - P. 606-611.
182. Yoneda S., Suzuki H. Nitric oxide inhibits smooth muscle responses evoked by cholinergic nerve stimulation in the guinea pig gastric fundus. // Jpn. J. Physiol. 2001. - Vol.51. - P.693-702.
183. Zafra C. Silvastatin enhances hepatic nitric oxide production and decreases the hepatic vascular tone in patients with cirrhosis. / C.Zafra, J.G.Abraldes, J.Turnes et al. // Gastroenterology. 2004. - Vol.126. - P.749-755.
184. Zemojtel Т., Wade R., Dandecar T. In search of the prototype of ohide sythase. / FEBS Lett. 2003. - №11. - P. 1-5.
185. Zhou J.F., Cai D., Zhu Y.G. et al. A study on relationship of nitric oxide, oxidation, peroxidation, lipoperoxidation with chronic cholecystitis. // World J. Gastroenterol. 2000. - Vol.6, №4. - P.501-507.
186. Zhuo J. L., Mendelsohn F. A., Ohishi M. Perindopril alters vascular angiotensin-converting enzyme, AT(1) receptor and nitric oxide synthase expression in patients with coronary heart disease. // Hypertension. 2002. - Vol.39. -P.634-638.
187. МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ ДАГЕСТАН
188. СОВЕТ ПО ВНЕДРЕНИЮ НОВЫХ ТЕХНОЛОГИИ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ В КЛИНИЧЕСКУЮ ПРАКТИКУ РЕСПУБЛИКИ ДАГЕСТАН 'о внедрении (использовании предложения)
189. Автор(ы) или организация разработчик предложениябольница
190. Регистрационный номер патента, свидетельства или рац. предложения
191. Название предложения Определение МетабОЛИТОВ ОКСИДЭазота в желудочном соке
192. Предложение внедрено и используется в rlVP с ".У"1
193. Ответственный исполнитель (автор) МаГОМеДЭМИНОВЭ А. С Соисполнители (соавторы) ЭсеДОВ Э. М,.ь Министра ення РД1. Ф.А. Габнбулаев1. Щи®пи :л1. УДОСТОВЕРЕНИЕна рационализаторское предложение '09 -1419
194. На основании Гражданского Кодекса Российской Федерации 4.IV от1 января 2008г и Типового положения о рационализаторскойдеятельности Дагестанской государственной „ медицинскойi * академии настоящее удостоверение выдано:
195. Эседову Эседу Мутагировичу
196. Абасовой (Магомёдэминов!ой) Альбине1. Серажутдиновне iфамилия, имя, отчество)на принятое Дагестанской государственной медицинской академией к внедрению рационализаторское предложение
197. Методика определения метаболитов оксида азота в , желудочном сокенаименование предложение) iщм^щткру^о ниршвшш*