Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Динамика содержания бета-2-микроглобулина и острофазных белков крови и мочи детей больных гломерулонефритом

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕЩЩШСКИХ НАУК

звш

ОРДЕНА ЛЕНИНА И ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ НАУЧНО-ИСОВДОВАТЕЛЬСКИП ИНСТИТУТ ПЕШШТШ

На правах рукописи

ЕЕГЛЯРОВ Рауф Оруда оглн

ДИНАМИКА СОДЕРЖАНИЯ БЕТА-2-МОСРОГЛОБШП1А И ОСТРОЗАЗНЫХ БЕЛКОВ КРОВИ II МОЧИ ДЕТЕЙ БОЛЬНЫХ ГЛОМЕРУЛОНЕйРИТОМ

14.00.09 - Педиатрия

Автор а.ф в р а г диссертации на сопсканле ученой степени кандидата медицинских наук

Москва' 1992

Работа виполнсиа в Ордена Лешша н ордена Трудового Красного Зна\»ик наушо-ясслодоватольском шституто подглтр:ш Российской

Ü а у ч u и с руководитолк :

доктор г.годпцшгскю: наук T.B. Сергеева

доктор медицинских наук, профессор В,В. Ботвгльова

О ф п ц и а л ь н и о о п п о и о к т и : доктор кэдвдцлских наук, профессор H.A. .Коровина доктор щдпцаискях наук, профессор Л.Т. Тсблоова

Водупая оргшшзащш-РоссгЛсгл]; государственны»! 1сздла;шс:а1]1 уцпворгктст.

Защита диссертации состоится '"¿Я" GS&DjkSl^il: 1-32 г. в часов на засодоштя слэшшлнзлровагшого сопата К 001.24.01 в Каучцо-псслодопатольском институте педиатр:!:! Российской ЛШ по ад расу: II7S53 ГСП-1 Москва, Ломоносовский проспокт, 2/62.

С дассортащюй коаю ознакомиться в библиотеке 1Ш подаатрх! Гооскйокой Af.il.

Авторефзрат разослан "¿ff" UJ^i-bSi 1992 г.

УчситИ еокротарь спощгалг.зировалного совета кандцдаг шдкщцгаглп: ндухс

О.П. Сомина

Актуальность проблемы. По современным представлениям, термин гломерулонефрит (ГН) объединяет группу заболеваний с .преимущественным поражением клубочкового аппарата почки, в генэзе которого основная роль отводитсяимунной системе (Наумова В.И., 1976, Игнатова М.С., 1989, Тареев Е.М., I9B3, Серов В.В. И соавт., 1983, DiXesir.'L, 1972, 1990), Многообразие клинических и иммуноморфоло-гнческих проявлений Ш пытаются объяснить различными этиологическими факторами (Тареев Е.М., 1983, Иламаяов М., 1989, Саркисян A.A., 1991), а такяш разной степенью участия отдельных звеньев иммунитета ( Ни А.Н., 1988, Доломанова O.E., et ам., 1985). Кроме того, возможно, что различия между отдельными формами ГН частично объясняются разной степенью вовлечения в яммуно-воспалитель-кый процесс вторичных патогенетических факторов (Диканбаева С.А., 1986, Мустафина С.М., 1980, liciice? -Лс-<*>еЕ, 1985).

К важным неспецифическим факторам защити, опережающим включение иммунной системы, относится реакция белков "острой фазы", хорошо изученная при многих острых состояниях стД1985, yZicSfisiet?- 1982). При заболеваниях, в развитии которых центральная роль отводится иммунным реакциям, участие острофазных белков (ОФБ) в генезе воспаления только начинает изучаться, несмотря на большое число экспериментальных исследований, подтверждающих тесную взаимосвязь,ОФБ с разными звеньями иммунной системы ( d. 1987), и широкое использование ОФБ в клинической практике о дифференциально-диагностической целью. Работ по изучении ОФБ при ГН у детей очень шло, хотя при заболеваниях печек, учитывая возможность потери белков с мочой, могли бы выявиться особенности в их реакция.

К давно изучаемому нефрологами и представителями других областей медицины и биологии Бвта-2-Микроглобуляну (Б-2-М) в настоящая время интерес возродился в связи с доказательствами его кммунорегу-

- 2 -

лируицей роли (-*.;' , 1989, • 1990).

Одним из направлений в изучении причин полиморфизма Ш является исследование генетической предрасположенности к возникновению 1И и генетического контроля механизмов, участвующих в развитии этого заболевания (Дегтярева Э.М., 1982, Игнатова М.С., 1989).

В настоящее время генетический контроль иммунных реакций доказав. Для выяснения генетической предрасположенности к развитии заболевания пользуются, в основном, двумя методическими приемами: установлением фэнотшшческих особенностей и выявлением связи шкду варке рами изучаемого процесса и антигенами человека. При этой наиболее изучены ассоциации с HLA системой (Канатбаева А.Б., 1983, Верескова С.А.,/ri-i, Чан Динь Лонг, 1984, Корнеева В.А., 1992).

Гораздо менее изучена связь нейду возникновением заболевания н набором врятродатарных антигенов, хотя имеются отдельные сообщения об особенностях набора зритроцнтаряых антигенов при "инфекции кочевой системы" tförrz ¿Set¿мх 'S- et а£ 1989).

Установление связей мевду роавдиэй МБ, кзманониои уровня Б-2-М и набором эритроцитариых антигенов кокет расширить икзкще-ся представления о патогенезе IH и явиться дополялтальиш основанием для -концошхяи генетической предрасположенности к разютшэ разных форм Ш.

Цель шбото: Установить участие ОФБ в патогенэзо ГП у датой, выяснить связь их реакции с кзкэиэпион Б-2-L! п оссоцгацка этих по-глзатолэ2 с вритроцзтарщаш елтигедагд.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить хароетор нэтюяая Б-2-П в крови прл П1 в качество пргхор^я ü:.i:;:::;oct;i крупного восполэггсл:, псклтот ого игроке-шл, СЕжагспга с глрус:;;:;;::- ^ушщи: яочех.

2. Устсаовять харзптор к&звзгеа 05В крозц к tum пра pasinac кстнивеппх и кэр^аяокпосгпх ioj-iax KI, а sara прогаоотичвекоо

значение ОФБ крови и экскреции некоторых из них о мочой.

3, Установить фенотшшческие особенности детей с IH, в том числе распределение по системе эритроцитарньгх антигенов Р я MV.

4. Сопоставить реакцию ОФБ с изменением Б-2-М в крови и набором эритроцитарных антигенов.

Научная новизна: Одновременное исследование нескольких ОФБ при разных клинических и морфологических фордах ГН позволило впервые показать, что ОФБ принимают участие в патогенезе ГЯ у подавляющего большинства больных, только у трети детей яо отмечено реакции ОФБ крови при этом заболевании. Установлено, что наиболее чувствительными белками острой фазы при ГН являются галтоглобия, аль-фа2-макроглобулян (AMT) и траясфаррин. Степень участия разных ОФБ в генезе воспалительной реакции различна в зависимости от длительности IH: при сроках болезни менее 6 месяцев наибольшая реакция свойственна орозомукояду (альфа-1-кислнй гликопротеину) и гапто- • глобину, AMT обнаруживает наиболее существенные изменения при сроках IH от 6 месяцев до I года, трансфзррин наиболее заметно снижается после 5 лет о? начала болезни. Различия выявлены также в зависимости от формы ГН - галгоглобии и AMT наиболее заметно повышаются в крови при наличии нефротического синдромае тогда как снижение трелсферряяа более выракенннм оказалось при гематуркческой форме IHо

Впервые показана зависимость уровня гаптоглобияа и орозомуко-вда в крози от йгнкции почек* Впервые установлено, что наибольшая выраженность реакции тралсфарряла, AMT я орозомукоада свойственна детям в возрасте 3-6 лет, по сравнен®) с другими возрастными группами,, а выраженность повышения гаптоглобина при IH зависят от пола больного. Впервые показано, что наименее выраженная реакция ОФБ свойственна незначительным изменениям в клубочках и фокально-сег-

ментарному гломерулогиалинозу (ФСГГ). Показано, что при ГН на уровень ОФБ влияют сопутствующие гепатит и аллергические заболевания. Одновременное исследование ОФБ крови и мочл позволило впервые доказать, что потеря орозомуковда и трансферрша с мочой могут быть одним из механизмов, приводящие к снижению этих белков в крови больных ГН. Экскреция орозомукоида и трансферркна действующими нефронами нарастает по мере снижения функции почек и с увеличением тяжести морфологических изменений ткани почек.

Анализ Б-2-М в крови, проведенный после исключения детей с нарушением функций почек, позволил впервые показать, что наиболее высокий уровень Б-2-М свойствен больным с атоническим нефротичес-ким синдромом. Также впервые показано, что при нефротяческом синдроме, являющемся выражением амилоидоза почек, уровень Б-2-М в крови оказывается значительно выше по сравнению с его концентрацией у больных с нефротической формой первичного Ш.

При изучении Б-2-М в крови в качестве критерия функционального состояния почек впервые продемонстрировано, что его уровень больше зависит от состояния какаяьцевкх функций, чем от состояния илубочковой фильтрации.

При изучении фенотшжчееккх особенностей впервые установлено, что у детей с ГН более часто встречается V шл/+ антигены по сра-внбюяо с популяцией, установлена зависимость частоты встречаемости отдельных эратроцитаршос антигепов от клинической форгли Ш.

Впервые показано, что дети с ГН имеют при ровдеиив даскорро-лятивгаге шссо-ростовые показатели, при этом наиболее нкзкув тс су Етлзет дэхи с шзангпокапшиярши 1П.

Впервые гяявлешше нами ассоцзацаи степени реакции Б-2-М и ОФБ ■ с отдельная аритроцзтаршеез ацтпгещш позволили подтвердясь прод-ПОЛОЕОШМ о генетической рагудяцпл тгдуно-восяалитальной реакция при Ш.

Практическая ценность. Установлено, что изменения ОФБ и Б-2-М в крови у детей о сохранными функциями почек являются более чувствительными показателями активности ГЕГ, чем общепринятые ее критерии. Показано, что НВ-вируеная инфекция повышает уровень Б-2-М крови у детей с га.

Установлено прогностическое значение степени повышения ОФБ в крови и экскреции трансферрина и орозомукоида с мочой в отношении эффекта иммуносупрессивной терапия. Кортикостероиды в лечебной дозе стимулируют синтез AMT и орозомукоида, вдтотоксическая терапия снижает гаптоглобин и AMT в крови.

Одновременное исследование Б-2-М, ороэощркоида и трансферрина в моче дает представление о характере протеинураи (гломерулярпая, тубулярная, смешшшая); у большинства больных-ГН протеинурия носит смешанный характер.

Исследование В-2-М в крови и в моче в динамике является показателем прогрессировал®! ГО, т.к. их нарастание по маре увеличения длительности ХЯ совпадает с ухудшением ренальных функций. Применяемая при ГН иммуносупрессивная терапия не влияет па уровень Б-2-М в крови и в моче. Установлено прогностическое значение определения Б-2-М в моче в отношении чувствительности больных ПЗ к стероидам.

Стойкое снижение (з течение недели я более) ОЙБ в крови у больных с ГН после сеанса эфферентной терапии прогностически благоприятно в отношении развития ремиссии в результате этого лечения«

Осковнш положения диссертации обсуждены на конференции молодых ученых ПИИ педиатрии РАМН (Москва, IS9I), на яефродогической секции Московского общества детских врачей (1991)s на республиканской научно-практической конференции "7ломэрулснефркт"(гс Донецк 1990 г.), на Всесоюзном симпозиуме с международным участием "Патогенез хронического воспалэшгя" (г„ Новосибирск, 1991), на первом республиканском съезде го.мунологов и аллергологов (г. Душанбе,1991),

на УТ пленуме союзной проблемной комиссии "Болезни почек у детей" (г. Самарканд, 1991).

Структура диссертации. Диссертационная работа изложена на страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литература, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего отечественных и ¿¡¿^иностранных источников. Работа иллюстрировала ^¿таблицами и £> рисунками.

^атемал. методы и объем исследований.

Наш обследовано 86 детей в возрасте от 3 до 15 лет с первичным хроническим ГН, из них у 41 была нефротическая форма, у 35 -смешанная форда, у 10 - гематурическая форма. Все болыше были в функционально компенсированной стадии Ш, у 26 из них отмечено понижение парциальных функций почек.

У 33 больных 1Н проведена биопсия почки. Кроме того, обследовано 9 детей с амилоидозом почек, из них 5 о периодической болезнью, 4 - с другими фо£шгш амикоидоза. В период обследований у 4 детей с ашлоддозом был нефрогкческпй синдром, вез от обследовали в активной стадии болезни, двое были такта е етадиЕ ХПНо

Контрояьную группу составили 18 практически здоровых детей в возрасте от У до 14 лото

Изучзкгз фегоуотшчвежнх-особенностей дэтей с ХП! проведено с иоаогзаованЕем архивных дашш: - проанализировано 4X4 историй бо-лззга дзтей, оболэдоэгпшп: в отделении нефрологии Института нэдгаа-тряж АМН С ССР о ?.а которых у 184 проведена йеоесея ночка»

Кяншгееокйи часть работы вдшввега в.нофролоютвезеоа- отделения - (рук,, - ДоМ„н.0 профессор ВоИс. Науйоиа) НШ гзэдтатрщ РШ. Ояэгэ-ашгно Есолэжоэаияд (зрагредзкарпнх штзтепоз системы Р а И//,

Б-2-М и ОФБ (проведены в лаборатории микробиологии и иммунологии данпого института (рук. - д.м.я., профессор В.В. Ботвиньева).

Наличие антигенов Р, М,N, в эритроцитах крови выявляли в реакции гемагглютинации с помощью антисывороток производства Ленинградского НИИ вакцин и сывороток. Частоту встречаемости эритроца-тарных антигенов у больных ГН срав!швали с частотой их встречаемости в популяции (O.K. Ботвиньев, 1985).

Б-2-М в сыворотке крови и моче определялся с помощью fi^-J^tcg&Sci^iri (ФРГ) иммунофермектным методом с учетом на анализаторе "¿¡иа^Ы (США).

Уровни ^Ев снворотке крови выявлялись методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью тс-ассв&гав {EehbUvfc ~ на анализаторе "¿исаъЬлг". ■

Содержание ОФБ в сыворотке крови исследовалось методом радиальной имадунодиффузии с использованием ¡/rtrrj-j'x-Kit triune, ■ .¿¿f'iC'scScra. C3, C4 (fic'Av^-- ФРГ) и с использованием реактивов иммуноконтроля с заведомо известной концентрацией навдо-го белка. Концентрацию ОФБ (орозомукоида и трансферрина) определяли аналогичным способом в суточной моче. Моча концентрировалась о помощью полиэтиленгликоля с молекулярной массой 20000 Д.

Полученные результаты обработаны с помощью методов вариационной статистики. Анализ альтернативных признаков оценивали по критериям t - Стьюдента и Фишера. Наряду с широко применяемыми методами определения средних величин, частоты встречаемости признака, пользовались методами частной и парной корреляции, а также одним из методов непараметрической статистики - методом медианы.

РЕЗУЛЬТАТЫ 'ИССЛЕДОВАНИЯ У 75 больных ХГО исследован Б-2-М в крови. Для ХГН в целом оказалось характерным повышение Б-2-М в крови. У обследованных на-

ми здоровых детей концентрация Б-2-М в крови в среднем составляет 0,7721.01147 мг/л.. Частое и значимое повышение Б-2-М в крови выявляется в активной стадии 1Н (У 86$, М±/л=4,Э81±0,545 мг/л., р< 0,001). При ограничении функции почек уровень Б-2-М в крови был существенно выше, чем при сохранных функциях (5,982^0,963 мг/л. и 2,919+0,28 мг/л. соответственно, р<0,001). Влияние функций почек на уровень Б-2-М крови обнаруживается и при каждой из клинических форм-И, в том числе только в активной стадии болезни. В наших наблюдениях влияние функции осмотического концентрирования на уровень Б-2-М в крови было более отчетливым, чем влияние клубочковой фильтрации (КФ): Б-2-М крови у больных с ограничением КФ достигал 6,396^1,864 мг/л., тогда как при ограничении осмотического концентрирования различия с концентрацией Б-2-М в крови больных с сохранными функциями были высоко значимы (р< 0,001) и она достигала 9,531^1,49 мг/л.. В наших исследованиях подтвервдена тесная прямая связь между уровнем креатинина крови и Б-2-М (ч=+0,8).

7 наблюдаемых нами больных концентрация Б-2-М зависела от давности болезни, увеличиваясь с нарастанием срока от начала ГН. Оказалось, что у больных с сохрашшми функциями почек нэ происходило нарастания концентрации Б-2-М кровл с нарастанием длительности бо-лазпи: уровень Б-2-Ы при доштельносга ГН квныга I года составил 3,5110,74 кг/л., при длительности 1-5 лэт - 2,84^,56 мг/л.. Наоборот, у волытх с ограниченном фушэдш почок соответствующие вэ-лнчшы составили 6,38±1,27 и 7,14±1,65 ыг/л..

Учвтьшая зависимость Б-2-Й кровл от сохранности почечных функций, отдельно анализировалась рззулыгагц исследования втого показателя у 32 болыпгх с сохрааш^з фушарящ, о б слв довалят в активной отадш болазян. Из гтах 32 больных «олько трое елэли нор.-лль-К1Й уроведь Б~2~Ы в крона, у остальных 29 (87,5$) его концзнтрацгя была иорзлыюй. Сродна ьашрсащ уровня &-2-М крова разлета-

лись достоверно в зависимости от активности ГН: в активной стадии ГН у больных с сохранными функциями - 3,34±0,373 мг/л., в стадии ремиссии - 2,Г7±0,35 мг/л., р<0,01. Прямая зависимость только средней выраженности (ч=+0,4) установлена с суточной протеинурией, чаще всего используемой для характеристики активности ГН. При таком анализе (т.е. только у больных с сохранными функциями) не выявляется достоверных различий в уровне Б-2ЧЛ крови между клиническими форлами.

У 6 детей с нефротической форлой ГН с сопутствующими аллергическими заболеваниями, на раду с повышением ^Ба крови (159,2?£ 41,7 М1и М/, заметно повышался уровень Б-2-М (4,52^0,8 мг/л.). У других детей с нефротической формой ГН без сопутствующих аллергических заболеваний У/Ъ достигал только 41,13+20,9 Ш0/м£ при этом уровень Б-2-М был также ниже, чем у больных с признаками атопии, и равнялся 3,6±р,785 мг/л..

Уровень Б-2-М в крови нарастал по мере нарастания тяжести морфологических изменений в клубочках (от 1,734±0,318 мг/л. при мезан-гиопролиферативных изменениях до 7,56812,21 мг/л. при фибропласти-ческих, р<0,01). Кроме того, уровень Б-2-М в крови у больных с выраженными морфологическими изменениями канальцев и интерстиция (5,0^0,9 мг/л.) несколько превышал эту величину у больных с очаговым ГИК (4,72±1,92 мг/л.) и с тубулярной дистрофией и интактным интерстицяем (4,21+2,27 мг/л.). Как и для разных клинических форм ГН, различия в уровне Б-2-М в крови между разными морфологическими типами 1Н и при разной степени вовлечения тубуло-интерстициально-го аппарата, совпадают с разницей в функциональном состоянии почек.

Среди обследованных нами больных ХГН у 25 в крови определялся НВ5-антиген, из них у 12 был выявлен гепатит. При ГН в целом уровень Б-2-М в крови оказался выше у тех больных, у которых ГН сочетался с гепатитом, по сравнению с группой больных без антигена

и без гепатита и по сравнению о группой большее, имеющих НВ^-антиген, но не имеющих гепатита. При подобном анализе отдельно у больных с нефротической формой П1 содержание Б-2-М в крови оказывается наиболее высоким в группе с НЕ^-антигенемиеЙ по сравнению с другими сравниваемыми.группами, а в группе, где 1Н сочетался о гепатитом, повышение Б-2-М в крови обнаруживалось чаще, чем в группе без гепатита (р< 0,01).

При сопоставлении уровня В-2-М в крови у больных с нефротической формой первичного ГН с его концентрацией у бальных с амилоидо-зоы почек, проявлявшимся нефротическим синдромом, оказалось, что уровень Б-2-М в крови при амилоидозе существенно выше, чем при невротическом синдроме вследствие первичного 1Н (10,045^1,759 мг/л. и 3,58£0,57 мг/л., соответственно, р<0,001).

При исследовании Б-2-М в моче мы установили, что его экскреция зависит от активности ГН, но не достигает норлалъных величин и в стадии ремиссии (частичной и полной). В активной стадии ГН повышение экскреции Б-2-М с мочой обнаруживается у 88% больных и достигает в среднем 2,511x0,567 мг/л.. В стадии ремиссии повышенная экскреция Б-2-М в моче сохраняется у 69? больных, в среднем его экскреция л в стадии ремиссии превыяает нормальную (0,325x0,051 и. 0,097^0,016 мг/л., соответственно, р< 0,001). Тесной корреляции экскреции. Б-2-М с суточной протеинурией но установлено. В активной стадии нефротической и смешанной формы ГН экскреция Б-2-М в моче была достоверно выше, чем у больных с гематуричвекой формой. Особенно выражены эти отличия при определении экскреции Б-2-М в действующих вефронах. Наиболее высокой экскреция Б-2-М с мочой била при Ш, проявляющемся сочетанием нефротического синдрома, гематурии к артериальной гиперггензги.

Экскреция Б-2-М с мочой зависела от типа гломврулита.* найболэв низкой она была при мезаягиопроли$еративном ГН по сравнению с каж-

дым из других типов, наиболее высокой - при ФСГГ. При фи-Зропластической трансформации экскреция Б-2-М с мочой превышала ее у больных с мезангиопролиферативным и мезангиокапилдярным ГН без фибро-пластической трансформации. У больных с резко выраженным ТИК'ом содержание Б-2-М в моче существенно выше (4,094±1,П мг/л.), чем в группе с очаговым ТИК'ом (1,057±0,44 мг/л.) (р<0,02).

В результате сопоставления экскреции Б-2-М с мочой у больных первичным ТН и с ачилоидозом почек удалось показать, что самая высокая экскреция Б-2-М с мочой свойственна амилоидному нефротичес-кому синдрому, где она достигает 9,8*2,91 мг/л., несмотря на сохранные функции почек. При нефротическом сзвщроме первичного П1 при сохрашшх функциях почек экскреция Б-2-М с мочой составила всего 0,29±0,048 мг/л. (р< 0,001), даже при смешанной фор,та достигая только 0,501±0,ПЗ мг/л. (р <0,001). Ни у одного больного с амило-идозом почек (из 6 обследованных в активной стадии с сохранными функциями почек) суточная экскреция Б-2-М с мочой не была меньше 5,0 мг/24 ч./100 мл. КФ.

У 83$ стероядчувствительных больных экскреция Б-2-М с мочой не превышала 1,0 мг/24 ч./ЮО мл. КФ в активной стадии ГН, в среднем достигая 0,843^,381, тогда как у стероидрезистентных больных опа достигала 7,74*2,06 мг/24 ч./ЮО мл. КФ, р<0,001.

При исследовании ОФБ в крови установили, что характерными изменениями для активной стадии ХТН являются повышение гаптоглобша и АМГ в крови, снижение траясферрииа. Орозомукоид чацэ остается нормальным, несмотря на активность ГЯ. Гаптоглобин в активной стадии Ш повышался у 77$ больных и достигал в среднем 3,485^0,284 г/л., Ai.iT повышался у 74$ детей с Ш и-составил з среднем 6,407±0,503 г/л., трансферрин снижался у 705» больных, составив в среднем 1,43б± .0,109 г/л.. Концентрация орозомуковда в активной стадии ГН снижалась у 43$, оставаясь нормальной у остальных 56%, средняя его величина в

активной стадии ГН не выходила за пределы нормальных концентраций и равнялась 0,382±0,033 г/л.. Реакция ОФБ зависела от формы ГН. Различным образом менялась концентрация отдельных ОФБ и в стадии ремиссии. Тесная связь выявлялась между 0$Б и альфа-2-глобулином, СОЭ, холестерином (ч от +0,45 до +0.8). Методом медианы установлено, что повышение гаптоглобина сопровождается повышением АМГ и снижением орозомукоида, не выявлено сопутствующих изменений трансфер-рина. .

Доказательством разных механизмов изменения концентрации отдельных ОФБ при ГН являются наши данные о зависимости выраженности их изменений от длительности заболевания. Максимальное повышение

гаптоглобина и снижение орозомукоида обнаруживались при сроках Ш до 6 месяцев. Средние значения гаптоглобина крови у больных с давностью ГН до I года достигали 3,804±0,48 г/л., в то время как после 5 лет - 2,364±03534 г/л. (р<0,05). Средние значения орозомукоида крови у детей с длительностью болезни до- 6 месяцев были наиболее низкими и достигали 0,22x0,054 г/л., что значимо отличалось от нормального уровня (р<0,01) и от средней величины, достигаемой после года (0,417±0,045 г/л., р<0,01). На уровень АМГ и трансфер-рина крови длительность заболевания не влияла. Однако, обращает внимание тот факт, что наиболее низким траисфоррзн крови оказался у больных с длительностью ГН, превышающей 5 лет (1,2*0,27 г/л).

Удалось показать, что сопутствующие ГН аллергические заболева-. гош отражаются на реакции "отрицательных" 0ФБ„ а имепно, тразсфор-рик в этих случаях снижался чаще (у 83?) и заметнее (1,38*0,284 г/л.)„ чем у больных баз аллергических заболеваний (у 45 %, 1е73+ 0,284 г/л.), р< 0,05. Налроттш,, орозоздкохд чаще (у 64/5) и больше (0;28+0..071 г/л.} сливался у больных баз содггетвуюилх аллергических згбалевагшй. У болыьгх с сопутствующая адлоргстэсккаа заболеваниям ешкение орозовдгсовда крови отмечалось только в 17% случа-

-гаев, в среднем концентрация этого белка в крови била нормальной -0,616±0,2 г/л., р<0,05.

В наших наблюдениях установлено, что у больных о сопутствующим гепатитом гаптоглобин и АМГ повышались чаще, чем у больных без НВ-вирусной инфекции (р<0,05).

Цитотоксическая терапия снижает силу реакции ОФБ: у больных, обследованных в условиях иммуносупрессивной терапии, несмотря на активность 1Я, уровень гаптоглобина (2,47±0,347 г/л.) и АМГ (3,858± 0,84 г/л.) бьш ниже, по сравнению с этими показателями у больных с активным ГН, но обследованных в условиях "малой" терапии (р<0,02) или без лечения (р<0,01). Уровень АМГ у больных, получающих лечебную дозу преднизолона, достигал 7,56311,067 г/л., тогда как при применении "малой" терапии при одинаковой активности ГН средняя его величина составила только 5,124^0,595 г/л., р<0е05. Соответственные величины орозомукоида составили 0,87+0,115 г/л» и 0,493± 0,046 г/л., р<0,001.

Ограниченно функции почек приводило к повышению гаптоглобина в крови у больных со сметанной форлой ГН з к снижению орозомуконда крови.

Гаптоглобнн оказался наиболее высоким при фибропластической трансформации, в то время как его концентрация оставалась нормальной прз незначительных изменениях в клубочках а мало ганялась при 5СГГ. Уровень ii.iT при 5С1Т озсазался нор;.Ельным, погнался при дру-гзх ютрфологяческих изменениях, но степень повшзняя Ев зависела О? характера морфологических изменений з клубочках. Трансфаррж прп ЭС'ГГ татаз оставался у нютей границы корьщ, снинаяоь прл других типах а наиболее значительно - пра фбродяасияоскнх изузнойн-ях„ Наоборот о орсзомухотэд снижался только а.рз е<ПТ0 оставаясь нор-хялыпп пря всех других тагах ГН. Наибаяеэ высокие уровни кштогяэ-<5гша л .ВД швш у больаих с аяраввнтгя! дпф$узпзгп гк.'ЗЕзхш'за

в канальцах и интерстицки. Обращает внимание нормальный уровень гаптоглобина, трансферрина и орозомукоида в крови тех больных Ш, у которых отмечалась только тубулярная дистрофия, а интерстиций был интактным. (Таблица ).

Реакция всех ОФБ была наиболее выраженной у больных, резистентных ко всем видам иммуносупрессивной терапии. Концентрация АМГ, гаптоглобина, трансферрина и орозомукоида в крови больных, резистентных к терапии составила 6,995x0,8, 3,802x0,503, 1,3x0,171 и 0,358±0,046 г/л. соответственно, тогда как их значения у больных, чувствительных к иммуно супро союзной терапии, достигали 4,563x0,492, 2,483x0,255, 2,145±0,132 и 0,492x0,042 г/л., р<0,01,<0,02,<0,001, И <0,02 соответственно.

У 14 из 35 больных, леченных плазмаферезом в сочетании с ишу-носупрессивной терапией, нормализация концентрации ОФБ после процедуры сохранялась в течение недели и более. Именно у них в результате этой терапии развилась ремиссия ГН, тогда как у остальных 21, у которых уровень ОФБ крови в течение недели после сеанса плазма-фереза возвращался к исходному (до процедуры) состоянию, активность ГН не менялась под влиянием терапии. Это наблюдение позволяет сделать заключение о благоприятном прогностическом значении изменений ОФБ под влиянием эфферентной терапии в отношении эффекта этого лечения.

■. При одинаковой клинической форме 1Н и одинаковой активности у девочек гаптоглобин повышался существенно больше, чем у мальчиков (р<0,05). Наиболее выраженным повышение АМГ и снижение орозомукоида било в возрасте 3-6 лет, по сравнении с детьми более стар-иаго возраста, что подтверждает большое значение неиммунных способов защиты у детой дошкольного возраста.

При ГН обнаружено повышение содориания С3 и С^ - компонентов комплемента. Установлено, что ото повь-лешга свойственно активной

Содаркдие ОФБ в сыворотке крови при ГН в зависимоста от морфологического тала глоиерулата я от морфологических изменений канальцев а интврстидая (г/л.)__

"ОФБ" крои»

Морфо-логичео-кяЗ тяп гло— шрулита

ГаптогЛобин

Траисфэррин

сС о-ыакроглобзд

Орозомукоид

Частота Г //

М*т

Частота » V

Частота

М*т

»

V *

Частота М*т * V

1. НезяачЛвльшгэ «з- 33 67 1,604*0.352 33 67 ывнв^шл кдубйчков

2. 75 ¿5 2,562*0,486 87,5 12,5 - 1,574*0,245 87,5 12,5 -

1,99*0,432 66 17 17 6,256*1,609 50 50 0,41310,125

3. ^лот^млямяр- 75 25 3,73*1,469 40

«. вСГГ (П-4) 100 - 2,375*0,347 50

3. «ибропдастячвскй 100 - 5,0*0.9 100

|Я ткпа о ЙГГ (п-в)

в. ^ЙХ^тсгтеггаув»

7. ^чаг^аиЗ Ж

8. ^аргв^явй ВОС

Р^_5< 0,001

2-5 < 0,02

3-4 <0,05

4-5 <0,01

1-3 < 0,01

2-3 <0,05 |

40 60 1,83*0,323 40

40 20 2,088*0,54 75 12,5 -

50 - 2,132*0,35 50 50 -- О,926*0,192 75. 12,5 12

Рх_5<0,05

2-5<0,05

3-5<0,05

4-5СО, 002

6,7*1,459 18 62 0,486*0,08

7,33*1,843 - 100 0,532*0,042

2,9*0.337 50 50 0,227*0,039

5 6,71*1,576 . 50 50 0,359*0,093

р^о.ог

3-4 <0,02

4-9<0;02

Р2_4<0.05

3-4<0,002

Г /V

62,5 37,5 2,034*0,336 75

76 24 3,916*0,603 71 5

Рб.3<0,002 ^<0.01

60 2,365*0,245 60 20 20

25 1,376*0,313 100 -

24 I,428*0,215 62 28 10

г^^.ог

5,568*1,848 20 80 0,536*0,115 6,6*1,224 37,5 62,5 0,376*0,091 6,756+1,030 43 57 0,38*0,056

г?-3

<0,01

стадии ГН (соответственно 0,767±0,049 г/л. и 0,658+0,078 г/л.). Однако, индивидуальный анализ показывает, что это повышение происходит у небольшого числа пациентов (у 20$ и 36$ соответственно).

В активной стадии ГО трансферрин в моче определялся у 76% больных, орозомукоид - у 92$. Между экскрецией двух этих белков есть тесная связь (ч=+0,77), как и между экскрецией этих белков и суточной протеинурией, уровнем альбумина, холестерина и альфа-2-глобулином крови (ч составил от 0,48 до 0,88). С ограничением почечных функций снижается экскреция трансферрина с мочой (с 10,7± 1,85 мг/л. при сохранных функциях почек до 2,02±1,19 мг/л. при их ограничении, р<0,001). Эта связь подтвервдается величиной коэффициента корреляции: между экскрецией трансферрина с мочой и уровнем креатинина крови ч=+0,67, между экскрецией трансферрина и орозомуког ида с мочой и уровнем КФч=-0,7 и - 0,66 соответственно. Однако в действующих нефронах с ограничением функции почек экскреция обоих белков повышается: при сохранных функциях почек выделение трансферрина достигает Ю,85±1,81 мг/24 ч./ГОО мл. КФ, увеличиваясь до 14,69±5,16 мг/24 ч./ЮО мл. КФ при ограничении функций (р=0,05), соответствущие величины для орозомукоида составили 12,66±4,19 мг/ 24 ч./ЮО т. КФ И 34,62±15,85 мг/24 ч./ЮО мл. КФ, р=0,01.

■ Экскреция трансферрина и орозомукоида в действующих нефронах повышается при фибропластичэской трансформации, достигая 18,12± 8,92.и 48.79i23.72 мг/24 ч./ЮО мл. КФ соответственно, в обоих случаях р=0,01 по отношению к мезангиопролиферативному ГН.

Обнаруженная зависимость экскреции трансферрина и орозомукоида от длительности ГО является доказательством нарастания нарушения транспорта белка в нефроне по мере течения ГН. У больных о длительность» ГН менее I года экскреция трансферрина и орозомукоида с мочой составили В,2±5,9 и 5,74±3,09 мг/мл. соответственно, тогда как после года от начала болезни эти величины достигали 24,8±12,6

н 24,16±7,9 т/т., р<0,05.

Высокая экскреция трансферрина с мочой прогностически благоприятна в отношении эффекта стероидной терапии - у стеровдчувстви-тельных больных она достигала 13,76±4,0 мг/мл., превышая эту величину у стероидрезистентных больных (7,096±2,83 мг/мл., р=0,01). Обратные отношения в зависимости от чувствительности к стероидам установлены для орозомуковда: его экскреция с мочой у стероидрезистентных больных несколько превышала эту величину у стероидчувст-вительных (р=0,01).

Известно, что.трансферрин характеризует гломерулярную протеину рта, Б-2-М - призналпый маркер тубулярной протеинурии, в то вре-1вт как орозомуковд по своему молекулярному весу занимает промежуточное положение 1991). В связи с обнаружением в моче у подавляющего большинства обследованных больных (79$) этих трех белков одновременно, монно считать, что ГН у детей свой' ствен смешанный хара1£тер протеинурии.

Связь возникновения ГН и развития его отдельных клднгческих л морфологических форы с полом и возрастом ребенка установлена при анализе 414 историй болезни. Проведенный анализ подтвердил известные сведения о том, что ГН чаще болеют мальчики, чем девочки, что 1Б чаще развивается в возраста после 7 лот, что у детей 3-6 лет чаще развивается нефротическая фор.о. заболевания.

Половые а воэраотпые особенности выявлены а для" отдельных морфологических типов ГЛ. МэзантаопролгфэрзишпыЗ Ш чаще развевался у гальчяков, чем у девочек (у 60$ п у 40$, соответственно, р<0,001), срэди больних о другнз тапш.а ГП преобладает дзрочет, составяютэ В3% срэдз больяшг с пэзначятолыппс! пэмеогпя;::!,* 32,1 пра мэзшпгсоиаппллярзеа.ГО, Б5% орздз больше: о ОСГГ (р<0,03). Для болытх с нозначктслъпкл тязЕэккгзя било харакгзрхгя пзтахо

IH в возрасте 3-6 лет (у 67$ детей), мезангиопролиферативный ГН чаще начинался в возрасте 7-10 лет, мазангиокапилляршй также после 7 лет. Из наблюдаемых детей с ФСГГ у 43$ он начался в возрасте 3-6 лет, в этой возрастной группе он встречался чаще, чем у более старших детей Ср<0,001).

Дополнительные фенотшические характеристики получены при проведенном нами впервые анализе массо-ростовых показателей при рождении детей, у которых впоследствии развился Ш. Контролем служили соответствующие показатели, полученные при обследовании в здоровой популяции (O.K. Ботвиньев, 1985). Обнаружено, что у детей с ГН масса тела при рождении (3336±75,86 г.) достоверно меньше, чем в контрольной труппе (3458±21,0 г), р=0,05. Наоборот, рост у детей с ГН при рождении в среднем оказался достоверно больше (5I,6Ii£),55 см.), чем в контрольной группе (51,16±0,09 см.), ре 0,05. Различия подтвервдены методом дисперсии. Т.е., установлено наличие дискоррелятивных данных массо-ростовых показателей (рост выше нормы, масса - ниже нормы) у детей с ГН.

Наиболее низкой масса тела при рождении оказалась у детей с мезангиокапиллярным ГН (ЗЮ5±160,27 г.), что отличало этот морфологический вариант ГН от других типов и от контроля (вое различия статистически значимы).

Среди больных ГН роже (у 22$) встречались дети с группой крови- О (р<0,05) и достоверно чащо - с группой крови В (у 32%), чем в популяции (р<0,05). Группа крови 0 особенно редко встречалась среди детей с мезангиокапиллярным ГН (р по отношению к популяции <0,001), группа А существенно роже обнаруживалась среди больных с незначительными изменениями в клубочках, чем в популяции (р< 0,02). Выявлена характерная особенность для мэмбранозного Ш - все доти оказались розус-полокительными и у них заметно чаще определя-

лась грутша крови АВ (17) (р<0,001) и не было ни одного больного o группой крови А (П) или В (Е). Не удалось выявить каких-либо особенностей ГВ. в целом или отдельных его форм при анализе по ра-зус-прияадлешости.

7 65 детей с ХГН определяли зритроцитарше антигены системы ■ Рр и Мл/. По сравнению с популяцией среди больных ГН реже определяется F* антиген (р<0,05), также реке встречается М+антиген (р< 0,02) и чаще -/У+антигеа (р<0,05). Особенно редко М^антиген встречался при смешанной форме и гематурической форме ГН (в 22,8%, р< 0,05 и в 10$, р<0,002, соответственно). В противоположность этим-двум формам, при нефротической форде ГН М+антиген определялся не pese, чем в популяции, при сопоставлении с гематурической формой различия значимы (р<0,05). При исследовании эритроцитарных антигенов у больпнх с разными морфологическими типами установлено, что М^антиген особенно редко обнаруживается среди больных с мезангно-•калшыярнш IH (в 12,5$, к популяции р<0,05).

Наиболее внразецо повышение 5-2-!/! крови обнаруживается при наличии На/ антигена (для смешанной формы ГН)„ Реакция 0SB у больных с нефротической форс.юй IH была более выраиэна нра аалнчия F" антигена, наоборот, нря смешанной форма ХН одан нз бзлков8 а шзе-но, АИГ, у детей с ЗГ"а2тигеном повышался менее заметке по сравнению е этой реакцией у больших с Р^антитакш. У детей с ГН (в цэлта) цалбетае выраженное повшшние АМГ а сякпэенз трапсфорряпа s орозо-муяоядд обнарухогщ арц налагал //+акгЕгоиа, по сравнении о радхцн-ой 0-ЗБ у болькш о другой эрэтроцкгаршша антагакаш.

С пстктотк»д Б-2—а герози аарастаэт яонцантрадгп гзлтоглебя-па з падает коицрЕтрзцпя граясфоррина s repess s С^ - яокзокойта нождеггапта.

Вгтахэнкыэ сеязн ггаэд- эротроцетарпси гетнгоиая,, 3-2-11 я 00Б свидетельствует о гэкеиквекоа яонтршге над. рзокцкяуз еоспзда-

фической защиты. Установленные выраженные изменения Б-2-М и ОФБ крови в активной стадии ГН доказывают участие этих белков в патогенезе первичного. ГН.

Определение Б-2-М и ОФБ в крови и моче имеет большое дифференциально-диагностическое и прогностическое значение. Перспективным является дальнейшее изучение роли отдельных ОФБ в генезе ГН, в том числе выяснение их значения в прогрессировать заболевания.

ВЫВОДЫ.

1. Концентрация Б-2-М в крови и в моче зависит не только от функционального состояния почек, но и от активности ГН, и при сохранных функциях почек является более чувствительным критерием активности заболевания, чем общепринятые ее показатели. Для нефроти-ческого синдрома, развившегося вследствие амилоидоза почек, характерна высокая концентрация Б-2-М крови - 10,0±1„76 мг/л., что позволяет использовать этот показатель для дифференциального диагноза амилоидоза и нефротического синдрома при первичном ГН*

2. Концентрация Б-2-М в крови при ГН больше зависит от состояния канальцевих функций, чем от уровня КФ. Высокая концентрация Б-2-М в моче прогностически неблагоприятна и свидетельствует о наличии 5>СТТ„ фибропластической трансформации, наличии выраженного ТИК'ь и резистентности к стероидной терапии. Исследование Б-2-М в крови и .в моче в динамике является чувствительным показателем прогрессировали« ГН.

3. Концентрация отдельных ОФБ при ГН изменяется различным образом в зависимости от клинической формы Ш, и сроков от начала заболевания. Наиболее выраженные изменения ОФБ при ГН у детей отмочены в возрасте 3-6 лот, по сравнению с более старшими детьми,, Роаюрм ОФЕ слабео вырат.она при незначительных изменениях в клубочках и КГТ, по.сравнению с другими морфологическими типами ГН. Уро-

вонь галтоглобина и орозоцукоида в крови зависит от функционального состояния почек.

4. На уровень ОФБ и Б-2-М в крови при ГН влияют сопутствующие аллергические заболевания, НВ-вирусная анфокция, гепатит. Кортикос-тероида в лечебной дозе повышают уровень орозомукоида и АМГ в крови, цитотоксическиа препараты снижают уровень галтоглобина и АМГ

в крови. На уровень Б-2-М в крови не влияет активная иммуносупрес-сивная терздня.

5. Экскреция тралсфоррина и орозомукоида с мочой является чувствительным показателем активности ГН, их исследование имеет прогностическое значение в отношении морфологических изменений в почках, в отношении чувствительности к стероидной терапии. Одновременное исследование этих белков и Б-2-М в моче позволяет разграничить гломэруляриув и тубулярпую протеинурию. Для Ш характерен смешанный тш протеинурии.

6. Возраст, как и набор эритроцитарных антигенов системы ABO, Ш/V а пол ребенка влшют на возникновение Ш и фор/гаровапие ого клинических и ?.горфологическкх вариантов.

7. Реакция белков острой фазы играет определенную роль в патогенезе П1. Обнаруженная связь реакции ОФБ с изменениями Б-2-М в крови и с отдельные эритродатарными антигенами служит основанием предполагать гоноплоский контроль воспалительных измзналлй при И.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

I. Для оценки активности Ш, наряду с общепринятыми исследованиями, роксизндуется определенна галтоглобина, AIÍT, трзлсфэррп-па в крови. Опрэдалештэ орозомукоида в кровл в пачестм кртторгл активности ГН рекомендуется при длительности ГП аа болоэ 6 гасяцэа. У детеЗ с coxpanmssi фупздвямз пслог. Ьарадогвпкэ Б-2-У в проза рекомендуется в качество чувствительного показатели ахтазпоста ГП,

2. Динамическое наблюдение за уровнем Б-2-М в кроив я в мочо у больных с ОТ рекомендуется для суждения о прогрессировав®! П1.

3. Целесообразно одновременное исследование Б-2-М и траяофер-рина в моче дата определения происхождения протеинурии - гломеру-лярная, тубулярная, сметанная.

4. При обнаружении у больного с активным гломерулонефситом Бета-2-Микроглобулин в моче в концентрации менее 1,0 мг/л. можно предполагать, что терапия стероидами будет эффективной.

5. Определение ОФБ в крови у больных о ГН до, на следующий день и через неделю после сеанса плазмафереза можно использовать для прогнозирования эффективности этого лечения.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Фенотипическле особенности в содержании реагиновых антител и неспецифических факторов защиты у детей с первичным гломерулонеф-ритом. - Тезисы доклада республиканской научно-практической конференции "Гломерулонефрит". - Донецк, 1990. - о. 19 (соавт. Т.В. Сергеева, В.В. Ботвиньава, Т.Б. Сенцова).

2. Острофазные белки крови при гломррулонефрите у детей. -Тез. докл. Всесоюзного симл, о мевдународным участием "Патогенез хронического воспаления". - Новосибирск, 1991. - с. 177 (соавт. Т.В. Сергеева,, З.В. Ботвиньева, Т.Б. Сенцова).

3; Критерии воспалительных и иммунопатологических процессов при первичном гломерулонэфрите у детей. - Первый республ. съезд им^уно и аллергологов. - Душанбе, 1991. - с. 133 (соавт. А.А, Саркисян).

4. 0стро<$аз1ше белки крови как критерии активности гломеруло-нефрита. ~ У1 плонум союзной проблемной комиссии "Болезни почек у детей". - Самаркадд, 1991. - о. 27 (соавт. Т.Б. Сенцова).