Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клиническая оценка изменений уровня β-2 микроглобулина и фибронектина при хроническом гломерулонефрите

На правах рукописи

МИХАЙЛОВА Наталия Владимировна

КЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ИЗМЕНЕНИЙ УРОВНЯ $-2 МИКРОГЛОБУЛИНА И ФИБРОНЕКТИНА ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТЕ

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова» МЗ и СР РФ.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Команденко Марина Сергеевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, Горелов Александр Игоревич

доктор медицинских наук, профессор Шишкин Александр Николаевич

Ведущее учреждение: ГОУ «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И П. Павлова»

Защита диссертации состоится «14» октября 2004 года в часов на заседании диссертационного Совета Д 208.086.01. в ГОУВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова» МЗ и СР РФ (195067, Санкт-Петербург, Пискаревский проспект, 47)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова»

Автореферат разослан сентября 2004 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор медицинских наук, профессор

М.С. Команденко

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Среди всех заболеваний мочевыделительной системы хронический гломерулонефрит (ХГН) по распространенности занимает 3-е место, уступая только пиелонефриту и мочекаменной болезни, и 1-е место, как причина смерти от почечной патологии [Рябов СИ. 2000]. Течение ХГН характеризуется неуклонным лрогрессированием процесса. Крайне неблагоприятно протекает поражение почек при присоединении склеротических и фибропластических изменений, как в клубочках, так и в интерстиции [Brees M. et al., 1997]. Склерозирование почечной ткани приводит к развитию хронической почечной недостаточности (ХПН), которая в свою очередь, является причиной как инвалидизации, так и гибели больных трудоспособного возраста (60% лица моложе 40 лет). Известно, что скорость прогрессирования процесса, в первую очередь, коррелирует с частотой и выраженностью обострения заболевания [Ратнер М.Я., 1991; Рябов СИ., Ставская В.В., 1997], а также со степенью поражения тубулоинтерстициальной ткани почек [Brees M. et al.,1997].

Наиболее информативной методикой определения активности процесса до настоящего времени является морфологическое исследование. Однако, несмотря на совершенствование способов проведения нефробиопсии, все еще высока вероятность развития осложнений. В ряде случаев не удается получить согласие больного на проведение инвазивного обследования [Рябов СИ., 2000].

Определения клинических и лабораторных методов активности ХГН часто не совершенны и бывают крайне сложны, хотя работ посвященных формулировке критериев обострения в литературе немало [Тареева И.Е., 1986; Ставская В.В., 1998., Рябов СИ., 2000 и др.]. Проблема диагностики обострения ХГН, до настоящего времени, остается дискутабельной, поскольку не выработаны четкие критерии оценки остроты болезни, которые могут быть использованы в широкой сети практического здравоохранения [Ратнер М.Я.,1998].

В последние годы, помимо макрогематурии, цилиндурии, протеинурии [Eddy А.А., 1996, 2004], большое значение придается уровню артериального давления [Кутырина И.М., 1992; Mai M., 1993], нарушениям липидного обмена [Неверов Н.И., 1991, Ong AC, 1994]. В экспериментальной и практической нефрологии обсуждается диагностическая значимость интерлейкинов [Lan H.Y. et al., 1995; Taniguchi Y. et al.,1996; Chen A. et al.,1997; Tesch G.H. et al., 1997.], эндотелина [Button CJ.,1996], Рг-микроглобулина [Lai K.N.,1986] и фибронектина [Brees D.K. et al., 1996; Lai K.N.et. al.,1996]. _______

РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА

Роль эндотелина важна при сосудистых поражениях почек (например, васкулиты), а интерлейкины и Ргмикроглобулины определяют остроту иммунологической напряженности процесса. В механизмах развития и прогресирования склеротических процессов в почках, ведущее место придается фибронектину [Pippin J.W. et al., 1997]- Отмечено, что накопление экстрацеллюлярного матрикса в мезангии, содержащего фибронектин и другие фибриллярные белки, определяют степень склероза и тяжесть течения болезни [Abt А.В., Cohen А.Н, 1996]. Однако многие работы носят экспериментальный характер. Данные об использовании этих параметров в клинической нефрологии не многочисленны и противоречивы [Кузнецов И А, 1995; Козловская Л.В., 1999].

Определение клинических, лабораторных, иммунологических и морфологических критериев диагностики обострения процесса, помогает выработать правильную тактику лечения и диспансерного наблюдения за больными [Рябов СИ. с соавт., 1991].

В клинической практике необходим поиск новых методик, позволяющих дополнить и расширить лабораторные критерии диагностики активности процесса в почках при ХГН, поскольку уже имеющиеся общепринятые признаки обострения далеко не всегда дают точное представление о течении процесса. Отсутствуют как данные о валидности методик исследования, так и разработки, на основании которых можно было бы оценить динамику различных показателей, в зависимости от фазы процесса, что позволяет считать рассматриваемую проблему актуальной.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Доказать возможность использования Рг-микроглобулина и фибронектина как диагностических критериев оценки активности воспалительных и склеротических процессов в почках при хроническом гломерулонефрите.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Изучить содержание Рг-микроглобулина плазмы и мочи, фибронектина плазмы у больных хроническим гломерулонефритом с сохранной функцией почек.

2. Изучить содержание Рг-микроглобулина плазмы и мочи, фибронектина плазмы у больных хроническим гломерулонефритом на начальных этапах нарушения функции почек.

3. Определить характер взаимосвязи Рг-микроглобулина плазмы и мочи с основными клиническими, лабораторными показателями и с факторами прогрессирования хронического гломерулонефрита.

4. Определить взаимосвязь уровня фибронектина плазмы с общепринятыми клиническими, лабораторными показателями и с факторами прогрессирования хронического гломерулонефрита.

5. Уточнить критерии обострения хронического гломерулонефрита с учетом динамики показателей Рг-микроглобулина плазмы и мочи, фибронектина плазмы.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Впервые проведен анализ зависимости между уровнем Рг-микроглобулина плазмы и мочи, уровнем фибронектина плазмы и общепринятыми клиническими и лабораторными показателями при различных формах хронического гломерулонефрита.

Впервые в клинической практике для оценки степени активности воспалительного процесса и склеротических изменений в почках, наряду с общепринятыми критериями, использованы такие показатели как уровень микроглобулина плазмы и мочи, фибронектина плазмы, позволяющие уточнить выраженность иммунологической напряженности и прогноз темпов прогрессирования фибропластических изменений в почках.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

1. Выработаны новые критерии диагностики обострения хронического гломерулонефрита.

2. Применение комплексного, функционального обследования почек в сочетании с определением микроглобулина в плазме крови и моче, фибронектина плазмы, дает возможность оценить степень активности процесса в почках, их функциональное состояние, а также предположить характер структурных повреждений почечной ткани.

3. Использование определения Рг-микроглобулина в плазме крови и моче, фибронектина в плазме у больных хроническим гломерулонефритом, позволяет определить не только фазу заболевания, но и дает возможность контролировать течение болезни, прогнозировать развитие патологических процессов в почках.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Изменения уровня Рг-микроглобулина и фибронектина в плазме, экскреции Ргмикроглобулина с мочой у больных хроническим гломерулонефритом являются дополнительными признаками активности воспалительного процесса в почках.

2. Снижение уровня фибронектина плазмы у больных хроническим гломерулонефритом свидетельствует о развитии фибропластических изменений в почечной паренхиме.

3. Определение Рг-микроглобулина в плазме крови и моче, фибронектина в плазме, у больных хроническим гломерулонефритом, позволяет оценить выраженность воспалительных и склеротических процессов в почках, фиксировать начало развития почечной недостаточности и определять степень ее обратимости, что облегчает выбор правильной тактики ведения больных с хроническими заболеваниями почек.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА

Автором проведено комплексное обследование 94 пациентов с различными клинико-морфологическими формами - хронического гломерулонефрита Осуществлен статистический анализ полученных данных с применением дисперсионного и корреляционного методов. Проанализированы и обобщены полученные результаты, разработаны практические рекомендации по диагностике обострения процесса в почках и начальных проявлений хронической почечной недостаточности при хроническом гломерулонефрите.

РЕАЛИЗАЦИЯ И ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ.

Основные положения и результаты исследования внедрены в практическую работу в нефрологических отделениях клиник кафедры внутренних болезней МПФ с курсом терапии и нефрологии ФПК ГОУВПО СПбГМА им. И И. Мечникова, СПбГМУ им. академика И П Павлова, в городском нефрологическом центре Санкт-Петербурга.

Материалы диссертационной работы доложены на научной конференции «Резервы здоровья человека и эффективность лечения» (Санкт-Петербург, 1998г.), на Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых медицинских вузов России (Самара, 1999г.), на научно-практических конференциях ГОУВПО СПбГМА им. И.И Мечникова «Актуальные вопросы

внутренних болезней» (1999, 2000, 2004 гг.). на итоговой конференции кафедры внутренних болезней №2, посвященной 80-летию з.д.н. России, д.м.н. Ф. В. Курдыбайло (2001 г.), на итоговой конференции кафедры внутренних болезней №2, посвященной 95-летию д.м.н. А.А Кедрова (2002г.), на итоговой конференции кафедры внутренних болезней №2, посвященной 100-летию больницы Петра Великого и 300-летию Санкт-Петербурга (2003г.), на 11-ой конференции Российского диализного общества «Хроническая почечная недостаточность» (Санкт-Петербург, 2001г.), на первом объединенном конгрессе «Актуальные проблемы экстракорпорального очищения крови, нефрологии и гемафереза» (Москва, 2002г.).

По теме диссертации опубликовано 14 научных работ.

Имеется патент на изобретение № 2214603 от 20.10.03 г. «Способ определения активности процесса при нефрите с сохраненной функцией почек».

Изданы методические рекомендации «Способ определения активности процесса у больных хроническим гломерулонефритом», утвержденные Комитетом по Здравоохранению Правительства Санкт-Петербурга (2002).

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ.

Диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста и состоит из: введения, обзора литературы, изложения материалов и методов исследования, собственных данных, обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический указатель содержит 240 наименований, из которых отечественных авторов - 154, иностранных - 86. Работа иллюстрирована 8 таблицами, 21 рисунками, документирована 4 выписками из историй болезни.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Проведено комплексное обследование 94 больных, страдающих различными формами хронического гломерулонефрита. Все больные проходили стационарное обследование и лечение в нефрологических отделениях клиник СПбГМА им. И.И. Мечникова и СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова с 1998 г по 2002 г.

Среди всех обследуемых больных было 50 (53,2%) женщин и 44 (46,8%) мужчины. Средний возраст больных составил 35,4 ±1,6 года. У большинства пациентов (14 человека-18,1%) диагноз был подтвержден данными прижизненного морфологического исследования биоптатов почек. Мезангиально-пролиферативный гломерулонефрит (МзПГН) диагностирован у 42 больных

(56,8%), среди них у 11 пациентов (26,2%) верефицировэна идА-нефропатия (JgAH). Мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит (МбПГН) - у 18 больных (24,3%). Непролиферативные формы гломерулопатий (ГП) - у 14 (18,9%) пациентов: среди них гломерулонефрит с минимальными изменениями в клубочках (МИ) отмечен у 4 (28,6%) пациентов, мембранозный гломерулонефрит (МбГН) - у 6 (42,9%) человек, фокально-сегментарный гломерулярный склероз (ФсГС) - у 3 (21,4%) больных, склерозирующий гломерулонефрит (СкГН) - у 1 (7,1%) пациента. Давность проведения нефробиопсии на момент обследования в среднем составляла 2,7 ± 0,5 года. 20 пациентам (21,3%) нефробиопсия не проводилась из-за высокого риска осложнений или отказа больных от проведения данного обследования.

С учетом ведущего клинического синдрома заболевания все обследованные больные были разделены на три группы. Первую группу составили пациенты с изолированными изменениями в моче (ИИМ) - 23 человека (24,5%). Вторую фуппу составили 36 (38,3%) человек с синдромом артериальной гипертензии (САГ). В третью группу вошли пациенты с нефротическим синдромом (НС) - 35 (37,2%) человек.

Обострение заболевание зарегистрировано у 51 пациента (54,3%), 40 из них обследованы в динамике через 6 месяцев после проведенного курса лечения. У 43 человек (45,7%) признаки активности процесса отсутствовали.

У 65 (69,1%) обследованных больных функция почек была сохранена. У остальных 29 (30,9%) пациентов выявлялись начальные нарушения функции почек. При этом уровень креатинина плазмы не превышал 0,18 ммоль/л, а клиренс креатинина был не ниже 40,0 мл/мин. При динамическом наблюдении у 16 (55,2%) из них отмечалось полное восстановление функции почек. Таким образом, у данных больных транзиторное снижение функции почек рассматривалось, как проявление обострения заболевания. У13 (44,8%) больных, выявленные нарушения функции почек сохранялись или даже ухудшались, что было расценено как начальные проявления хронической почечной недостаточности (ХПН).

Всем пациентам, помимо общепринятого нефрологического обследования, которое, в первую очередь, включало: исследование клинического анализа крови, общего анализа мочи, пробы по Зимницкому, определение протеинограммы, уровня холестерина, фибриногена, проведение комплексного функционального обследование почек (КФО) с определением суточной потери белка (СПБ),

экскреторной урографии, изотопной ренофафии, ультразвукового исследования почек (УЗИ), нефробиопсии с последующим исследованием нефробиоптатов по стандартным общепринятым методикам и оценкой заключения морфологов с использованием- разработанных алгоритмов [Зусь БА с соавт., 1991]; проводилось определение микроглобулина в плазме крови и моче

радиоиммунным методом с помощью коммерческих наборов фирмы «Pharmacia Diagnostics» и фибронектина (ФН) плазмы иммуноферментным методом, при помощи тест-системы для твердофазного иммуноферментного анализа (ЦНИИ гематологии и переливания крови, НПП «Иммунотех», Москва).

Контрольную фуппу составили 28 практически здоровых лиц, среди них было 17 мужчин и 11 женщин, средний возраст - 29,4 ± 1,7 лет. Концентрация Рг-МГ в плазме крови в контрольной группе в среднем составила 1,7 ± 0,7 мг/л; Рг-МГ в моче - 0,19 ± 0,02 мг/л; ФН в плазме - 312,0 ± 16,0 мкг/мл.

Статистическая обработка материала выполнялась с использованием стандартных пакетов программ прикладного статистического анализа (Statistica for Windows v. 6.0, Statgraphics v. 7.0 и др.). Коэффициент корреляции определялся по методу Пирсона и Спирмена. Для определения достоверности различий средних значений двух совокупностей применяли критерий Стьюдента. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы принимали равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

При сравнении групп с различными морфологическими формами хронического гломерулонефрита выявлено, что возраст пациентов и длительность заболевания были практически неразличимы. Уровни изучаемых нами показателей плазмы и мочи, ФН плазмы) также были одинаковыми

(табл.1). Экскреция р2-МГ с мочой во всех группах достоверно не отличалась от контрольной группы что, вероятно, связано с незначительными изменениями в тубулоинтерстициальной ткани. Важно отметить повышение уровней рг-МГ и ФН в плазме крови во всех группах, по сравнению с контрольной группой (р<0,05), вероятно, за счет иммунно-воспалительного процесса. Параллельно с нарастанием уровней и ФН в плазме крови, во всех группах наблюдалась

симптоматическая артериальная гипертензия, гиперхолистеринемия, протеинурия - признаки, указывающие на активность процесса в почках. Среди 42 пациентов страдающих МзПГН обострение регистрировалось в 42,9% случаев (у 18 человек),

в то время как у больных МбПГН в 77,8% (14 пациентов из 18), а в группе с непролиферативными формами ГП - в 64,3% случаев (9 больных из 14). То есть фуппы между собой отличались частотой встречаемости обострений.

Табл.1.

ОСНОВНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ И ЛАБОРАТОРНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ У

БОЛЬНЫХ С РАЗЛИЧНЫМИ МОРФОЛОГИЧЕСКИМИ ФОРМАМИ ХГН (М±т)

N. Диагноз. Показатель N. МзПГН (п=31) ОдАН (п=11) МбПГН (П=18) ГП (П=14)

Возраст (лет) 33,3 ±2,2 27,5 ±3.0 35,6 ±3,5 36,6 ±4,1*

АДс (мм рт. ст.) 163,5 ±7,7 143,2 ±8,9 166,5 ±9,9 175,7 ±7,0*

Адд (мм рт. ст.) 97,7 ±3,4 86,8 ±4,5 103,3 ±5,1 98,2± 3,2

Общий белок (г/л) 68,3 ±1,7 72,0 ±1,9 62,9 ±3,04 64,0 ± 2,3

Холестерин (моль/л) 6,1 ±0,4 6,4 ±0,4 7,3 ±0,5 8,1 ±0,8*

СПБ (г/сут.) 2,1 ±0,6 2,7 ±0,6 3,7 ±0,8 4,8 ±1,1*

Фибриноген (г/л) 2,6 ± 0,08" 2,8 ±0,07' 3,0 ±0,2 3,2 ± 0,08*

Рг-мг мочи (мг/л) 0,17 ±0,02 0,20 ±0,05 0,25 ±0,03 0,23 ±0,05

Рг-мг плазмы (мг/л) 3,7 ± 0,5 4,1 ±0,5 4,6 ±0,9 5,2 ±1,2

ФН плазмы (мкг/мл) 419,7± 48,8 474,6±110,3 549,6± 88,0 583,5± 109,1

Примечания (*) -достоверность различия с МзПГН; (+) -достоверность различия с идАН (р<0,001).

При оценке результатов нефробиопсий, выполненных одномоментно с проведением исследования выявлено, что при диффузном патологическом процессе, в отдельных структурах почечной ткани, отмечалось увеличение уровня рг-МГ плазмы. Эта зависимость четко прослеживалась при поражении всех структурных компонентов почки (клубочков, канальцев, интерстиция). В частности, при склерозе более 1/3 петель клубочков уровень Рг-МГ плазмы составил 8,02.± 0,30 мг/л, против 2,94 ± 0,35 мг/л при отсутствии склероза (г=0,32; р=0,044). При сморщивании клубочков более чем на 45% уровень Рг-МГ плазмы составил 12,21 ± 0,20 мг/л, против 4,01 ± 1,31 мг/л при отсутствии сморщивания (г=0,33; р=0,037). При атрофии более 1/2 канальцев - 12,20 ± 0,80 мг/л, против 3,71 ± 0,39 мг/л при отсутствии атрофии При выраженном склерозе коркового и

мозгового слоев интерстиция уровень Рг-МГ плазмы составил 7,28 ± 3,10 мг/л и

7,07 ± 1,50 мг/л, соответственно, против 3,28 ± 0,27мг/л и 3,77 ± 0,44 мг/л, соответственно, при его отсутствии (г=0,37; р=0,018 и г=0,34; р=0,034 соответственно), а при воспалении коркового и мозгового слоев интерстиция уровень Рг-МГ плазмы составил 5,19 ± 1,56 мг/л и 7,52 ± 3,84 мг/л, соответственно, против 4,33 ± 0,40 мг/л и 4,26 ± 0,36 мг/л, соответственно, при его отсутствии (г=0,42; р=0,049 и г=0,64; р<0,001, соответственно).

Таким образом, увеличение уровня Рг-МГ плазмы является дополнительным лабораторным критерием, безусловно, массивного поражения почечной ткани и отражает активный иммунопатологический процесс в почечной паренхиме. Увеличение РгМГ плазмы в большей степени отражает атрофию канальцев и наличие воспалительных изменений в интерстициальной ткани мозгового слоя - морфологических критериев активности процесса в почках.

При минимальных изменениях в нефробиоптате или их отсутствии уровень Рг-МГ мочи оставался низким, в то время, когда имелись более выраженные изменения в морфологической картине, экскреция Рг-МГ с мочой значительно повышалась. Так при склерозе менее 15% клубочков, экскреция РгМГ с мочой в среднем составила 0,17 ± 0,03 мг/л, а при наличии более выраженного склероза в клубочках (более15%) экскреция Рг-МГ с мочой в среднем составила 0,32 ± 0,03 мг/л При наличии одиночных атрофированных канальцев или

при отсутствии атрофии, экскреция с мочой была тоже низкой и в среднем

составила 0,17 ± 0,03 мг/л, тогда как при множественных атрофированных канальцах или очаговой атрофии канальцев уровень его экскреции повышался и в среднем составлял 0,36 ± 0,03 мг/л (1=2,27; р=0,028). При отсутствии или начальном склерозе коркового слоя интерстиция экскреция с мочой в

среднем составила 0,16 ± 0,03 мг/л и была значительно ниже, чем при наличии выраженного склероза коркового слоя интерстиция, когда его уровень повышался и в среднем составил 0,34 ± 0,02 мг/л (1=2,73; р<0,009).

Выявлена взаимосвязь между повышением экскреции Рг-МГ с мочой со степенью склерозирования клубочков выраженностью атрофии

канальцев и склерозом коркового слоя интерстиция

р=0,017), указывающие с одной стороны на поражение почек при обострении иммунно-вослалительного процесса, с другой - на выраженность нефросклероза.

При диффузном поражении почечной паренхимы отмечалось достоверное повышение уровня ФН плазмы (1=2,11, р<0,05). Так при очаговом поражении почек

уровень ФН достигал 471,5 ± 52,2 мкг/мл, а при диффузном поражении его значение составляло 700,3 ± 113,5 мкг/мл. Повышение уровня ФН плазмы отмечалось и при выраженных дистрофических изменениях в эпителии канальцев. Если дистрофические изменения в канальцах отсутствовали, то уровень ФН в среднем составлял 311,1 ±15,0 мкг/л. У пациентов с гиалиново-капельной дистрофией эпителия канальцев средний уровень ФН плазмы составлял уже 542,3 ± 57,5 мкг/л (р<0,01), а при выраженной вакуольной и/или пенистой дистрофии - 768,3 ± 214,4 мкг/л (р<0,05) При выраженном склерозе мозгового слоя интерстиция отмечено снижение уровня ФН плазмы (г= -0,39, р=0,013).

Таким образом, повышение уровня ФН плазмы было обусловлено воспалительным характером поражения, в то время как понижение уровня ФН указывало на выраженность фибропластических изменений в почечной ткани.

Следовательно, уровни Рг-МГ плазмы крови и мочи, ФН плазмы не зависели от морфологической формы гломерулонефрита, а определялись объемом поражения, выраженностью склеротических изменений и активностью воспалительного процесса в почках.

Далее нами были вьщелены группы больных в зависимости от ведущего клинического синдрома, с которым наиболее часто приходится встречаться врачам в клинической практике. У пациентов с САГ средние значения артериального давления были выше, чем у больных с ИИМ (175,7 ± 7,0198,2 ± 3,2 мм рт. ст. против 126,3 ± 2,3 / 80,0 ± 1,5 мм рт. ст.) (1=7,53, р<0,0001). При НС лишь у 8 человек из 35, артериальное давление не превышало 140/90 мм рт ст. В среднем уровень артериального давления в группе с НС составил 149,4 ± 4,3/91,6 ±2,1 мм. рт. ст. У всех пациентов этой группы был более выражен отечный синдром (р<0,001). Пациенты в обследуемых группах не отличались друг от друга ни длительностью заболевания, ни возрастом, ни полом, ни степенью нарушения функции почек. Некоторые лабораторные данные в обследуемых группах отражены в таблице 2.

Экскреция Рг-МГ с мочой у больных с ИИМ и САГ не выходили за пределы нормальных значений что, вероятно, связано с незначительными изменениями в тубулоинтерстициальной ткани.

Табл.2.

ОСНОВНЫЕ ЛАБОРАТОРНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ У БОЛЬНЫХ ХГН С РАЗЛИЧНЫМИ КЛИНИЧЕСКИМИ СИНДРОМАМИ (М±m)

^-^Группа наблюдения контрольная ИИМ' САГ НС

фуппа (п= 23) (п= 36) (п=35)

Показатель

СПБ (г/сут) 0,19 ±0,3 0,84 ±0,12 1,2 ±0,6 6,9 ±0,9 """

Общий белок (г/л) 81,2 ±1,3 73,5 ±1.7 71,4 ±1,2 57,6 ±2,8

Альбумин (г/л) 56,5 ±1,7 40,6 ±1,4 38,6 ±1,1 26,7 ± 3,0 "'""

Холестерин (ммоль/л) 4,6 ±0,5 5,1 ± 0,2 6,2 ± 0,3 8,7 ±0,7*""

Креатинин крови (ммоль/л) 0,07 ± 0,003 0,08 ±0,004 0,09 ± 0,004 0,09 ±0,008

Клиренс креатинина (мл/мин) 109,6 ± 5,3 91,6 ±4,7 91,5 ±4,8 81,5 ±8,1

Фибриноген (г/л) 2,5 ±0,04 2,6 ±0,08 2,7 ± 0,09 3,5 ±0,02

ргМГ мочи (мг/л) 0,19 ±0,02 0,13 ±0,03 0,15 ±0,02 0,33 ± 0,3

Рг-МГ плазмы (мг/л) 1,7 ±0,7 2,7 ±0,1 3,5 ± 0,5" 5,9 ± 2,2 */&"

ФН плазмы (мкг/мл) 312,3 ± 16,0 323,9141,11 400,7 ± 52,39 630,3±78,6*'1"

Примечание:'-достоверность различия р<0,001 с группой ИИМ & -достоверность различия р < 0,001 с группой САГ А -достоверность различия р < 0,05 с контрольной группой

Уровень Рг-МГ плазмы в этих группах был единственным из изучаемых нами показателей, значения которого различались от лиц контрольной группы (в среднем 2,7 ±0,1 мг/л и 3,5 ± 0,5 мг/л против 1,7 ± 0,7 мг/л (р<0,05)), что объясняется наличием иммунного процесса у данных больных.

Наибольшие различия лабораторных показателей наблюдались у больных с НС. Отмечено более чем двукратное возрастание экскреции Рг-МГ с мочой (в среднем 0,33 ± 0,3 мг/л), повышение уровня р2-МГ (в среднем 5,9 ± 2,2 мг/л) в плазме и ФН (в среднем 630,3 ± 78 мкг/мл) в плазме (р<0,0001). Соответственно в этой фуппе наблюдалась гипопротеинемия (в среднем 57,6 ± 2,8 г/л), гипоальбуминемия (в среднем 26,7 ± 3,0 г/л), гиперхолистеринемия (в среднем 8,7 ± 0,7 ммоль/л), массивная протеинурия (в среднем 6,9 ± 0,9 г/сут.), повышение фибриногена (в среднем 3,5 ±0,2 г/л), что обусловлено активностью заболевания.

С учетом общепринятых морфологических, клинических и лабораторных критериев обострения процесса в почках нами отмечено, что у всех больных с НС (100%) имелись отчетливые признаки активности. У больных же с САГ обострение

заболевания регистрировалось только в 36,1 % случаях (13 человек из 36), а у больных с ИИМ - всего 13,0% (3 человека из 23). Таким образом, изменения в клинических группах, вероятнее всего, обусловлены наличием обострения заболевания.

Все обследованные нами больные в зависимости от активности процесса в почках были разделены на две группы. При обострении заболевания учитывалось, в первую очередь, появление или нарастание протеинурии и/или гематурии (в 8-10 раз), появление артериальной гипертензии или усиление ранее имеющейся, в сочетании со значительным нарастанием суточной потери белка (более 1 г/сут), развитие почечной недостаточности, развитие нефротического синдрома (НС), который всегда рассматривают как клинический эквивалент высокой активности процесса. Морфологическими критериями обострения являлись пролиферация клеток мезангия, наличие полулуний, нейтрофильной инфильтрации, отложение депозитов (иммунных комплексов и/ или фибрина).

В первую группу вошли 43 пациента в фазе ремиссии, во вторую группу - 51 пациент с обострением заболевания. Соответственно в группе, где регистрировалось обострение заболевания, у больных встречались отеки

чаще выявлялись нарушения функции почек р<0,001), чаще наблюдались изменения паренхимы (отек, уплотнение) при ультразвуковом исследовании более выраженными была

гематурия и цилиндрурия чем в той группе,

где активности процесса не было. Средний уровень АД и возраст больных были практически одинаковыми в обеих группах, как с признаками обострения, так и без таковых.

Основные лабораторные показатели, отражающие активность процесса в почках (гипопротеинемия, протеинурия, гиперхолистеринемия, азотемия, повышение фибриногена) имели достоверные различия (табл.3).

Изучаемые нами показатели (экскреция с мочой Рг-МГ, уровень РгМГ и ФН плазмы) у больных с обострением заболевания были значимо выше, чем у больных в стадии ремиссии (р<0,001). В отличие от уровня Рг-МГ, который всегда при обострении заболевания превышал нормальные показатели, уровень ФН у ряда пациентов с клиническими признаками обострения заболевания был даже несколько снижен. Отличительной особенностью всех этих пациентов являлось наличие начальной азотемии.

Табл.3.

ОСНОВНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ И ЛАБОРАТОРНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ У БОЛЬНЫХ ХГН В ФАЗЕ РЕМИССИИ И В ФАЗЕ ОБОСТРЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ (М±т)

Группы. Ремиссия < Обострение

Показатели"-—^__ (п=43) (п=51)

Возраст (лет) 32,4 ±2,03 38,2 ±2,49 •

сАД (мм.рт.ст.) 155,9 ±6,05 166,6 ±5,20

дДД (мм.рт.ст.) 94,6 ±2,96 98,8 ±2,29

Общий белок (г/л) 73,61 ±1,03 60,8 ±1,46*

Холестерин (ммоль/л) 5,44 ±0,20 8,17 ± 0,37*

Креатинин крови (ммоль/л) 0,08 ±0,002- 0,09 ±0,004

Клиренс креатина (мл/мин) 94,6 ±3,85 76,62 ±4,05*

Фибриноген (г/л) 2,39 ±0,06 3,42 ±0,11*

СПБ (г/сут.) 0,82 ±0,13 - 5,20 ±0,5*

Зг- МГ плазмы (мг/л) . 2,70 ±0,12 5,24 ±0,51*

рг- МГ мочи (мг/л) 0,12 ±0,01 0,28 ±0,02*

ФН плазмы (мкг/мл) 285,0 ±25,20 637,2 ±48,03*

Примечание (•) - достоверность различия р<0,001

Известно, что одним из признаков обострения заболевания является тракзиторное нарушение функции почек. Однако при первичном обследовании пациента оценить обратимость нарушения функции почек не представляется возможным. Нами выделена группа из 29 (30,9%) пациентов с начальными проявлениями нарушений функции почек. При динамическом наблюдении у 13 пациентов из группы через 6 месяцев эти показатели не нормализовались, что было расценено как стойкое нарушение функции почек, соответствующее начальным проявлениям хронической почечной недостаточности. У остальных 16 пациентов отмечалось транзиторное нарушение функции почек, что было расценено как обострение ХГН.

При- оценке клинических и лабораторных данных выполненных, при. первичном обследовании выявлено, что по возрасту и уровню АД достоверных различий в фуппах не отмечалось, В обеих группах уровень АД превышал -нормальные показатели, наблюдалась гиперхолистеринемия, выраженная

протеинурия, азотемия, снижение клиренса креатинина - показателей общепринятых признаков активности процесса в почках (табл.4.).

Табл.4.

НЕКОТОРЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ У БОЛЬНЫХ ХГН С ТРАНЗИТОРНЫМ > (I группа) И СО СТОЙКИМ (II группа) НАРУШЕНИЕМ ФУНКЦИИ ПОЧЕК (М±т)

Группы 1 фуппа - II группа

Показатель""" (п=16) (п=13)

АДс (мм рт.ст.) 163,0 ±9,2 178,8 ±10,8

АДд (мм рт. ст.) 96,0 ±4,9 104,4 ±4,7

Общий белок (г/л) 54,5 ±3,4 68,0 ±2,4*

Холестерин (ммоль/л) 9,8 ±0,8 7,3 ±1,1

Креатинин крови (ммоль/л) 0,12 ±0,07 0,12 ±0,03

Клиренс креатина (мм/мин) 46,8 ±3,5 58,8 ±8,1*

СПБ (г/сут) 8.1 ±1,4 4,5 ±0,9*

Фибриноген (г/л) 3,6 ±0,3 3,0 ±0,25

Рг-МГ мочи (мг/л) 0,27 ±0,04 0,34 ±0,04

Рг-МГ плазмы (мг/л) 5,9 ±0,9 7,2 ±1,9*

ФН плазмы(мкг/мл) 815,2 ±114,3 289,4 ±50,6*

Примечания 'достоверность различия (р<0,001) между группами

У больных с транзиторным нарушением функции почек наблюдалась гипопротеинемия (в среднем 54,5 ± 3,4 г/л). Несмотря на то, что в обеих группах СПБ достигла значительных величин, в группе с транзиторным нарушением функции почек его содержание было почти в два раза выше, чем у больных со стойким нарушением функции почек (в среднем 8,1±1,4 г/сут, против 4,5±0,9 г/сут). Параллельно с этими изменениями в обеих группах наблюдалось повышение уровня Рг-МГ плазмы (в среднем 5,9 ± 0,9 мг/л и 7,2 ±1,9 мг/л, соответственно) и экскреции Рг-МГ с мочой (0,27 ± 0,04 мг/л и 0,34 ± 0,04 мг/л, соответственно) по сравнению с контрольной группой. В группе со стойким нарушением функции почек уровень мочи был выше, вероятнее, за счет склеротических

изменений. Уровень ФН плазмы при транзиторной азотемии превышал нормальные показатели (в среднем 815,2 ± 114,3 мкг/мл), что, вероятно, объясняется активностью процесса в почках. В группе со стойкой азотемией уровень ФН был достоверно ниже, чем у больных с транзиторной азотемией

(t=3,85; p<0,001), в среднем составил 289,4 ± 50,6 мкг/мл, что, вероятно, определяет степень нефросклероза и тяжесть течения заболевания. Обращает на себя внимание тот факт, что при динамическом наблюдении через 6 месяцев от начала лечения, в группе больных с транзиторным нарушением функции почек, на фоне стихания активности процесса, наряду со снижением СПБ (в среднем 4,09 ± 0,75 r/сут., против 8,1 ±1,4 r/сут.) (t=2,52; p<0,05), нарастанием клиренса креатинина (в среднем 82,56 ± 9,94 мл/мин., против 46,8 ± 3,5 мл/мин) (t=3,39, р<0,01), отмечалось снижение Рг-МГ плазмы (в среднем 3,6 ± 0,35 мг/л, против 5,9 ± 0,9 мг/л) (t=2,38; p<0,05) и снижение ФН плазмы (в среднем 528,66 ± 138,7 мкг/мл, против 815,2 ± 114,3 мкг/мл) (t=1,59; р<0,05). У больных со стойкой азотемией сохранялась выраженная протеинурия (в среднем 4,5 ±1,6 г/сут.), снижение уровня клиренса креатинина (в среднем 51,36 ± 2,9 мл/мин), высокий уровень рг-МГ плазмы (в среднем 7,80 ± 3,2 мг/мл) и мочи (в среднем 0,39 ± 0,4 мг/мл), в то время как уровень ФН плазмы оставался низким (в среднем 280,4 ± 50,59 мкг/мл).

Тенденция к снижению повышенного уровня Pz-МГ плазмы и/или мочи, ФН плазмы может расцениваться как благоприятный прогностический признак, отражающий уменьшение активности воспалительного процесса в паренхиме почек. Низкий уровень ФН плазмы при наличии других признаков обострения заболевания следует рассматривать как неблагоприятный признак, указывающий на склеротические поражения почечной ткани и отражающий развитие ХПН.

Методом линейного дискриминантного анализа нами было выявлено, что из всех клинических и лабораторных показателей уровень общего белка крови, фибриногена, и ФН плазмы взаимно дополняют друг друга и дают высокую

степень диагностики активности процесса в почках. В связи с этим нами выведена следующая формула клинического обострения:

D (clin) = - 0,0431 х общий белок крови + 0,87 х фибриноген + 0,133 х ргМГ плазмы + 0,00147 х ФН,

где D - диагностический коэффициент наличия обострения заболевания. Решающее диагностическое правило: значение D £ 0,60 - данные за обострения процесса отсутствуют, значение указывает на активность

процесса в почках.

Таким образом, для активности процесса у больных ХГН с сохраненной функцией почек, помимо изменений общепринятых клинических и лабораторных критериев обострения, характерно:

1. Повышение экскреции рг - МГ с мочой более 0,21 мг/л

2. Повышение уровня Рг - МГ плазмы выше 2,4 мг/л

3. Повышение уровня ФН плазмы выше 328,0 мкг/ мл

4. Используя формулу клинического обострения: при значении большем 0,60 - имеется активность процесса в почках.

Для начальных проявлений ХПН, помимо повышения уровня креатинина сыворотки крови, снижения клиренса креатинина, характерно:

1. Понижение уровня ФН плазмы ниже 328,0 мкг/ мл

2. Одновременное повышение уровня Рг * МГ плазмы выше 2,4 мг/л и рг -МГ мочи выше 0,21 мг/л.

Обобщая результаты проведенного нами исследования, следует отметить значимость определения экскреции с мочой и и ФН плазмы не

только для диагностики фазы течения процесса (обострения или ремиссии) при хроническом гломерулонефрите с сохраненной функцией почек, но и для оценки начальных проявлений ХПН. Данные методики позволяют дополнить и расширить лабораторные критерии активности процесса в почках, когда с помощью общепринятых признаков обострения невозможно оценить течение процесса, а так же позволяют прогнозировать раннюю фазу развития ХПН.

ВЫВОДЫ

1. Экскреция ргмикроглобулина с мочой, а также содержание Рг-микроглобулина и фибронектина плазмы не зависят от морфологической формы хронического гломерулонефрита, а определяются активностью воспалительного процесса и выраженностью склеротических изменений в почках.

2. Для нефротического синдрома характерно более чем двукратное возрастание экскреции микроглобулина с мочой, содержания микроглобулина и фибронектина плазмы.

3. Повышение Ргмикроглобулина и фибронектина плазмы тесно коррелирует с клинико-лабораторными (г=0,43; р<0,001 и г=0,56; р<0,001, соответственно) и морфологическими

соответственно) критериями обострения у больных ХГН и отражают степень активности воспалительного процесса в почках.

4. Достоверное повышение экскреции Ргмикроглобулина с мочой, а также уровня Рг-микроглобулина и фибронектина плазмы, у больных ХГН с сохраненной функцией почек, следует рассматривать как маркеры активности процесса, которые необходимо контролировать при диспансерном наблюдении за больными.

5. При формировании нефросклероза у больных хроническим, гломерулонефритом характерно снижение уровня фибронектина в плазме, что свидетельствует о прогрессировании фибропластических изменений в почках и может рассматриваться в качестве маркера начального развития ХПН.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Активность патологического процесса у больных хроническим гломерулонефритом с сохранной функцией почек всегда сопровождается повышением экскреции Ргмикроглобулина с мочой, а также возрастанием концентрации микроглобулина - и фибронектина плазмы. При диспансерном наблюдении за больными, даже в случае - отсутствия других клинических признаков обострения болезни, исследование экскреции - микроглобулина мочи, микроглобулина и фибронектина плазмы, должно проводиться не менее двух раз в год.

2. Прогрессирование склеротических изменений в почках у больных хроническим гломерулонефритом сопровождается снижением- уровня фибронектина в плазме крови. Определение уровня фибронектина плазмы в сочетании с комплексным функциональным исследованием почек показано для уточнения характера нарушения функции почек.

3. Определение экскреции ргмикроглобулина с мочой, а также уровней рг-микроглобулина и фибронектина плазмы у больных хроническим гломерулонефритом могут быть использованы при контроле, за течением заболевания и определении прогноза при прогрессировании хронической почечной недостаточности.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ'

1. Михайлова Н.В. Роль Рг - микроглобулина, как фактора активности гломерулонефрита. /Н.В. Михайлова, М.С. Команденко, О.Н. Шадрина. //Резервы здоровья человека и эффективность лечения: Сборник научных трудов СПбГМА им. И.И. Мечникова. - СПб., 1998.- С.107.

2. Михайлова Н.В. Взаимосвязь между уровнем - микроглобулина и морфологическими изменениями в почках при гломерулонефрите. /Н.В. Михайлова, М.С. Команденко. //Проблемы теории и практики укрепления общественного и индивидуального здоровья в современных условиях. Сборник научных трудов СПбГМА им. И.И. Мечникова.-СПб., 1999.-С.218.

3. Михайлова Н.В. - микроглобулин, как маркер активности гломерулонефрита. /Н.В. Михайлова, М.С. Команденко. //Республиканская научная конференция студентов и молодых ученых мед. ВУЗов России: Тезисы докладов. Самара: Сам. ГМУ .-1999.- С. 149.

4. Команденко М.С. Дополнительные маркеры активности гломерулонефрита. /М.С. Команденко, Н.В. Михайлова, Л.И. Аниконова. //Сборник материалов II Съезда нефрологов России, 18-20 окт. 1999г., Москва. - М., 1999. -С.116.

5. Михайлова Н.В. Фибронектин, как маркер обострения хронического гломерулонефрита. /Н.В. Михайлова. //Медико-социальные проблемы профилактики, диагностики лечения заболевания. Сборник научных трудов СПбГМА им. И.И. Мечникова.- СПб., 2000.- С 152.

6. Михайлова Н.В. Некоторые маркеры ранней диагностики обострения хронического гломерулонефрита. /Н.В. Михайлова. //Актуальные вопросы внутренних болезней. Под ред. Проф.В.Г Радченко. Материалы итоговой конференции кафедры внутренних болезней №2.- СПб., 2000. С.39.

7. Михайлова Н.В. Эффективность лечения сулодексидом больных с начальными проявлениями хронической почечной недостаточности. /Н.В. Михайлова, М.С. Команденко, В.В. Полякова. //Нефрология и диализ. Москва.-

2001. -Т.З, №2.- С.137-138.

8. Михайлова Н.В. Дополнительные маркеры обострения хронического гломерулонефрита с сохраненной функцией почек /Н.В. Михайлова. //Материалы итоговой конференции кафедры внутренних болезней №2, посвященной 95-летию д.м.нАА. Кедрову. - СПб., 2002.-С.99.

9. Михайлова Н.В. Дополнительные маркеры нефротического синдрома. /Н В. Михайлова, М.С. Команденко. //Актуальные проблемы экстракорпорального очищения крови, нефрологии и гемафереза: Сборник научных трудов.- Москва,

2002.-С.48.

10. Михайлова Н.В. Способ определения активности процесса у больных хроническим гломерулонефритом с сохраненной функцией почек. /Н.В.

Михайлова, Е.В. Колмакова. //Методические рекомендации для врачей, утвержденные Комитетом Здравоохранения правительства Санкт-Петербурга. -СПб., 2002.- 16с.

11. Идову М. Влияние сулодексида на показатели фибронектина у больных с начальными проявлениями хронической почечной недостаточности. М: Идову, М.С. Команденко, Н.В. Михайлова. //Материалы итоговой конференции кафедры внутренних болезней №2 с курсом терапии и нефрологии ФПК, посвященной 100-летию больницы Петра Великого и 300 - летию Санкт-Петербурга - СПб., - 2003. -С.132-133.

12. Михайлова Н.В. Изменение уровня фибронектина плазмы, Рг микроглобулина плазмы и мочи у больных хроническим гломерулонефритом у больных при обострении процесса в почках. /Н.В. Михайлова, М.С. Команденко. //Материалы итоговой конференции кафедры внутренних болезней №2 с курсом терапии и нефрологии ФПК, посвященной 100-летию больницы Петра Великого и 300 - летию Санкт- Петербурга - СПб., - 2003. - С.139 -1 41.

13. Радченко В.Г. Способ определения активности процесса при нефрите с сохраненной функцией почек. / М.С. Команденко, В.Г. Радченко, Н.В. Михайлова. // Патент на изобретение № 2214603 от 20.10.03 г.

14. . Идову М.И. Применение гликозаминогликана-сулодексида в лечении хронической почечной недостаточности7М.И. Идову, Н.В. Михайлова, М.С. Команденко, Е.В. Колмакова. //Актуальные вопросы внутренних болезней. Сборник научных трудов кафедры внутренних болезней МПФ с курсом терапии и нефрологии ФПК - СПб., 2004. - С.134.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ИИМ - изолированные изменения в моче

КФО - комплексное функциональное исследование

МбПГН - Мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит МзПГН - Мезангиально-пролиферативный гломерулонефрит

САГ - синдром артериальной гипертензии

СПБ - суточная потеря белка

Ссг - клиренс креатинина

Сг - Креатинин

ФН - фибронектин

ХГН - хронический гломерулонефрит

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ХС - холестерин крови

Лицензия ЛР №020614

Подписано в печать 24.06.04 г. Заказ №_537_

Формат бумаги 60 х 84/16. Тираж 100 экз. Усл.п.л. 1,0 Адрес типографии: г. Санкт-Петербург, Красногвардейская пл., 3 000 «КАРО-НЕВА»

§16525