Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Динамика региональной сократимости миокарда левого желудочка на фоне фармакотерапии у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН)

На правахрукописи

РЫКОВА Марина Сергеевна

ДИНАМИКА РЕГИОНАЛЬНОЙ СОКРАТИМОСТИ МИОКАРДА ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА НА ФОНЕ ФАРМАКОТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА 2004

Работа выполнена в проблемной лаборатории по разработке, изучению, внедрению, производству и маркетингу лекарственных средств РАМН

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Кукес Владимир Григорьевич

Официальные оппоненты:

- доктор медицинских наук, профессор Дрожжин Анатолий Петрович

- доктор медицинских наук, профессор Орлов Владимир Дмитреевич

Ведущая организация:

Российский государственный медицинский университет

Защита состоится 15 ноября 2004 г. в_часов на заседании Диссертационного

совета Д 208.040.13 при Московской медицинской академии имени И.М.Сеченова (119992, Москва, ул. Б. Пироговская, д. 2, стр. 3).

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Московской медицинской академии имени И.М.Сеченова (Москва, 117998 Нахимовский проспект, 49).

Автореферат разослан 15 октября 2004 г.

Ученный секретарь Диссертационного совета

к.м.н. Архипов Владимир Владимирович_

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одним из наиболее распространенных и прогностически неблагоприятных осложнений заболеваний сердечно-сосудистой системы [Чазов Е.И., 1990, Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 1997, Оганов Р.Г., Метелица В.И., 1999, Гуревич М.А., 2000, Bristow MR., Levy E., 1994]. В целом ХСН страдает почти 1% всего населения мира [Jarg R., 1997]. ХСН приводит к потере трудоспособности, значительному уменьшению продолжительности жизни больных и остается важнейшей проблемой здравоохранения в развитых странах [Терещенко С.Н., 1999, Kennel WB., 1994, Cowie MR., 1997]. Главным этиологическим фактором развития ХСН является ишемическая болезнь сердца (ИБС) [Гуревич МА., 2000].

Современной концепцией патогенеза ХСН является нейрогормональная модель, в основе которой лежит длительная активация нейрогормональных систем и прежде всего ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и симпато-адреналовой системы (САС) [Katz AM., 1990, Packer, 1992]. Развитие этой концепции послужило толчком к внедрению в клиническую практику целого ряда нейрогормональных антагонистов (ингибиторы АПФ, антагонисты альдостерона) в том числе Р-адреноблокаторов (карведилола, метопролола), эффективность которых доказана в ряде многоцентровых контролируемых исследованиях (MERIT-HF, COPERNICUS, CAPRICORN). Показано, что применение карведилола и метопролола снижает смертность, улучшает качество жизни, увеличивают переносимость физической нагрузки, улучшает гемодинамику в том числе и систолическую функцию сердца у больных ХСН.

В ряде работ показано, что глобальная сократимость левого желудочка

(ЛЖ) у больных ХСН тесно связана с регинарной сократительной функцией ЛЖ

[Андреев ДА., 2000]. Не изученной остается связь между динамикой регинарной

сократимостью ЛЖ на фоне лечения с динамикой фракции выброса (ФВ) ЛЖ,

клинического состояния больных ХСН и «маркерами» нейрохормональной

' fUC. НАЦИОНАЛЬНАЯ активации. i БИБЛИОТЕКА

СПетервтУ^л

I 09 У/ЛЦиЮЭ,

Мало обсуждаемой в литературе проблемой является и вопрос о том, как изменяется регионарная сократимость ЛЖ на фоне комплексной терапии декомпенсации ХСН, а также клиническое значение этих изменений.

Несмотря на то, что в последнее время активно изучаются различные аспекты особенностей действия карведилола и метопролола у больных ХСН, сравнения их влияния на регионарную сократимость ЛЖ у больных ХСН остается не изученным.

Цель исследования:

Оценка динамика регионарной сократимости миокарда левого желудочка на фоне фармакотерапии декомпенсации хронической сердечной недостаточности, а также длительного лечения с включением карведилола или метопролола больных хронической сердечной недостаточности.

Задачи исследования:

1. Изучить динамику регионарной сократимости миокарда левого желудочка на фоне комплексной фармакотерапии у больных хронической сердечной недостаточностью в стадии декомпенсации по результатам эхокардиографии (ЭХО-КГ).

2. Изучить возможность определения мозгового натрийуретического пептида для оценки эффективности комплексной терапии больных хронической сердечной недостаточностью в стадии декомпенсации.

3. Сравнить влияние длительной фармакотерапии с включением метопролола или карведилола на регионарную сократимость левого желудочка у больных хронической сердечной недостаточностью в стадии компенсации.

4. Изучить влияние режимов дозирования метопролола и карведилола на регионарную сократимость миокарда левого желудочка у больных хронической сердечной недостаточностью в стадии компенсации.

Научная новизна.

Впервые изучена динамика регионарной сократимости ЛЖ, по данным эхокардиографии, на фоне терапии декомпенсации ХСН.

Впервые определена возможность определения мозгового натрийуретического пептида для оценки эффективности комплексной терапии больных ХСН в стадии декомпенсации.

Впервые изучено влияния режимов титрования метопролола и карведилола под контролем равновесных концентраций препаратов в крови на динамику регионарной сократимости ЛЖ у больных ХСН в стадии компенсации.

Практическая значимость.

На основании представленных результатов показано, что изучение регионарной сократимости ЛЖ не целесообразно использовать для контроля эффективности комплексной терапии больных ХСН в стадии декомпенсации, в то же время, изучение регионарной сократимости ЛЖ рекомендуется использовать для контроля эффективности длительной комплексной терапии в включением бета-адреноблокаторов метопролола или карведилола у больных ХСН в стадии компенсации.

Внедрение в практику.

Изучение регионарной сократимости ЛЖ по данным эхокардиографии и равновесной вентрикулографии миокарда используются для контроля эффективности фармакотерапии больных ХСН, а также титрование метопролола и карведилола под контролем равновесных концентраций препаратов в крови у этой же категории пациентов, используется в лечебно-диагностической работе ГКБ №23 им. «Медсантруд» г. Москвы.

Личный вклад соискателя.

Автором лично проведено обследование и лечение больных, включенных в исследование, отбор проб крови для определения МНП, минимальных и

максимальных равновесных концентраций метопролола и карведилол в крови. Выполнена статистическая обработка и анализ полученных результатов.

Апробация работы.

Основные результаты доложены и обсуждены на научно-практической конференции Проблемной лаборатории по разработке, изучению, внедрению, производству и маркетингу лекарственных средств РАМН, кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И М. Сеченова, совместно с сотрудниками ГКБ№23 им. «Медсантруд» г. Москвы, Институтом клинической фармакологии ФГУ «НЦ ЭСМП» МЗ РФ (18 декабря 2003).

Публикации по работе.

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ. Объем и структура работы.

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов и практических рекомендаций.

Работа изложена на 105 страницах машинописного текста, содержит 70 таблиц, 35 рисунков. Список литературы включает 1 источник отечественной и 119 зарубежной литературы.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена в Проблемной лаборатории по разработке, изучению, внедрению, производству и маркетингу лекарственных средств РАМН (руководитель - академик РАМН, профессор В.Г. Кукес).

Анализ регионарной сократимости миокарда ЛЖ проводился у 12 больных ХСН на фоне ИБС, поступивших в стационар по поводу ХСН в стадии декомпенсации. Критериями включения в исследование были следующие

1. IV функциональный класс КУИЛ;

2. Снижение ФВ ЛЖ менее 35%;

3. Увеличение конечно-диастолического размера (КДР) ЛЖ более 6,0

см;

4. Отсутствие острого коронарного синдрома.

5. Отсутствие тяжелой сопутствующей патологии.

Тяжесть декомпенсации верифицировалась 6-минутным тестом с ходьбой. Больным проводили исследование регинарной сократимости ЛЖ с помощью эхокардиографии (ЭХО-КГ) и радионуклидной вентрикулографии при поступлении в стационар и перед выпиской. Больным назначалась стандартная комплексная фармакотерапия с включением петлевых диуретиков, дигоксина (по показаниям), ингибиторов АПФ, спиронолактона, нитратов (по показаниям), ацетилсалициловой кислоты (по показаниям).

Характеристика больных ХСН в стадии компенсации, включенных в исследование приведена в таблице 1.

Таблица 1

Характеристика больных ХСН в стадии компенсации, включенных в

исследование

Показатель Группа Группа Р

карведилола . метопролол

Количество (чел) 24 28 -

Возраст (лет) 55+11(27-73) 58.9+9.89 (35-78) нд

М/Ж(чел) 19/6 25/3 -

ИБС/ДКМП (чел) 15/9 . 23/5 -

Ср.ФК ХСН 2.9+0.6 2.810.72 нд

2 ФК (чел) 4 9 -

3 ФК (чел) 17 15 -

4 ФК (чел) 4 -

Длит-ть ХСН (лет) 2.3±1.5(0.5-6) 2.8±2.3 (0.3-6) нд

Ритм синусовый (чел) 18 18

МА (чел) 6 10 -

ОНМК (чел) 4 0 -

АД (мм рт ст) 128±18/78±1 3 121±16.2/77.9±10. 5 нд

ЧСС (уд/мин) 91±16 82±18 нд

ФВ (%) 20±6 28.3±9.8 нд

КДОи (мл/м2) 172±48 130.1+37.69 нд-

КСОи (мл/м2) 141±44 94.7135.04 нд

УО(мл) 62±22 67.8±26.3 нд

УИ (мл/м2) 32±10 35±14 нд

СВ(л) 5.67±2.16 5.3±1.76 нд

СИ (л/м') 3.03±1.11 2.7±0.9 нд

ИНЛС 2.1±0.З 1.9±0.2 нд

Средняя доза (мг/сут) 37.5 72.2±43.6

НД- не достоверно.

В сравнительное исследование влияния длительной фармакотерапии с включением метопролола или карведилола на регионарную сократимость ЛЖ у больных ХСН в стадии компенсации исследование было включено 52 человека, с ХСН II-IV функционального класса (ФК) (по NYHA). Основными критериями включения больных в исследование были: 1. Наличие клинически выраженной ХСН; 2. Стабильность состояния в течение 4 недель; 3, Отсутствие

гемодинамически значимых пороков; 4. Отсутствие тяжелой сопутствующей патологии; 5. Отсутствие острого коронарного синдрома в течение 3 мес; 6. Адекватное поведение больного, позволяющее проводить амбулаторное наблюдение; 7. Подписанное информированное согласие пациента.

Критериями исключения являлись: пороки сердца (кроме относительной митральной и/или трикуспидальной недостаточности, но не более 2 степени), острые коронарные синдромы в предшествующие 3 месяца, тяжелые сопутствующие заболевания, сахарный диабет, наличие противопоказаний к назначению Р-адреноблокаторов.

Диагноз ХСН устанавливался на основании рекомендаций Европейского общества кардиологов, включавший в себя тщательный анализ жалоб больного, результаты физикального осмотра и данных инструментальных методик. ФК ХСН оценивался согласно рекомендациям Нью-Йоркской ассоциации по изучению сердца (КУНА). Клиническая характеристика включенных в исследование больных представлена в таблице 1.

После стабилизации состояния пациентов (в течение 4 недель) и подбора доз поддерживающей терапии (мочегонные, ингибиторы АПФ, сердечные гликозиды, периферические вазодилататоры) больные были рандомизированы на две группы случайным образом. Первой группе больных была начата титрация карведилола (Дилатренд, Ля Рош, Швейцария), начиная с 3,125 мг до максимально переносимой дозы. Второй группе была начата титрация метопролола сукцината (Беталок ЗОК, Астра Зенека, Великобритания), начиная с 6,125 мг до максимально переносимой дозы. В обеих группах средний срок титрования составил 6 недель.

Через 2 недели приема метопролола или карведилола в «оттитрованной» дозе, проводили исследование максимальной и минимальной равновесных концентраций данных препаратов в плазме крови. Максимальную равновесную концентрацию метопролола определяли через 8 часов после приема препарата, минимальную- перед приемом следующей дозы. Максимальную равновесную

концентрацию карведилола определяли через 1 час после приема препарата, минимальную- перед приемом следующей дозы.

Через 6 месяцев после окончания титрования препаратов исследование максимальной и минимальной равновесных концентраций препаратов в плазме крови повторяли.

Контрольное обследование проводилось через 1; 3 и 6 месяцев, после которого могла корригироваться индивидуально подобранная терапия. При ухудшении состояния больные повторно госпитализировались. Радионуклидную вентрикулографию проводили до начала терапии метопрололом или карведилолом и через 6 месяцев после окончания титрования препаратов.

Эхокардиографтеское исследование в В-режиме с использованием 2-ой гармоники из 4-х стандартных позиций: парастернальной по длинной оси, парастернальной по короткой оси на уровне папиллярных мышц, апикальных 2-ух- и 4-ехкамерной. Запись в цифровом режиме и анализ локальной сократимости с использованием программы отчетов движения стенок проводился на ультразвуковом аппарате Megas фирмы Esaote (Италия). Использовалась 16-тисегментарная модель левого желудочка (б базальных сегментов: передне-перегородочный, передний, передне-боковой, задне-боковой, задний, задне-перегородочный; 6 средних сегментов: передне-перегородочный, передний, передне-боковой, задне-боковой, задний, задне-перегородочный; 4 апикальных сегмента: передний, боковой, задний, перегородочный) и полуколичественный метод оценки сократимости по 4-ехбалльной шкале: 1 балл - нормокинез, 2 - гипокинез, 3 - акинез, 4 - дискинез. Учитывалось движение эндокарда и утолщение миокарда. Для каждого пациента рассчитывался индекс нарушения локальной сократимости (ИНЛС) равный отношению суммы баллов анализируемых сегментов к общему их количеству. Процент нормально функционирующего миокарда (%НМ) рассчитывался по формуле: количество сегментов с нормокинезом

количество анализируемых сегментов

В М-режиме определяли следующие показатели: КДО ЛЖ, КСО ЛЖ. Рассчитывались УО и ФВ.

Радионуклидную вентрикулографию (РВГ) выполняли по общепринятой

методике после введения пирфотеха и 555 мБк Тс-99-пертехнетата (метка in vivo) до лечения и через 6 месяцев терапии. Исследование проводили в покое (лежа). Выполняли переднюю косую проекцию. При нарушениях сократимости ЛЖ задней и нижней локализации РВ проводилась дополнительно в боковой проекции. Информация регистрировалась с помощью гаммы-камеры BASICAM (фирма «Simens») и отечественной системы сбора и обработки информации фирмы ГОЛД-РДДА. С помощью РВГ оценивали ФВ, КДО,. КСО. Сегментарный анализ проводился делением области на 8 сегментов, функцию которых оценивали как визуально, так и автоматически по регионарной ФВ. ФВ менее 20% соответствовала акинезу, от 20-40%-гипокинезу. За улучшение функции диссинергических сегментов принимали увеличение регинарной ФВ на 15%.

Определение мозгового натрийуретического пептида проводили с помощью прикроватного «Трайэйж БНП теста» использовали для исследования эффективности терапии сердечной недостаточности при добавлении бета-блокаторов. Методика проведения построена на принципе одноразовых картриджей (тест полоски) на которые наносится пипеткой приблизительно 250 мкл цельной крови илип дазмы. Картридж вставляется в специальный порт и через 10-15 минут инкубационного периода, пока происходит иммунная реакция взаимодействия моно- и поликлональных антител с МНП, на экране появляется значение МНП. На основании результатов тестов фирма Bioset Diagnostics, USA - разработала средние значения МНП для каждого ФК ХСН: I ФК ХСН-83 нг'мл , II ФК ХСН - 233 нг/мл, III ФК ХСН - 459 нг/мл, IV ФК ХСН -1124 нг/мл.

Шестиминутный тест с ходьбой, проводили путем измерения пройденного расстояния, которое способен пройти пациент в течение 6 мин. При этом до и после нагрузки регистрировали ЧСС, АД, ЧДД. Пациентов преодолевших от 426 до 550 м относили к I ФК ХСН; преодолевших от 300 до

425 м- ко II ФК ХСН; преодолевших от 150 до 300 м- к III ФК ХСН; преодолевших менее 150 м- к IV ФК ХСН.

Количественное определение карведилола в плазме крови проводили с помощью методики для высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). К 1 мл плазмы крови 100 мкл 1 М NaOH, перемешивали на vortex 10 секунд, добавляли 5 мл этилацетата и экстрагировали 10 минут. Затем пробы центрифугировали 5 минут при 3000 об/мин, органический слой переносили в конические колбы для упаривания и упаривали на роторном испарителе под вакуумом при 37°С. Сухой остаток растворяли в 150 мкл подвижной фазы и аликвоту (100 мкл) наносили на колонку хроматографа. Хроматографический анализ проводили на высокоэффективном жидкостном хроматографе "Shimadzu" с флюорометрическим детектором при Хи 285 нм и 340 нм. Использовалась хроматографическая колонка: Диасорб-130-CijT 7 МКМ, 4*150 ММ. Элюирование проводили мобильной фазой состава: ацетонитрил -1/15 М КН2РО4 (доведенный до рН 2,7 концентрированной о-фосфорной кислотой) 345:655. Мобильную фазу перед использованием дегазировали под вакуумом. Скорость элюирования составляла 2 мл/мин. Время выхода пика карведилола около 5 мин. Количественное определение проводили методом абсолютной калибровки по высоте пиков с использованием самописца "Metrohm". Калибровочная зависимость в диапазоне концентраций 5-250 нг/мл носила линейный характер.

Количественное определение метопролола в плазме крови проводили с помощью методики для ВЭЖХ. К 1 мл плазмы, добавляли 150 мкл 1М NaOH и смесь диэтилового эфира с хлороформом в соотношении 4:1. После экстрагирования в течение 10 минут, пробы центрифугировали 5 минут при 3000 об/мин, затем органический слой количественно переносили в чистые пробирки, добавляли 150 мкл 10% H2SO4, перемешивали на vortex в течение 1 минуты и аликвоту (100 мкл) наносили на колонку хроматографа. Хроматографический анализ проводили на высокоэффективном жидкостном хроматографе "Shimadzu" с флюорометрическим детектором при 277 нм и Хш 305 нм. Использовалась хроматографическая колонка: Элюирование

проводили мобильной фазой состава: ацетонитрил - фосфатный буфер (рН 3,5) 15:85. Мобильную фазу перед использованием дегазировали под вакуумом. Скорость элюирования составляла 1 мл/мин. Время выхода пика карведилола около 12 мин. Количественное определение проводили методом абсолютной калибровки по высоте пиков с использованием самописца "МейоИт". Калибровочная зависимость в диапазоне концентраций 10-200 нг/мл носила линейный характер.

Статистический анализ. Проводился с использование стандартных методов вариационной статистики с помощью статистических пакетов программ 81а1вИса У.5.5Л, Бо^а!. Использовались непараметрический метод Манна-Уитни, критерий Уилкоксона, критерий коэффициент ранговой корреляции Спирмэна. Значения чувствительности, специфичности, предсказательной ценности положительного и отрицательного результатов теста рассчитывались по общепринятым формулам.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Изучение динамики регионарной сократимости миокарда левого желудочка на фоне комплексной фармакотерапии у больных хронической сердечной недостаточностью в стадии декомпенсации по результатам эхокардиографии. При изучении динамики регионарной сократимости миокарда левого желудочка на фоне комплексной фармакотерапии у больных хронической сердечной недостаточностью в стадии декомпенсации по результатам эхокардиографии, из 192 сегментов у 14 качество визуализации не позволяло проводить анализ сократимости, в состоянии нормокинеза находилось 43 сегмента, гипокинеза - 72, акинеза - 55, дискинеза - 8. Из динамического анализа были исключены сегменты с плохой визуализацией и дискинетичные, соответствующие рубцово-аневризматическим изменениям.

ИНЛС при поступлении варьировал от 1,87 до 2,69 (2,15±0,34), %НМ - от 6 до 47% (24,5 ±17,3). При повторном исследовании на фоне клинического

улучшения из 170 проанализированных сегментов в состоянии нормокинеза находилось 38, гипокинеза - 78, акинеза - 54. ИНЛС варьировал от 1,71 до 2,58 (среднее значение 2,20±0,35), %НМ - от 8 до 50% (20,8±15,8). В целом по группе статистически значимых изменений локальной сократимости не произошло. Тем не менее, детальный анализ движения стенок ЛЖ показал неоднородность реакции сегментов на разгрузку. Изменений локальной сократимости не отмечалось в 122 сегментах. Улучшение локальной сократимости, включающее переход сегмента из состояния гипокинеза в нормокинез, из акинеза - в гипокинез или нормокинез, отмечалось в 25 сегментах. Ухудшение локальной сократимости, включающее переход сегмента из состояния гипокинеза в акинез, из нормокинеза - в гипокинез или акинез, отмечалось в 31 сегменте.

На рисунке 1 представлены данные по изменению динамики состояния сегментов

Таким образом, в данной группе больных можно отметить гетерогенность изменений сегментарной активности миокарда, произошедших на фоне клинического улучшения состояния. При этом в целом по группе статистически достоверных сдвигов показателей сегментарной активности не произошло.

Рисунок 1

Динамика состояния сегментарной активности

Ч. .

- •,

■¿г ¡.-у^-ч^ч»

п • , " 1ц J ' ' 1 '

! \ } . V :4С- 1 ^

JF w п ' '' Г

f А п "гг *ТГ [ k ш !г

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 пациент

(*В без динамики ■ улучшение о ухудшение

Изучение возможностей определения мозгового натрийуретического пептида для оценки эффективности комплексной терапии больныххронической сердечной недостаточностью в стадии декомпенсации. На фоне комплексной терапии декомпенсации ХСН 20 больных улучшили ФК ХСН: 8 больных перешло во II ФК, а 12 в III ФК ХСН. Эти 20 больных составили группу «ответивших» на лечение больных. В то же время 7 больных «не ответили» на лечение и остались в пределах IV ФК без положительной клинической динамики или она была не значительна. 3 больных скончались от прогрессирования ХСН.

Бала проанализирована динамика уровня МНП у «ответивших» и «не ответивших» больных. Оказалось, что только в группе «ответивших» больных наблюдалось достоверное снижение МНП, в то время как у «не ответивших» больных достоверной динамики МНП не отмечалось (таблица 2).

Таблица 2

Динамика МНП у «ответивших» и «не ответивших» на лечение больных

МНП до лечения, пг/мл МНП после лечения, пг/мл Р

«Ответившие» больные п=20 1000±90 600±100 <0,01

«Не ответившие» больные n=7 1080±100 1010±90 Не достоверно

Так, в группе «ответивших» на лечение больных уровень МНП снизился на 40±10%, в то время как в группе «не ответивших» больных лишь на 5±3%. Различия оказались статистически достоверными (р<0,01).

Мы проанализировали динамику уровня МНП в группе «ответивших» на лечение больных, разделив их на две подгруппы: больные перешедшие во II ФК (8 больных) и больные перешедшие в III ФК (12 больных). Оказалось, что

снижение уровня МНП произошло в более значительной степени в группе больных, перешедших во II ФК: 55±7% против 38±5% (р<0,01). Таким образом, уровень МНП может использоваться в качестве теста для оценки эффективности комплексной терапии декомпенсации ХСН.

Сравнение влияния длительной фармакотерапии с включением метопролола или карведилола на регионарную сократимость левого желудочка у больных хронической сердечной недостаточностью. На фоне лечения метопрололом у больных не отмечалось достоверного улучшения ФК ХСН (с 2 8+0.72 до 2.7±0.65, р>0.05). Достоверное снижения ЧСС сопровождалось статистически достоверным увеличением ФВ ЛЖ, УИ. На фоне лечения метопрололом произошло статистически достоверное снижение КДОи и КСОи. В то же время достоверных изменений СИ на фоне терапии метопрололом не отмечалось.

На фоне лечения карведилолом у больных также не отмечалось достоверного улучшения ФК ХСН (с 2.9±0.6 до 2.7±0.82, р>0.05). Однако, у этой группы больных на фоне достоверного снижения ЧСС зафиксировано статистически достоверное увеличение ФВ ЛЖ, УИ. На фоне лечения карведилолом произошло статистически достоверное снижение КДОи и КСОи. В то же время достоверных изменений СИ на фоне лечения карведилолом не отмечалось.

При сравнении динамики изучаемых показателей у больных на фоне печения метопрололом и карведилолом оказалось, что статистически достоверных различий в изменениях ЧСС, ФВ ЛЖ, КДОи, КСОи, УИ, СИ у больных двух групп не найдено (таблица 3)

Таблица 3

Динамика показателей гемодинамики в % от исходного у больных на фоне лечения метопрололом и карведилолом

Показатель Метопролол Карведилол ЗначениеР

чсс -9.7% -15% нд

ФВ 38% 58% нд

КДОи -14.1% -10% нд

КСОи -25.8% -20% нд

УИ 18% 39% нд

СИ 4.5% 20% нд

Примечание: дос помощью метода гов ерностьразличий Манна-Уитни. НД- до и после лече различия недостов ния оценивалось с верны.

Таким образом, фармакотерапия с включением метопролола или карведилола, достоверно не влияя на ФК ХСН способствуют в одинаковой степени повышению ФВ ЛЖ, УИ, снижению КДОи, КСОи. Имеется не статистически не достоверная тенденция к более выраженному увеличению СИ у больных, принимающих карведилол по сравнению с больными, принимающими метопролол.

Для оценки регионарной сократимости ЛЖ на фоне терапии метопрололом или карведилолом мы проанализировали динамику ИНЛС, а также локальную сократимость каждого из 8 сегментов миокарда ЛЖ.

На фоне терапии метопрололом не было отмечено достоверного изменения ИНЛС. Та же ситуация наблюдалась и в группе больных на фоне лечения карведилолом. Однако более отчетливая хотя и не достоверная тенденция к уменьшению ИНЛС отмечается в группе больных на фоне лечения метопрололом.

При сравнении изменения ИНЛС у больных двух групп, оказалось что статистически достоверных различий в динамике этого показателя у больных на фоне метопролола или на фоне карведилола, нет (таблица 4). Однако отмечается

недостоверная тенденция к более выраженному снижению ИНЛС в группе больных на фоне применения метопролола.

Таблица 4

Динамика ИНЛС в % от исходного у больных на фоне лечения метопрололом и карведилолом

Показатель Метопролол Карведилол Значение Р

Изменение ИНЛС, % 9±6 5±4 вд

Примечание: достоверность различий оценивалось с помощью метода Манна-Уитни. НД- различия недостоверны.

Метопролол и карведилол в одинаковой степени влияют на динамику регионарной сократимости в целом по всем сегментам, различия между группами оказались статистически не достоверными (хи-квадрат- 2.5, р=О.З).

Рисунок 2

Динамика регионарной сократимости ЛЖ В целом по всем сегментам на фоне терапии метопрололом и карведилолом

Улучшились Ухудшились Не изменились

Таким образом, метопролол в равной степени как и карведилол приводит к улучшению регионарной сократимости ЛЖ у больных ХСН.

Изучение влияния режима дозирования метопролола на регионарную сократимость миокарда левого желудочка у больных хронической сердечной недостаточностью в стадии компенсации. Больные, завершившие

исследования, в зависимости от «оттитрованной» дозы метопролола, были разделены на 2 группы:

Группа «низких» доз метопролола, у которых «оттитрованная» доза 50 мг/сутки и менее (п=12). Пациенты этой группы получали метопролол в дозе 45,8±9,7 мг/сутки;

Группа «высоких» доз метопролола, у которых «отитрованная» доза метопролола составила более 50 мг/сутки (п=12). Пациенты этой группы получали в метопролол в дозе 110,4±24,9 мг/сутки.

Больные из двух групп статистически достоверно не различались по клинико-гемодинамическим параметрам до начала терапии. При сравнении динамики изучаемых показателей у больных на фоне лечения метопрололом в группах «высоких» и «низких» доз оказалось, что статистически достоверных различий в изменениях ЧСС, ФВ ЛЖ, КДОи, КСОи, УИ, СИ у больных двух групп не найдено (таблица 5).

Таблица 5

Динамика показателей гемодинамики в % от исходного у больных на фоне лечения метопрололом

Показатель «Высокие» дозы «Низкие» дозы ЗначениеР

ЧСС -16% -10% НД

ФВ 34% 37% нд

КДОи -14% -11% НД

КСОи -28% -24% нд

УИ 20% 30% нд

СИ 0% 7% нд

Примечание: достоверность различий до и после лечения оценивалось с помощью метода Манна-Уитни. НД- различия недостоверны.

При сравнении изменения ИНЛС у больных двух групп, оказалось что статистически достоверных различий в динамике этого показателя у больных на фоне метопролола в «высоких» и «низких» дозах нет (таблица 6).

Таблица 6

Динамика ИНЛС в % от исходного у больных на фоне лечения метопрололом и карведилолом

Показатель «Высокие» дозы «Низкие» дозы Значение Р

Изменение ИНЛС, % 11±6 14±5 НД

Примечание: достоверность различий оценивалось с помощью метода Манна-Уитни. НД- различия недостоверны.

Минимальные равновесные концентрации метопролола в плазме крови через 2 недели, а также через 6 месяцев после окончания титрования препарата в группах «высоких» и «низких» доз статистически достоверно не различались. Максимальные равновесные концентрации метопролола в плазме крови через 2 недели, а также через 6 месяцев после окончания титрования препарата статистически достоверно выше в группе «высоких» доз.

Изучение влияния режима дозирования карведилола на регионарную сократимость миокарда левого желудочка у больных хронической сердечной недостаточностью в стадии компенсации. Больные, завершившие исследования, в зависимости от «оттитрованной» дозы карведилола, были разделены на 2 группы:

• Группа «низких» доз карведилола, у которых «оттитрованная» доза составила менее 25 мг/сутки (п=9). Пациенты этой группы получали карведилол в дозе 11,8±1,2 мг/сутки;

• Группа «высоких» доз карведилола, у которых «отитрованная» доза составила 25 мг/сутки и более (п=9). Пациенты этой группы получали в карведилол в дозе 47,2±4,9 мг/сутки.

Больные из двух групп статистически достоверно не различались по клинико-гемодинамическим параметрам до начала терапии. При сравнении динамики изучаемых показателей у больных на фоне лечения карведилолом в группах «высоких» и «низких» доз оказалось, что статистически достоверных

различий в изменениях ЧСС, ФВ ЛЖ, КДОи, КСОи, УИ, СИ у больных двух групп не найдено (таблица 7).

Таблица 7

Динамика показателей гемодинамики в % от исходного у больных на фоне лечения карведилолом

Показатель «Высокие» дозы «Низкие» дозы ЗначениеР

ЧСС -13% -9% НД

ФВ 49% 51% нд

КДОи -15% -10% нд

КСОи -21% -21% нд

УИ 44% 36% нд

СИ 13% 20% нд

Примечание: достоверность различий до и после лечения оценивалось с помощью метода Манна-Уитни. НД- различия недостоверны.

При сравнении изменения ИНЛС у больных двух групп, оказалось что статистически достоверных различий в динамике этого показателя у больных на фоне метопролола в «высоких» и «низких» дозах нет (таблица 8).

Таблица 8

Динамика ИНЛС в % от исходного у больных на фоне лечения метопрололом и карведилолом

Показатель «Высокие» дозы «Низкие» дозы Значение Р

Изменение ИНЛС, % 4±2 6±3 нд

Примечание: достоверность различий оценивалось с помощью метода Манна-Уитни. НД- различия недостоверны.

Максимальные равновесные концентрации карведилола в плазме крови через 2 недели, а также через б месяцев после окончания титрования препарата были статистически достоверно выше в группе «высоких» по сравнению с группой «низких» доз. Минимальные равновесные концентрации карведилола в

плазме крови через 2 недели, а также через 6 месяцев после окончания титрования препарата в группах «высоких» и «низких» доз также статистически достоверно не различались.

Выводы;

1. Динамика регионарной сократимости больных ХСН, в стадии декомпенсации, за короткий период интенсивной терапии (до 1 месяца) по достижению клинического улучшения носят гетерогенный характер и не имеют значимого влияния на глобальную систолическую функцию ЛЖ.

2. Снижение мозгового натрийуретического пептида в плазме крови сопровождается улучшением функционального класса ХСН, увеличением переносимости физической нагрузки, улучшением глобальной систолической функции ЛЖ.

3. Включение метопролола или карведилола в комплексную терапию в одинаковой степени улучшает регионарную сократимость ЛЖ, а также глобальную систолическую функцию ЛЖ у больных ХСН в стадии компенсации

4. Режим титрования метопролола не влияет на динамику регионарной сократимости ЛЖ на фоне комплексной терапии с включением этого препарата у больных ХСН в стадии компенсации.

5. Режим титрования карведилола не влияет на динамику регионарной сократимости ЛЖ на фоне комплексной терапии с включением этого препарата у больных ХСН в стадии компенсации.

Практические рекомендации:

1. Изучение регионарной сократимости ЛЖ не целесообразно использовать для контроля эффективности комплексной терапии больных ХСН в стадии декомпенсации.

2. Определение мозгового натрийуретического пептида в плазме крови рекомендуется использовать для контроля эффективности комплексной терапии больных ХСН в стадии декомпенсации.

3. Изучение регионарной сократимости ЛЖ рекомендуется использовать для контроля эффективности длительной комплексной терапии в включением бета-адреноблокаторов метопролола или карведилола у больных ХСН в стадии компенсации.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Андреев Д.А., Кукес В., Рыкова М.С. Клиническое значение мозгового натрий-уретического пептида // Ведомости НЦ ЭГКЛС. - 2002. - №1. -С44-47.

2. Кукес В.Г., Сыркин А.Л., Арефьева А.Б., Рыкова М.С., Андреев Д.А., Сычёв Д.А. Сравнительное исследование влияние терапии на регионарную сократимость левого желудочка у больных хронической сердечной недостаточностью // Тезисы ежегодной всероссийской конференции общества специалистов по сердечной недостаточности. -2003. - С8.

3. Андреев Д.А., Сычёв Д.А., Мазеркина И. А., Хореева В.А., Рыкова М.С. Применение эналаприлата внутривенно при тяжёлой декомпенсации сердечной недостаточности // Сердечная недостаточность. - 2003. - №12 (18).-С.90-94.

4. Рыкова М.С, Андреев Д.А., Сычёв Д.А., Мазеркина И.А. Сравнительное изучение влияния длительной терапии метопрололом и карведилолом на региональную сократительную функцию левого желудочка у больных хронической сердечной недостаточностью // Материалы Третьей международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств». - 2003. - С.367-368.

5. Андреев Д.А., Рыкова М.С. Натрийуретические пептид в-типа при сердечной недостаточности // Клиническая медицина. - 2004. - №6. -С4-8.

Подписано в пеаатъ

Формат 60x90 1/16. Объем 1,4 п.л. Тираж 100 экз. Заказ 489 Отпечатано в ООО КПСФ «Спецстройсервис-92» Отдел оперативной полиграфии 101000, Москва, Мясницкая, 35, стр.2

№ 195 6 J

Актуальность темы. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одним из наиболее распространенных и прогностически неблагоприятных осложнений заболеваний сердечно-сосудистой системы [Чазов Е.И., 1990, Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 1997, Оганов Р.Г., Метелица В.И., 1999, Гуревич М.А., 2000, Bristow MR., Levy Е., 1994]. В целом ХСН страдает почти 1% всего населения мира [Jarg R., 1997]. ХСН приводит к потере трудоспособности, значительному уменьшению продолжительности жизни больных и остаётся важнейшей проблемой здравоохранения в развитых странах [Терещенко С.Н., 1999, Kennel WB., 1994, Cowie MR., 1997]. Главным этиологическим фактором развития ХСН является ишемическая болезнь сердца (ИБС) [Гуревич М.А., 2000].

Современной концепцией патогенеза ХСН является нейрогормональпая модель, в основе которой лежит длительная активация нейрогормональных систем и прежде всего ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и симпато-адреналовой системы (САС) [Katz AM., 1990, Packer, 1992]. Развитие этой концепции послужило толчком к внедрению в клиническую практику целого ряда нейрогормональных антагонистов (ингибиторы АПФ, антагонисты альдостерона) в том числе Р-адреноблокаторов (карведилола, метопролола), эффективность которых доказана в ряде многоцентровых контролируемых исследованиях (MERIT-HF, COPERNICUS, CAPRICORN). Показано, что применение карведилола и метопролола снижает смертность, улучшает качество жизни, увеличивают переносимость физической нагрузки, улучшает гемодинамику в том числе и систолическую функцию сердца у больных ХСН.

В ряде работ показано, что глобальная сократимость левого желудочка (ЛЖ) у больных ХСН тесно связана с регионарной сократительной функцией ЛЖ [Андреев Д.А., 2000]. Не изученной остается связь между динамикой регионарной сократимостью JDK на фоне лечения с динамикой фракции выброса (ФВ) ЛЖ, клинического состояния больных ХСН и «маркерами» нейрогормональной активации.

Мало обсуждаемой в литературе проблемой является и вопрос о том, как изменяется регионарная сократимость ЛЖ на фоне комплексной терапии декомпенсации ХСН, а также клиническое значение этих изменений.

Несмотря на то, что в последнее время активно изучаются различные аспекты особенностей действия карведилола и метопролола у больных ХСН, сравнения их влияния на регионарную сократимость ЛЖ у больных ХСН остается не изученным.

Цель исследования

Оценка динамика регионарной сократимости миокарда левого желудочка па фоне фармакотерапии декомпенсации хронической сердечной недостаточности, а также длительного лечения с включением карведилола или метопролола больных хронической сердечной недостаточности.

Задачи исследования

1. Изучить динамику регионарной сократимости миокарда левого желудочка на фоне комплексной фармакотерапии у больных хронической сердечной недостаточностью в стадии декомпенсации по результатам эхокардиографии (ЭХО-КГ).

2. Изучить возможность определения мозгового натрийуретического пептида для оценки эффективности комплексной терапии больных хронической сердечной недостаточностью в стадии декомпенсации.

-43. Сравнить влияние длительной фармакотерапии с включением метопролола или карведилола на регионарную сократимость левого желудочка у больных хронической сердечной недостаточностью в стадии компенсации.

4. Изучить влияние режимов дозирования метопролола и карведилола на регионарную сократимость миокарда левого желудочка у больных хронической сердечной недостаточностью в стадии компенсации.

Научная новизна

Впервые изучена динамика регионарной сократимости ЛЖ, по данным эхокардиографии, на фоне терапии декомпенсации ХСН.

Впервые определена возможность определения мозгового натрийуретического пептида для оценки эффективности комплексной терапии больных ХСН в стадии декомпенсации.

Впервые изучено влияния режимов титрования метопролола и карведилола под контролем равновесных концентраций препаратов в крови на динамику регионарной сократимости ЛЖ у больных ХСН в стадии компенсации.

Внедрение в практику

Изучение регионарной сократимости ЛЖ по данным эхокардиографии и перфузионной сцинтиграфии миокарда для контроля эффективности фармакотерапии больных ХСН, а также титрование метопролола и карведилола под контролем равновесных концентраций препаратов в крови у этой же категории пациентов, используется в лечебно-диагностической работе ГКБ №23 им. «Медсантруд» г. Москвы.

Публикации и апробация работы

По теме диссертации опубликовано 4 печатных работ. Материалы диссертации доложены и обсуждены на научной конференции Проблемной лаборатории по разработке, изучению, внедрению, производству и маркетингу лекарственных средств РАМН (18 декабря 2003).

102' ВЫВОДЫ.

1. Динамика регионарной сократимости больных ХСН, в стадии декомпенсации, за короткий период интенсивной терапии (до 1 месяца) по достижению клинического улучшения носят гетерогенный характер и не имеют значимого влияния на глобальную систолическую функцию ЛЖ.

2. Снижение мозгового натрийуретического пептида в плазме крови сопровождается улучшением функционального класса ХСН, увеличением переносимости физической нагрузки, улучшением глобальной систолической функции ЛЖ.

3. Включение метопролола или карведилола в комплексную терапию в одинаковой степени улучшает регионарную сократимость ЛЖ, а также глобальную систолическую функцию ЛЖ у больных ХСН в стадии компенсации

4. Режим титрования метопролола не влияет на динамику регионарной сократимости ЛЖ на фоне комплексной терапии с включением этого препарата у больных ХСН в стадии компенсации.

5. Режим титрования карведилола не влияет на динамику регионарной сократимости ЛЖ на фоне комплексной терапии с включением этого препарата у больных ХСН в стадии компенсации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Изучение регионарной сократимости ЛЖ не целесообразно использовать для контроля эффективности комплексной терапии больных ХСН в стадии декомпенсации.

2. Определение мозгового натрийуретического пептида в плазме крови рекомендуется использовать для контроля эффективности комплексной терапии больных ХСН в стадии декомпенсации.

3. Изучение регионарной сократимости ЛЖ рекомендуется использовать для контроля эффективности длительной комплексной терапии в включением бета-адреноблокаторов метопролола или карведилола у больных ХСН в стадии компенсации.