Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Динамика ремоделирования сердца в процессе формирования сердечной недостаточности и ее коррекции

На правахрукописи

КУЗНЕЦОВ Григорий Эдуардович

ДИНАМИКА РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ СЕРДЦА В ПРОЦЕССЕ ФОРМИРОВАНИЯ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ И ЕЕ КОРРЕКЦИИ

14.00.06 Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соисканиеученой степени доктора медицинских наук

Оренбург - 2004

Работа выполнена в Оренбургской государственной медицинской академии.

Научные консультанты: заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Коц Яков Иосифович

доктор биологических наук, профессор Стадников Александр Абрамович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук

Галин Павел Юрьевич

доктор медицинских наук, профессор Богомолова Нина Викторовна

доктор медицинских наук, профессор Калёв Олег Федорович

Ведущая организация Самарский государственный

медицинский университет, г. Самара

Защита состоится ^ 2004 года в 10 часов на

заседании диссертационного совета Д 208.066.02 при Оренбургской государственной медицинской академии по адресу: Россия, 460000, г. Оренбург, ул. Советская, 6.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Оренбургской государственной медицинской академии (г. Оренбург, пр. Парковый, 7)..

Автореферат разослан 2004 г

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

ТиньковА.Н.

2004-4 27390

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Ремоделирование сердца, включающее в себя не только процесс гипертрофии миокарда, но и изменение также геометрии и морфофункционального статуса левого желудочка, считается в настоящее время основой развития хронической сердечной недостаточности при различных заболеваниях сердца (Беленков Ю.Н., 2000, 2002; Cohn J.N., 1995; Cohn J.N. et al., 2000, 2001). Причем ремоде-лирование миокарда является самостоятельным и ведущим фактором патогенеза ХСН (Беленков Ю.Н. и соавт., 1996; Kurrelmeyer К. et al., 1998) а сердце тем органом, с которого начинается и на котором замыкается весь комплекс компенсаторно-приспособительных реакций организма.

Исследованиями последних лет было показано, что именно изменение структурно-геометрических показателей ЛЖ (относительная толщина стенки, индекс сферичности и др.) является наиболее корректным в оценке динамики ХСН и тесно коррелирует с тяжестью клинических проявлений заболевания (Агеев Ф.Т. и соавт., 1995; Флоря В.Г. и соавт., 1997, 1998). В основе этих процессов лежит несбалансированная активность нейрогуморальных систем, ведущими из которых являются РААС и СНС (Parmley W.W., 1995; Bristow M., 1998). На тканевом уровне эти изменения обусловлены нарушениями клеточно-стромального соотношения и морфофункциональных характеристик основных клеточных элементов миокарда (Brilla C.G. et al., 1994; Maisch В., 1996).

Многими исследователями отмечалось, что, развиваясь вначале как компенсаторный процесс в ответ на различные повреждающие воздействия, изменение геометрии ЛЖ приводит к нарушению его функционального статуса и становится основой для возникновения и прогресси-рования недостаточности сердца. Была показана также высокая значимость тяжести структурных изменений левого желудочка относительно определения прогноза у пациентов ХСН, а благоприятное воздействие, при лечении рядом препаратов, на течение заболевания связано именно с изменением показателей ремоделирования сердца (Беленков Ю.Н. и со-авт., 1996,1997,2002; Francis G.S., 1998).

Однако, несмотря на значительное количество работ, посвященных исследованию основных закономерностей данного процесса (в основном при ИБС и ГБ), остается ряд невыясненных и даже противоречивых моментов, существенно влияющих на представления, как о характере самого этого процесса, так и универсальности ремоделирования сердца при ХСН различной этиологии. С внедрением в широкую клиническую практику метода эхокардиографии, стало достаточно легко и общедос-

тупно проводить измерения функциональных

ЭТЕКА

эщ

г

БИБЛИОТЕКА СПетерС OS wot

показателей сердца, однако, дать им верную интерпретацию во многих случаях бывает достаточно сложно. Таким образом, в последнее время актуальной стала проблема определения характера связи диастолической и систолической функций сердца, как между собой, так и с геометрией ЛЖ при ХСН различной тяжести и этиологии.

Неясным остается то, какие структурные нарушения возникают именно в связи с прогрессированием ХСН и самого процесса ремодели-рования (Francis G.S., 1998). Немаловажным также является вопрос и о том, в какой мере структурно-функциональные показатели ЛЖ, определенные неинвазивно, соответствуют морфофункциональному состоянию сердечной мышечной ткани.

Известно, что нарушения скелетной мускулатуры при ХСН также вносят свой вклад в формирование клинической картины заболевания (Drexler H. et al., 1992). А наличие прямого влияния нейрогуморальных факторов на скелетную мускулатуру (Parmley W.W., 1995), делает логичным предположение об универсальном характере ремоделирования поперечно-полосатой мышечной ткани при ХСН. Тем не менее, в литературе практически отсутствуют работы, посвященные этой проблеме.

Все это объясняет существенные трудности в понимании интернистом особенности ремоделирования' сердца как единого клинико-морфологического синдрома и обусловливает необходимость продолжения исследований в этом направлении.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Цель исследования: определение значимости ремоделирования сердца у больных с хронической сердечной недостаточностью различной этиологии и возможности медикаментозного воздействия на этот процесс.

Для достижения этой цели в работе были поставлены следующие задачи:

1. Изучить закономерности изменения структурно-геометрических показателей левого желудочка у больных с разными стадиями хронической сердечной недостаточности, развившейся на фоне ишемической болезни сердца, гипертонической болезни, дилата-ционной кардиомиопатии, приобретенных пороков сердца.

2. Оценить характер связи структурно-геометрических изменений левого желудочка с его функциональным статусом и тяжестью клинической симптоматики ХСН различной этиологии.

3. Изучить характер морфологических изменений микроструктуры миокарда как субстрата ремоделирования сердца при ХСН различной тяжести и этиологии. .

4. Сопоставить морфологические изменения скелетной мышечной ткани и миокарда при ХСН.

5. Оценить влияние разных видов медикаментозной терапии на показатели ремоделирования и функциональный статус ЛЖ у больных с разными стадиями ХСН.

6. На основании сопоставления полученных данных разработать дифференцированные подходы к лечению ХСН с учетом структурно-функционального состояния ЛЖ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые проведено комплексное сравнительное исследование изменения структурно-геометрических показателей ЛЖ у пациентов с ХСН различной тяжести, развившейся на фоне ИБС, гипертонической болезни, дилатационной кардиомиопатии, приобретенных пороков сердца. Установлено, что, несмотря на исходное различие типа ремоделирования ЛЖ, определяемого воздействием этиологического фактора, имеются единые закономерности нарушения геометрии и функции сердца по мере про-грессирования ХСН при всех исследованных заболеваниях. Показана важность комплексной оценки показателей ремоделирования левого желудочка при хронической сердечной недостаточности в определении состояния больных и эффективности лечения.

Впервые было показано, что ремоделирование ЛЖ в процессе развития ХСН, уже начиная с ранних стадий, сопровождается неуклонным снижением контрактильности миокарда, проявляющимся во все большем несоответствии глобальной сократительной способности ЛЖ испытываемой, при его данной геометрической форме, нагрузке на миокард. Выявлены особенности взаимозависимости систолической и диа-столической функций ЛЖ при ХСН различной тяжести и этиологии.

Материалы исследования позволили также впервые установить характер взаимосвязи структуры диастолического наполнения и геометрических показателей ЛЖ при ХСН различной этиологии. Установлена не только их тесная взаимосвязь, но и обнаружен ее нелинейный характер.

Сравнительное исследование биоптатов левого желудочка и ушка правого предсердия методами световой и электронной микроскопии, позволило впервые выяснить, какие структурные нарушения возникают именно в связи с прогрессированием ХСН и самого процесса ремодели-рования. Впервые показано, что эхокардиографические показатели, свойственные ремоделированию левого желудочка при ХСН, коррелируют с морфологическими нарушениями миокарда на тканевом, клеточном и субклеточном уровнях. Сравнительное исследование морфологических

изменений миокарда и скелетной мышцы обнаружило единые закономерности ремоделирования поперечно-полосатой мышечной ткани при хронической сердечной недостаточности.

Впервые проведена комплексная оценка клинической эффективности при ХСН различных классов лекарственных средств в плане их воздействия на структурно-геометрические и функциональные показатели левого желудочка сердца. Доказано значение характера и выраженности ремоделирования сердца в качестве самостоятельного критерия при обосновании показаний к тому или иному виду медикаментозной терапии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Результаты исследования позволили разработать систему клинической оценки функционального состояния сердца больных хронической сердечной недостаточностью с учетом современных взглядов на патогенез данного заболевания. Систолическая и диастолическая функции левого желудочка рассмотрены сквозь призму его структурно-геометрических изменений, возникающих при развитии и прогрессировании недостаточности сердца.

На основании установленных закономерностей в данной работе впервые был предложен метод определения диастолической функции ЛЖ не требующий проведения допплерэхокардиографического исследования. Разработана методика оценки диастолической функции сердца, основанная на анализе структурно-геометрических показателей ЛЖ, позволяющая четко дифференцировать нормальный и псевдонормальный спектры трансмитрального диастолического потока. Впервые внедрена и использована в клинических условиях оценка сократимости миокарда с учетом выраженности ремоделирования ЛЖ и доказана высокая информативность такого подхода при определении тяжести ХСН.

Практически значимым является также и то, что вычисление дополнительных показателей не приводит к усложнению или увеличению продолжительности процедуры обследования, поскольку необходимые для их расчета измерения входят в стандартный протокол.

Установленные параллели клинических и инструментальных показателей с витальными морфологическими исследованиями структур миокарда позволяют объективно оценить клиническую картину заболевания и доказательно обосновать прогноз течения данного патологического состояния у конкретного больного. Эти данные позволили также разработать и предложить ряд количественных критериев дезадаптивного ремоделирования сердца для определения тяжести и стадии заболевания.

Определены дифференцированные подходы к лечению больных

ХСН с учетом типа и выраженности ремоделирования сердца на момент

1

начала курации, а также влияния терапии на показатели структурно функционального состояния левого желудочка

Внедрение. Результаты исследования внедрены в практику работы областной клинической больницы №2, 1-й муниципальной городской клинической больницы "Скорой помощи", муниципальной городской клинической больницы им. Н.И. Пирогова, военно-медицинской службы УФСБ по Оренбургской области, ряда клиник Оренбургской государственной медицинской академии. Результаты исследования используются при проведении семинаров, практических занятий на кафедре госпитальной терапии им. Р.Г. Межебовского с курсом клинической фармакологии Оренбургской государственной медицинской академии (ОГМА). Подготовлено пособие для врачей «Оценка функционального состояния левого желудочка с учетом изменения его структурно-геометрических показателей у пациентов с хронической сердечной недостаточностью», предназначенное для кардиологов поликлиник и стационаров, врачей эхокар-диографистов, клинических ординаторов и аспирантов.

Апробация работы. Апробация работы проведена на кафедре госпитальной терапии им. Р.Г. Межебовского с курсом клинической фармакологии ОГМА, на заседании проблемной комиссии по кардиологии ОГМА. Основные положения работы доложены на международной кардиологической конференции "Хроническая сердечная недостаточность" (Оренбург, 1998), IV съезде российских морфологов с международным участием (Ижевск, 1999), научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии» (Тюмень, 1999), V конгрессе международной ассоциации морфологов стран СНГ (Ульяновск, 2000), Российской конференции «Лечение и профилактика артериальной гипертонии» (Москва, 2000), ежегодной Всероссийской конференции общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 2000, 2001, 2002, 2003), Российском национальном конгрессе кардиологов «От исследований к клинической практике» (Санкт-Петербург, 2002), областной научно-практической конференции терапевтов (Оренбург, 2002), Всероссийской научной конференции «Реактивность и пластичность гистологических структур в нормальных, экспериментальных и патологических условиях» (Оренбург, 2003).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 30 работ, из них 7 в центральной и 1 в зарубежной печати.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 227 страницах машинописного текста, иллюстрирована 28 таблицами и 39 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекоменда-

ций. Список литературы включает 358 источников, из которых 98 опубликовано в отечественной и 260 в зарубежной литературе.

Положения, выносимые на защиту:

1. Ремоделирование сердца является универсальным и единым кли-нико-морфологическом синдромом, имеющем важное значение в развитии и прогрессировании хронической сердечной недостаточности любой этиологии.

2. Направленность и выраженность структурно-геометрических изменений левого желудочка должны быть самостоятельными диагностическими критериями оценки тяжести состояния больных хронической сердечной недостаточностью, стадии процесса и эффективности проводимого лечения.

3. Клиническая эффективность лекарственных средств, воздействующих на различные звенья патогенеза хронической сердечной недостаточности, определяется, прежде всего, их способностью положительно воздействовать на ремоделирование сердца.

4. Подбор и проведение конкретного вида медикаментозного лечения больных хронической сердечной недостаточностью должны осуществляться с учетом типа и выраженности структурно-функциональных изменений левого желудочка в равной мере, как и с учетом тяжести клинического состояния.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Обследовано 357 пациентов (154 женщины и 203 мужчины) с ишемической болезнью сердца (158 пациентов), гипертонической болезнью (80 пациентов), дилатационной кардиомиопатией (31 пациент), приобретенными пороками сердца (88 пациентов). Контрольную группу составили 15 здоровых лиц (10 мужчин и 5 женщин, средний возраст 42,6 +7,9 лет). Данные о возрастном и половом составе больных приведены в таблице 1.

Выраженность сердечной недостаточности оценивали согласно классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (New York Heart Association - NYHA, 1964). Больных с ФК I было 80, ФК П - 93, ФКШ -82 и ФК IV - 66 человек. Без клинических признаков ХСН - 36.

Нарушение ритма по типу мерцательной аритмии зарегистрировано у 98 больных, экстрасистолия - 59.

Пациенты были разделены, в зависимости от получаемого лечения, на 9 групп сопоставимых по полу, возрасту и причине заболевания. Группы препаратов, используемые для лечения больных с хронической сердечной недостаточностью, приведены в таблице 2.

Таблица 1.

Распределение обследованного контингента по полу и возрасту

Заболевание Количество больных Средний возраст

Мужчин Женщин Всего Мужчин Женщин Всего

Ишемическая болезнь сердца 109 49 158 61,1 65,4 63,3

Дилатационная кардиомиопатия 30 1 31 49,4 20 48,7

Приобретенные пороки сердца 38 50 88 54,6 51,6 52,8

Гипертоническая болезнь 26 54 80 52,1 49,3 50,7

ИТОГО: 203 154 357 54,2 56,9 55,6

Таблица 2.

Распределение обследованных больных по характеру проводимого

лечения

ПРЕПАРАТ ИБС ДКМП ПС ГБ Всего

Атенолол 32 4 12 48

Ингибиторы АПФ 36 12 19 67

Лозартан 14 1 1 16

Коринфар-ретард 13 2 16 31

Добутамин 15 7 10 32

Крдафлекс-ретард + эналаприл 25 25

Атенолол + эналаприл 25 25

Капотен + верошпирон 11 3 6 20

Контрольная группа 21 2 15 38

Итого: 142 31 79 50 302

Селективныйтф-адреноблокатор атенолол назначался в дозе 6,2550 мг в течение 3 недель 48 больным (I группа). В качестве ингибиторов АПФ использовали каптоприл в суточной дозе 25-100 мг или эналаприл в дозе 5-20 мг в сутки в течении 20-45 дней 67 больным (II группа). Блока-тор ангиотензиновых рецепторов лозартан назначали в дозе 50 мг в течение 20 дней 16 больным (III группа).

Пролонгированный ингибитор кальциевых каналов коринфар-ретард применяли в дозе 40-60 мг/сутки в течение 30-60 дней в лечении 31 больных (IV группа). Больным с хронической сердечной недостаточностью Ш-IV ФК лечение указанными препаратами проводилось на фоне стандартной терапии сердечными гликозидами и мочегонными, а больным с I-II ФК препараты назначали в виде монотерапии.

В качестве негликозидного и погромного препарата 32 больным с Ш-IV ФК внутривенно через день вводили селективный адреностимулятор добутамин в дозе 250 мг со скоростью 2,5-10 мкг/кг/мин (V группа). Курс лечения составлял 5-7 инфузий (10-14 дней).

Помимо этого пациенты с ХСН I-II ФК, развившейся на фоне гипертонической болезни получали комбинированную терапию: комбинацию ингибитора АПФ эналаприла и бета-блокатора атенолола (VI группа) и комбинацию эналаприла и пролонгированной формы антагониста кальция нифедипина (кордафлекс-ретард) (VII группа). Подбор доз препаратов осуществлялся индивидуально до достижения стойкого гипотензивного эффекта. Средние дозы препаратов составили: эналаприла - 20 мг, атенолола - 50 мг, кордафлекса-ретарда - 20 мг в сутки. Лечение препаратами осуществлялось в течение 3 месяцев.

Восьмая группа пациентов с тяжелой ХСН получала комбинацию спиронолактона (верошпирон) в дозе 150 мг/сутки и каптоприла в дозе от 25 до 75 мг/сутки на фоне поддерживающего лечения фуросемидом и ди-гоксином. Средняя продолжительность терапии составила 3 недели.

Контрольной группой (IX группа) служили 30 больных с Ш-IV ФК, которым назначались сердечные гликозиды и мочегонные в общепринятых дозировках.

Биоптаты ушка правого предсердия, левого желудочка и грудных мышц, были получены от 36 оперированных больных (средний возраст 45,4+12,5 лет, 25 мужчин и 11 женщин) с ХСН различной этиологии и тяжести (I-IV ФК по NYHA), изучались на световом и электронно-микроскопическом уровнях. В этой группе больных с ХСН ФК I было 14 человек, с ХСН ФК П - 13, с ХСН ФК III-IV - 9.

Сравнение результатов гистологического анализа скелетных • мышц больных с ХСН проводили с данными исследования проб больших грудных мышц, полученных у 8 пациентов без патологии сердца (5 мужчин, 3 женщин, средний возраст 47,2+6,7 лет), поступивших на оперативное лечение в связи с острой хирургической патологией.

Всем больным проводилось общеклиническое обследование, включающее сбор анамнеза и оценку объективных данных, общий анализ крови и мочи, рентгенологическое исследование и электрокардиографию. С целью объективизации данных клинического обследования больных, а

также оценки эффективности проводимого лечения была использована представленная на таблице 5 балльная шкала, предложенная T.Ishiyarria и соавт. (1976).

Комплексное ультразвуковое исследование сердца проводилось с использованием эхокардиографов "DIASONIC" (Израиль) и "ACUSON 128 ХР/10т" (США). Регистрация изображения велась в М-модальном, двухмерном (В) и допплеровском (D) импульсно-волновом и постоянно-волновом режимах (Шиллер Н., Осипов М.А., 1993). Использовались датчики 2,4 МГц и 3,5 МГц. Синхронно осуществлялась запись ЭКГ во П стандартном отведении. Регистрация полученных изображений и результатов обследования проводилась на фоточувствителыюй бумаге.

Определялись следующие показатели: конечные систолические и диастолические размеры (КДР, КСР, см) и объемы (КДО, КСО, мл) ЛЖ, фракция выброса (ФВ, %), толщина межжелудочковой перегородки в диастолу и систолу (МЖПд, МЖПс, мм), толщина задней стенки ЛЖ в диастолу и систолу (ЗСд, ЗСс, мм), масса миокарда ЛЖ (ММ, гр), ударный объем (УО, мл), минутный объем (МО, мл/мин). Использовались также расчетные индексированные к площади поверхности тела показатели: КДОИ (мл/м2), КСОИ (мл/м2), ММИ (г/м2). Относительную толщину стенки (ОТС) левого желудочка рассчитывали: ОТС=(МЖПд+ЗСд)/КДР. Расчет систолического миокардиального стресса (МС в дин/см2) производился по формуле (Wagner S. et al., 1991): МС=АДс х КСР/4 х ЗСс х (1+ЗСс/КСР), где АДс - систолическое артериальное давление. Индекс сферичности (ИС) определяли следующим образом:

В данной работе впервые в клинике был применен метод оценки сократительной способности миокарда у пациентов с ХСН различной этиологии с учетом изменения геометрических свойств ЛЖ. Для оценки сократимости миокарда использовался показатель ФВ/МС, предложенный Taniguchi К. и соавт. (2000), отражающий степень адекватности глобальной систолической функции сердца испытываемой нагрузке при данной геометрии ЛЖ. Рассчитывалось также отношение миокардиаль-ного стресса и индексированного конечного систолического объема — МС/КСОИ. Данный показатель отражает степень участия объема полости ЛЖ в компенсации нагрузки на миокард.

Диастолические свойства левого желудочка изучались при помощи исследования трансмитралыюго диастолического потока (ТМДП) путем определения максимальной скорости трансмитрального диастоличе-ского потока в период раннего наполнения ЛЖ (Ve, м/с), максимальной скорости трансмитралыюго диастолического потока в период позднего наполнения ЛЖ (Va, м/с), отношения максимальных скоростей потоков в период раннего и позднего наполнения (Е/А), времени изоволюмического

расслабления ЛЖ (ВИР, мс).

Эхокардиографическое исследование осуществлялось всем больным, получавшим медикаментозную терапию, дважды - до начала терапии и после курса лечения. Однократно данное исследование выполнено только пациентам, у которых интраоперационно проводилась биопсия отделов сердца и скелетной мускулатуры.

Помимо этого, пациентам с гипертонической болезнью (ГБ) для исключения ИБС проводились велоэргометрическая проба и ультразвуковое исследование состояния сонных артерий.

Для целей гистологического исследования брали эксцизивные биоптаты ушка правого предсердия, левого желудочка, грудных мышц у больных (36 объектов) в ходе кардиохирургических операций. Кусочки тканей фиксировали в 12% растворе нейтрального формалина, дегидратировали в спиртах возрастающей крепости и заливали в парафин-целлоидин. Гистологические срезы толщиной 6-8 мкм после депарафини-рования окрашивали гематоксилином Майера и эозином.

Одновременно с этим, кусочки биоптатов грудной мышцы помещали в жидкий азот. В последующем из них изготавливали криостатные срезы и проводили гистохимическую реакцию для идентификации сук-цинат дегидрогеназы по Нахласу (Пирс Э., 1962). При этом свежезамороженные срезы инкубировали в забуференном растворе сукцината натрия (t° + 37° С), промывали в 10% формалин-соляном растворе, затем промывали в 15° этаноле и заключали в глицерин желатин.

Морфометрический анализ количественных параметров проводили при помощи винтового окуляр микрометра MOB 4У и окулярных сеток Автандилова Г.Г. (1990).

Для электорнно-микроскопического исследования объекты (кусочки ушка правого предсердия, левого желудочка и скелетной мышцы размером 1,5x1,5 мм) фиксировали в 2,5% растворе глютарового альдегида в течение двух часов на холоде (t°+ 4° С). После промывки в трех порциях S-коллоидного буфера с 5% сахарозой (рН=7,2-7,4) в течение 30 минут, материал постфиксировали в 2% растворе четырехоксида осмия (2 часа при температуре + 4° С). В дальнейшем кусочки обезвоживали при комнатной температуре в ацетоне возрастающей крепости и заливали в смолу ЭПОН 812 по прописи Уикли (1975).

Ультратонкие срезы, изготовленные на ультратоме СКВ-5, подвергали двойному контрастированию в насыщенном спиртовом растворе уранилацетата и цитрата свинца по Reynolds (1963). Исследование ультратонких срезов и их фотографирование осуществляли на электронном микроскопе ЭМВ 100 АК при увеличении от х 7000 до х 40000.

Морфометрический анализ проводили на продольных ультратон-

ких срезах кардиомиоцитов (электронограммах) при увеличении 25000 раз. Для подсчетов использовали тестовую сетку с шагом 2,5 мм, которую накладывали на электронограмму. Относительную площадь поверхности (поверхностная плотность) вычисляли по формуле:

s > 2 , и

где Сг - число пересечений тестовых линий с границами исследуемой структуры, Lt - общее количество тестовых пересечений, приходящихся на кардиомиоцит.

Все значения представлены в виде М (среднее) "±т (стандартное отклонение). Статистическая обработка результатов выполнена на персональном компьютере с использованием пакета прикладных программ «Statistica - 5.0 for Windows» (StatSoft.Inc, 1995).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИСССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты исследования подтверждают, что развитие ХСН у больных ИБС, ГБ, дилатационной кардиомиопатией (ДКМП), пороками сердца (ПС) сопровождается изменением прежде всего геометрических показателей левого желудочка и увеличением массы миокарда. У пациентов ИБС уже при ХСН ФК I отмечено повышение ММИ на 40,5+2,3% (р<0,01), а у пациентов ГБ и ПС на 78,1±2,6% и 48,2+3,5% (р<0,01) соответственно.

По мере прогрессирования ХСН установлено достоверное изменение размеров и объемов сердца, изменение относительной толщины стенки ЛЖ. Развитие эксцентрической гипертрофии у больных ИБС и ДКМП сочеталось с увеличением полости и снижением ОТС, данный отдел сердца приобретал все более гемодинамически невыгодную шарообразную форму. Так, индекс сферичности у больных с ХСН на фоне ИБС и ДКМП при ФК П составил 0,65±0,03 и 0,68±0,04 (р<0.01), при ФК IV 0,71±0,02 и 0,78+0,04 (р<0,01) соответственно.

Стимулом к дальнейшей дилатации полости и увеличению массы миокарда, вне зависимости от этиологии, являлось возрастание миокар-диального стресса. Обнаружена тесная корреляция между уровнем МС и индексом массы миокарда - г = 0,591 (р<0,01). Установлено, что характер основного заболевания определяет тип ремоделирования сердца на ранних этапах развития ХСН. Так при ИБС, ДКМП, недостаточности митрального и аортального клапанов отмечается изначально эксцентрическая гипертрофия ЛЖ, в то время как при ГБ, стенозе устья аорты ремодели-рование начинается по типу концентрической гипертрофии.

С прогрессированием сердечной декомпенсации у всех больных, вне зависимости от этиологии, развиваются изменения структурно-

геометрического статуса ЛЖ, характерные для эксцентрической гипертрофии. Так, среди больных с ХСН ФК1 на фоне ГБ эксцентрическая гипертрофия ЛЖ отмечена в 22,5%, а при ФК Ш - в 51% случаев. Установлено, что при ХСН любой этиологии изменение структурно-геометрических показателей ЛЖ тесно коррелирует с тяжестью клинической симптоматики - КДОИ (г=0,58; р<0,01), КСОИ (г=0,57; р<0,01), МС (г=0,61; р<0,01), ИС (г=0,55; р<0,01), ОТС (i= -0,57; р<0,01). Эти результаты согласуются с позицией других авторов о самостоятельной патогенетической роли ремоделирования сердца при данном заболевании (Фло-ря В.Г. и соавт., 1995,1997; Cohn J.N., 1995,2001; Devereux R.B., 1995).

Вместе с тем в нашем исследовании получены новые данные, отличающиеся от общепринятых представлений об оценке функционального состояния сердца и, в частности, состояния сократительной способности миокарда ЛЖ при ХСН. В данном вопросе, на наш взгляд, имеется существенное противоречие. С одной стороны, известно, что развитие патологической гипертрофии миокарда сопровождается рядом процессов, обусловливающих его функциональную неполноценность (Feldman A.M., 1993; Copper G 4th, 1997). С другой стороны у пациентов с легкой и умеренной ХСН, особенно на фоне ГБ, отсутствуют снижение фракции выброса и нарушения показателей центральной гемодинамики. Имеются также сведения о том, что пациенты, у которых выявляется низкая фракция выброса, зачастую способны выполнять значительную физическую нагрузку и имеют низкий функциональный класс ХСН (LeJemtel T. et al., 1994).

В данном исследовании впервые предпринята попытка разрешения данного противоречия путем рассмотрения глобальной сократительной функции сердца с позиций ее соответствия геометрии ЛЖ. Поскольку повреждающее воздействие ремоделирования на ЛЖ реализуется через увеличение миокардиального стресса, для оценки сократимости миокарда использовался показатель ФВ/МС, предложенный Taniguchi К. и соавт. (2000), отражающий степень адекватности систолической функции сердца испытываемой нагрузке при данной геометрии ЛЖ.

При анализе результатов исследования обнаружено, что ремоде-лирование ЛЖ в процессе развития ХСН сопровождается неуклонным снижением контрактильности миокарда, проявляющимся во все большем несоответствии глобальной сократительной способности ЛЖ испытываемой, при его данной геометрической форме, нагрузке на миокард. Так, снижение показателя ФВ/МС уже у пациентов ФК I ХСН на фоне ИБС составило 13,9+1,3% (р<0,01), а на фоне ГБ и ПС - 45,3+2,1% и 38,5+1,9% (р<0,01) соответственно и продолжалось по мере увеличения ФК. Обращает на себя внимание более выраженное нарушение сократимости мио-

карда у пациентов гипертонической болезнью и пороками сердца по сравнению с больными ИБС. При этом обнаружена более тесная корреляционная связь тяжести клинических проявлений ХСН с данным показателем, чем с фракцией выброса ЛЖ. Суммарный коэффициент корреляции фракции выброса и ФК ХСН по всем группам больных составил: г = 0,415; р<0,05, а ФВ/МС и ФК ХСН: г = 0,622; р<0,01. Он был сопоставим с коэффициентом корреляции Е/А и ФК ХСН: г = 0,635; р<0,01.

У всех групп пациентов выявлена также тесная взаимосвязь ФВ/МС со структурно-геометрическими показателями ЛЖ: ММИ (г = -0,55; р<0,01), КДОИ (г = -0,67; р<0,01), ОТС (г = 0,65; р<0,01) и ИС (г = -0,62; р<0,01), что отражает зависимость контрактильной способности миокарда от формы ЛЖ и его массы вне зависимости от этиологии. Поэтому наличие у пациента нормальной ФВ еще не говорит об отсутствии снижения сократимости миокарда, если имеются структурно-геометрические нарушения ЛЖ. И с другой стороны, при наличии у двух пациентов одинаковых числовых значений ФВ, более выраженное нарушение сократительной способности миокарда и высокий ФК ХСН будет наблюдаться у пациента с наиболее тяжелыми изменениями геометрии ЛЖ.

Таким образом, полученные данные, на первый взгляд, противоречат общепринятой концепции, согласно которой, развитие ХСН при концентрической гипертрофии, например при ГБ, связывают в основном только с диастолической дисфункцией ЛЖ. Однако нам представляется, что данный вопрос является скорее методологическим, нежели патофизиологическим. Фракция выброса - используемый в настоящее время, и по сути единственный, общепринятый показатель сократительной способности ЛЖ довольно слабо коррелирует с тяжестью ХСН и практически не отражает функциональное состояние миокарда в зависимости от выраженности ремоделирования сердца. Поэтому представления о ведущей роли диастолической дисфункции при ХСН сформировались, на наш взгляд, на фоне отсутствия в клинике методики оценки сократимости миокарда, учитывающей изменения геометрии ЛЖ, т. е. отвечающей современным взглядам на патогенез сердечной недостаточности.

При исследовании диастолической функции установлено, что независимо от этиологии заболевания и вида гипертрофии ЛЖ, по мере развития ремоделирования и прогрессирования ХСН, происходит закономерная динамика структуры диастолического наполнения от «гипертрофического» до «рестриктивного» типов.

В нашем исследовании также отмечалась высокая корреляционная связь Е/А с функциональным классом ХСН (рис. 1). Однако данная зависимость не является линейной и увеличение отношения Е/А может про-

исходить как при нарастании клиники ХСН, так и при уменьшении тяжести декомпенсации, трактовать изменение этого показателя предлагалось ранее с учетом динамики ФК ХСН.

р<0.01 Correlation: г »• ,63472

FK(NYHA)

Рис. 1. Зависимость структуры диастолы (Е/А) от тяжести симптомов сердечной недостаточности (FK).

Поэтому важным было, на наш взгляд, изучить характер взаимосвязи структуры диастолы и геометрических показателей ЛЖ, т. к. показанное авторами (Агеев Ф.Т. и соавт., 1994, 1995; Nishimura RA., Tajik A.J., 1997) наличие корреляции между этими показателями отражает лишь общую направленность исследуемого взаимодействия. Тем более что в литературе мы также не встретили работ, посвященных изучению данной проблемы.

Материалы исследования позволили впервые установить характер взаимосвязи структуры диастолического наполнения (Е/А) и геометрических показателей ЛЖ. Отмечена не только их довольно тесная взаимосвязь, но и обнаружен ее нелинейный параболический характер при всех исследованных в данной работе заболеваниях (рис. 2).

Результаты исследования показывают, что повышение отношения Е/А, сопровождающееся увеличением размера и объема ЛЖ, характеризует нарастание тяжести ХСН и наоборот снижение Е/А при уменьшении размера ЛЖ, сопровождается снижением ФК ХСН.

Необходимо отметить, что увеличение числовых значений Е/А может происходить и при значительном уменьшении размера и объема

Рис. 2. Взаимосвязь между ФК ХСН, структурой диастолы (Е/А) и диастолическим размером ЛЖ (КДР)

Подобные взаимоотношения связывают и другие параметры геометрии ЛЖ (например, ОТС) со структурой диастолического наполнения ЛЖ(рисЗ).

Рис. 3. Взаимосвязь изменений ОТС ЛЖ и структуры диастолического наполнения (Е/А).

Знание характера этого соотношения дает клиницисту практический инструмент в оценке как степени выраженности диастолической дисфункции, так и динамики состояния пациента. А именно в ситуациях, когда спонтанно или под влиянием лечения произошло повышение числового значения Е/А и приходится дифференцировать нормальный спектр трансмитрального потока от псевдонормального.

Таким образом, диастолическая функция сердца в значительной степени определяется геометрической формой левого желудочка. Обнаружение у пациента при обследовании отношения Е/А в пределах нормальных числовых значений при наличии изменений геометрии ЛЖ должно трактоваться как нарушение структуры диастолы по псевдонормальному типу. А положительная динамика ФК ХСН и, одновременно с этим, увеличение отношения Е/А, невозможны без благоприятных изменений геометрии левого желудочка.

Исследование характера взаимосвязи Е/А и показателей геометрии ЛЖ позволило также предложить метод косвенной оценки состояния диастолической функции сердца в случаях, когда допплерэхокардиогра-фическое обследование мало информативно, например, при мерцательной аритмии.*

180 - - . .. - . . —

160 -

140 -

120 - У Ч - /

100 . <<

80 - V®- ч

60 -

40 -

20 -

0

N Ф К 1 Ф К II Ф К III Ф К IV

■ E/A —t—МС/КСОИ

Рис. 4. Динамика Е/А и МС/КСОИ у больных ХСН на фоне ИБС (N -нормальные значения показателей (приняты за 100%)).

Было установлено, что показатель МС/КСОИ, отражающий степень участия объема полости в компенсации насосной функции ЛЖ, проделывает в противофазе, по мере нарастания ХСН, ту же эволюцию, что и Е/А (рис. 4).

Исследование взаимосвязи сократительной способности миокарда

и диастолической функции ЛЖ показало, что нет значимой корреляции между глобальной сократительной функцией ЛЖ (ФВ) и структурой диа-столического наполнения. Однако нарушения диастолической функции все же достаточно тесно связаны с контрактильной способностью миокарда, преломленной сквозь призму изменения геометрии ЛЖ - ФВ/МС. При корреляционном анализе этих взаимоотношений выявлена достоверная зависимость средней силы между Е/А и ФВ/МС (г=0,44; р<0,01).

Важным, все же, представляется не только сам факт данной связи, но и структура этих взаимоотношений, которая также носит нелинейный характер(рис.5).

корреляция: г=о .44; р<0.001 4.0,----

0,2 0,4 0,6

ФВ/МС

Рис. 5. Взаимосвязь показателей систолической (ФВ/МС) и диастолической (Е/А) функции ЛЖ у больных ИБС (0-ГУФК ХСН). (Н - нормальный тип; Г - гипертрофический, П - псевдонормальный, Р - рестриктивный типы диастолической дисфункции)

Таким образом, полученные нами данные в значительной степени согласуются с результатами экспериментальной работы Litwin S.E. et э1. (1995) и говорят о параллельном и одновременном нарушении систолической и диастолической функций при ХСН. Отдельное рассмотрение нарушений систолической и диастолической функций не может в должной мере служить критерием тяжести сердечной недостаточности.

Результаты исследования свидетельствуют о единстве и взаимозависимости геометрии и функции сердца, процесс изменения которых при ХСН и обозначается как ремоделирование. Именно изменения геометрии сердца в процессе развития и прогрессирования ХСН во многом

определяют нарушения функционального статуса. Полученные данные позволяют постулировать следующее положение: любое отклонение от нормы структурно-геометрических параметров ЛЖ влечет за собой нарушение его систолической и диастолической функций.

Выявлено что, несмотря на имеющиеся количественные различия показателей ремоделирования ЛЖ, динамика этого процесса и функциональные нарушения при различных заболеваниях имели общие закономерности. Поэтому роль этиологического фактора, на наш взгляд, можно свести к определению исходного типа ремоделирования ЛЖ (рис 6).

Рис. 6. Изменение структуры диастолического наполнения (Е/А) в процессе развития ремоделирования ЛЖ и ХСН.

Примечание: КГТ - концентрическая гипертрофия ЛЖ; ЭГТ - эксцентрическая гипертрофия ЛЖ.

Таким образом, данные исследования показывают, что ремодели-рование сердца нельзя рассматривать как истинно адаптивный процесс, поскольку изменение геометрических параметров ЛЖ и связанное с этим возрастание нагрузки на миокард само по себе является существенным стимулом прогрессирования ХСН без дополнительного воздействия этиологического фактора. Данное положение подтверждается также результатами гистологического исследования эксцизивных биоптатов ЛЖ.

Сравнительное исследование биоптатов ЛЖ и ушка правого предсердия (ПП), методами световой и электронной микроскопии, позволило выяснить, какие структурные нарушения возникают именно в связи с прогрессированием ХСН и самого процесса ремоделирования.

Выбор миокарда ПП в качестве материала исследования и своеобразного контроля был сделан по двум причинам. Во-первых: относительная простота забора материала, поскольку при подключении аппарата искусственного кровообращения отсекают часть ушка ПП. Во-вторых: ПП является отделом сердца практически не подвергающимся воздействию этиологического фактора (например, ишемии), но в достаточной мере испытывающим нейрогуморальные и гемодинамические влияния, связанные с развитием и прогрессированием ХСН, которыми и обусловлены его морфологические изменения.

Обнаружено что, начиная с ранних стадий ХСН ремоделирование приводит к тяжелым морфологическим изменениям сердца, как на тканевом, так и на клеточном и ультраструктурном уровнях. Это проявлялось, прежде всего, в изменении клеточно-стромального соотношения. Так, процент фиброзирования миокарда ЛЖ и ПП при ФК I ХСН составил 11,9+2,3% и 12,1+1,8%, при ФК II - 20,2+4,1% и 18,7+2,1% (р<0,05 в сравнении с предыдущим ФК), при ФК Ш-IV - 32,3+3,7% и 31,2+4,2% (р<0,05) соответственно. При этом отсутствовали достоверные отличия по процентному содержанию соединительной ткани между ЛЖ и ушком правого предсердия, а коэффициент корреляции между этими отделами по данному показателю составил - г=0,71; р<0,01.

Таким образом, полученные результаты в большей степени согласуются с данными Непомнящих Л.М. и соавт. (2001, 2002) и Maisch В. (1996), чем Marijianowski M.M. et al. (1997) и говорят о диффузном фиб-розировании миокарда различных отделов сердца при ХСН, степень выраженности которого определяется тяжестью декомпенсации.

Установлено, что ремоделирование миокарда при ХСН сопровождается значительной гипертрофией кардиомиоцитов (КМЦ) как ЛЖ, так и ушка правого предсердия. Несмотря на достоверные отличия числовых значений диаметра КМЦ между ПП и ЛЖ, выявлена тесная корреляция между этими отделами по темпам увеличения данного показателя (г=0,56;

р<0,01). Гипертрофия КМЦ не сопровождалась адекватной гиперплазией митохоцдриалыюго аппарата: снижение поверхностной плотности этих органелл в КМЦ ЛЖ и ПП составило при ХСН ФКП58% и 42% (р<0,05), при ФК Ш-1У 67% и 50% (р<0,05) соответственно (табл. 3).

По мере нарастания степени тяжести ХСН установлены также существенные качественные изменения митохондрий: наблюдались явления разрушения крист, "размывание" их рисунка, митохондриальный матрикс становился электронно-плотным с осьмиофильными гранулярными включениями.

По мере прогрессирования ХСН и ремоделирования сердца отмечено нарастание ультраструктурного гетероморфизма КМЦ и процессов клеточной дегенерации. Обнаружена частичная дискомплексация сарко-меров, фрагментация их, отмечены значительные зоны запустевания цитоплазмы, локальные истончения и обширная утрата сократительных нитей. Данные процессы выявлены как в КМЦ левого желудочка, так и ушка правого предсердия. У больных с ХСН ФК П-Ш-1У обнаружены участки повреждения базальной мембраны предсердных и желудочковых сердечных миоцитов, а у пациентов ФК Ш-1У также и признаки локальных повреждений «промежуточных» и десмосомальных межклеточных контактов. Наиболее выраженными эти изменения были при ОТС ЛЖ менее 0,3.

Таблица 3.

Поверхностная плотность (в отн. ед.) миофибрилл и митохондрий кар-диомиоцитов правого предсердия - А и левого желудочка - Б у больных

ХСН

А Б

ФК миофибриллы митохондрии миофибриллы митохондрии

I (п=14) 2,62+0,04 1,80+0,01 3,81+0,03** 2,29+0,03**

II (п=12) 3,01±0,03* 0,71+0,01* 4,01+0,04** 1,40+0,04*' **

Ш-1У (п=10) 2,44+0,04* 0,62+0,02* 3,52+0,01*' ** 1,20+0,01*' **

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с предыдущим Ф К; ** - р<0,05 по

сравнению с аналогичным показателем в правом предсердии.

Обращает на себя внимание отсутствие различий морфологической картины в зависимости от этиологии ХСН. Определяющими факторами были степень ремоделирования ЛЖ и тяжесть ХСН.

Впервые показано, что эхокардиографические показатели, свой-

ственные ремоделированию левого желудочка при ХСН, коррелируют с морфологическими нарушениями миокарда на тканевом, клеточном и субклеточном уровнях. Так, корреляционный анализ выявил тесную зависимость степени фиброзирования миокарда и следующих структурно-функциональных показателей ЛЖ: МС/КСОИ (г= -0,50; р<0,01), ВДОИ (г= 0,51; р<0,01), ФВ/МС (i= -0,49; р<0,01), Е/А (i= 0,52; р<0,01), ММИ (г= 0,42; р<0,05). Установлена также достоверная зависимость средней силы между относительной площадью занимаемой митохондриями в КМЦ (поверхностная плотность) и следующими структурно-функциональными показателями ЛЖ: ФВ/МС (г= 0,44; р<0,01), МС/КСОИ (г= 0,43; р<0,01), Е/А (г= -0,41; р<0,01), ОТС (г= 0,41; р<0,05), ММИ (г=-0,39; р<0,05).

Эти результаты имеют принципиальный характер в плане оценки перспектив развития заболевания и позволяют предложить, в дополнение к принятой недавно классификации ХСН (ОССН, 2002), ряд критериев стадий сердечной декомпенсации, основанных на структурно-функциональных изменениях ЛЖ

Так наличие дезадаптивного ремоделирования ЛЖ является, по классификации ОССН, отличительной чертой ХСН ПБ ст. от IIA ст. И если у пациентов с концентрической гипертрофией критерием перехода адаптивного ремоделирования в дезадаптивное является развитие эксцентрической гипертрофии (Беленков Ю.Н., 2002), то у пациентов с изначально эксцентрической гипертрофией ЛЖ (например при ИБС) таковые критерии отсутствуют. На основании выявленных в данном исследовании клинико-морфологических параллелей, можно предложить следующие структурно-функциональные критерии дезадаптивного ремоделирования у данных пациентов: ОТС < 0,32, ФВ/МС < 220, МС/КСОИ < 5, индекс сферичности > 0,68, ММИ > 180 г/м2, КДОИ >116 мл/м2, КСОИ > 70 мл/м2, Е/А > 1,5.

Признаком ХСН I ст. по той же классификации является наличие бессимптомной дисфункции ЛЖ. Поскольку, согласно полученным результатам, любое изменение геометрии ЛЖ (концентрическая или эксцентрическая гипертрофия) влечет за собой нарушение его функционального статуса, то это и будет, при отсутствии клиники ХСН, являться критерием I ст. недостаточности сердца.

Таким образом, для пациентов с ХСН IIA ст. будет характерным при наличии симптомов недостаточности сердца изменение геометрии ЛЖ по типу концентрической гипертрофии или, при изначально эксцентрической гипертрофии, следующие значения показателей: ОТС 0,40 -0,32, ФВ/МС > 220, МС/КСОИ > 5, индекс сферичности 0,61 - 0,68, ММИ 120 -180 г/м2, КДОИ 92 -116 мл/м2, КСОИ 28 - 70 мл/м2, Е/А < 1,5.

В результате исследования установлено также, что ремоделирова-ние скелетной мускулатуры при ХСН характеризуется гипертрофией миофибриллярного аппарата части волокон. Так, отмечено увеличение диаметра волокон I типа, в норме являющимися тонкими, при ХСН ФК I на 119%, (р<0,01) при ФК II и ФК Ш-1У на 336% и 460% (р<0,01) соответственно. По мере увеличения тяжести ХСН возрастает квота волокон П типа (с низким содержанием окислительных ферментов). У пациентов контрольной группы соотношение волокон I и II типов было 64,2+2,1% и 35,8+2,4%, при ХСН ФК I - 61,0+2,8% и 39,0+2,7% (р<0,05), при ФК П -54,7+1,7% и 45,3+3,1% (р<0,05), при ФК Ш-!У - 37,8+1,9 и 62,2+3,3% (р<0,01) соответственно.

Обнаружено прогрессирующее нарушение клеточно-стромалыюго соотношения и наличие корреляционной зависимости фиб-розирования скелетной мышцы и миокарда (г = 0,57; р<0,01) при хронической сердечной недостаточности.

Электронно-микроскопический анализ исследованных мышечных волокон позволил получить дополнительные данные о прогрессировании процессов гипертрофии миосимпластов соответственно тяжести ХСН. Как и в миокарде, указанные процессы протекали на фоне ультраструктурных повреждений мембранных элементов и дискомплексации мио-фибрилл. Миофибриллы, особенно в саркомерных районах, подвергались выраженному разрыхлению, они изменяли продольную ориентацию и располагались под углом. Митохондрии набухали и вакуолизировались, в ряде случаев они трансформировались в аутофагосомы.

Указанные процессы достигали максимума у больных с ФК Ш-!У ХСН. У таких пациентов дискомплексация присарколеммальных мио-фибрилл приводила не только к изменению их продольной ориентации, но и к их фрагментации. В этих участках имело место выраженное просветление саркоплазмы. Необходимо особо подчеркнуть то обстоятельство, что при ХСН ФК I и ФК II в зонах дискомплексированного миофибриллярного аппарата отмечалось скопление большого количества свободных рибосом. При ХСН ФК Ш-!У рибосомальные структуры в этой области не регистрировались.

Таким образом, ремоделирование скелетной мускулатуры при ХСН характеризуется гипертрофией миофибриллярного аппарата, сопровождающейся, однако, его неполноценностью. Это проявляется прогрессирующим нарастанием процессов клеточной дегенерации, снижением энергообеспеченности клетки и развитием недостаточности процессов внутриклеточной регенерации. Возрастающая по мере развития ХСН квота волокон с низким содержанием окислительных ферментов и прогрессирующий фиброз мышечной ткани являются, на наш взгляд, основ-

ной причиной снижения толерантности к физической нагрузке таких больных.

Результаты исследования позволили впервые получить данные об однонаправленности процессов ремоделирования миокарда и скелетной мускулатуры при ХСН. Более того, данные процессы протекают синхронно, что позволяет говорить о едином механизме ремоделирования мышечной ткани при ХСН. В этой связи необходимо еще раз подчеркнуть тот факт, что, как и в миокарде, мы находим явления прогрессирующей гипертрофии скелетной мышечной ткани по мере нарастания клиники ХСН в то время как известно, что развитие ХСН сопровождается снижением толерантности к нагрузке и гиподинамией больных. Поэтому, вероятно, ведущим фактором, лежащим основе ремоделирования как миокарда, так и скелетной мышцы, является несбалансированная активность нейрогуморальных систем (в основном РААС и СНС).

Имеющиеся в настоящее время публикации об успешном применении физических тренировок в лечении пациентов с ХСН (Coats A J. S. et al., 1990; Hambrecht R. et al., 1995; Осипова И.В. и соавт., 2002) и о положительном воздействии умеренных физических нагрузок не только на функциональный и нейрогуморальный статус, качество жизни, но и»на ремоделирование ЛЖ (Чумакова Г.А и соавт., 2002) также созвучны полученным в нашем исследовании данным о строгом параллелизме и взаимосвязи морфофункциональных изменений миокарда и скелетной мышцы при данной патологии.

Однако основным методом лечения ХСН является проведение медикаментозной коррекции клинических проявлений, а также, имеющихся при данном заболевании, нейрогуморальных и функциональных нарушений. Поэтому задачей данного исследования явилась оценка эффективности лечения пациентов с ХСН основными группами лекарственных средств с учетом динамики структурно-геометрических показателей левого желудочка.

Анализ результатов лечения показал, что использование атенолола и нифедипина в виде монотерапии у больных с легкой и умеренной ХСН (ФК I-II) приводило к снижению тяжести декомпенсации, выраженной Е баллах, на 61,6+3,1% (р<0,01) и 59,5+4,3% (р<0,01) соответственно и клиническая эффективность указанных препаратов у данной категории пациентов была сопоставима с таковой при лечении ингибиторами АПФ (62,1+3,5%; р<0,01) и лозартаном (62,5+2,9%; р<0,01).

Обращает внимание, что положительная клиническая динамика сопровождалась выраженными изменениями структурно-функционального статуса ЛЖ. Так, снижение гемодинамического миокар-диального стресса под влиянием лечения атенололом составило 20,6+3,9%

(р<0,01), под влиянием коринфара, ингибиторов АПФ и лозартана -25,9+4,8% (р<0,01), 19,5+4,6% (р<0,01), 20,3+3,4% (р<0,01) соответственно. Обнаружено также увеличение контрактильности миокарда ЛЖ (ФВ/МС) на 26,7+4,3% (р<0,01), 32,1+4,9% (р<0,01), 25,9+4,8% (р<0,01) и 33,1+5,1% (р<0,01) соответственно. Необходимо отметить отсутствие достоверных отличий в динамике основных структурно-геометрических показателей под влиянием лечения указанными препаратами у пациентов с ХСН ФК1-П.

Иная картина наблюдалась у пациентов с тяжелой ХСН (ФК Ш-IV). Так, на фоне терапии коринфаром тяжесть декомпенсации ХСН (Е баллах) после курса лечения снижалась достоверно меньше, чем в контрольной группе - 6,67+0,42 и 5,98+0,36 (р<0,05). Это происходило на фоне прогрессирования эксцентрического ремоделирования ЛЖ (увеличение КДОИ на 10,5+1,9% (р<0,05), снижение ОТС на 11,9+2,3% (р<0,05)), снижения сократимости миокарда (ФВ/МС) на 12,1+2,6% (р<0,05) и развития нарушения диастолической функции сердца по рестриктивному типу.

Эти данные во многом согласуются с результатами Шатковского Н.П. и Моисеева B.C. (1992), полученными при изучении влияния лечения антагонистами кальция на структурно-функциональное состояние и клиническое течение ХСН у больных. Авторами было показано, что эффективность лечения БКК в значительной мере зависит от исходной выраженности ремоделирования ЛЖ и его типа.

При анализе результатов комбинированной терапии этиологически гомогенной группы пациентов (ХСН на фоне ГБ) также обнаружено отрицательное влияние БКК на клиническое течение и структурно-функциональные показатели ЛЖ у пациентов с дезадаптивным ремоде-лированием, при этом комбинация ИАПФ с антагонистами кальция группы нифедипина не способна нивелировать негативные эффекты последних.

Лечение атенололом сопровождалось ухудшением клинического статуса и отрицательной динамикой структурно-функциональных показателей ЛЖ у 16% больных с выраженной ХСН, у 46% пациентов по окончании курса лечения отсутствовала значимая динамика клинических симптомов и показателей ремоделирования сердца и только у 38% больных отмечено уменьшение тяжести проявлений ХСН и снижение выраженности эксцентрической гипертрофии. Обнаружено, что положительные результаты при лечении атенололом были достигнуты у пациентов с исходной частотой сердечных сокращений выше 105 уд. в мин. Таким образом, не удалось получить сведений подтверждающих целесообразность приме-нения-адреноблокаторов у всех пациентов тяжелой ХСН

Лечение ингибиторами АПФ и козааром привело к практически

одинаковому снижению тяжести декомпенсации ХСН: на 58,7+2,6% (р<0,01) и 59,5+2,2% (р<0,01). Анализ полученных данных показал также, что эффективность ИАПФ и лозартана в плане их влияния на структурно-геометрические и функциональные показатели ЛЖ у пациентов ХСН в значительной мере зависит от тяжести ремоделирования сердца на момент начала лечения.

Более выраженная положительная динамика указанных показателей обнаружена у пациентов с легкой и умеренной ХСН, у которых в большинстве случаев наблюдалось адаптивное ремоделирование ЛЖ. У пациентов с тяжелой сердечной декомпенсацией лечение ИАПФ и лозар-таном, хотя и приводило к положительным сдвигам структурно-функциональных показателей левого желудочка, однако степень этих изменений была значительно ниже, чем при лечении больных с умеренной ХСН.

Данные нашего исследования также показывают, что более полная блокада РААС, осуществляемая комбинированным применением ИАПФ и блокатора избыточной активности альдостерона - спиронолак-тона, вызывает торможение ремоделирования ЛЖ и является оптимальной при лечении пациентов с тяжелой ХСН.

Результаты исследования показали высокую эффективность коротких курсов лечения пациентов с тяжелой рефрактерной ХСН неглико-зидным инотропным препаратом добутамином. Обращает на себя внимание, что лечение добутамином привело к тем же результатам, что и комбинированная терапия ИАПФ и верошпироном (снижение декомпенсации на 59,1+3,1%) и сопровождалось положительной динамикой как структурно-геометрических, так и функциональных показателей ЛЖ (увеличение ФВ/МС на 28,4+2,9% и ОТС на 6,5±1,9%, снижение КДОИ на 9,6+1,9%), однако данные результаты были достигнуты в более короткие сроки -10-14 дней.

Таким образом, в заключение необходимо еще раз подчеркнуть, что эффективность медикаментозной терапии пациентов с ХСН во многом определяется способностью препарата положительно влиять на структурно-геометрические параметры ЛЖ, что в свою очередь зависит также от выраженности ремоделирования сердца на момент начала лечения.

ВЫВОДЫ

1. Развитие ХСН у больных ИБС, гипертонической болезнью, дилата-ционной кардиомиопатией и пороками сердца сопровождается структурно-геометрическими изменениями левого желудочка, которые лежат в основе нарушения функции сердца. Связанное с изменением геомет-

рических параметров возрастание нагрузки на миокард является самостоятельным стимулом прогрессирования ХСН без дополнительного воздействия этиологического фактора.

2. Функциональное состояние сердца находится в тесной зависимости от его структурно-геометрических параметров. Адекватная систолическая и диастол ическая функции левого желудочка невозможны без нормальной геометрической формы этого отдела.

3. Ремоделирование левого желудочка в процессе развития ХСН любой этиологии сопровождается неуклонным снижением контрактильно-сти миокарда, проявляющемся, начиная с ранних стадий, во все большем несоответствии глобальной сократительной способности левого желудочка испытываемой нагрузке на миокард.

4. Взаимосвязь структуры диастолического наполнения и геометрических показателей левого желудочка носит нелинейный характер. При этом независимо от исходного типа гипертрофии, по мере ремоделиро-вания сердца и прогрессирования ХСН, происходит закономерная динамика развития диастолической дисфункции от «гипертрофического» до «рестриктивного» типов.

5. Ремоделирование миокарда при ХСН любой этиологии характеризуется нарушением клеточно-стромального соотношения и гипертрофией миофибриллярного аппарата кардиомиоцитов, сопровождающейся их функциональной неполноценностью. Это проявляется прогрессирующим нарастанием процессов субклеточной дегенерации, снижением энергообеспеченности клеток и лимитированием процессов внутриклеточной регенерации.

6. Эхокардиографические показатели, свойственные ремоделирова-нию левого желудочка при ХСН, тесно коррелируют с нарушениями морфологии миокарда на тканевом, клеточном и ультраструктурном уровнях.

7. Ремоделирование скелетной мускулатуры при ХСН также характеризуется гипертрофией миофибриллярного аппарата и его функциональной дестабилизацией. Однонаправленность и синхронность морфологических изменений миокарда и миосимпластов, свидетельствует о едином механизме ремоделирования поперечно-полосатой мышечной ткани сердечного и скелетного типов при ХСН.

8. Клиническая эффективность препаратов, применяемых для лечения ХСН, тесно связана с их способностью положительно влиять на структурно-геометрические показатели левого желудочка, которая в свою очередь зависит от типа и выраженности ремоделирования на момент начала терапии.

9. Нет достоверных отличий в клинической эффективности ингибито-

ров АПФ, лозартана, атенолола и коринфара-ретарда у пациентов с легкой ХСН, у которых выявляется в основном адаптивный характер ремо-делирования левого желудочка. 10. У пациентов с выраженной ХСН, имеющих в основном дезадаптив-ное ремоделирование левого желудочка, наиболее эффективны ингибиторы АПФ, лозартан и комбинация ингибиторов АПФ и спиронолакто-на.

И. Стимулятор^-адренорецепторов добутамин при курсовом лечении больных с тяжелой ХСН уменьшает степень выраженности эксцентрического ремоделирования левого желудочка, что приводит к улучшению как систолической, так и диастолической функций сердца. 12. Комбинация ингибиторов АПФ и антагонистов кальция группы ни-федипина неспособна нивелировать отрицательные эффекты последних у пациентов с дезадаптивным ремоделированием левого желудочка.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для уточнения тяжести хронической сердечной недостаточности, оценки стадии процесса и эффективности проводимой терапии целесообразно использовать комплексные показатели ремоделирования, отражающие степень соответствия функции левого желудочка его структурно-геометрическим изменениям.

2. Учитывая, что взаимосвязь структуры диастолы и геометрии левого желудочка носит нелинейный характер, оценка динамики диастоличе-ской функции сердца должна осуществляться с учетом направленности изменений показателей ремоделирования.

3. Характер взаимосвязи изменений структуры диастолы и показателя МС/КСОИ при ХСН позволяет использовать МС/КСОИ для косвенной оценки диастолической функции ЛЖ, когда применение допплерэхо-кардиографии невозможно, например, при мерцательной аритмии.

4. При дифференциации между нормальным и псевдонормальным типами диастолического наполнения необходимо исходить из анализа степени структурно-геометрических изменений ЛЖ. При наличии значительных изменений геометрии левого желудочка и выраженного снижения контрактильности миокарда (ФВ/МС) спектр трансмитрального диастолического потока должен рассматриваться как псевдонормальный.

5. Ингибиторы АПФ, лозартан, селективные^блокаторы и пролонгированные формы антагонистов кальция группы нифедипина показаны в виде монотерапии пациентам с легкой ХСН у которых выявляется адаптивное ремоделирование левого желудочка.

6. Пациентам с дезадаптивным ремоделированием левого желудочка

не показано лечение антагонистами кальция группы нифедипина, а применение^ блокаторов в комбинации с ингибиторами АПФ возможно в случаях выраженной тахикардии.

7. Селективный Jg-адреностимулятор добутамин необходимо применять короткими курсами (5-7 инфузий) у пациентов с тяжелой ХСН (IV ФК) при прогрессировании декомпенсации и рефрактерности к проводимой поддерживающей терапии.

8. Для длительного лечения пациентов с тяжелой ХСН, имеющих де-задаптивное ремоделирование сердца показана комбинация ингибиторов АПФ и спиронолактона, что позволяет оптимально воздействовать на структурно-функциональное состояние левого желудочка.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Comparative effects of acute and long-term therapy with dobutamine in congestive heart failure.// J. Heart Failure, 1993, Vol. 1, Abstr. Suppl., № 994. Соавт.: Tenchurina L.R., Saifutdinov R.I.

2. Новые подходы к лечению сердечной недостаточности.// В сборн. научн. трудов ученых Оренбургского мед. института «Актуальные вопросы теоретической и клинической медицины». Оренбург, 1994, Т. ХХГХ, С. 135-139. Соавт.: КоцЯ.И., Сайфутдииов Р.И., Тенчурина Л.Р.

3. Лечение больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью добутаминомУ/ Кардиология, 1995, Т. 35, № 2, С. 32-35. Соавт.: Коц Я.И., Вдовенко Л.Г., Сайфутдинов Р.И.

4. Изменение гемодинамики и показателей ремоделирования сердца у больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью под влиянием лечения каптоприлом и спиронолактономУ/ Тезисы международной конференции: «Хроническая сердечная недостаточность». Оренбург, 1998, С. 29. Соавт.: Олекс Т.К., Вдовенко Л.Г., Зотин А.В.

5. Добутамин в лечении больных с рефрактерной сердечной недоста-точностьюУ/ Тезисы международной конференции: «Хроническая сердечная недостаточность». Оренбург, 1998, С. 82. Соавт.: Бро Т.С., Олекс Т.К., Лаврик А.А., Лень О.В.

6. Использование пролонгированных форм блокаторов кальциевых каналов при хронической сердечной недостаточности.// Тезисы международной конференции: «Хроническая сердечная недостаточность». Оренбург, 1998, С. 154, Соавт: Тенчурина Л.Р., Никонов Г.С.

7. Динамика показателей ремоделирования и сократимости левого желудочка у больных с резистентной к лечению салуретиками хронической сердечной недостаточностью.// Артериальная гипертензия, 1998, Т. 4, №

I, С. 42. Соавт.: Зотин А.В., Бро Т.С., Олекс Т.К.

8. Апоптоз и его роль в ремоделировании миокарда при хронической сердечной недостаточностиУ/ Материалы VI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва, 1999, С. 180. Соавт.: Коц Я.И., Стадников А.А., Поляков В.П., Саликова СП.

9. Аномалии скелетной мускулатуры при хронической сердечной недостаточностиУ/ Материалы научно-практической конференции: «Актуальные проблемы кардиологии». Тюмень, 1999, С. 92. Соавт.: Стадников А.А.» Ресин Д.Л., Ресина ИА.

10. Апоптоз и структурно-функциональная реорганизация кардиомио-цитов и не мышечных клеток правого ушка сердца человекаУ/ Материалы IV съезда российских морфологов с международным участием. Российские морфологические ведомости, 1999, №1-2, Раздел 2, С. 141-142. Соавт.: Стадников А.А., Саликова СП., Коц Я.И.

II. Структурно-функциональные изменения миокарда у больных артериальной гипертонией с сердечной недостаточностью.// В сборнике: «Кардиология 2000» (Материалы Российской конференции «Лечение и профилактика артериальной гипертонии»). Москва, 2000, С 127-128. Соавт.: Либис РА., Редько О Л., Вдовенко Л.Г., Бредихина М.Н.

12. Влияние добутамина на показатели ремоделирования сердца у больных с тяжелой сердечной недостаточностью.// Материалы первой Всероссийской ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности: «Актуальные вопросы сердечной недостаточности». Москва, 2000, С. 68.

13. Влияние комбинированной терапии эналаприла с атенололом и эна-лаприла с кордафеном-ретардом на массу миокарда и диастолическую функцию левого желудочка у больных с гипертонической болезнью, осложненной хронической сердечной недостаточностью.// Материалы первой Всероссийской ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности: «Актуальные вопросы сердечной недостаточности». Москва, 2000, С 55. Соавт.: Редько ОЛ., Акаемова О.Н., Вдовенко Л.Г., Тертичная С П.

14. Гистохимическая и ультраструктурная характеристика адаптивных свойств сердечной и скелетной мышечных тканей при хронической сердечной недостаточностиУ/ Материалы V конгресса международной ассоциации морфологов стран СНГ. Морфология, 2000, № 3, С. 115. Соавт.: Стадников А.А., Саликова СП., Ресин Д.Л.

15. Особенности сердечной недостаточности у больных гипертонической болезнью без клинически значимой ишемической болезни сердцаУ/ Кардиология, 2001, Т. 41, № 8, С. 60. Соавт.: Коц Л.И., Вдовенко Л.Г., Редько О.Л., Акаемова О.Н.

16. Структурно-функциональная реорганизация клеток миокарда у 'больных с хронической сердечной недостаточностью.// Тезисы Российского национального конгресса кардиологов: «Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения». Москва. 2001. -С. 331. Соавт.: Саликова СП., Стадников А.А., Коц Я.И., Поляков В.П., Сема-гин А.П.

17. Ремоделирование сердца и ультраструктурная характеристика сердечной мышечной ткани при хронической сердечной недостаточностиУ/ Тезисы ежегодной Всероссийской конференции общества специалистов по сердечной недостаточности: «От артериальной гипертонии к сердечной недостаточности». Москва, 2001, С. 67. Соавт.: Стадников А.А., Саликова СП., Шейнина Г.Н., Тенчурина Э.Р.

18. Витальная морфология миокарда - эффективный способ мониторинга у больных в кардиологической практике.// Сборник научн. трудов III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, П Всероссийский симпозиум: «Колебательные процессы гемодинамики. Пульсация и флюктуация сердечно-сосудистой системы. Инжиниринг в медицине». Челябинск, 2002, С. 68-71. Соавт.: Саликова СП., Стадников А.А., Коц Я.И., Поляков В.П.

19. Апоптоз и ремоделирование сердца как основные патоморфологи-ческие факторы развития сердечной недостаточности.// Тезисы Российского национального конгресса кардиологов: «От исследований к клинической практике». Санкт-Петербург, 2002, С. 204. Соавт.: Коц Я.И., Саликова СП., Стадников А. А.

20. Оценка функции левого желудочка с позиций изменения его геометрии у больных сердечной недостаточностью на фоне ишемической болезни сердца.// Журнал Сердечная Недостаточность, 2002, Т. 3, № 6. С.292-294.

21. Ремоделирование как основной механизм развития дисфункции сердца и прогрессирования хронической сердечной недостаточностиУ/ Тезисы областной научно-практической конференции терапевтов. Оренбург, 2002, С. 14-15, Соавт.: Стадников А.А., Саликова СП.

22. Сравнительная оценка ремоделирования левого желудочка у больных хронической сердечной недостаточностью, вызванной гипертонической болезнью без ишемической болезни сердца и ишемической болезнью сердца без синдрома артериальной гипертонии.// Тезисы ежегодной Всероссийской конференции общества специалистов по сердечной недостаточности, «Сердечная недостаточность, 2002». Москва, 2002, С. 47. Соавт.: Редько О. Л., Ярош О. Е.

23. Оценка сократимости миокарда левого желудочка с позиции изменения его геометрии у пациентов с хронической сердечной недостаточ-

ностью различной этиологии.// Тезисы ежегодной Всероссийской конференции общества специалистов по сердечной недостаточности, «Сердечная недостаточность, 2002». Москва, 2002, С. 99.

24. Ремоделирование миокарда и скелетной мышцы при хронической сердечной недостаточностиУ/ Вестник РАМН, 2003, № 6. С. 19-22.

25. Особенности изменения геометрии и функции левого желудочка у больных хронической сердечной недостаточностью, развившейся на фоне гипертонической болезниУ/ Вестник ОГУ, 2003, № 1. С. 55-58.

26. Влияние комбинированной терапии на геометрию и функциональное состояние левого желудочка у больных гипертонической болезнью, осложненной сердечной недостаточностью.// Вестник ОГУ, 2003, № 2.

27. Взаимосвязь геометрии и функционального статуса левого желудочка при хронической сердечной недостаточности.// Вестник ОГУ, 2003, №3. С 142-145.

28. Косвенная оценка диастолической функции левого желудочка у больных хронической сердечной недостаточностьюУ/ Тезисы 4-го съезда Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине. Москва, 2003, С. 56. Соавт.: Тенчурина Л.Р., Вдовенко В.В., Нагин А.Ю., Лаврик А. А.

29. Ремоделирование как универсальный механизм развития дисфункции сердца и прогрессирования хронической сердечной недостаточности.// Материалы Всероссийской научной конференции «Реактивность и пластичность гистологических структур в нормальных, экспериментальных и патологических условиях». Морфология, 2003, Т. 124, № 5. С. 58. Соавт.: Поляков В.П., Коц Я.И., Стадников А.А., Саликова СП.

30. Ремоделирование сердца и апоптоз миокарда при хронической сердечной недостаточности как один из основных факторов развития и про-грессирования этой патологии.// Тезисы ежегодной Всероссийской конференции общества специалистов по сердечной недостаточности «Спорные и нерешенные вопросы сердечной недостаточности». Москва, 2003, С. 123. Соавт.: Коц Я.И., Саликова СП., Стадников А.А.

С. 90-93.

НОС НАЦИОНАЛЬНАЯ I

БИБЛИОТЕКА I С Петербург J ОЭ МО « г !

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление

АПФ - ангиотензин-превращающий фермент

БКК - блокаторы кальциевых каналов

ВИР - время изоволюмического расслабления

ГБ - гипертоническая болезнь

ДКМП - дилатационная кардиомиопатия

ИАПФ - ' ' ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИС - индекс сферичности

КДО - конечный диастолический объем ЛЖ

КСО - конечный систолический объем ЛЖ

КДОИ - индексированный к площади поверхности тела КДО

КСОИ - индексированный к площади поверхности тела КСО

КМЦ - кардиомиоцит (ы)

ЛЖ - левый желудочек

ММ - масса миокарда ЛЖ

ММИ - индекс массы миокарда ЛЖ

МС - систолический миокардиальный стресс

ОТС - относительная толщина стенки ЛЖ

ПС - пороки сердца

ПП - правое предсердие

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

СНС - симпатическая нервеая система

ТМДП - трансмитральный диастолический поток

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

Е/А - отношение пиковых скоростей диастолического потока в

период раннего (пик Е) и позднего (пик А) наполнения

5 ?Т '<1 У -

Изготовлено: Цифровая типография «Констакга-Сервис», Лицензия № 00452 тел. 72 98 68 Заказ № 1 от 08 января 2004 г. Тираж 150 экз.

» - 20 OÍ

РНБ Русский фонд

2004-4 27390