Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Динамика простатического специфического антигена как фактор прогноза у больных раком предстательной железы с биохимическим прогрессированием

На правах рукописи

ПЬЯНЫХ ПАВЕЛ ПЕТРОВИЧ

Динамика простатического специфического антигена как фактор прогноза у больных раком предстательной железы с биохимическим прогрсссированием

14.00.14 — онкология 14.00.40 — урология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских

наук

□ ОЗ 1765 1-4-

Москва, 2007

003176514

Работа выполнена в ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П. А. Герцена Росмедтехнологий» (Директор — академик РАМН, профессор В. И. Чиссов)

Научные руководители:

доктор медицинских наук Б. Я. Алексеев

доктор биологических наук, профессор Н.С. Сергеева

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор А. 3 Винаров, ММА им. И М.Сеченова, кафедра урологии

доктор биологических наук, профессор Е. С. Гернштейн, РОНЦ РАМН им. H.H. Блохипа

Ведущее учреждение:

ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии Росмедтехнологий»

Защита состоится 18 декабря 2007 года в 14 часов на заседании Диссертационного совета Д 208.047.01 при МНИОИ им. П.А. Герцена по адресу: 12S284, Москва, 2-й Боткинский проезд, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «МНИОИ им. П. А. Герцена» Росмедтехнологий

Автореферат разослан « »_2007 года

Ученый секретарь Диссертационного совета ФГУ «МНИОИ им. П. А. Герцена» Росмедтехнологий

доктор медицинских наук, профессор Седых Сергей Анатольевич

Актуальность проблемы

Диагностика и лечение больных раком предстательной железы (РПЖ) является одной из актуальных проблем современной онкологии в связи с высоким темпом роста заболеваемости По показателю заболеваемости опухоли предстательной железы (ПЖ) в некоторых странах вышли на 1 место в структуре онкологической патологии (Ries LA et al, 1998) В России в 2005 г РПЖ выявлен у 16861 больного, а прирост заболеваемости за последние десять лет составил 129,38% (Чиссов В И и соавт, 2007) По темпам роста РПЖ, т о, значительно опережает злокачественные новообразования других локализаций Увеличение выявляемое™ РПЖ связано в первую очередь с широким внедрением в клиническую практику теста на определение уровня простатического специфического антигена (ПСА) в сыворотке крови Диагностика новообразований ПЖ на основе ПСА-мониторинга привела также к существенному изменению распределения первичных пациентов по стадиям опухолевого процесса Так в настоящее время в России у 75,8% больных диагностируют локализованные и местно-распространенные формы РПЖ, что в свою очередь стимулирует разработку и внедрение в клиническую практику методов радикального местного лечения (Велиев Е И, 2003, Медведев В JI, 2005, Дарьялова С Л и соавт, 2007)

Основными методами лечения РПЖ на стадии локализованного и местно-распространенного опухолевого процесса считаются радикальная простатэктомия (РПЭ), дистанционная лучевая терапия (ДЛТ), брахитерапия (БТ) и гормональная терапия (ГТ) Изучению факторов прогноза выживаемости (как общей, так и безрецидивной) больных после хирургического и лучевого лечения посвящено большое количество исследований, на основании которых разработаны прогностические модели и номограммы (Partin AW et al, 1997, Kattan MW et al, 1998) Но предсказательная ценность этих моделей во многом зависит от применяемых методик обследования и характеристик больных, а также достоверности морфологических заключений В связи с этим многие номограммы и таблицы прогноза, разработанные на выборке больных локализованным РПЖ, не подтвердили свою работоспособность при их использовании на когортах больных местно-распространенным РПЖ (Heidenreich A et al, 2005) Кроме того, в существующих прогностических моделях используются только клинико-морфологические признаки, известные до начала лечения, а у больных которым выполнена РПЭ - данные патоморфологического исследования, и не практически не используются характеристики

течения опухолевого процесса после проведенного местного лечения (РПЭ, ДЛТ БТ) или в процессе ГТ

Актуальной проблемой, связанной с лечением и мониторингом больных РПЖ, является интерпретация данных биохимического «маркерного» прогрессирования заболевания, то есть при росте уровня ПСА в сыворотке крови после проведенного местного лечения (хирургического или лучевого) или на фоне проведения ГТ В США ежегодно биохимический рецидив развивается почти у 50 тысяч больных РПЖ (Moul J et al, 2004) «Маркерный» рецидив, как правило, предшествует развитию клинического прогрессирования опухолевого процесса, но сроки и характер прогрессии (местный рецидив или генерализация) могут существенно варьировать Так, в исследовании клиники John Hopkins, включавшем 304 больных с биохимическим рецидивом посте РПЭ, средний период до выявления метастазов составил В лет (Pound et al, 1997) В связи с этим представляется актуальной проблема прогноза вероятности и скорости развития клинического прогрессирования у больных с биохимическим рецидивом, что позволит выработать оптимальный план лечения данной категории больных Для решения этой задачи в настоящее время используется, в основном, анализ клинических и морфологических прогностических факторов и редко учитываются показатели динамики ПСА при развитии «маркерного» прогрессирования, что связано с тем, что традиционно всем больных с выявленным повышением ПСА немедленно начинали терапию Несмотря на широкое применеиие таких показателей как скорость прироста и период удвоения уровня ПСА для диагностики РПЖ и прогнозирования результатов лечения до его проведения, комплексные исследования роли динамики ПСА у больных с развившимся биохимическим рецидивом после различных вариантов терапии не проводились В связи с этим определение прогностической значимости динамики ПСА в сочетании с основными клинико-морфологическими характеристиками опухолевого процесса у больных с маркерным прогрессированием РПЖ представляется актуальной задачей, решение которой позволить оптимизировать выбор лечебно-диагностической тактики у данной категории больных

Цель исследования

Целью данного исследования является оптимизация обследования и определения лечебной тактики у больных раком предстательной железы с биохимическим рецидивом после хирургического, лучевого или гормонального лечения на основе изучения динамики ПСА и оценки ее прогностической значимости

1 Изучить динамику ПСА (период удвоения и скорость прироста ПСА) у больных с биохимическим рецидивом после РПЭ, ДЛТ, ГТ и оценить ее корреляцию с основными клинико-морфологическими факторами прогноза

2 Изучить прогностическое значение динамики ПСА в отношении выживаемости без признаков клинического прогрессирования больных РПЖ с биохимическим рецидивом

3 Определить параметры динамики ПСА, характерные для местного и системного прогрессирования РПЖ

4 Разработать алгоритм обследования и лечения больных с биохимическим рецидивом после РПЭ и ДЛТ с использованием показателей динамики ПСА

Научная новизна исследования

В работе впервые проведено исследование параметров динамики ПСА (скорости прироста и периода удвоения) у больных РПЖ с развившимся биохимическим прогрессированием после РПЭ, ДЛТ или ГТ и показана их роль в определении прогноза течения заболевания Выявлено, что основные клинико-морфологические факторы прогноза достоверно определяют динамику роста уровня маркера в послеоперационном периоде и выживаемость больных без признаков клинического прогрессирования При этом впервые показано, что при многофакторном анализе скорость прироста и период удвоения ПСА являются единственными, достоверными факторами прогноза, определяющими вероятность клинического прогрессирования опухолевого процесса

Проведен анализ значений скорости прироста и периода удвоения ПСА, позволяющих прогнозировать вероятность и скорость развития прогрессирования РПЖ, выделены дискриминационные уровни этих параметров динамики маркера, определяющие вероятность прогрессии после различных вариантов лечения В группах хирургического и лучевого лечения установлены диапазоны значений скорости прироста и периода удвоения ПСА, характерные для развития местного рецидива и генерализации опухолевого процесса, что позволяет вырабатывать дифференцированный подход к лечению данной группы больных

На основании анализа динамики ПСА в процессе гормонального лечения произведена оценка эффективности интермиттирующей андрогенной блокады (КАБ) с использованием динамики ПСА и показана ее равная эффективность в сравнении с

постоянной гормонотерапией как по времени до развития гормонорефрактерности, так и по выживаемости без признаков клинического прогрессировали

Практическая значимость

На основании анализа взаимосвязи параметров динамики ПСА (у больных с биохимическим прогрессированием РПЖ) с частотой клинического прогрессирования опухолевого процесса и безрецидивной выживаемостью показана высокая прогностическая ценность определения скорости прироста и периода удвоения ПСА у данной категории пациентов Комплексный подход к прогнозу безрецидивной выживаемости больных РПЖ, основанный на определении параметров динамики ПСА и таких клинико-морфологических факторов, как стадия опухолевого процесса, степень дифференцировки и исходный уровень маркера, позволил выделить группы риска прогрессирования заболевания По результатам исследования предложен алгоритм выбора диагностической и лечебной тактики у больных РПЖ с биохимическим рецидивом, основанный на определении степени риска быстрого клинического прогрессирования Разработанные алгоритмы мониторинга, таким образом, дают возможность индивидуализировать подходы к лечению данной категории больных

Определенные в исследовании дискриминационные уровни и диапазоны значений скорости прироста и периода удвоения ПСА у больных после РПЭ и ДЛТ необходимо учитывать при дифференциальной диагностике местного и системного прогрессирования РПЖ и при выборе тактики диагностических и лечебных мероприятий

Близкие параметры динамики ПСА и сходные результаты лечения в группах больных, получавших непрерывную и интермиттирующую терапию, позволяют рекомендовать прерывистое гормональное лечение, как альтернативу постоянной ГТ, вследствие ее меньшей токсичности

Апробация работы

Результаты исследования доложены на Научно-практической конференции «Перспективы лучевой диагностики и лучевой терапии заболеваний предстательной железы» (Москва, 2002), Научно-практической конференции «Онкологическая урология от научных исследований к клинической практике (современные возможности диагностики и лечения опухолей предстательной железы, мочевого пузыря и почки)» (Москва, 2004), Российской онкологической конференции «Методы диагностики и лечения онкологических заболеваний» (Санкт-Петербург, 2005), IV Съезде онкологов и

радиологов СНГ (Баку, 2006), 1st European multidisciphnary meeting on urológica] cancers "Embracing excellence in prostate and kidney cancer" (Barcelona, Spam, 2007)

Апробация диссертации состоялась на межотделенческой конференции в МНИОИ им П А Герцена 31 05 2007г

Внедрение результатов в клиническую практику.

Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую работу отделения онкоуротогии МНИОИ им П А Герцена, отделения онкоурологии ГКБ №40, ГКБ №57, а также онкоурологических кабинетов BAO, СВАО, ЮАО, ЮЗАО г Москвы Материалы исследования включены в лекции сертификационных циклов в региональных онкологических диспансерах, а также курсов повышения квалификации ФППО ММА им И М Сеченова

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 1 - в центральной

печати

Объем и структура диссертации.

Материалы диссертации изложены на 157 страницах машинописного текста, иллюстрированы 30 таблицами и 112 рисунками Работа состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 182 источника (38 отечественных и 164 зарубежных)

Материалы и методы исследования.

Общая характеристика больных и методов их обследования

В исследование включено 175 больных клинически локализованным, местно-распространенным и генерализованным РПЖ, состоящих на диспансерном учете в онкологическом диспансере №3 г Москвы У всех пациентов диагноз РПЖ верифицирован гистологически при биопсии ПЖ или после выполненного оперативного вмешательства (ТУР ПЖ) В группу хирургического лечения включено 48 больных, в

группу ДЛТ - 63, а в группу ГТ - 64 пациента Средний возраст больных на момент включения в исследование составлял 66,2 ± 6,9 г (48 - 85 лет)

Характеристика больных в группе РПЭ В группу хирургического лечения включено 48 больных клинически локализованным и местно-распространенным РПЖ, которым в период с 1998 по 2005 гг выполнена позадилонная РПЭ, и у которых впоследствии было выявлено биохимическое прогрессирование (повышение концентрации ПСА>0 2 нг/мл) Средний возраст больных составил 62,5 ± 5,6 года (50-74 лет) У 32 (66,7%) пациентов был диагностирован клинически локализованный РПЖ (Т1-Т2М0М0), а у оставшихся 16 (33,3%) больных - местно-распространенный РПЖ По данным послеоперационного патоморфологического исследования локализованный опухолевый процесс наблюдался у 16 (25%) пациентов, местнораспространенный у 36 (75%) и метастазы в лимфоузлы у 14 (29,2%) больных При анализе степени дифференцировки РПЖ по шкале Глисона опухоли с суммой 2-4 балла выявлены у 4 (8,3%) больных, 5-6 баллов - у 30 (62,5%), 7 баллов - у 11 (22,9%) и 8 баллов - у 3 (6,25%) пациентов Предоперационный уровень ПСА у больных в группе РПЭ равнялся 23,28±14,46 нг/мл (4,47 до 55,6 нг/мл), медиана - 22 нг/мл Сроки наблюдения за больными в группе РПЭ составили в среднем 49,5±17,9 мес (15 - 88 мес), медиана -48,5 месяцев Средний период от операции до развития биохимического рецидива в группе РПЭ составил 14,6 ± 6,2 мес (3-46 месяцев), медиана - 16,5 мес

Характеристика больных в группе ДЛТ В группу лучевой терапии включено 63 пациента, которым в период с 1998 по 2006 гг проведена ДЛТ по радикальной программе и при последующем наблюдении выявлен биохимический рецидив. Средний возраст больных составил 67 ± 6,4 г (54 - 80 лет) При анализе степени дифференцировки опухоли по шкале Глисона РПЖ с суммой 2-4 балла диагностирован у 6 (9,5%), 5-6 баллов - у 27 (42,9%), 7 баллов - у 22 (34,9%) и 8-10 баллов - у 8 (12,6%) больных Средний уровень ПСА перед началом ДЛТ составил 34,07 ± 23,81 нг/мл (4,58 -97,3 нг/мл), медиана ПСА - 29,9 нг/мл СОД ДЛТ у большинства больных равнялась 7072 Гр Сроки наблюдения за больными в группе ДЛТ в среднем составили 46,4 ±22 мес (15 - 89 мес ), медиана - 45 месяцев Средний срок выявления биохимического рецидива в группе ДЛТ составил 16,5 ± 7,2 мес (6-40 мес ), медиана - 15,3 мес

Характеристика больных в группе ГТ В группу гормонального лечения включено 64 больных РПЖ ГТ проводили в период с 1993 по 2006 годы Средний возраст составил 68,8 ± 7,4 г (56 до 81 г), медиана - 69,5 лет У 21 (32,85%) больного диагностированы иытракапсулярные опухоли, у 19 (29,75%) - местно-распространенный опухолевый процесс и у 24 (37,9%) - генерализованный РПЖ По степени дифференцировки (по

шкале ВОЗ) у 22 (34,4%) больных выявлены высокодифференцированные (G1) опухоли, у 18 (28,1%) - умеренно-дифференцированные (G2) и у 24 (37,5%) -низкодифференцированные (G3) Средний уровень ПСА составлял 72,3±18,8 нг/мл (4,35 - 198 нг/мл), медиана ПСА - 35,4 нг/мл Половине (32) больных проведена непрерывная ГТ и 32 пациентам - интермиттирующая ГТ Подгруппы непрерывной и интермитгирующей терапии были однородными и сопоставимыми по основным характеристикам опухолевого процесса клинической стадии РПЖ (р=0 3), степени дифференцировки опухоли (р=0,24) и уровню ПСА до начала лечения (р=0,16)

Таким образом, в целом, группы хирургического и консервативного методов лечения различались по возрасту больных, так как в группу РПЭ отбирали пациентов, в основном, моложе 70 лет Так, различия медиан возраста больных в группах РПЭ и ГТ составили 7 лет (64 и 71 год соответственно), что нашло отражение в разных в частотах смерти от причин, не связанных с РПЖ в этих группах (р=0,0058) Группы также отличались по распределению больных по клиническим стадиям РПЖ и по среднему уровню ПСА, что связано с тем, что консервативную терапию, особенно ГТ, чаще проводили больным с более распространенным опухолевым процессом, а для проведения хирургического лечения применяли строгие критерии отбора

Для оценки результата лечения использовали общепринятые параметры (жив, жив без признаков болезни, биохимическое прогрессирование РПЖ, местный рецидив, генерализация опухолевого процесса), а также показатели выживаемости, рассчитанные по методу множительных оценок Каплана-Майера (общая, опухолево-специфичная и безрецидивная выживаемость, под которой понимали выживаемость без признаков клинического прогрессирования) Биохимическим рецидивом (прогрессированием) после РПЭ считали возрастание уровня ПСА в сыворотке до значений > 0,2 нг/мл без признаков местного рецидива или генерализации опухолевого процесса Биохимический рецидив после ДЛТ определяли по критериям RTOG три последовательных повышения уровня ПСА после минимального его снижения после окончания ДЛТ При проведении ГТ биохимическое прогрессирование определяли как три последовательных повышения уровня маркера на фоне непрерывного проведения андрогенной депривации

Характеристика методов исследования У всех больных осуществляли ПСА -мониторинг, исследуя маркер до начала лечения, далее через месяц после его завершения, а затем анализ повторяли каждые три месяца, при наличии признаков прогрессирования определение ПСА осуществляли каждый месяц Исследование ПСА проводили непрямым иммуно - ферментного методом на анализаторе «Abbott» (закрытая

система) в МНИОИ им П А Герцена При ПСА-мониторинге определяли скорость прироста и период удвоения маркера

Скорость прироста ПСА (СПШСАУ) определяли как отношение разности показателей ПСА ко временному интервалу между анализами по формуле СП(ПСА) = ПСА2 - ПСА1Ш-1 + ПСАЗ - ПСА2Ш-1

dt - интервал времени между календарными датами соответствующих измерений

ПСА

Период удвоения ПСА ШУШСАУ) - рассчитывали как время, которое требуется для удвоения исходно повышенного уровня ПСА при развитии биохимического рецидива по формуле

ПУ(ПСА) = log2 х dT / (logB-logA)

А и В - начальный (А) и заключительный (В) измерения ПСА, a dT - разница во времени между календарными датами измерения ПСА

В алгоритм клинического обследования больных на этапах мониторинга входили ультразвуковое исследование ПЖ и брюшной полости, компьютерная томография или МРТ органов малого таза, сканирование костей скелета, рентгенография органов грудной клетки, а также биопсия зоны везико-уретрального анастомоза (у больных после РПЭ)

Методы статистической обработки данных При анализе полученных данных вычисляли минимальные и максимальные значения признака, его среднее значение, стандартное отклонение от среднего, а при распределении, отличающемся от нормального - медиану и интерквартильный размах (25% процентиль и 75% процентиль) признака При сравнении независимых групп использовали непараметрические методы для сравнения количественных признаков - метод U Манна-Уитни (для двух групп) и ANOVA Краскела -Уоллиса, для сравнения качественных признаков - критерий %2 Пирсона Для сравнения зависимых групп использовали критерий Вилкоксона Для оценки взаимосвязи двух признаков проводили корреляционный анализ по Спирмену или строили таблицы сопряженности (критерий х2 Пирсона, точный критерий Фишера) Для анализа выживаемости больных применяли метод множительных оценок Каплана-Майера Для изучения влияния одного фактора на выживаемость больных использовали лог-ранговый критерий При оценке влияния нескольких факторов на выживаемость больных применяли регрессионную модель пропорциональных рисков Кокса Статистически достоверными считали различия с уровнем значимости р < 0,05 Для обработки данных по описанным выше методам использовали программу Statistica 6,0

Результаты исследования.

Динамика ПСА у больных с биохимическим рецидивом после РПЭ.

Нами проведен анализ взаимосвязи уровня ПСА до начала лечения с его динамикой после РПЭ. Установлена достоверная корреляция между исходным уровнем ПСА и показателями скорости прироста (р=0,04) и периодом удвоения ПСА (р=0,005). Кроме того, выявлена достоверная корреляция между клинической стадией и скоростью прироста (р=0,043), а также периодом удвоения ПСА (р=0,03). При сопоставлении суммы баллов по Глисону (по данным биопсии) и динамики ПСА в послеоперационном периоде отмечена достоверная корреляция между этими параметрами: со скоростью прироста (р=0,0002), а также с периодом удвоения ПСА (р=0,017),

Нами выявлена прямая корреляция между распространенностью опухолевого процесса и скоростью прироста ПСА (р=0,02), а также периодом удвоения ПСА (р=0,04) после РПЭ. Послеоперационная сумма баллов по Глисону достоверно коррелировала со скоростью прироста (р=0,001) и периодом удвоения ПСА (р=0,02). Наиболее выраженная взаимосвязь была отмечена и между показателями динамики ПСА и наличием метастазов в региональные лимфоузлы: коэффициент корреляции для скорости прироста ПСА составил 11=0,41 (р=0,03 прямая зависимость), а для периода удвоения ПСА - Я= -0,41 (р=0,0001). Последний факт, что свидетельствует об обратной взаимосвязи между этими параметрами.

Общая 5-летняя выживаемость больных в группе хирургического лечения составила 88,3±0,07%, опухолево-специфичная выживаемость - 90,5±0,07%, 5-летняя безрецидивная выживаемость - 67,9±0,1% (рис 1).

Рисунок 1. Выживаемость больных после РПЭ без признаков клинического прогрессирования РПЖ.

о Сотр|е!е Сепэогеи

1,00

£ 0,90 £ 0,85

1 °>80 к

X

0,95

1 0,75 т

I 0,70

I

0,66

0,60

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

сроки (месяцы)

11

Из 48 больных группы хирургического лечения клиническое прогрессирование отмечено у 12 (25%) пациентов. Из них у 6 (12,5%) был диагностирован местный рецидив и у б (12,5%) - генерализация РПЖ. Среднее время до развития прогрессирование РПЖ равнялось 19,5 ± 7,3 мес. (12-68 мес.), медиана безрецидивного течения - 32,5 мес.

При анализе взаимосвязи динамики ПСА и безрецидивной выживаемости, скорость прироста ПСА оказалась самостоятельным фактором прогноза: 5-летняя безрецидивная выживаемость пациентов с различными значениями скорости прироста ПСА достоверно различались (р=0,001, лог-ранговый критерий) (рис. 2).

Рисунок 2. Безрецидивная выживаемость больных РПЖ после РПЭ при разных значениях скорости прироста ПСА.

о Complete Censored

ill ; 5 &

о • о - о- ---- ' с--:-'- V--. ■■—fcfi—

0

; I , 1 1 i

--------" | .......)- ; — "----

-СП(ПСА)<1,0

-■■■ С11(ПСА)=-1,0-2,0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 — СП(ПСА)>2,0 иг,'мл/год

время (месяцы)

Скорость прироста ПСА достоверно коррелировала с продолжительностью безрецидивного периода (р<0,05). Так, в группе пациентов со скоростью прироста <1,0 нг/мл/год медиана безрецидивной выживаемости составила - 51,28 мес., в группе со скоростью прироста 1,0 - 2,0 нг/мл/год - 40 мес., а в группе пациентов со скоростью прироста > 2,0 нг/мл/год - 18,25 мес. (рис 3).

Рисунок 3. Медиана безрецидивной выживаемости больных после РПЭ при разных значениях скорости прироста ПСА.

100 -г-,-.-—---—

11 и

г е.

скорость прироста ПСА

1. СП <1,0

2. СП= 1,0-2,0

3. СП > 2,0 (нг/мл/год>

a Median :VSi 25%-75% _Л . Min-Max

Таким образом, оценка динамики ПСА в послеоперационном периоде позволяет своевременно выявлять пациентов с высоким риском прогрессирования. Так при значениях скорости прироста ПСА - 2,0 и более нг/мл/год высок риск прогрессирования в течение первых двух лет после РПЭ. Частота клинического прогрессирование при данных показателях скорости прироста составляет 75%, в то время как при скорости прироста = 1,0-2,0 нг/мл/год этот показатель равен 26,3%, а при скорости прироста менее 1,0 нг/мл/год - только 5%.

При анализе скорости прироста ПСА при разных вариантах клинического прогрессирования РПЖ после РПЭ, выявлена между ними достоверная корреляция (р=0,001). Так скорость прироста > 2 нг/мл/год характерна для генерализации РПЖ, а скорость прироста в диапазоне 1,0-2,0 нг/мл/год - для местного рецидива. Вышесказанное находит отражение и в значениях медианы скорости прироста: при биохимическом рецидиве она составляет 0,69 нг/мл/год, при местном рецидиве - 1,1 нг/мл/год, а при генерализации РПЖ медиана - 3,75 нг/мл/год (рис. 4).

Рисунок 4. Скорость прироста ПСА при разных вариантах прогрессирования

РПЖ.

е

3 5

С

Й 2 S1

о -1

1 2 3

и Median

1 - биохимический рецидив r:f\ 25%-75%

2 - генерализация I Min-Max

3 - местный рецидив

Период удвоения ПСА также оказался самостоятельным предиктором безрецидивной выживаемости: 5-летняя безрецидивная выживаемость пациентов с различными значениями периода удвоения ПСА достоверно различалась (р<0,001, лог-ранговый критерий). Так, у всех больных с периодом удвоения менее 9 мес. был диагностирован рецидив в течение первых 18 месяцев после операции. У больных с периодом удвоения ПСА < 15 месяцев рецидив обнаружен в течение 5 лет. Медиана безрецидивной выживаемости в группе больных с периодом удвоения менее 1 года составила 15 месяцев, а при периоде удвоения ПСА > 1 года - 45 мес. Выживаемость без

признаков клинического прогрессирования у больных с периодом удвоения ПСА < 12 мес. была равна 14,3%, а при периоде удвоения > 15 месяцев - 89,7%.

Анализ периода удвоения ПСА при разных вариантах прогрессирования после РПЭ показал, что период удвоения менее 12 мес. более характерен для генерализации РПЭ, а более 12 мес. - для местного рецидива (р=0,01) (рис. 5).

В соответствии с представленными данными период удвоения ПСА представляется менее надежным критерием диагностики варианта прогрессирования, чем скорость прироста ПСА.

Рисунок 5. Период удвоения ПСА при разных вариантах прогрессирования РПЖ, после РПЭ.

О - биохимическое прогрессирование 1- МТС в кости 3 - местный рецидив

Далее, с использованием регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса нами проведен многофакторный анализ влияния на выживаемость больных после РПЭ без клинического прогрессирования таких клинико-морфологических факторов прогноза, как предоперационный уровень ПСА, клиническая стадия, патоморфологическая стадия, степень дифференцировки по шкале Глисона и динамика ПСА. В целом все факторы оказалась прогностически значимыми (р=0,001). Однако при мультивариантном анализе только скорость прироста ПСА (р=0,001) и период удвоения ПСА (р=0,001) оказались достоверными факторами прогноза выживаемости без клинического прогрессирования, у этой группы больных.

Таким образом, параметры динамики ПСА у больных с биохимическим прогрессированием РПЖ после хирургического лечения являются достоверными и наиболее значимыми факторами прогноза вероятности клинического прогрессирования. Комплексный анализ прогностической значимости предоперационных характеристик РПЖ (предоперационного уровня ПСА, степени дифференцировки опухоли с суммой

баллов по шкале Глисона, клинической стадии), а также послеоперационных факторов прогноза (патоморфологической стадии, послеоперационной суммы баллов по Глисону, степени дифференцировки РПЖ) и динамики ПСА после РПЭ позволили разработать алгоритмы диагностики и тактики лечения больных с биохимическим рецидивом после РПЭ, основанные на выявлении групп риска прогрессирования (схемы 1-3).

Динамика ПСА у больных с биохимическим рецидивом после ДЛТ.

Путем корреляционного анализа установлена достоверная взаимосвязь клинической стадии и скорости прироста ПСА (р=0,014), а также и периода удвоения ПСА (р=0,03). Проведен корреляционный анализ взаимосвязи степени дифференцировки РПЖ по шкале Глисона (данные биопсии ПЖ) и динамики ПСА после ДЛТ и установлена достоверная взаимосвязь между градацией РПЖ по Глисону и скоростью прироста ПСА (р=0,001), а также периодом удвоения ПСА (р=0,001). Исходный уровень ПСА достоверно коррелировал со скоростью прироста ПСА (р=0,04), а также периодом удвоения ПСА (р=0,005).

Общая 5-летняя выживаемость больных РПЖ после ДЛТ, рассчитанная по методу Каплана-Майера, составила 66,6±0.08%, опухолево-специфичная выживаемость -72,4±0.07% (рис.6). За период наблюдения безрецидивное течение отмечено у 26 (41,3%) больных, а у оставшихся 37 (58,7%) больных выявлено прогрессирование опухолевого процесса.

Рисунок 6. 5- летняя опухолево-специфичная выживаемость больных после ДЛТ.

ороки(мвояцы)

При анализе взаимосвязи динамики ПСА с продолжительностью безрецидивного течения, установлено, что период удвоения ПСА является независимьм предиктором

течения РПЖ после ДЛТ без клинического прогрессирования. Статистические различия в периодах удвоения ПСА выявлены в с генерализации и местньм рецидивом (р=0,02) (рис.7).

Рисунок 7. Период удвоения ПСА и варианты прогрессирования РПЖ после ДЛТ.

2 з

3- местный рецидив 2- генерализация РПЖ

522 25%-75% I Mir>Max

Медиана периода удвоения ПСА при биохимическом рецидиве после ДЛТ составила 22 мес., при генерализации - 7 мес. а при местном рецидиве - 11 мес.

Статистический анализ показал наличие достоверной корреляции между периодом удвоения ПСА и выживаемостью после ДЛТ: чем короче период удвоения ПСА, тем выше вероятность летального исхода (р=0.03). Так, в частности, пациенты, у которых период удвоения ПСА был 3 и менее месяцев, все погибли в течение 60 месяцев (рис 8).

Рисунок 8. Выживаемость больных после ДЛТ при разных периодах удвоения ПСА.

о Complete. Censored

0,2 ............ ............. " 4 - - - -ПУПСА 0-3 мес

0 о ..... ..................... ..............;........................ПУ ПСА 3-6 мес

'о 10 20 30 40 50 60 70 80 90 '''

-ПУ ПСА 9-12 мес

время(месяцы)

Установлена достоверная прямая корреляционная связь между временем развития прогрессирования и скоростью прироста ПСА (р=0,012). Так, при скорости прироста ПСА > 2,0 нг/мл/год, наблюдался достоверно более короткий период безрецидивного течения РПЖ, чем при меньших значениях этого параметра (рис 9).

Рисунок 9. Динамика безрецидивной выживаемости больных РПЖ после ДЛТ при разных показателях скорости прироста ПСА.

О 20 40 60 80 100 10 30 50 70 90 время(месяцы)

—СП ПСА <1,0 нг /мл /год

--СП ПСА 1,0-2,0 нг /мл /год

-СП ПСА 2,0 и выше нг /мл /год

Статистические различия в скорости прироста ПСА выявлены между группами больных с биохимическим рецидивом, генерализацией (р=0,0001) и местным рецидивом (р=0,001). По этому параметру, так же выявлены достоверные различия между группами генерализации и местного рецидива (р=0,02). При метастатическом поражении костей скелета и лимфоузлов таза после ДЛТ медиана скорости прироста ПСА в обоих вариантах прогрессирования составила 2,0 нг/мл/год.

По результатам мультивариантного анализа при биохимическом рецидиве после ДЛТ, факторами прогноза выживаемости без клинического прогрессирования оказались: скорость прироста ПСА (р= 0,02), период удвоения ПСА (р=0,003), клиническая стадия (р=0,03) и степень дифференцировки РПЖ по шкале Глисона (р=0,0'1). Наименее благоприятный прогноз по выживаемости и безрецидивному течению имела группа больных со скорость прироста ПСА > 2,0 нг/мл/год и периодом удвоения ПСА < 6-9 месяцев (р=0,0001). По результатам исследования был разработан алгоритм обследования и выбора тактики лечения больных с биохимическим рецидивом после ДЛТ на основании формирования групп риска прогрессирования РПЖ с использованием основных клинико-патоморфологических факторов прогноза (Схема 4 - 6).

Динамика ПСА у больных с биохимическим рецидивом на фоне гормонотерапии.

Нами установлена достоверная корреляция между исходным уровнем ПСА, скоростью прироста ПСА (р=0,04) и периодом удвоения ПСА (р=0,001) в период ГТ.

Также выявлена достоверная корреляция между клинической стадией и скоростью прироста ПСА (р=0,02) и периодом удвоения ПСА (р=0,002) Отмечена и достоверная взаимосвязь между степенью дифференцировки опухоли (суммой баллов по Глисону, данные биопсии ПЖ) и скоростью прироста ПСА (р=0,001), а также периодом удвоения ПСА (р=0,001)

Общая 5-летняя выживаемость, рассчитанная по методу Каплана-Майера в группе больных с биохимическим рецидивом на фоне ГТ составила 47,3+0 05%, опухолево-специфичная выживаемость - 53,3±0 04% За период наблюдения прогрессирование РПЖ выявлено у 52 (81,2%) больных у 12 (18,2%) больных -биохимическое прогрессирование, у 6 (33,3%) - местное прогрессирование, у 46 (79,3%) пациентов - генерализация РПЖ 5-летняя безрецидивная выживаемость, рассчитанная по методу Каплана-Майера, составила 18,7% (без признаков клинического прогрессирования) Безрецидивная выживаемость больных локализованным РПЖ оказалась достоверно лучше, чем в группе больных местно-распространенным и генерализованным РПЖ (р=0,037)

Между скорость прироста ПСА и вариантом прогрессирования процесса выявлена умеренная прямая корреляция (11=0,42, р=0,001) При генерализации РПЖ медиана скорости прироста ПСА равнялась 2,5 нг/мл/год, а при местном прогрессирования - 2,8 нг/мл/год (р=0,001)

При скорости прироста ПСА <1,0 нг/мл/год, прогрессирование регистрировалось в среднем через 32±9,8 мес (медиана 24 мес ), при скорости прироста в диапазоне 1,0-2,0 нг/мл/год через - 26,3±8,4 мес (медиана 19 мес ) и при скорости прироста ПСА > 2,0 нг/мл/год - в среднем через 9,0±7,1 мес (медиана 7 мес )

Достоверная обратная корреляция выявлена между периодом удвоения ПСА и частотой прогрессирования РПЖ (11—0,36, р=0,002) Достоверных различий в периодах удвоения ПСА при местном росте и генерализации обнаружены не были Различия периодов удвоения ПСА были выявлены лишь при сравнении с биохимическим рецидивом и прогрессированием РПЖ (местный рост и генерализация) (р=0,001) (рис 10) При периоде удвоения ПСА < 6 мес , безрецидивная выживаемость (без признаков клинического прогрессирования) составила 29,6%, при периоде удвоения ПСА < 9 мес -42,6%, а при периоде удвоения ПСА < 12 мес - 55,56%, а при периоде удвоения ПСА > 12 мес - 68 - 70,3%

Рисунок 10. Период удвоения ПСА при разных вариантах прогрессирования РПЖ в период ТТ.

О - биохимическое прогрессирование D Mean

1- МТС в кости [S3 1SE

3 - местный рецидив I ±SD

Безрецидивная 5-летняя выживаемость больных с разными исходными уровнями ПСА также достоверно различалась, составляя: при ПСА 4-10 нг/мл - 80,9%, 10-20 нг/мл - 45,7%, более 20 нг/мл - 0%.

Для оценки прогностической роли таких факторов как возраст больных, клиническая стадия, степень дифференцировки опухоли, уровень ПСА и вид терапии (интермиттирующая и непрерывная) в предсказании развития прогрессирования РПЖ мы использовали регрессионную модель пропорциональных рисков Кокса.

Динамика ПСА скорости прироста (р=0,001), периода удвоения (р=0,001), а также уровень ПСА до начала лечения (р=0,01) и степень дифференцировки РПЖ (р=0,01) оказались при мультивариантном анализе факторами, достоверно влияющими на выживаемость больных без клинического прогрессирования.

Нами проведен сравнительный анализ результатов лечения в группах больных, получавших непрерывную и интермиттирующую ГТ. Период между курсами интермиттирующей ГТ колебался от 1 до 7 мес., в среднем составляя 3,5±2,2 мес. Частота выявления рецидивов и безрецидивная выживаемость в группах больных, получавших непрерывное и интермиттирующее лечение, достоверно не различались (р=0,3 и р=0,29). Медиана времени до клинического прогрессирования (то есть до развития гормонорефрактерной фазы) и средние сроки развития резистентности в группах непрерывной и интермиттирующей терапии гормонотерапии также достоверно

не различались, составляя в группе интермиттирующей ГТ - 24,31 мес , а в группе непрерывной ГТ - 25,37 мес , соответственно

Таким образом, по всем изученным критериям эффективности непрерывной и интермиттирующей ГТ у больных РПЖ оказались сходной

Схемы - алгоритмы диагностики и тактики лечения больных с биохимическим рецидивом после РПЭ и ДЛТ.

Алгоритм мониторинга больных РПЖ после РПЭ -1

Группа низкого риска после РПЭ

Стадия < рТЗЬ. ПСА < 10 нг/мл. Дифферещнрсвка по Глисону < 6 баллов

С N СП ПСА < !нг/Ш1/год ПУПСА > 15 мес. > Г СП ПСА- 1,0-2,0 нг/ът/гоц ПУПСА - 12-15 мес. С........ " ------ч СП ПСА > 2.0 нг/мл'год ПУ ПСА< 12 мес.

1 1 1

г > Дальнейший мониторинг ПСА Г " ТРУЗИ с биопсией Зоны анастомоза к / \ Остеосцинтиграфия V

Опухоли нет

Опухоль есть

Гормонотерапия

Лучевая терапия

I I

Опухоли кет

Г N

Опухоль есть

ч....... /

I \

Группа высокого риска после ДЛТ

Стадия Т2с, ПСА >20 вг/мл, Дифференцировка по Пмсону 8 а более бзднов

7 Различий во времени развития гормонорезистентности и прогрессирования, динамике скорости прироста и периода удвоения ПСА при развитии прогрессирования группы больных, получавших ГТ в прерывистом и непрерывном режиме, не установлено

Практические рекомендации

1 Ачгоритм выработки лечебной тактики больных РПЖ с биохимическим рецидивом после РПЭ и ДЛТ должен включать формирование групп риска прогрессирования на основании к линико-морф о логических факторов прогноза (клинической стадии, степени дифференцировки опухоли, уровня ПСА до начала лечения) и оценки динамики ПСА (периода удвоения и скорости прироста) после лечения

2 При выявлении после РПЭ или ДЛТ, скорости прироста ПСА превышающей 2 нг/мл/год, и периода удвоения менее 9 месяцев необходимо начинать гормонотерапию

3 При проведении самостоятельной гормонотерапии при РПЖ схема интермитгирующего лечения может быть рекомендована как метод выбора у больных токализованным и местно-распространенным РПЖ, так как результаты выживаемости больных при интермиттирующем и непрерывном лечении не различаются

1 Лечение рака простаты в ЛООД (соавт. Яблонский В А, Шаповалов В В ) И Современные возможности и новые направления в диагностике и лечения рака почки, мочевого пузыря, предстательной железы Материалы Всероссийской научно-практической конференции -Уфа, 2001, стр 45

2 Роль ПСА в оценке эффективности ДЛТ у больных РПЖ (соавт А Г Виноградский, М Р Матуров) - Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний Материалы V всероссийской научно-практической конференции с международным участием - Обнинск, 2003 г

3 Результаты наблюдения больных раком предстательной железы после радикальной лучевой терапии (соавт А Г Виноградский, М Р Матуров) // Методы диагностики и лечения онкоурологических заболеваний Материалы Российской онкологической конференции - Санкт-Петербург, 2005 стр 106-107

4 Трансуретральная резекция предстательной железы у больных с инфравезикальной обструкцией мочевых путей и подозрением на рак предстательной железы (соавт Русаков И Г, Алексеев Б Я ) // Современные технологии в онкологии Материалы VI всероссийского съезда онкологов - Ростов-на Дону, 2005, стр 143

5 Прогностическое значение определение скорости прироста ПСА у больных РПЖ, перенесших радикальную простатэктомию (соавт И Г Русаков, Б Я Алексеев, Н В Воробьев, Н С Сергеева, Н В Маршутина) // Материалы П конгресса Российского общества онкоурологов - Москва, 2007 стр 50

6 Мониторинг динамики ПСА и оценка диагностической ценности скорости прироста ПСА у больных раком предстательной железы после радикальной простатэктомии (соавт Н В Воробьев, К М Нюшко) // Онкоурология - 2007, №3, стр 68-72

7 Использование скорости прироста и периода удвоения простатического специфического антигена в оценке прогноза гормонотерапии рака предстательной железы // Онкоурология - 2007, №3 стр 98-99 (Материалы конференции Российского общества онкоурологов, 2007г, Нижний Новгород)

8 Monitoring of PSA velocity m prostate cancer patients undergone radical retropubic prostatectomy (Rusakov I, Alekseev В , Vorobyev N, Nyushko К) // Embracing excellence m prostate and kidney cancer (1st European multidisciplmary meeting on urological cancers, Barcelona, Spain, 2-4 November 2007) P99

Подписано в печать 16 11 2007 г Исполнено 16 11 2007 г Печать трафаретная

Заказ № 997 Тираж 100 экз

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш, 36 (495) 975-78-56 www autoreferat ru

Рак предстательной железы

Ежегодно в мире регистрируется 543 тыс. новых случаев рака предстательной железы (РПЖ). На его долю в структуре онкологической заболеваемости приходится 10,2% (76,5% случаев РПЖ регистрируется в развитых странах). В США на протяжении жизни РПЖ заболевает 1 из 6 мужчин.

В России в 2003 г. в структуре онкологической заболеваемости мужчин эта локализация находилась на 4-м месте, после рака легкого, желудка и кожи. Число вновь выявленных случаев достигло 13,9 тысяч. Прирост абсолютного числа заболевших в 2003 г. (по сравнению с 1993 г.) составил 104% (17,21,36,37).

Самые высокие показатели заболеваемости раком предстательной железы в США -- 104,3 на 100000 населения, Канаде — 83,0, Финляндии - 72,9, Новой Зеландии - 101,1 и Австралии - 76,0. Среди регионов России лидируют Томская - 40,8 на 100000 населения, Магаданская - 48,6 области и Москва - 29,1; низкие показатели заболеваемости в Камчатской области - 4,6 и Якутии - 5,6. Разница между максимальными и минимальными показателями заболеваемости раком предстательной железы в различных регионах России достигает 11-кратных размеров (17,21,32,36,37).

Ежегодно в мире умирает от РПЖ более 204 тыс. мужчин, в России — 7,5 тыс. (4,7% в структуре умерших от злокачественных новообразований). Смертность от РПЖ занимает 5-е место после смертности от рака легкого, желудка, ободочной и прямой кишки. Среди главных причин смерти РПЖ находится на 5-м месте у мужчин 55—69 лет и на 4-м — у мужчин 70 лет и старше. Прирост стандартизованных показателей смертности от РПЖ за 1997—2003 гт. составил в России — 10,0% (36,37). Внимание исследователей к проблеме РПЖ связано не только с увеличением общего количества больных, но и с ростом смертности от этого заболевания. При анализе заболеваемости в России выясняется, что почти у 70% больных РПЖ впервые выявляется в 3-4-й стадии. Очевидным является факт, что заболеваемость РПЖ в нашей стране намного выше за счет невыявленпого локализованного рака (6,17,21,27,28,31,35).

Запущенность РПЖ является важной социальной проблемой. На данный момент существует необходимость в разработке новых методов и методик, которые могли бы обеспечить, раннее выявление заболевания и были бы направлены на повышение качества проведенного лечения и его эффективности (1,3,4,21,29,32,33,37). Идет поиск методов раннего обнаружения и определения стадии заболевания с помощью молекулярных, радиографических и клинических методов исследования. Доказано, что выявляемость РПЖ в начальной стадии, улучшается при использовании скрининговых программ, включающих определение уровня простат-специфического антигена (ПСА), трансректальное ультразвуковое исследование простаты (ТРУЗИ), пальцевое ректальное исследование (ПРИ) (6,8,16,22,28,30,40,41,42,44, 45,46,47, 48,49,51,71,76, 82,89,134,153, 164,182). Диагностика новообразований ПЖ на основе ПСА-мониторинга привела к существенному изменению распределения первичных пациентов по стадиям опухолевого процесса. Так в настоящее время в России у 75,8% больных диагностируют локализованные и местно-распространенные формы РПЖ, что в свою очередь стимулирует разработку и внедрение в клиническую практику методов радикального местного лечения (5,10,11,12,22,23,26,38,163).

Основными методами лечения РПЖ на стадии локализованного и местно-распространенного опухолевого процесса считаются радикальная простатэктомия (РПЭ), дистанционная лучевая терапия (ДЛТ), брахитерапия (БТ) и гормональная терапия (ГТ). Изучению факторов прогноза выживаемости (как общей, так и безрецидивной) больных после хирургического и лучевого лечения посвящено большое количество исследований, на основании которых разработаны прогностические модели и номограммы (47,51,72,142,143). Но предсказательная ценность этих моделей во многом зависит от применяемых методик обследования и характеристик больных, а также достоверности морфологических заключений. В связи с этим многие номограммы и таблицы прогноза, разработанные на выборке больных локализованным РПЖ, не подтвердили свою работоспособность при их использовании на когортах больных местно-распространенным РПЖ. Кроме того, в существующих прогностических моделях используются только клинико-морфологические признаки, известные до начала лечения (86), а у больных которым выполнена РПЭ — данные патоморфологического исследования (106,107), и не практически не используются характеристики течения опухолевого процесса после проведенного местного лечения (РПЭ, ДЛТ, БТ) или в процессе ГТ.

Актуальной проблемой, связанной с лечением и мониторингом больных РПЖ, является интерпретация данных биохимического «маркерного» прогрессирования заболевания, то есть при росте уровня ПСА в сыворотке крови после проведенного местного лечения (хирургического или лучевого) или на фоне проведения ГТ. В США ежегодно биохимический рецидив развивается почти у 50 тысяч больных РПЖ (Moul J et al., 2004). «Маркерный» рецидив, как правило, предшествует развитию клинического прогрессирования опухолевого процесса, но сроки и характер прогрессии (местный рецидив или генерализация) могут существенно варьировать (74,118,136,148,176). Так, в исследовании клиники John Hopkins, включавшем 304 больных с биохимическим рецидивом после РПЭ, средний период до выявления метастазов составил 8 лет (150). В связи с этим представляется актуальной проблема прогноза вероятности и скорости развития клинического прогрессирования у больных с биохимическим рецидивом, что позволит выработать оптимальный план лечения данной категории больных. Для решения этой задачи в настоящее время используется, в основном, анализ клинических и морфологических прогностических факторов (55,61,106) и редко учитываются показатели динамики ПСА при развитии «маркерного» прогрессирования, что связано с тем, что традиционно всем больных с выявленным повышением ПСА немедленно начинали терапию. Несмотря на широкое применение таких показателей как скорость прироста и период удвоения уровня ПСА для диагностики РПЖ и прогнозирования результатов лечения до его проведения, комплексные исследования роли динамики ПСА у больных с развившимся биохимическим рецидивом после различных вариантов терапии не проводились. В связи с этим определение прогностической значимости динамики ПСА в сочетании с основными клинико-морфологическими характеристиками опухолевого процесса у больных с маркерным прогрессированием РПЖ представляется актуальной задачей, решение которой позволить оптимизировать выбор лечебно-диагностической тактики у данной категории больных.

Цель исследования.

Целью данного исследования является оптимизация обследования и определения лечебной тактики у больных раком предстательной железы с биохимическим рецидивом после хирургического, лучевого или гормонального лечения на основе изучения динамики ПСА и оценки ее прогностической значимости.

Задачи исследования:

1. Изучить динамику ПСА (период удвоения и скорость прироста ПСА) у больных с биохимическим рецидивом после РПЭ, ДЛТ, ГТ и оценить ее корреляцию с основными клинико-морфологическими факторами прогноза.

2. Изучить прогностическое значение динамики ПСА в отношении выживаемости без признаков клинического прогрессирования больных РПЖ с биохимическим рецидивом.

3. Определить параметры динамики ПСА, характерные для местного и системного прогрессирования РПЖ.

4. Разработать алгоритм обследования и лечения больных с биохимическим рецидивом после РПЭ и ДЛТ с использованием показателей динамики ПСА.

Научная новизна исследования.

В работе впервые проведено исследование параметров динамики ПСА (скорости прироста и периода удвоения) у больных РПЖ с развившимся биохимическим прогрессированием после РПЭ, ДЛТ или ГТ и показана их роль в определении прогноза течения заболевания. Выявлено, что основные клинико-морфологические факторы прогноза достоверно определяют динамику роста уровня маркера в послеоперационном периоде и выживаемость больных без признаков клинического прогрессирования. При этом впервые показано, что при многофакторном анализе скорость прироста и период удвоения ПСА являются единственными, достоверными факторами прогноза, определяющими вероятность клинического прогрессирования опухолевого процесса.

Проведен анализ значений скорости прироста и периода удвоения ПСА, позволяющих прогнозировать вероятность и скорость развития прогрессирования РПЖ, выделены дискриминационные уровни этих параметров динамики маркера, определяющие вероятность прогрессии после различных вариантов лечения. В группах хирургического и лучевого лечения установлены диапазоны значений скорости прироста и периода удвоения ПСА, характерные для развития местного рецидива и генерализации опухолевого процесса, что позволяет вырабатывать дифференцированный подход к лечению данной группы больных.

На основании анализа динамики ПСА в процессе гормонального лечения произведена оценка эффективности интермиттирующей андрогенной блокады (ИАБ) с использованием динамики ПСА и показана ее равная эффективность в сравнении с постоянной гормонотерапией как по времени до развития гормонорефрактерности, так и по выживаемости без признаков клинического прогрессирования.

Практическая значимость.

На основании анализа взаимосвязи параметров динамики ПСА (у больных с биохимическим прогрессированием РПЖ) с частотой клинического прогрессирования опухолевого процесса и безрецидивной выживаемостью показана высокая прогностическая ценность определения скорости прироста и периода удвоения ПСА у данной категории пациентов. Комплексный подход к прогнозу безрецидивной выживаемости больных РПЖ, основанный на определении параметров динамики ПСА и таких клинико-морфологических факторов, как стадия опухолевого процесса, степень дифференцировки и исходный уровень маркера, позволил выделить группы риска прогрессирования заболевания. По результатам исследования предложен алгоритм выбора диагностической и лечебной тактики у больных РПЖ с биохимическим рецидивом, основанный на определении степени риска быстрого клинического прогрессирования. Разработанные алгоритмы мониторинга, таким образом, дают возможность индивидуализировать подходы к лечению данной категории больных.

Определенные в исследовании дискриминационные уровни и диапазоны значений скорости прироста и периода удвоения ПСА у больных после РПЭ и ДЛТ необходимо учитывать при дифференциальной диагностике местного и системного прогрессирования РПЖ и при выборе такгики диагностических и лечебных мероприятий.

Близкие параметры динамики ПСА и сходные результаты лечения в группах больных, получавших непрерывную и интермиттирующую терапию, позволяют рекомендовать прерывистое гормональное лечение, как альтернативу постоянной ГТ, вследствие ее меньшей токсичности.

Практические рекомендации.

1. Алгоритм выработки лечебной тактики больных РПЖ с биохимическим рецидивом после РПЭ и ДЛТ должен включать формирование групп риска прогрессирования на основании клинико-морфологических факторов прогноза (клинической стадии, степени дифференцировки опухоли, уровня ПСА до начала лечения) и оценки динамики ПСА (периода удвоения и скорости прироста) после лечения.

2. При выявлении после РПЭ или ДЛТ, скорости прироста ПСА превышающей 2 нг/мл/год, и периода удвоения менее 9 месяцев необходимо начинать гормонотерапию.

3. При проведении самостоятельной гормонотерапии при РПЖ схема интермитгирующего лечения может быть рекомендована как метод выбора у больных локализованным и местно-распространенным РПЖ, так как результаты выживаемости больных при интермиттирующем и непрерывном лечении не различаются.