Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Комбинированное лечение больных впервые выявленным гормоночувствительным раком простаты и метастатическим поражением костей.

На правах рукописи

Сергань Владимир Анатольевич

КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫМ ГОРМОНОЧУВСТВИТЕЛЬНЫМ РАКОМ ПРОСТАТЫ И МЕТАСТАТИЧЕСКИМ ПОРАЖЕНИЕМ

КОСТЕЙ

14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 6 МАЙ МЗ

Ростов-на-Дону - 2013

005058837

005058837

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ БЮДЖЕТНОМ УЧРЕЖДЕНИИ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ» МИНЗДРАВА

РОССИИ

(директор института - д.м.н., профессор О.И. Кит)

Научный руководитель: д.м.н., профессор

Шевченко Алексей Николаевич

Официальные оппоненты: Лысенко Ирина Борисовна

д.м.н., профессор ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России, руководитель отделения онкогематологии

Красулии Виктор Васильевич д.м.н., профессор ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, профессор кафедры урологии

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Волгоградский

государственный медицинский университет» Минздрава России

Защита диссертации состоится «31» мая 2013 г. в >"/ часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.083.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения России (344037, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения России.

Автореферат разослан «/£?> ¿Ь+у е^и* 2013 г.

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций

д.м.н., профессор „в. В. Позднякова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы исследования. Рак предстательной железы (РПЖ) на сегодняшний день - одно из самых распространенных злокачественных заболеваний у мужчин (Siegel R., Naishadham D., JemalU., 2012). Показатели заболеваемости неуклонно растут и составляют около 3% в год (Чиссов В.И., Старинский В.В., 2011). Ежегодно в мире выявляется свыше 900 тысяч новых случаев рака предстательной железы, около 260 тысяч человек умирает от прогрессирования этого заболевания (Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaftene.V., 2011). Среди основных причин смерти у мужчин старшей возрастной группы РПЖ занимает второе место (Jemal А., Sigel R., Ward Е., Нао Y., Xu J., Murray Т., Thun М., Cancerstatistics J., 2008).

В структуре онкозаболеваемости у мужчин в России РПЖ стоит на четвертом месте. В 2011 году на долю впервые выявленного метастатического РПЖ приходилось 18,5%. При этом радикальное лечение получили только 18,2%. Стандартизированный показатель заболеваемости равен 38,41 на 100 тысяч населения, средний темп годового прироста - 9,01% (Чиссов В.И., Старинский В.В., 20011). В Российской Федерации в 2000 г. на учете у онкологов состояло 37 442 больных РПЖ, в 2010 году - 107 942 пациента. Таким образом, прирост в структуре заболеваемости за указанный период составил 155% (Чиссов В.И., Русаков И.Г., 2011). Показатель смертности от РПЖ в 2010 году составил 11,61 на 100 тысяч населения. Абсолютное число умерших -10251 человек. Прирост показателя смертности за последние десять лет составил 41,39%, средний темп прироста 3,91% в год. Одногодичная выживаемость в России для метастатического РПЖ составляет 70%, пятилетняя -25%, десятилетняя — 9 % (Данилова Т.В., 2010).

Клинические проявления РПЖ зависят от топики поражения. При инвазии опухоли в шейку мочевого пузыря или уретру чаще наблюдаются обструктивные и иритативные нарушения мочеиспускания, при прорастании опухоли в семенные пузырьки и семявыносящий проток - гемоспермия, при

локальном прорастании сосудисто-нервного пучка предстательной железы -импотенция. При прогрессировании заболевания могут выявляться метастазы в тазовые и забрюшинные лимфоузлы, легкие, мочевой пузырь, печень, надпочечники (Weiß Hubert Е., 2012). Однако, до 85% больных раком предстательной железы подвергаются остеобластному скелетному метастазированию. Сегодня гормонотерапия используется повсеместно в качестве первой линии терапии у больных с гормоночувствительным раком предстательной железы во всех стадиях опухолевого процесса. При этом, в опухолях присутствуют в различных соотношениях гормонозависимые, гормоночувствительные и гормононезависимые клетки. Очевидно, что одновременное применение гормональной и химиотерапии в первой линии позволяет воздействовать на все пулы опухолевых клеток, увеличивая тем самым время до прогрессирования и срок жизни больных метастатическим раком предстательной железы. Все вышеизложенное послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования

Улучшить непосредственные и ближайшие результаты лечения больных первичным андрогеночувствительным раком простаты с метастатическим поражением костей путем включения химиотерапии в стандартную схему лечения.

Задачи исследования

1. Разработать способ инициального лечения больных андрогеночувствительным раком простаты с метастатическим поражением костей, включающий химиотерапию и максимальную андрогенную блокаду;

2. Определить критерии оценки эффективности применения терапии у больных андрогеночувствительным раком простаты с метастатическим поражением костей путем изучения системного уровня регуляторных стероидных гормонов, экспрессии протеомных маркеров метастатического рака простаты;

3. Оценить непосредственные и ближайшие результаты лечения больных андрогеночувствительным раком простаты с метастатическим поражением костей;

4. Изучить качество жизни больных андрогеночувствительным раком простаты с метастатическим поражением костей, получающих химиотерапию в сравнении с контрольной группой.

Научная новизна В диссертационной работе впервые:

разработан и применен в клинике новый способ комбинированного лечения больных с впервые выявленным гормоночувствительным раком предстательной железы с метастатическим поражением костей;

доказана принципиальная возможность улучшения непосредственных и ближайших результатов лечения больных с впервые выявленным гормоночувствительным раком предстательной железы и метастатическим поражением костей с помощью проведения химиотерапии доцетакселом в комплексе с традиционным лечением;

показаны возможности химиотерапии в комбинации со стандартной терапией в обеспечении существенного замедления прогрессирования метастатической болезни, что позволит рассчитывать на улучшение течения заболевания, улучшение общего состояния и качества жизни;

исследованы показатели стероидных гормонов - кортизола, его предшественника 11-дезоксикортизола, тестостерона, эстрадиола, а также пептидного гормона пролактина, протеомный профиль плазмы крови для оценки эффективности лечения и прогноза течения злокачественного процесса.

Новизна предлагаемой методики подтверждена решением патентной экспертизы выдачи патента РФ №2460544 на изобретение от 19 ноября 2010 года «Способ определения эффективности лечения рака предстательной железы».

Практическая значимость работы

- разработан и применен в клинике новый способ комбинированного лечения больных впервые выявленным гормоночувствительным раком предстательной железы и метастатическим поражением костей;

- в исследовании доказано, что системный уровень регуляторных стероидных гормонов, а также протеомный профиль плазмы крови могут быть использованы в оценке эффективности проводимой терапии;

- доказана принципиальная возможность улучшения непосредственных и ближайших результатов лечения этой категории, что позволяет рекомендовать использование предложенного способа комбинированного лечения в первой линии терапии;

- доказано улучшение общего состояния и качества жизни больных с помощью проведения химиотерапии доцетакселом в комплексе с традиционным лечением, что позволит рассчитывать на улучшение течение заболевания. Относительная простота методики химиотерапии позволяет использовать данный метод лечения в любом специализированном онкологическом учреждении.

Основное положение, выносимое на защиту

Применение в качестве инициального лечения местно-распространенного рака простаты с метастазами в кости химиотерапии в сочетании с максимальной андрогенной блокадой обеспечивает улучшение

непосредственных результатов в виде сокращения первичного очага опухоли, стабилизации метастатических очагов, увеличение общей и бессобытийной одногодичной выживаемости больных при улучшении качества их жизни.

Апробация диссертации Диссертация апробирована на заседании Ученого совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института 29 октября 2011 года. Соответствие диссертации паспорту научной специальности Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.12 — «онкология». Результаты проведенного исследования соответствуют

области исследования данной специальности, конкретно пункту 6 паспорта научной специальности.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 16 научных работ, из них 4 - в источниках, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 175страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 72 отечественных и 78 зарубежных источников. Работа содержит 25 таблиц и 10 рисунков.

Внедрение результатов исследования

Разработанный способ комбинированного лечения больных впервые выявленным гормоночувствительным раком предстательной железы и метастатическим поражением костей внедрен в работу отделения онкоурологии ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Исследование основано на результатах диагностики и лечения 50 пациентов, имеющих морфологически подтвержденный, впервые выявленный гормоночувствительный рак предстательной железы с метастазами в кости ТЗЬМ)М1Ь. На базе отделения урологии ФГБУ РНИОИ Минздрава России в 2009-2011 годах проведено изучение эффективности предложенного нами и стандартного способов лечения. По методу терапии больные были распределены на 2 группы:

- I группа (основная) - 25 пациентов получали лечение по предложенной нами методике: шесть курсов химиотерапии доцетакселом 75 мг/м2, каждые

три недели внутривенно капельно; золедроновую кислоту 4 мг внутривенно капельно каждые четыре недели; интермиттирующую андрогенную супрессию (бикалутамид 50 мг внутрь 1 раз в день, гозерелин подкожно 3,6 мг 1 раз в 28 дней).

- II группа (контрольная) - 25 пациентов, получающих лечение по стандартной схеме в виде интермитгирующей андрогенной супрессии: бикалутамид 50 мг внутрь 1 раз в день; гозерелин подкожно 3,6 мг 1 раз в 28 дней, золедроновая кислота 4 мг внутривенно капельно каждые четыре недели.

По основным клиническим параметрам обе группы были сопоставимы. Средний возраст больных основной группы составил 69,2+ 2,4 лет, контрольной группы - 69,4±2,1 лет.

Верификация опухоли производилась путём выполнения полифокальной трансректальной пункционной биопсии простаты под ультразвуковым контролем, с последующим гистологическим исследованием биопсионного материала. Стоит отметить, что подавляющее большинство больных в обеих группах имели умереннодифференцированную аденокарциному (табл.1). Иммуногистохимическим методом определялась степень экспрессии андрогенных рецепторов на поверхности опухолевых клеток. Все пациенты, включенные в исследование, имели положительный статус к рецепторам тестостерона.

Таблица 1

Распределение больных по степени дифференцировки опухоли

Степень дифференцировки Основная группа п=25, абс. (%) Контрольная группа п=25, абс. (%)

02 16(64) 17(68)

въ 9(36) 8(32)

Таким образом, гистологические и иммуногистохимически опухоли пациентов обеих групп были практически идентичны.

Для установления точного диагноза и включения пациентов в группы исследования, а также при оценке эффективности проводимой терапии всем

больным проводились общеклинические и специализированные исследования, включающие в себя общий анализ крови, мочи, исследование биохимических показателей крови, уровня ПСА, выполнялась электрокардиография.

Всем пациентам для оценки непосредственных и ближайших результатов лечения радиоиммунным анализом фирмы(«1ММ1ЖОТЕСН», Чехия) в крови определялись уровни стероидов: тестостерона, прогестерона, эстрадиола. Иммунорадиометрическим анализом («IMMUNOTECH»,Чехия) определялись уровни пролактина и АКТГ. Иммуноферментным методом (фирма «DRG», США) исследовались уровни кортизола в моче, 17-ОКС (общий и свободный), кортизон, тетрагидрокортизол, тетрагидрокортизон, тетрагидро-11-дезоксигидрокортизол, 11-окси-17-кетостероиды.

Протеомный анализ плазмы крови проводился всем пациентам перед началом терапии, через четыре и двенадцать месяцев лечения, при помощи двумерного электрофореза в полиакриламидном геле (2D-PAGA, BioRad, Франция), трипсинолиза, масс-спектрометрического детектирования(та1пх-assistedlaserdesorption/ionizationmass-spectrometry, MALDI-TOF, Autoflex II, Bruker, США) и идентификация пептидов фингерпринтаонкомаркеров в базе Mascot Search (London,UK). У всех пациентов перед началом терапии выявлено наличие значимой экспрессии следующих белков: AMCR, bcl-2, bmp-7, VEGF, ATBF1.

Остеобластное метастатическое поражение костей скелета подтверждалось данными остеосцинтиграфии и МРТ.

Для объективизации клинической эффективности нового способа лечения всем больным проводился комплекс диагностических исследований: ПСА, изучение гормонального статуса пациентов, УЗИ, МРТ, остеосцинтиграфия, протеомный анализ плазмы крови.

С целью оценки качества жизни пациентов использовалась шкала Карновского, определяющая общий статус в процентах— от 100% при полной (нормальной) активности до 0% (смертельный исход) с градациями в 10%

и систему ЕССЮ - ВОЗ в баллах от 0 (нормальная активность) до 4 (больной не в состоянии обслуживать себя, прикован к постели).

При анализе клинических проявлений РПЖ до лечения установлено, что чаше больные имели симптомы дизурии, болевой синдром(табл.2).

Таблица 2

Основные жалобы больных в основной и контрольной группах

Характер жалоб Основная группа п=25, абс. (%) Контрольная группа п=25, абс. (%)

Частое мочеиспускание 25(100) 25(100)

Поллакиурия 13(52±9,9) 12(48+9,9)

Затрудненное мочеиспускание 16(64±9,6) 14(56+9,9)

Задержка мочи 1(4+3,9) 2(8+5,4)

Болезненное мочеиспускание 3(12+6,4) 2(8+5,4)

Недержание мочи 2(8±5,4) 1(4+3,9)

Чувство неполного опорожнения мочевого пузыря 9(36±9,6) 6(24+8,5)

Боли над лоном 5(20±8,0) 4(16+7,3)

Боли в костях 16(64,0±9,6) 14(56±9,9)

Вялость струи мочи 15(60±9,7) 16(64±9,6)

Рези при мочеиспускании 14(56±9,9) 12(48+9,9)

Похудание, снижение аппетита 7(28+8,9) 4(16±7,3)

Общая слабость 10(40+9,7) 7(28+8,9)

Императивные позывы к мочеиспусканию 2(8+5,4) 2(8+5,4)

Из представленных в таблице данных видно, что обе группы исследования были сопоставимы по наличию основных клинических симптомов заболевания.

Для оценки интенсивности болевых ощущений нами использовалась визуальная аналоговая шкала (ВАШ), представляющая собой прямую линию длиной 10 см., начало которой соответствует отсутствию боли, конечная точка на шкале отражает нестерпимую боль. Перед началом терапии болевые ощущения испытывали 19(76+4%) пациентов основной группы и 18(72±4%) пациентов контрольной.

Оценка качества мочеиспускания производилась по Международной системе суммарной оценки заболеваний простаты в баллах (1-Р8Б).В данной системе больному предлагается ответить на 7 вопросов, касающихся различных нарушений мочеиспускания. Ответы оцениваются по 5-балльной системе (0 — нет, 5 - почти всегда). В последнем 8 вопросе больному предлагалось оценить

качество мочеиспускания в целом (0 - очень хорошее, 6 - очень плохое). Ответ по данному вопроснику выглядит как сумма двух чисел, средние значения которых имели сопоставимые значения в обеих группах. В основной -29,24+2,3, в контрольной - 27,68+2,2.

Среднее значение общего статуса по шкале Карновского в основной группе перед началом нашего исследования составляло 55,6±1%, в контрольной - 56±0,6%. Среднее значение активности по шкале ЕСОй-ВОЗ в основной группе до лечения составило 2,36±0,2, в контрольной - 2,40±0,3. Таким образом, группы были сопоставимы по тяжести состояния пациентов.

При анализе сопутствующей патологии выявлено, что в основной и контрольной группах хронической ишемической болезнью сердца страдали 15(60%) и 18(72%) человек соответственно. У 20(80%) пациентов основной группы и у 17(68%) пациентов контрольной группы выявлялась гипертоническая болезнь. Реже как сопутствующая патология проявлялась бронхолегочная патология, сахарный диабет, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки. Сопутствующую урологическую патологию в виде мочекаменной болезни имели 9(36%) пациентов основной группы и 11(44%) контрольной группы, хронического пиелонефрита 5(20%) основной и 4(16%) контрольной группы.

Таким образом, сравниваемые группы больных были однородны по возрасту, гистологической дифференцировке опухоли, стадии опухолевого процесса, наличию экспрессии андрогенных рецепторов на поверхности опухолевых клеток, степени экспрессии белковых маркеров опухолевого заболевания в плазме крови, характеру клинической симптоматики и сопутствующей патологии. В срок двенадцать месяцев в обеих группах исследования нами было проведено сравнение бессобытийной выживаемости по методу Каплана-Мейера. Событием являлось прогрессирование заболевания или смерть. Статистическая значимость различий оценена с помощью 1о§-гапк-1ез1.

Результаты исследований и их обсуждение

Проанализировав динамику субъективных и контролируемых клинических симптомов при оценке непосредственных и ближайших результатов лечения, мы получили следующие результаты (табл. 3).

Таблица 3

Жалобы пациентов обеих групп при оценке непосредственных и ближайших __результатов лечения._

Характер жалоб Основная группа Контрольная группа,

Спустя 4 месяца, п=25 абс. (%) Спустя год, п=24 абс. (%) После лечения, п=25 абс. (%) Спустя год, п=21 абс. (%)

Частое мочеиспускание 10(40,0+9,7%) Л ** 12(50±10,0%) А ** 20(80+8,3) Л 16(76,2±9,3)л

Никтурия 2(8,0±5,4) V* 5(20,8+8,3)л,*» 7(28,0+8,9) 11(52,4±10,3)*

Затрудненное мочеиспускание 2(8,0±5,4)Л,** 5(20,8±8,3)V» 7(28,0+8,9) л 9(42,9±10,6)

Задержка мочи 0 2(8,3±5,5)* 0 4(19,0±8,5)*

Болезненное мочеиспускание 0А ** 3(12,5±6,8)*, ** 2(8,0±5,4) 7(33,3±10,1)*

Недержание мочи 2(8,0±5,4) 2(8,4±4,2) 2(8,0±5,4) 3(14,3±7,5)

Чувство неполного опорожнения мочевого пузыря 1(4,0±3,9)л,** 3(12,5±6,8) V* 5(20,0+8) 8(38,4+10,1)

Боли над лоном 3(12,0±6,4) ** 4(16,7±7,6) ** 8(32,0±9,3) 8(38,1±Ю,1)

Боли в костях 5(20,0+8,3)А,** 9(37,5+9,8)л," 11(44,0+9,8) 13(61,9+10,1)

Вялость струи мочи 4(16,0±7,3)А,** 8(33,3+9,5) V* 10(40,0+9,7)л 15(71,4+9,8)»

Рези при мочеиспускании 0Л,** 6(25,2±4,2) Л ♦♦ * 4(16,0±7,3)л 12(57,1±10,8)*

Похудание снижение аппетита 3(12,0±6,4) 4(16,7±7,6) 3(12,0±6,4) 7(33,3+10,1)*

Общая слабость 4(16,0±7,3)л 5(20,8±8,3) ** 7(28,0±8,9) 11(52,4+10,3) *,л

Императивные позывы к мочеиспусканию 0П," 2(8,3±5,5) **,* 3(12+6,4) 6(28,6±9,8)л

Примечание: * - достоверно на этапе внутри группы (р<0,05); ** достоверно между группами (р<0,05),Л достоверно на этапе от первоначальных показателей (р<0,05);

Нами зафиксирована более выраженная положительная динамика основных клинических симптомов у пациентов основной группы, получающих лечение по предложенной нами методике. Существует статистически значимая разница между группами сравнения через четыре и двенадцать месяцев терапии

по количеству пациентов, предъявляющих жалобы на частые позывы к мочеиспусканию, ниюурию, затрудненное мочеиспускание, болезненное мочеиспускание, чувство неполного опорожнения мочевого пузыря, боли над лоном, боли в костях, вялость струи мочи, рези при мочеиспускании, императивные позывы к мочеиспусканию.

После проведения четырехмесячной терапии по предложенной нами методике в основной группе средний показатель 1-Р88 составил 17±1,36, то есть уменьшился на 42 %; в контрольной - 22±1,76, то есть уменьшился на 19% (р=0,0045). Спустя двенадцать месяцев в основной группе он составил -22±2,4, то есть уменьшился на 25 % от исходного, в контрольной группе -25±2,6, то есть уменьшился на 7% от исходных значений. Таким образом, нами зафиксирована достоверно значимая разница между группами во все сроки исследования (р=0,0044).

При оценке непосредственных и ближайших результатов лечения через четыре и двенадцать месяцев лечения оценивалась интенсивность болевых ощущений по визуальной аналоговой шкале (ВАШ). Была зафиксирована объективная разница в группах по количеству пациентов, ответивших через четыре и двенадцать месяцев терапии уменьшением болевых ощущений (табл.

4).

После четырех месяцев терапии в основной группе у 1(4,0±3,9)%, а в контрольной у 9(36,0±9,6)% пациентов (р=0,0002). Более того, после четырех месяцев лечения все пациенты основной группы смогли отказаться от приема наркотических анальгетиков, в контрольной группе 6(24%) пациентов продолжали их использовать (р=0,005).

Спустя двенадцать месяцев в основной группе интенсивность болевых ощущений по ВАШ более 5 баллов зафиксирована лишь у 3(12,5±6,6)% пациентов, в контрольной же - у 10(47,6±10,5)% (р=0,014). В основной группе пациенты не нуждались в наркотических анальгетиках для купирования болевого синдрома, в контрольной группе исследования было 3(14,8%)

пациента (р=0,048). Стоит отметить, что в основной группе количество пациентов с отсутствием болевого синдрома не изменилось, а в контрольной -уменьшилось в 2 раза. Таким образом, лечение по предлагаемой методике достоверно более эффективно и продолжительно купирует хронический болевой синдром, препятствует его развитию.

Таблица 4

Интенсивность болевых ощущений больных по визуальной аналоговой шкале обеих групп до, через четыре и двенадцать месяцев после начала терапии

Балл Основная группа Контрольная группа

До лечения, п=25, абс. (%) Спустя 4 месяца, п=25 абс. (%) Спустя год, п=24 абс. (%) До лечения, п=25, абс. (%) Спустя 4 месяца, п=25 абс. (%) Спустя год, п=21, абс. (%)

0 6(24,0±8,5) 7(28,0±8,9) 6(25,0±8,8) 7(28±8,9) 7(28+8,9) 3(14,3±7,5)

1 0 0 3(12,5±6,7) 0 1(4,0±3,9) 0

2 0 10(40,0±9,7) 0 0 0 0

3 0 4(16±7,3) 9(37,5±9,8) 0 4(16,0+7,3) 0

4 0 3(12,0±6,4) 3(12,5+6,7) 0 4(16,0±7,3 5(23,8±9,3)

5 0 1(4,0+3,9) 1(4,2±4,0) 3(12,0±6,4) 6(24,0+8,5) 3(14,3±7,5)

6 3(12+6,4) 0* 1(4,2+4,0) * 5(20,0±8,0) 2(8,0+5,4) 5(23,8±9,3)

7 5(26,5±8,0) 0 1(4,2±4,0) 2(8,0±5,4) 1(4,0±3,9) 3(14,3±7,5)

8 8(32,0+9,3) 0 0* 3(12,0+6,4) 0 2(9,5+6,3)

9 3(12,0±6,4) 0 0 5(20,0+8,0) 0 0

10 0 0 0 0 0 0

* - достоверно при р<0,05 на этапе внутри группы

Таким образом, предлагаемый нами способ лечения позволяет улучшить субъективное и объективное состояние больных, о чем свидетельствует более выраженная регрессия основных клинических симптомов заболевания по сравнению с контрольной группой исследования.

Исходно у 19(76±4%) больных основной группы и у 15(60+4%) контрольной наименьший размер простаты был более 5 см, что косвенно указывает на распространенность опухолевого поражения. Полученные данные УЗИ исследования подтвердили факт достоверного, более выраженного уменьшения размеров ПЖ, а с ней и первичного опухолевого очага у пациентов основной группы, получающих лечение по предложенной нами методике. Так, спустя четыре месяца наибольший размер ПЖ у 15(62,5±9,8)% пациентов

основной группы уменьшился на 30% и более, в контрольной - у 6(27,3+9,4)%, р=0,014. Спустя двенадцать месяцев в основной группе наибольший размер ПЖ у 18(78,3±8,6)% пациентов основной группы уменьшился на 30% и более, в контрольной - у 8(42,1±11,2)%, р=0,013. Таким образом, разница между группами сравнения в эти сроки исследования оказалась статистически значимой. Из вышеизложенного следует, что под влиянием ХТ доцетакселом в комбинации со стандартной терапией произошло достоверное, более значительное уменьшение размеров пораженной опухолью ПЖ, что в свою очередь привело к уменьшению симптомов инфравезикальной обструкции, улучшению общего состояния и качества жизни пациентов.

До лечения исходные значения уровней ПСА плазмы крови пациентов обеих групп были сопоставимы и превышали значения 40 нг/мл.

Через четыре месяца терапии в основной группе нормальные уровни ПСА крови имели 20(80+8%) пациентов, в контрольной - 14(56,0+9,8%). При оценке ближайших результатов терапии спустя двенадцать месяцев в основной группе нормальные уровни ПСА крови имели 17(70,8±9,2%) человек, в контрольной -9(42,9±10,6%). Таким образом, в группах сравнения отмечена достоверная разница в показателях уровней ПСА крови во все сроки исследования (р=0,0028).

Более выраженное стойкое снижение уровня простатспецифического антигена в сроки четыре и двенадцать месяцев у больных основной группы, получивших лечение по предлагаемому нами способу, указывает на эффективность лечения и обуславливает более благоприятное течение заболевания, чем у пациентов контрольной группы, получающих лечение по стандартной схеме.

Разработанный способ инициального лечения больных андрогеночувствительным раком простаты метастатическим поражением костей, включающий ХТ, МАБ и бисфосфонаты, позволил в течение четырех месяцев стабилизировать по данным остеосцинтиграфии и МРТ- исследования

процесс в костях у 25(100%) больных основной группы против 21(84,0±7,3%) контрольной (р<0,0032). Констатирован факт невыявления новых очагов гиперфиксации РФП и увеличения интенсивности его накопления от исходных значений. Отсутствовало увеличение размеров метастатических очагов. Более того, у 4(16+7,3%) пациентов основной группы по данным остеосцинтиграфии отмечен частичный регресс очагов метастатического поражения, что выражалось в виде уменьшения степени гиперфиксации РФП более чем на 40%. Эти данные также подтвердились при МРТ - исследовании: у 4(16%) пациентов зафиксирована частичная регрессия костных метастазов (уменьшение наибольшего измерения костного метастаза более чем на 50%). У четверых исследуемых контрольной группы спустя четыре месяца по данным МРТ и остеосцинтиграфии отмечено прогрессирование метастатического процесса в костях.

Через двенадцать месяцев при оценке ближайших результатов лечения по данным остеосцинтиграфии и МРТ исследования у 20 (83,3+7,6%) пациентов основной группы отмечалась стабилизация костных метастазов. В контрольной - лишь у 13 (61,9±10,2%) пациентов (р=0,0049). Более того, в срок двенадцать месяцев в основной группе исследования у 2(8,3±5,5%) пациентов отмечена частичная регрессия очагов метастатического поражения костей, в контрольной группе таких обнадеживающих результатов лечения нами не зафиксировано. Таким образом, на основании объективных методов исследования результатов лечения пациентов обеих групп сравнения можно сделать вывод, что лечение по предлагаемой нами методике является более эффективным и оправданным, чем стандартная терапия. Предложенный способ лечения позволяет значительно улучшить непосредственные и ближайшие результаты терапии.

Для оценки качества жизни пациентов нами использовался индекс Карновского и шкала EC0G-B03. Через четыре месяца проведения лечения средние значения индекса Карновского в основной и контрольной группах составили 72,4±0,8% и 60,8±0,4% соответственно. Среднее значение активности

по шкале ЕССЮ-ВОЗ в основной и контрольной группах соответственно 1,72+0,12 и 2,32±0,03. Необходимо отметить, что через четыре месяца терапии 18(44,0+9,6%) пациентов основной группы смогли вернуться к привычной, нopмaльнoq жизни - они имели индекс по шкале Карновскогоот 70% до 90%. В контрольной группе через четыре месяца терапии все пациенты имели индекс по шкале Карновского от 50% до 70%. Это указывает на невысокую эффективность стандартной терапии и, как следствие, невысокое качество жизни пациентов, невозможность их к самообслуживанию и трудовой деятельности.

Через двенадцать месяцев проведения лечения средние значения индекса Карновского в основной и контрольной группах составили 67,0±1% и 43,8±0,8%, среднее значение активности по шкале ЕССЮ-ВОЗ в основной и контрольной группах соответственно 1,95+0,14 и 3,0+0,015. Таким образом, разница средних значений общего статуса по шкале Карновского, средних значений активности по шкале ЕССЮ-ВОЗ между группами в срок четыре и двенадцать месяцев оказалась статистически значимой (р=0,001).

Через двенадцать месяцев терапии по предложенному нами способу у 14(58,3±10%) пациентов основной группы общий статус по шкале Карновского располагался в интервале от 70% до 90%. В контрольной группе все пациенты имели общий статус по шкале Карновского от 30% до 70%. Следует отметить, что 12 пациентов контрольной группы имели общий статус по шкале Карновскогоот 30 до 40 %.

Проанализировав данные, полученные при оценке непосредственных и ближайших результатов лечения, мы пришли к заключению, что предлагаемый нами способ терапии достоверно повышает качество жизни пациентов в сравнении со стандартной терапией. Улучшение самочувствия проходит в более ранние сроки и дольше сохраняется, чем у пациентов, получающих терапию по стандартной методике.

Клиническая эффективность предложенного нами способа лечения впервые выявленного гормоночувствительного рака простаты с метастатическим поражением костей - ХТ в комбинации с МАБ и золедроновой кислотой находит отражение в существенном снижении экспрессии прогностически неблагоприятных белковых маркеров AMCR, bcl-2, bmp-7, VEGF, ATBF1 более чем в 3 раза. В контрольной группе пациентов, получающих стандартную терапию, снижение степени экспрессии AMCR, bcl-2, bmp-7, VEGF, ATBF1 произошло в среднем в 1,5 раза (р=0,02), что указывает на менее высокую эффективность проводимой терапии. Более того, увеличение степени экспрессии исследуемых белков спустя 12 месяцев в обеих группах перекликается с прогрессированием заболевания. Таким образом, исследуемый протеомный профиль может быть использован для комплексной оценки эффективности проводимой терапии у больных андрогеночувствительным раком простаты с метастатическим поражением костей.

В период стабилизации процесса в моче больных раком предстательной железы отмечено превалирование кортизола над кортизоном за счет статистически значимого снижения уровня последнего. Кроме того, в период стабилизации в 1,4 раза по отношению к нормативным показателям было повышено количество суммарных 17-ОКС и в 1,3 раза - их свободных фракций. При этом в составе суммарных 17-оксикортикостероидов отмечено низкое содержание истинных глюкокортикоидных фракций.

В моче пациентов, у которых отмечено прогрессирование процесса, найдено статистически достоверное повышение экскретируемого кортизона на фоне выраженного снижения количества тетрагидро-кортизола (THF) и тетрагидро-кортизона в 2,2 раза и 3 раза соответственно при увеличении их свободных форм в 2,7 раза и почти трехкратном возрастании величины отношения свободных 17-ОКС к их сумме. При этом найдено повышение коэффициента соотношения кортизола и его предшественника (THF) более чем в 2 раза, что свидетельствует о замедлении метаболизма кортизола.

Различия в уровне глюкокортикоидных гормонов и состоянии их метаболизма у больных раком предстательной железы, лечение которых закончилось стабилизацией процесса, и больных с дальнейшим прогрессированием заболевания определили целесообразность использования показателей уровня экскретируемого кортизола, тетрагидро-11-дезоксикортизола (ТИБ) и их соотношения как факторов прогноза течения заболевания и эффективности проводимой терапии. При анализе особое внимание уделяли коэффициенту ТН8/Р ввиду того, что он совокупно отражает не только обеспеченность организма основным глюкокортикоидным гормоном, но и особенности синтеза кортизола в данном случае при различных состояниях защитно-приспособительных реакций организма. Установлено, что у пациентов, имевших стабилизацию процесса в течение одного года, величина коэффициента ТНБ/Р составила в среднем 1,12±0,11 при колебании от 0,8 до 1,4 при показателе у здоровых доноров 0,93±0,08. У больных с дальнейшим прогрессированием заболевания в первые 12 месяцев после начала терапии средняя величина коэффициента ТНБ/Р равнялась 1,67±0,13 с колебаниями от 1,5 до 2,2. Еще одной отличительной особенностью гормонального статуса больных основной группы после химиогормонотерапии было резкое (в 8,5 раз) снижение уровня эстрадиола и повышение в 3,3 раза содержания прогестерона.

Резюмируя итоги данного раздела исследования, можно сделать следующее заключение: коэффициент ТНБ/Р может быть использован в качестве критерия оценки эффективности проводимой терапии у больных андрогеночувствительным раком простаты с метастатическим поражением костей. Он может служить прогностическим показателем, свидетельствующим о дальнейшем течении болезни во время лечения и позволяет прогнозировать возможное быстрое прогрессирование злокачественного процесса в ближайшие месяцы.

Для оценки и объективизации ближайших результатов лечения больных впервые выявленным гормоночувствительным раком предстательной железы с метастазами в кости нами были рассчитаны показатели одногодичной общей и

бессобытийной выживаемости в исследуемых группах.

Показатель одногодичной общей выживаемости больных РПЖ в основной группе оказался значительно лучше, чем в контрольной группе.

1,00 0,98 0,96

1 0,94

м

« 0,92

о.

£ 0,90

^ 0,88

Е

и 0,86 0,84 0,82

5 6 7 8 9 10 11 12 13

мес.

Рис 1. Сравнение общей одногодичной выживаемости по Каплану-Майеру. Количество всех больных: 50 человек, в основной группе - 25 человек, в контрольной группе - 25 человек. Различия в общей выживаемости рассматриваемых групп статистически значимы 1л^-КапкТе51: р=0,01527.

Нами зафиксированы статистически значимые различия в показателях общей выживаемости больных в основной и контрольной группах за указанный период наблюдения р=0,015. Медиана выживаемости не достигнута. К окончанию первого года из наблюдения в основной группе выбыл один пациент, в контрольной - четыре. Таким образом, по одногодичной выживаемости группы имеют статистически значимое различие.

Графическое отображение бессобытийной выживаемости в сравниваемых группах представлено на рисунке 2. Статистическая значимость различий оценена с помощью 1о£-гапк-4е51: р=0,036. По данным проведенного анализа видно, что показатели бессобытийной выживаемости больных в обеих группах существенно отличаются между собой, что прослеживается с первых месяцев нашего исследования.

Через двенадцать месяцев исследования у 5(20,8±8,3%) пациентов основной группы и у 11(52,4±10,6%) пациентов контрольной группы на

Общая выживаемость в группах сравнения (Kaplan-Meier) о Complete :- Censored

<? 1 ?-

1 ' 1 i 6--------------------r ------,

- основная I

............. --..-.. контрольная................ ........... ________;

Log Rank test: p=0,1527 •

................I.........................................

основании жалоб, данных ПСА, УЗИ, МРТ, остеосцинтиграфии отмечено прогрессирование заболевания.

1,0 0.9

1

1

е

а.

? 0,7

Е

а

0,6 0,5

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

wee

Рис. 2.Сравнение бессобытийной выживаемости по Каплану-Майеру. Полным событием считаем (complete) начало прогрессирования или смерть. Различия в бессобытийной выживаемости статистически значимы Log-Rank Test: р=0,0356.

Таким образом, одногодичная бессобытийная выживаемость в основной группе составила 80,0±8,0%, в контрольной - 56,0±9,9%. Медиана бессобытийной выживаемости больных в основной и контрольной группах не достигнута. Разница в частоте прогрессирования метастатического РПЖ среди больных основной и контрольной группы составила 24% (р=0,0356). Это свидетельствует о преимуществе применения предлагаемой нами комбинированной терапии (химиотерапия + гормональная терапия) перед стандартной методикой лечения.

Более того, лечение по предлагаемой нами методике обеспечивает более быстрое и продолжительное купирование симптоматики генерализованного РПЖ, достоверно уменьшает объем ПЖ, тормозит прогрессирование и препятствует возникновению новых метастатических очагов, в ряде случаев приводит к частичной регрессии уже имеющихся, достоверно улучшает качество жизни пациентов. Комбинированная химиогормонотерапия

Бессобытииная выживаемость в группах сравнения Событие - смерть или прогрессия. (Kaplan-Meier) о Complete : Censored

-- основная

--- контрольная

Log Rank lest: р=0,0356

I

способствовала улучшению непосредственных результатов лечения на 86%, ближайших результатов лечения - на 24%.

На основании проведенного клинического анализа лечения двух групп пациентов становится очевидным, что включение химиотерапии доцетакселом в стандартную схему лечения больных впервые выявленным гормоночувствительным РПЖ является оправданным и целесообразным.

ВЫВОДЫ

1. Разработанный способ лечения обеспечивает достоверное улучшение непосредственных результатов лечения. Через четыре месяца у 25 пациентов основной группы отмечена стабилизация костных метастазов, из них у 4(16,0+7,3) пациентов по данным отмечалась частичная регрессия очагов (р=0,031). В контрольной группе после четырехмесячной терапии по стандартной методике у 21(84,0±7,3%) (р=0,032) пациента отмечалась стабилизация костных метастазов, у 4(16,0±7,2%) пациентов зафиксировано прогрессирование метастатической болезни (р=0,043).

2. Показатели одногодичной общей выживаемости больных основной группы достоверно выше чем в контрольной: 96,0±3,9% и 84,0±7,3% соответственно (р=0,01527). Спустя двенадцать месяцев зафиксирована стабилизация метастатических очагов поражения в костях у 83,3±7,6% пациентов основной группы против 61,0±10,2% контрольной (р=0,0038). Различие бессобытийной выживаемости между группами составило 24 % (р=0,035б).

3. Предлагаемый нами способ лечения в сравнении со стандартной терапией достоверно повышает качество жизни пациентов. Разница средних значений общего статуса по шкале Карновского и средних значений активности по шкале ЕСОО-ВОЗ между группами оказалась статистически значимой во все сроки исследования (р=0,001). 4. Эффективность предлагаемого способа лечения находит отражение в

снижении экспрессии в плазме крови АМСЯ, Ьс1-2, Ьтр-7, УЕОР, АТВР1 более чем в три раза. В контрольной группе снижение составило в среднем в 1,5 раза (р=0,042). 5. У больных раком предстательной железы с метастазами в кости скелета со стабилизацией процесса не менее одного года величина коэффициента соотношения кортизола и его предшественника 11-дезоксикортизола составила в среднем 1,12±0,11. У больных с дальнейшим прогрессированием заболевания в первый год после лечения средняя величина коэффициента равнялась 1,67±0,13, что позволяет прогнозировать возможную активацию злокачественного процесса (р=0,001).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При лечении первичных больных гормоночувствительным раком

предстательной железы, имеющих метастатическое поражение костей скелета,

целесообразно проведение интермитирующей гормональной супрессии в

2

комбинации химиотерапией доцетакселом в дозе 75 мг/м и введением золедроновой кислоты.

Для оценки эффективности лечения и прогноза развития злокачественного процесса наряду с исследованием уровня ПСА целесообразно использование показателей стероидных гормонов - кортизола, его предшественника 11-дезоксикортизола, тестостерона, эстрадиола, а также пептидного гормона пролактина.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Чибичян М.Б., Сарвилина И.В., СерганьВ.А.Масс-спектральный анализ плазмы крови у пациентов с аденокарциномой предстательной железы как возможная асимметричная альтернатива технологиям ПСА//Тезисы материалов XI Всероссийского Съезда Урологов.2007. Москва.С. 173.

2. Чибичян М.Б., Сарвилина И.В., Сергань В.А. Протеомный анализ плазмы крови и ткани простаты у пациентов с аденокарциномой предстательной

железы как асимметричная альтернатива технологиям ПСА//Тезисы материалов XI Всероссийского Съезда Урологов.2007. Москва., С. 174.

3. Коган М. И., Сергань В.А., Чибичан М. Б., Черкасова Е. А. Оценка молекулярного эффекта золедроновой кислоты у пациентов с диссеминированным раком предстательной железы // Proceedingsofthe III CongressofPharmacologyRussia, Saint-Petersburg, 23-27 September 2007. C.56.

4. Сарвилина И.В., Горшкова Ю.В., Макляков Ю.С., Сергань В.А. Современная технологическая платформа для фармакогенетических и фармакопротеомных исследований // Журнал «Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения», 2007 г., № 4. С.14-20.

5. Сарвилина И.В., Сергань В.А., Чибичан М.Б. Возможности протеомного анализа плазмы крови пациентов с аденокарциномой предстательной железы для определения тактики лечения// «Человек и лекарство», XIV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Сборник материалов конгресса, 16-20 апреля 2007 г., Москва. С.626.

6. Шевченко А.Н., Сергань В.А., Фаенсон А.В. Химиотерапия у больных диссеминированным андрогенчувствительным раком предстательной железы» //Онкология - XXI Век. Мат. Штало-росс. научной конф. по онкологии и эндокринной хирургии. 2010г. Сполето, Италия. С. 311-312.

7. Сергань В.А., Шевченко А.Н., Фаенсон А.В. Применение аутогемохимиотерапии у больных диссеминированным андрогеночувствительным раком предстательной железы» //,С. 242.

8. Фаенсон А.В., Шевченко А.Н., Сергань В.А. Новый подход к проблеме улучшения качества жизни больных местно-распространенным и генерализованным раком простаты» // Материалы VI съезда онкологов и радиологов стран СНГ. Душанбе, 2010г., С. 354.

9. Сергань В.А., Шевченко А.Н. Опыт применения химиотерапии у больных гормонозависимым раком предстательной железы с метастатическим поражением костей // Известия высших учебных

заведений Северо-Кавказский регион. Естественные науки, 2011. Спецвыпуск, С. 84-86.

Ю.Шевченко А.Н., Сергань В.А. Анализ динамики протеомного профиля плазмы крови пациентов, получающих лечение по поводу андрогеночувствительного рака предстательной железы с метастазами в кости // Известия высших учебных заведении Северо-Кавказский регион. Естественные науки, 2011. Спецвыпуск, С. 104-1-7.

11.Сергань В.А., Шевченко А.Н. Протеомный профиль плазмы крови больных раком простаты с метастазами в кости до и после курса терапии // Научная мысль Кавказа №4,2011г. С.192.

12.Сергань В.А., Шевченко А.Н. Протеомная диагностика как способ оценки эффективности химиотерапии генерализованного рака предстательной железы// Сб. РНИОИ Современные возможности воздействия в фармакотерапии на рост опухоли и процессы метастазирования, 2011г. С. 133-134.

13.Шевченко А.Н., Сергань В.А., Фаенсон A.B. Опыт применения химиотерапии доцетакселом у больных генерализован-нымгормоночувствительным раком предстательной железы// Сб. РНИОИ Современные возможности воздействия в фармакотерапии на рост опухоли и процессы метастазирования, 2011г. С. 387-388.

14.Шевченко А.Н., Сергань В.А. Динамика болевого синдрома у пациентов с андрогенчувствительным раком предстательной железы с метастатическим поражением костей, получающих лечение по поводу по новой и стандартной методике //Тюменский медицинский журнал № 3-4, 2011г. С. 91.

15.Максимов Г.К., Тарнопольская О.В., Шихлярова А.И., Непомнящая Е.М., Сергань В.А. Неоднородность клеток эпителия пунктатааденокарциномы предстательной железы по мембранному потенциалу// Вестник Южного научного центра РАН. Медицина. № 3, Т.8,2012, С. 55-60.

16.Сергань В.А., Шевченко А.Н. Динамика болевого синдрома у пациентов с андрогенчувствительным раком предстательной железы с метастатическим поражением костей, получающих лечение по новой и стандартной методике» //Сибирский онкологический журнал. 2012г. Приложение № 1. С. 142.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ВАШ - визуальная аналоговая шкала МРТ - магнитнорезонансная томография МИЭФ - международный индекс эректильной функци МАБ - максимальная андрогенная блокада ПЖ — предстательная железа ПСА — простатспецифический антиген РПЖ - рак предстательной железы УЗИ - ультразвуковое исследованиеи XT - химиотерапия 17-ОКС - 17-оксикортикостероиды THF - Тетрагидрокортизол THE - Тетрагидрокортизон THS -Тетрагидро- 11-дезоксикортизол

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1.0уч.-изд.-л. Заказ № 3006. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88