Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Динамика нарушений функционального состояния почек в доазотематическом периоде при различных клинико-морфологических вариантах хронического гломерулонефрита

Санкт- Петербургский : о еул а р с таен у 1 * .г й медицинский университет имени академика й.П.Павлова

Яд правах рукописи

ёЬ:

СП сча

ХАДИКОВА Надежда Георгиевна

ДИНАМИКА НАРУШЕНИЙ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ПОЧЕК В ДОАЗОТЕМИЧЕСКОМ ПЕРИОДЕ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ВАРИАНТАХ ХРОНИЧЕСКОГО ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА

.14.00.05 - Внутренние болезни

Автореферат диссертации аа соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург

1335

Работа выполнена в Оанкт-Пятсрбургском государственном медицин схом университете имени академика И.П.Павлова.

Научный руководителе заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских паук, профессор С.И.Рябов

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Б.И.Шулутко ч доктор медицинских наух,

профессор Е.В.Шляхто

Ведущее учреждение: Санкт-Петербургская медицинская академи последипломного образоаани .

Защита состоится " ..... 199© г. в______ч»с......мин. на за

седании диссертационного совета К 074.37.02 по защите диссертаций н соискание ученой степони кандидага наук при Санкт-Петербургском м* дицинском ункперситсте имени академика И.П.Павлсва (197089, Санкт Петербург, ул. Льва Толстого, 6/6).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета.

Автореферат разослан " ...... " .................... 1995 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

профессор Э.Э.Зеарта

ОВТЦАЯ ХАРАКТЕРИСТИКЛ РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Хронический гломерулонефрит (ХГН) относится к наиболее тяжелым заболеваниям почек и, как правило, отличается прогрециеятиым гечеяием. При прогресснрокании этого заболевания, п большинстве случаев, наблюдается неуклонное ухудшение функционального состояния почек, в конечна итоге приводящее к хро ii и ческой почечной недостаточности (ХШ1). В то же время, результаты многих авторов свидетельствуют о том, что характеристики важнейших функций почек, в первую очередь осмо- и яонорегулирукпцей, изменяются уже в дсазотемйческим периоде заболевания [Ратнер М.Я. и др., 1977; Каюков И.Г. и др., 1987; Ермаков Ю.А., 1990; Nadvoinikova Н. et al., 1984; и мн. др.].

Имеется много доказательств того, что степеьь и характер повреждений основных ренальных функций на раннем этапе ХГН существенно зависят от клинического варианта, морфологической формы и фазы (обострение или ремиссия) заболевания ¡Ратнер М.Я. и др., 1977; Каюков И.Г., 1987; Клепиков П.В. и др., 1989; Meitzer J.I. et al., 1979; Bohlin A.D., Berg U., 1984; Geers A.B. et al., 1984; Kumagai H. et al., 1985 к мн. др.]. При этом зависимость нарушений осмо- и нонорегу-лнрующей деятельности, а также водовыделительной способности, почек от фазы ХГН наиболее четко прослеживается у пациентов с нефротн-ческим синдромом (НС). Большой интерес исследователей к изучению особенностей осмо- и ионорегулирующих функций почек в доазотемиче-ском периоде ХГН объясняется тем, что на конечных этапах заболевания именно нарушения водно-солевого гомеостаза »о многом определяют качество и продолжительность жизни пациента. С друшй еторолк результаты некоторых авторов [Есаян A.M., 1993; Mackeusen-iiaea S. et al., 1981; Bohle A. ei al., 1981] наводят на мысль о том, что нарушения почечного транспорта электролитов и осмотически активных веществ сами по себе существенно определяют прогрессировав не ХГН. Тем не менее, не полностью j точисяы особенности функционирования почек в зависимости от клинического варианта и морфологической формы заболевания. Практически ничего .че известно о характере нарушений осмо-н ионорегулирующей деятельности почек у пациентов с разной скоростью нрогрессирований ХП1. Нуждаются в дальнейшем уточнении и особенности функционирования почек у больных ХГН с НС в разные фазы заболевания. Натрийре.-у.зируютцая и водовыделительная способность почек в данном аспекте изучалась весьма подробно, в том числе с исполь-

лоланмсы проб с магомиыюй водной нагрузкой ¡Клепиков П.В. и др., 1984; Р«с1егееа Е.В. е1 1985; Штшн Е.Л. с1 Л., 1984; Капица! П. с», а!., _'У55]. Б то время, к.чх сведения о динамике резервных возможностей такой функции. почек, к«.к осморсгулнругсщая, определяемых п условиях длительной йодной дслриааикм, весьма скудны [ИоЫш Л.В., Нсг£ и., 1984]. Несмотря я а усипм ряда исследователей (Ратнер М.Я. н др., 1977; Каюков Б.Г., 1387}, не до конца определена прогностическая значимость хг-ралтсристик осмо- и шпюрегулкрующнх функций почек, оцениваемых п услозмх нагрузочных чроб у больных ХГИ без азотемии. В э-гих исследованиях выбор соотретствугсщих показателей был о значительной степени эмпирическим и не осног.квался на совремешшх метлах многомерной статис.тикв. Наишеи, большой интерес продет'аилкет изучение влияния различных вкдоу« терапии на состояние основных функции ночек, так как. например, имеются сведения о возможной нефрогохсичностн цитосп атитсоа, широко применяемых длл лечения ХГН [С.И.Рябов я др., 1904].

Таким образом, дальнейшее исследование нарушений функционального состояния ночек у больных ХГИ в доазотемическом периоде достаточно актуально.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Цель настоящей работы — оценка диагностической к прогностической значимости характеристик функционального состояния почек у больных с различными клинико-морфологичссюши вариантами ХГН а до азоте м ю! е с ко м периоде заболевали".

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

- определение характеристик функционального состояния почек (прежде всего параметров осмо- л иокорегулирумщих функций) у больных ХГИ н доазс-емнческом периоде и условиях обычного водни-лишсвого режима, на фоне проб с об-часовой водной дспривациен и водной нагрузкой 22 мл/кг массы тела;

-длительное наблюдение обследованных пациентов для установления взаимосвязи характера, дальнейшего течения заболевании с результатами функционального исследования;

- оценка изменений характеристик функционального состояния почек у одних и тех же больных с ХГН з течение заболевания иод влиянием терапии;

• аноор наиболее прогностически к диагностически значимых функциональных показателей при ХГН с помощью методов вариационной ста

тистики, включая и способы многомерного статистического анализа,

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые с помощью методов многомерного статистического анализа показана высокая прогностическая значимость показателей почечного транспорта кальция, фосфора, хлора, натрик и мочепнны у больных X Г'Н в доазотемическсм периоде;

- впервые «оказано, что больные с различней частотой обострений (ти пои течения) ХГЛ и доалотемическом периоде разнятся но характерксги кам состояния осмо- к ионорегулирукяцих функций почек, определяемых. при различных уроинях гидратации организма;

- «первые показана возможность относительного ухудшения осмотического концентрирования мочи у больных с ХГН, длительно леченных пиклофосфаном.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ заключается в обоснованном им-боре спектра параметров функционального состояния почек, позволяющих наиболее отчетливо характеризовать точение, прогноз и полноту ремиссии ХП1 с НС. Показана возможность отрицательною влияния длительного лечения пиклофосфаном на способность почек к осмотическому концентрированию мочи у больных ХГБ в доазотемическом периоде.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ. Доазотсмнческки период ХГН функционально неоднороден, причем имеются особенности в осмо • и нопо регулирующей деятельности почек п чависшлостн от частоты обострений (типа течения), морфологической формы, клинического варианта, фазы и исхода заболевания;

- характеристики почечного транспорта ионоя, осмотически активных веществ и мочевины '< доазогемическом периоде ХГН имеют существенное прогностическое значение. Кроме того, изменения релал.лки'О тралслорта хальция, яоэможш, являются одним из патоганггяческих механизмом прогрессировання заболевания;

- длительная патогенетическая терапия ХГН" с НС у многих больных прниодит к отчетливому улучшению состояния осмо- к яо.чорегулируго-шей деятельности ночек, хотя длительный прием циклофосфаия. может отрицательно сказаться на концентрационной способности.

РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. Результаты диссертационной работы внедрены я практику обследования больных с ХГН н чефрологичесйом отделении клиники пропедевтики внутренних болезней ОПбГМ У им. акал. И.П.Павлова, юродском консультативном нефролсгическоч центре С'.- Петербурга.

Но материалам диссертации опубликованы три печатные работы.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Результаты диссер. лционной работы докладывались на Всероссийской научной конференции "Кардиология: усне-1К, проблемы и задачи (i туальиые вопросы итемк ческой болезни серд ца и артериальных гипертензий)" (С.-Петербург, 1993), на II научно-практической конференции "Клиническая морфология в нефрологии" (С.-Петербург, 1994), яаг аумных заседаниях кафедры пропедевтики внутренних болезней и проблемной комиссии СПбГМУ им. акад.И.II. Павлова.

СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Работа наложена на страницах машинописного текста и включает в себя следующие разделы: введение, оозор литературы, дне главы по методам исследования к клккихо-лабораторной характеристики больных, две главы данных собственных наблюдений, обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации, указатель литературы.

Работа иллюстрирована 42 таблицами и 10 рисунками. Указатель литературы содержит 286 источников, из них 82 отечественные работы, 201 — зарубежные.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование включено 160 больных, 84 мужчины и 76 женщин, в возрасте от 14 до СО лет (средней возраст 31,4 ± 1,0 год). Всем больным проводилось еяедиалиэяровашюе нефрологнческое хлинико-лаборггорное обследование, в том числе луккииоиная нефробионсня. Среди 160 обследуемых 81 человек страдал мезангиально-пролнфератнвным гломерулонефритом (МезПГН), 53 лицам Пыл выставлен диагноз мембра-нозио-пролиферативного (МПГН), 26 - мембраиозиого гломерулонефри-тг (МГЦ), г омерулонефрит с минимальными изменениями (ГМИ) был у 13 пациентов и у 7 был диагностирован фокально-сегментирующий гломерулосклероз (ФСГС). В исследуемой группе у 35 (21,9%) больных заболевание протекало с нзолнрова"ным моченым синдромом (ИМС), 41 (25,0%) отличались только наличием вторичной артериальной гипертен-зии (ВЛГ), 33 (20,6%) человека имело НС, а у 51 (31,9%) регистрировалось сочетание НС с ВАГ. По тинам течения (частоте обострений) ¡Рябов С.И., Стаьская В.Б., 1890] пациенты распределялись следующим, образом: первый - 18, второй - 17, третий - 85, У 40 больных установить тип течения не удалось.

Основным критерием отбора пациентов для исследования служил уро-пень креатишша-не более 0,1У1 ммоль/л. Яа момент тестирования 112 (70%) наннентоп находилось it стадии обострения, 39 (24,4%) - ремиссии. У 9 человек нельзя было с полной уверенностью установить фазу заболевалил.

Среди наблюдаемых 160 больных 85 нолуалн преднизолои, 51 - ци-клофосфан, а 55 обследуемых гепарин. Гипотензивные препараты принимал и 94 человека, диуретики - (¡7. Всего патогенетическую терапию преднизололом, циклофосфаном или же сочетанием этих препаратов получало 109 пациентов (68,1%).

Для анализа динамических изменений функционального состояния ночек в процессе проведения тераиии и прогрессирсвания ХГ!1 из общего числа больных быпе выделено 60 пациентов, подвергшихся двухкратному тестированию с интервалом от 2 мес. до 9 лет. Эти испытуемые составили вторую изучаемую группу, в которой преобладали лица, страдающие МезПГН и МПГН, клинически проявляющимся НС и ВАГ. Из них 46 (70,7%) во время первого тестирования находилось в стадии обострения и получало патогенетическую терапию. В период повторного исследования большинство тестируемых находилось в фазе ремиссии ХГН, регистрировалась положительная динамика клинических проявлений заболевания. Несмотря на проводимую терапию, в среднем через 30,б±5,8 мес. после тестирования у 24 человек из 160 появилась азотемия.

Основные функции почек изучались при обычном водно-пищевом режиме (ОВР) с помощью комплексного функционального исследования, включающего в себа расчет минутного диуреза концентрационных индексов (U/P), клиренсов (С) и экскретирусмых фракций {EF) эндогенного креатинина (Сг), мочевины (От), калия (К), натрия (Na), халыгия (Са), хлора (CI) и фосфора (Р). Все расчеты приводились к стандартной площади поверхности тела 1, 73 .',«'*'. Клиренс креатинина рассматривали как меру скорости клубочковой фильтрации (СКФ).

Состояние резервных возможностей почек оценивалось и условия« сдвига водно-солевого гомеостаэа, который достигался с помощью 30- часовой йодной депривации (ВД) и следуемой за ней водной нагрузки (НИ) в 22 мл/кг массы тела [Каюков И.Г., Дегтярева О.А., 1988]. В пробах сыворотки крови и мочи, полученных на высоте ВД и при достижении водного диуреза, определялись концентрации Рс>, Uc,, Рцу, /V» tlx, P.vi, Pa, Uci, измерялась ссмоляльиость P0,n,Uoirn, По общепринятым формулам расчитывались значения U/P,C л ЕF пля Cr, Ur, Na, К,

Cl и осмотически активных веществ [Наточин Ю.В., 1974; Щюк О., 1970]. Определялась EF воды во всех питьевых режимах, абсолютная и относительная реабсорбаня и жсхреция осмотически свободной води в усло-г.ичх БД и BÏÏ соответственно (T¡hQ) T¡ii0(Cc,2, Сц2о, Cího/CCr3). Оценивались показатели фракционной экскреции Na в дисталыкш (EFfta) и проксимальном (EF¡ia) сегментах нефрона [Seidin D.W., Rector F.С., 1972; Heue R.J. et al., 1988; Каюков И.Г., Дегтерева O.A., 1988]. Далее в условных обозначениях показателей крайний справа цифровой индекс (1, 2 или 3) соответствует режиму проведения функц опального исследования — ОВР, ВД пая ВН.

Динамика течения ХГН прослеживалась в процессе многолетнего наблюдения за больными в условиях городегего нефрологического центра и при повторных госпитализациях в специализированном отделении,

Особенности ренальных функций и их динамики в доазотемическом периоде ХГН научались как во всей группе в целом, так и в субгруппах, сформированных согласно различным признакам — морфологической форме, клиническому яа^ланту, частоте обострений, длительности заболевания, характеру терапии, появлению азотемии в катамнезе. Отдельно исследовались подгруппы с разной степенью per, зсса IIC на фоне терапии.

Полученные данные обработаны на IBM PC/AT-28Ö с использованием пакета прикладного статистического анализа "Statgraphics" (версия 3.0). Применялись основные методы параметрической и непараметрической статистики, критерий Стыодеита для парных сравнений, x¿- критерий Пирсо, а для таблиц сопряженности признаков, линейный корреляционный и регрессионный анализ, однофакторный дисперсионный и дискриминантами, множественный линейный пошаговый регрессионный анализ [Поллард Дж., 1982].

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В результате настоящего исследования с помощью однофакторного дисперсионного и множественного пошагового регрессионного анализа выявлено, что состояние ос лонных функций почек у больных ХГН определяется многими факторами к в частности: морфологической формой, клиническим вариантом, частотой обострении, длительностью заболевания. длительностью к характером терапии, возрастом, полом, степенью гиподиенротенпемин, гинерхолестеринемки, суточной иротеииу-рни н другими лабораторным показателями, характеризующими ак-

к

тишюсч ь патологического П])оцесса. Зависимость некоторых почечных функций от клинических вариантом и патэморфологических форм гло-ыерулонефрнта обнаруживали и ряд других авторов [Ратнер М.Я. и др., 1977; Рябов С.И., 1982; Каюков И.Г., 1985; Ермаков Ю.А., 1990].

Данных о функциональной неоднородности больных ХГП, протекаю гцим с различной частотой обострений, в литературе не было встречено. Нами отмечено, что пациенты с частыми или непрерывно рецидивирующими обострениями (третий тил течения) существенно отличались (р < 0,05) от лиц с редкими или умеренно частыми обострениями (первый и второй типы) наиболее выраженным снижением способностей почек к максимальному концентрированию и разведению мочи, генерации осмотически свободной воды. Так, например, у первых <7011Г2 и ио,т2>Рэ,т2 равнялись 821±28 мосм/кг ЩО и 2,8±0,09, в то время, как у пациентов с редкими обострениями значения этих показателей были существенно выше — 930±44 мосм/кг И-¡О и 3,2±0,15 соответственно. На фоне УН у больных с третьим типом велнчкиы ист3, {7„т3/Рмт3 и Св2о составили 123 ± 13 мосм/кг 0,43 ± 0,05 и 4,5 ±0,4 мл/мик, тогда как при благоприятном течении — 69,8 ± 5,0 мосм/кг Н«0; 0,25 ± 0,02 и 7,7:1:0,8 мл/мин.

Достоверно худшая способность к осморегуляцин у больных ХГК с частыми обострениями сочетается с более быстрым развитием у них азотемии. Так, с помощью х3~критерия Пирсона и (7-козффициента детерминации для сложных таблиц отмечено наличие связи между частотой обострений и фактом появления азотемии а финале наблюдения (С - 0,25; X5 = 10,35; р < 0,025). Таким образом, наличие частых или непрерывно рецидивирующих обострений может расцениваться как неблагоприятный прогностический признак, что соответствует данным С.И.1 лбова н В.В.Ставской (1990).

С другой стороны, была найдена четкая взаимозависимость между частотой обострений, морфологической фермой и клиническим вариантом ХГН. Для больных такими нефропатиями, как МИГИ, М.ГН, ПЛИ, ФСГС, наличие нефротическсго синдрома и частых или непрерывно рецидивирующих обострений было более характерным. МезПГЯ отличался более благоприятным течением с редкими или умеренно частыми обострениями и проявлялся ИМС или ВАГ, тогда как НС при тгой морфологической форме ХГН регистрировался в единичных случаях. Помимо зтого, все эти три клинические характеристики оказывали влиянио на некоторые из функциональных показателей, предсказываюашх сроки раз-

вития аютеиии (например, , I]к]. Оса/сут., Пр/сут., У0>т2/Р0^2, СЦуо/СсгЗ, Последние (¡или выделены "аык с помощью* пошаго-

вого множественного лилейного регрессионного анализа. Все вышеперечисленное позволяет заключить, что морфологическая форма и клинический вариант ХГН также имеют прогностическое значение. Однако ири наличии НС, ВАГ ллн определенной морфологической формы ХГН прогноз существенно ухудшается при большей частоте обострений.

Анализ функциональных характеристик, как во всей группе и целом, так и и субгрулпзх, выделенных по различным признакам. позволил выявить ряд особенностей деятельности почек у больных с разными вариантами ХГН е доазотеми ческом периода.

Так, обнаружено, что наличие или отсутствие НС, ВАГ. частот« обо стрсшш оказывали на почечный транспорт продуктов азотистого метаболизма сравнительно большее влияние, пек иатоморфологическая ферма ХГН. Больные с разлячными клиническими вариантами я типами те чек и л достоверно различались между собой по существенно большему количеству параметров азоте выделительной деятельности почек. Например, лица с сочетанием НС?, ВАГ н большой частотой обострений имели максимальные РсЛ (0,107±0,005 ммоль/л), Гцг\ (7,("±0,-1 ммоль/л), РсЛ (С, 12 ± 0,006 ммоль/л), Риг3 (7,7 ¿0,3 ммоль/л),. 1Гиг3 (6(1,-1 ± С,2 ммоль/л), УоЗ/Рс-гЗ (23,7¿2,С), У^З/Р^З (8,9± 1,0), тогда как у больных с ИМС и редкиш обострениями значения этих показателей составили 0,09 ¿0,004 ммоль/л; 0,2 ммоль/л; С, 1±0,007 ммоль/л; 5,8 -1 0,2 ммоль/л; 41,8 ± 7,3 ммоль/л; 14,1 ± 2, Ь; 7,2 ± 1,2 соответственно. Кроме того, у пациентов с НС н ВАГ, частыми обострениям», по сравнению с больными других субгрушг, такие параметры, как Ии,\, исЛ(РсЛ, и^ЦРиЛ, Сиг1, ииг2, £/с,2/Рг2, иит2/Риу2 оказались наименьшими (р < 0,05). В то время, как больные с различными морфологическими ф'рмами ХГН отличались между собой только по величине ЕРи,1 и' ССг2 — .у лиц с ФСТС, МБГН, МГН значение ЕРЦг1 не превышало 41%, а Сс>г2 не был ниже 00 мл/мин, тогда как у больных с МезПГН они равнялись 17,7 ± 1.7 % и 52,9 мл/мин.

В ксфрологичесхой практике традиционно принято оценивать функциональное состояние почек по концентрации эндогенного креатинина в сыксротке кревл и его клнрелсу. В исследуемой группе все больные находились и до&зотеш:ческом периоде заболевания и не имели существенных различий по уровню С',>1. Поиск. прогностически значимых показателей не выявил ни одного параметра обмг-на крелтинина, ¡¡с изменениям кочо-

poro можчо было (ш судить о предполагаемых сроках появления азотемии. С другой стороны, результаты множественного пошагового регрессионного анализа показали, что P-jrl, £/¡/rl, Ef'urI достоверно связаны с "ремеием развития ХПН (табл.1.).

Тнпчнца 1. Показатели азотовыделителъной деятельности ночек, определяющие время появления азотемии (п — 100)

Показатели bi t P R> P

/V-1 -1,65 3,00 < 0,003

l'Ur 1 +0,03 2,27 < 0,03 0,10 < 0,001

R Fur 1 4 0, IS 2,03 0,04

Примечание: положительные значения коэффициента Ь, означают прямую связь с временем появления азотемии, отрицательные — обратную.

Не исключено, ito сдвиги в состоянии почечного транспорта мочевины оказывали нлняние на осмоляльность мозгового вещества ночки, в определенной степени опосредуя изменения способностей почек к максимальному концентрированию и разведению мочи, которые наиболее ярко выявлялись у больных ХГН с сочетанием НС, ВАГ и особенно большой частоты обострений. В субгруппах с различными клиническими вариантами ХГН больные существенно различались лить по уровню С'н-.о/^СгЗ. У лиц с ЙМС она достигала 7,7 £0,7, затем регистрировалось снижение Ciho/Ccr3 по мере появления ВАГ (6,9 ± 0,8), НС (6,8 ± 1,0) или кх ссчетання (5,5 ± 0,5). В то же время, как указывалось выше, в группах, сформированных с учетом частоты обострений, значимые различия были в особенностях как разведения, так и концентрирования ночи.

В связи с тем, что у преобладающего большинства больных с 111 типом течения регистрировался нефротнческнн синдром, можно предположить, что его наличие приводит в первую очередь к нарушению способности почек к генерации свободной воды, тогда как более глубокие нарушения осмотического разведения н в особенности концентрирования мочи присоединяются при условии частого млн непрерывного ренидиви-роиапия 1IC. Отчетливые нарушения осмотического конце}' "рирооания у болыш>. ХП1, по-видимому, отражают большую тяжесть повреждения ночек. В пользу этого свидетельс.тьует тот факт, что при исследовании динамики ноклзателей фуикпиональногп состояния почек у одних и тех же больных ХГН, получавших патогенетическую терапию, мы зарегистрировали снижение 3 с 126 ± 19 до 82 ± 12 мосм/кг ¡¡¡О. С\..„3//'„,.,3 с 0,4) ±0,07 до 0, 29-г 0,04 м увеличение V',-1o б. 39x0.(37 до

7,964:0,02 мл/мин, C,¡,o с 4,77rtO,6 до 6,29±0,55 мл/мин (p < 0,01), тогда как параметры концентрационной способности у них достоверно не изменялись. Полученные данные указывают также на положительное в целом влияние терапии глюкокортикоидами, цитостатнкамк и антихо-агулянтамм на состояние реиальиого транспорта осмотически активных веществ и води при ВН у этих пациентов. Последнее позволяет рекомендовать данную пробу для контроля за эффективностью проводимой патогенетической терапии.

Иоисх прогностически значимых параметров осморегулнрующей функции почек выявил зависимость времени появления азотемии от значений ряда показателей (табл.2.).

Таблица 2. Показатели осморегулнрующей деятельности почек, определяющие время появления азотемии (а — 100)

Показа гели b¡ X Р Я1 Р

^ow^j ^оиг.2 +3,87 2, ÍI0 < 0,01 0,04 < 0,01

Тко/Ссг2 +5,00 2,16 <0,03 0,06 < 0,01

EF„,02 -3,11 2,42 < 0,02

Ohío/ССГЗ +4,03 2,69 < 0,008

Учитывая направленность связей, в доазотемнческом периоде ХГИ у бальных, отличающихся наименьшим значением осмотического концентрационного индекса при ВД, снижением реабсорбщ. I и экскреции осмотически свободной воды в условиях дефицита и избытка жидкости соответственно, следует ожидать наиболее ранних сроков развития почечной недостаточности.

Наибольшие сдвиги в ренальном транспорте натрия регистрировались у лиц, имеющих НС с БАГ и частые или непрерывно рецидивирующие обострения, у которых НС регистрировался в 67% случаев. У первых ЕРнь составила 6,9 ± 0,5, у вторых 5,9 ± 0,4 тогда как при ИМС и редких обострениях 8,1 ± 0,7 и 8,7 ± 1,1 % соответственна (Г = 4,6; р < 0,01). Больные с разной частотой обострений отличались, кроме этого, по уровню 'Гак, при частых обострениях днетальная фракционная экскреция натрия достигала 23,2 ±4,1 %, при редких — 17,6 ± 7,9 % (Г — 3,5; р < 0,02). Полученные данные позволяют предположить, что местом увеличения регбеорбции натрия и воды у лиц с НС юляегся ирокси*. льный отдел нефрсна. Наличие последнего феномена при НС признают ряд авторов ¡Ратнер М.Я. и др., 1977; виг А.С. аХ л!., 197(>), хотя имеются сторонники точки зрения о преимущественном

увеличении реабсорбции натрия и воды в дистальном отделе нефрона [Grausz Л. ei al., 1972; Dohlin A.B., Berg IJ., 1984]. Есть яше и третья точка зрения, согласно которой повышение всасывания жидкости н на- ^ия у больных с НС может происходить как в проксимальных, так и в дистальных канальцах ¡Koomans H.A. et al., 1984).

Пациенты с НС и частыми обострениями ХГИ отличались также наибольшими величинами РдТ. Ux^, Uk3/ Р^З при существенном снижении клиренса калия в условиях индуцированной гипергндратзцин. Полученные данные позволяют полагать, что у больных ХГН с неблагоприятным прогнозом тенденция к гиперкалнемии, обычно регко выраженная при ХИН, может прослеживаться уже в доазотемической стадии заболевания, хотя концентрация калия в сыворотке кропи у таких пациентов и не выходит- за пределы нормы. Так, у обследуемых нами больных ХГН с НС и частыми обострениями уровень калия сыворотки крови составил 4,6 ± 0,08, а у больных с ИМС и редкими обострениями — 4,3 ± 0,09 ммоль/л (р < 0,03).

Выраженные сдвиги фосфорно-кальциевого гомеост&за регистрировались у испытуемых с НС, а также у лиц, страдающих МПГН, МГН, ФСГС. Существенно, что среди последних большинство больных имело IIC. Пзциенты с ПС отличались от больных других субгрупп наименьшими концентрациями кальция в сыворотке и моче, сниженной суточной экскрецией Ca с мочой, уменьшением концентрационного индекса и клиренса этого катиона при обычном потреблении жидкости. Кроме того, у них оказалась повышенной концентрация фосфора в сыворотке крови и сниженными клиренс и фракционная экскреция фосфора. При этом наиболее выраженные сдвиги данных параметров регистрировались при условии присоединения к НС артериальной гипергензии.

Интересными оказались результаты изучения особенностей транспорта кальция и фосфора у больных с различной степенью регресса НС на фоне патогенетической терапии. У пациентов со снижением СП к моменту повторного тестирования до 0 — 0.5 г/су т. (я — 13) регистрировалось достоверное увеличение таких показателей, ках ИсЛ с 1,.6 ± 0,2 до 2,5' ±0,5 мыоль/л; £/<;а/24 с 1,72 ± 1,2 до 3,66 ± (1,8 ммоль/сут; UcJ/1'cai с 0,49 ± 0,14 до 1,05 ± 0,2 и СсЛ с 0,45 ± 0,08 до 0,88 ± 0,2 мл/мин; СР1 с 9,7 ± 0,8 до 12,0 ± 0,В мл/мин и EFP1 с 12,14 ±1,7 до 16,7 ± 2,2 %. Однако отчетливой динамики рензлького транспорта кальция и фосфора не наблюдалось, если в клинической картинг ХГН помимо НС присутствовала ВАГ, чем и отличалась выборка

болышх с СП при повторном обследовании больше 3 г/сут. (п — 17).

С другой стороны, с помощью множественного пошагового регресси емкого анализа нами была найдена тесная взаимосвязь между характер» стихами гомесстаза. Са и временем появления азотемии (табл. 3).

Таблица 3. Показатели реналы;ого транспорта кальция и фосфора, определяющие время появления азотемии (п — 160)

Показатели bi t P p

Ucafi* +2,81 3,36 < 0,001

Up/24 -0,27 1,71 < 0,09 0,06 < 0,005

Upl/Ppl +0,37 1,84 < 0,07 .....

При этом более быстрое развитие XIIH можно было ожидать у лнц которые в момент тестирования ъ доазотемическом периоде отличалиа наименьшими значениями суточной экскреции кальция, концентрации}] ноге индекса фосфора « наибольшим содержанием фосфора в суточжн. количестве мочи (ft = 0,28; F = 4,45; р < 0,005).

Выраженные иаругпення почечного транспорта Ca у больных XPIi особенно с НС отмечались многими исследователями [Каюков И.Г., 1967 Лазарь А.Ф., 1387; Goldstein et al., 1977; Pedersen E.B., Dauelsen П., 1986 Jian-pig Huang et al., 1992]. При этом есть сведения, что у оолышх ХГЯ < НС клетки почечных канальцев вынуждены транспортировать в несколь ко pas больше Ca для поддержания приемлемого уроння гомеостаза дан ного катиона [Каюков И.Г., 1987], что может быть связано с нарушение* гндроксилирования 25(ОЯ)Сз в 1,25(0 f/)3D3 в почках и снижением аб сорбции Ca в кишечнике (Brenner В.М , Stein J.H., 1979]. Таким образом наши данные позволяют предположить, чт" перегрузка цнтозоля клехо> почечных канальцев нонами Ca может быть одним из патогенетических механизмов не только развития острой почечной недостаточности (Наточим Ю.В., 1937], но н прогрессирования ХГН.

Результаты проведенного исследования показали, что прогрессирова-нне ХГН в доазотемнческом периоде ассецируется с определенной специфичностью изменений в функционировании почек зависимости от времени появления ХПН. Например, по результатам множественного пошагового регрессионного и линейного хорреляционного анализа во всей исследуемой группе из 160 больных ХГН среди прогностически значимых пах аза тел ей преобладали характеристики осморегулирующей функции шчек (t'ûlt,2/Pojm2, Tül0/Ccr2, Си.0, Сщо/С'стЗ), тогда как у 24 больных с азотемией в катамнезе на первый план вышли характеристики

осфорно-кальциевого обмела (/bal, i Uct/cym,, Cca 1, SFc«l. Pp 1, >1). Как у первых, так и у вторых EFuГ1 и Ucu'cym. коррелировали с ременем появления азотемии, с той лишь разницей что у 160 пациентов га взаимосвязь носила прямой характер (г = 0,21; р < 0,01 и г = 0,23;

< 0,0]), а у 24 — обратный (г = -0,65; р < 0,001 и г = -0,47;

< 0,02).

Подобная ннперг.ия взаимосвязей между сроком появления почечной (¡достаточности н функциональными показателями отражает, вероят-в, наличие по крайней мере двух этапов в развитии функциональных арушений по мере прогресснрования ХГН в доазотемическом периоде, е исключено, что негативная связь между EFy, 1 и сроком наступления ютемин у пациентов достигших ХПН в финале наблюдения косвенно от-ажает большую гспсиь гломерулосклероза (и соответственно уменьшено СКФ) на втором этапе доазотемичсского периода. В такой ситуации злько увеличение канальцевой экскреции в пересчете на нефрон ("фе-эмен увеличения") может обеспечить приемлемый уровень гомеостати-зсскон деятельности почек. Кроме того, второй этап характеризуется 53KHW снижением чувствительности почек к действию кальцийрегули-^шцнх гормонов. В данном случае более высокая почечная экскреция а также должна отражать большую степень нефросклсроэа. Этим, по-«димому, и определяется выявление изменения направленности связи гжду суточной экскрецией Са и временем развития азотемии у больных неблагоприятным неведом с прямой на обратную. Применение различных методов анализа в наших наблюдениях поняло, что многие характеристики функционального состояния почек у >лышх ХГН в доазотемическом периоде несут существенную прогно-:ическую информацию. Их число оказалось достаточно велико. Кроме ira, в клилнчесхсй практике оценивать степень риска развития ХПН у жкретиого пациента в доазотемичесхой стадии ХГИ, используя припертые выше данные, довольно сложно. В этой связи на основе, выбран-JX прогностически наиболее значимых функциональных показателей лла выведена дискримннантная функция, позволяющая л доазотемиче-:ом периоде ХГН прогнозировать с достаточной степенью надежности i < 0,0(J05) вероятность появления ХПН в течение ближайших G0 м«*с. лег) после проведения функциональных тестов:

í = 0,099 х UCJ24 +0,0005 х l'*C|/24 +0,024 х- l'H/2\ ~ 0,025 х EFU.\ +0,193 х 1,55 х UlJF^.

Значение В 2/202 и менее соответствует высокому риску развития аз1 темшц 3,585 и более — низкому.

Как уже отмечались выше, результаты наших наблюдений спид тельствуют о позитивном в целом влиянии патогенетической -герани на функциональное состояние- почек у больных ХГН. Тем не менее, х; рактер изменений реналъных функций под влиянием рапных препарате л определенной мере зависел от конкретной программы пагогенетнческс га лечения. 1) частности, с помощью различных подходов и иснользу« ыых нг.мн статистических методов исследования неоцнократно пыяпл) лись признаки отрицательного влияния длительной терапии циклофо. фаном на способность почек к осмотическому концентрированию моч у больных ХГН. Специальное (пучепне этого вопроса, проведенное помощью множественною пошагового регрессионного и дискриминант ною анализа, показало, что такое независимое воздействие длительна лечения данным препаратом действительно имеет место. Отмечено, чт осыоляльност:. мочи менее 900 мосм/кг Н20 на фоне ПД и финале наблк дения следует ожидать у пациентов с ХГН старшего возраста, длигельн принимавших циклофосфан, имевших большую длительность заболев; имя, страдавших преимущественно МИГИ, МГЦ и имев'чнх гнперхол» стеринемню как при первом, так и при втором функциональном тостир< ванин. При этом доля объяснимой дисперсии составила, по результата множественного факторного анализа, 43% (F = 6,6, р < 0,001), но да1 ним линейного днекримннантного анализа — 35 %, что свидетельств)е о высокой значимости этого хлипического фактора. Наряду с данным других авторов о возможной нефротокснчности циклофосфана [БсЬып!! 1 е1 1990], наши результаты обосновывают целесообразность период» ческого контроля за состоя ¡¡нем осмотического концентрироват ия моч у пациентов, длительно получающих этот иигостатик. С другой с торс ны, при динамическом наблюдении за 60 пациентами, у которых фуш цнональиое тестирование с проведением нагрузочных проб выполнялос дважды, с помощью пошагового множественного регрессионного аналг за было показано, что при длительном приеме иреднизолона к момент повторного обслсцсвания можно ожидать улучшения показателей печеного трап юрта мочевины, фосфора, том'о с таз а кальция. Кроме топ на фоне длительного приема кортикостсроидов могло иметь место увс дичение концентрации хлора в моче при ВЦ и, напротив, снижение те условна* ВН. Длительный прием гепарина прежде всего способстьова. нормализации характеристик реиалыюго транспорта калия. В то ж»; ьре

ая, как показали результаты пошагового множественного регрессионного шализа, итог- лечения (п том числе функциональный) ксртикостсроида-«ш, нитоегдтиками и антикоагулянтами зависел чт ряда таких факторов, как, например, возраст, клинический и морфологический диагноз, вровень некоторых биохимических показателей и др. Однако наиболее тгчетлнвьш и данном нлаие было влияние длительности самбй патогенетической терапии. Кроме того, при динамическом наблюдении за пацн-знтамн на протяжении одного года (п — 8), когда средняя длительность печгчшя нреднизолочои составила 4,75 ± 1,2 мес., удалось зарегисгрн-хнмть улучшение только некоторых клииико-биохнмнческнх характеристик, тогда как функциональные параметры, в том числе определяемые з условиях нагрузочных проб, у них не менялись. Напротив, у пациентов : XI'11, обследовыпшх повторно через 1-5 лет (я — 19) и леченных как зредпиюлоном (8,7 + 2,8 мое.), так н циклофосфгшом (8,3 ± 2,5 мое.), замечалось увеличение концентрации креатншша, мочевины, калия в моте и их концентрационных индексов при ОВР, относи тельной экскреции осмотически свободной воды и проксимальной экскретируемсй фракции татрся п условиях ВН. Можно полагать, что для улучшения функций почек терапию кортвкостероидами и цитостатикамн следует провопить достаточно долго, учитывая, однако, поэможиость проявления отмеченного выше отрицательного влияния длительного приема цнклофосфана.

Таким образом, в ходе проведенного исследования подтверждено, что зольным ХГП необходимо периодически проводить функциональные те-:ты (в том числе в условиях сдвига водно-солевого гомеостаза) для оценки полноты ремиссии и прогноза заболевания, выбора терапии и контроля за се эффективностью. При этом следует учитывать прежде псе-го характеристики ссмо- и ионорегулирующей деятельности почек, а не только такие традиционные показатели, как концентрация креатиинна в ;ыворотке крови н его клиренс.

ВЫВОДЫ

' . Больные в доазотемичсском периоде ХГН неоднородны по состоянию ос.мо я нонорегулкрующих функций почек в зависимости от ча-:т(п'М <чюст рений, клинического парианга, морфологической формы и скорости дальнейшего »регрессирования заболевания.

2. Наихудшим шегояпием осмо и иопорстулируюшей деятельности почек среди больных ХГН характеризуются лица с МЛ1П, МГН, протекающими с НС, ВАГ и частыми или непрерывно репидиг,ирую[цими

обострениями. Кроме того, пациенты с частыми или непрерывно рец дивирующими обострениями имеют наивысший риск развития азотем1 в течение ближайших 5 лет от момента функционального тестировани

3. Обнаруженная инверсия взаимосвязей между функциональными п казателями и иременем появления ХИН, у больных с неблагоприятны финалом наблюдения, отражает, вероятно, два основных этана в разв тин функциональных нарушений ш мере нрогрессиропания ХГН в д азотемическоы периоде.

4. Больные ХГН с НС отличаются отчетливыми нарушениями г меостаза и почечного транспорта кальция. В процессе успешной пат генетической терапии состояние обмана кальция проявляет тенденцию улучшенью. Уровень суточной экскреции кальция у больных ХГН, кроь того, имеет важное прогностическое значение.

5. Изменение почечного транспорта кальция в доазотемнческом пер] оде ХГН, по-видимому, является одним из патогенетических механизме определяющих прогрессировала заболевания.

6. У многих больных ХГН с КС, получающих патогенетическую т рапию, после лечения наблюдается отчетливая положительная динамик состояния ноно- и осморегулнрующих функций почек, I рнчеы улучш иие наиболее явно проявляется при »следованиях с максимальной волне нагрузкой.

7. Наиболее существенную положительную динамику показателей а стояния осмо- и ионорегулирующих функций почек следует ожидать пациентов с длительностью заболевания до 5 лет при длительной па топ нетической терапии (я среднем 8± 2,5 мес..). В то же время длительна патогенетическая терапия с использованием циклофосфана может асс< циироваться с относительно худшей способностью почек к осмотическ« му концентрированию мочи в итоге лечения.

8. Среди больных с ХГН наибольшим риск развития азотемии через лет после тестирования имеют пациенты с низкой суточной экскрецие кальция, хлор», фосфора и высоким значением зкекретируемой фракцн иочевяны в обычном водно-пищеьом режиме, низким осмотическим хо] центрацнонным индексом в условиях ВД и высоким концеитрационны индексом .атрия при ВН.

ЙРАКТЙЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.. У больных ХГН в доазотемнческом периоде для суждения о течени заболевания, скорости прогрессирования и наступления полноты реми<

ян необходимо проводить тщательнее функциональное обследование пс-ек, в гом числе с определением параметров осмо- и ионорегулируюшей еятелыюстн органа в условиях проб с 30-часовой водной депривацией и ..дней нагрузкой 22 мл/кг массы тела.

2. Для оценки вероятности появления азотемии через 5 лет от момента ункционального обследования у больных ХГН в доазотемкческом пери-це целесообразно определять суточную экскрецию кальция, хлора, фос-ора, и значениеэкскретяруемой фракции мочевины в условиях обычного одно-пищевого режима, величину осмотического концентрационного нн-;;кса при ограничении жидкости и концентрационного индекса натрия о время индуцированной гнпергидратзции.

3. У пациентов с ХГН в доазотеническом периоде, получающих дли-ельную терапию шхлофосфаном, рекомендуется периодически контро-ировать осмотический концентрационный индекс па фоне водной депри ации.

ЛШС'ОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Хадикова П.Г., Никогосян Ю.А., Каюков И.Г. Изменение функнио-алыюго состояния почек в динамике доазотемического периода ХГН // Структурно-функциональные основы патогенеза заболеваний / Сбор, нач. трудов СПбМИ им.акад. И.П.Павлова / Под ред. проф. П.Л.Быкова. СПб., 1992. - С.'13-45.

2. Каюков И.Г., Хадикопа ПЛ ., Нихогосян 10.А., Ермаков Ю.А. Влн ние артериальной гипертензин на функциональное состояние почек в инамике течения ХГН // Всерос. науч. конф. "Кардиология: успехи, роблемы и задачи (актуальные вопросы ишемической болезни сердца и ртериальной гипертензии)". - СПб., 1933. - С.289-290.

3. Хадикова Н.Г., Никогосян Ю.А., Ермаков Ю.Л., Козлов В.В., Ка-ikor И.Г. Взаимоотношения между морфологической формой хроииче-koixj гломерулонефрита и характеристиками функционального состоя-ия почек, имеющими прогностическое значение // Матери 'Ы перлой н горой науч.-практич. конференций иКлинмч»х.кая морфология в нефро-огннл. - СПб., Ш4. - c.t:n-î:t:î.