Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Динамика клинико-нейропсихологических показателей у больных дисциркуляторной энцефалопатией с умеренными когнитивными нарушениями в процессе нейрометаболической терапии

На правах рукописи

Коршунова Юлия Александровна

ДИНАМИКА КЛИНИКО-НЕЙРОПСИХОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У БОЛЬНЫХ ДИСЦИРКУЛЯТОРНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИЕЙ С УМЕРЕННЫМИ КОГНИТИВНЫМИ НАРУШЕНИЯМИ ВПРОЦЕССЕ НЕЙРОМЕТАБОЛИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

14.00.13 — нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Нижний Новгород 2009

003477242

003477242

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Нижегородская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития РФ».

Научный руководитель:

Заслуженный деятель науки РФ, Заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук, профессор Густов Александр Васильевич Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Парфенов Владимир Анатольевич, Московская государственная медицинская академия им. И.М.Сеченова

доктор медицинских наук, профессор Белоусова Татьяна Евгеньевна, Нижегородская государственная медицинская академия

Ведущая организация:

.Ярославская государственная медицинская академия, г. Ярославль

Защита диссертации состоится «7^» «({гября 2009 года в /Ллас. на заседании диссертационного совета Д 208.061.05 при Нижегородской государственной медицинской академии по адресу: 603005, г. Нижний Новгород, пл. Минина, д. 10/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Нижегородской государственной медицинской академии по адресу: 603104, г. Нижний Новгород, ул. Медицинская, д. За.

Автореферат разослан «_» _ 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук И.В. Фомин

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Последнее десятилетие в России сохраняются неблагоприятные тенденции повышения заболеваемости сердечно-сосудистыми и церебро-васкулярными болезнями и смертности населения от них. Эти заболевания определяют важнейшие показатели здоровья населения: среднюю продолжительность жизни, заболеваемость и смертность. Многие исследователи отмечают увеличение заболеваемости как острыми, так и хроническими цереброваскулярными болезнями у лиц трудоспособного возраста (Е.И. Гусев, 2003; H.H. Яхно, 2005; В.И. Скворцова, 2006; A.C. Кадыков, 2006).

Медико-социальная значимость проблемы сосудистых заболеваний головного мозга определяется значительной распространенностью данной патологии и связанными с ней тяжелой инвалидизацией и высокой летальностью (В.И. Шмырев, 2003; Ю.Я. Варакин, 2003; О.С. Левин, 2006; H.H. Яхно, 2007; З.А. Суслина, 2007; В.А.Парфенов, 2008).

Хронические формы сосудистых заболеваний мозга являются достаточно частой причиной потери трудоспособности и инвалидизации трудоспособного населения. В дальнейшем на фоне этих заболеваний часто развиваются инсульты и сосудистая деменция. Как правило, уже на начальной стадии дисциркуляторная энцефалопатия сопровождается когнитивными расстройствами, которые имеют прогредиентное течение и ведут к еще большей дезадаптации и десоциализации больных в обществе (А.В.Густов, В.Н. Григорьева, 1996; Т.Е. Белоусова, 1998; В.Д.Трошин, 2000; И.В. Дамулин, 2002).

Только курсы комплексной терапии, проводимой на ранних стадиях сосудистых заболеваний головного мозга, позволяют добиться максимального эффекта, восстановить трудоспособность и предотвратить развитие инсульта и деменции. Существующие методы коррекции-^ когнитивных нарушений обладают заметным положительным действием.

Однако весьма актуальным является изучение возможностей использования новых групп нейрометаболических препаратов (М.М.Одинак и соавт., 2002; Е.И.Гусев, В.И.Скворцова; 2003; З.А. Суслина, 2005; A.C. Кадыков, 2006; V. Breteler et al., 2004; М. Fischer, 2004).

Необходимость дальнейшего совершенствования восстановительной терапии больных с хроническими цереброваскулярными заболеваниями определила цель и задачи настоящего исследования.

Цель работы: оптимизация нейрометаболической терапии когнитивных нарушений у больных дисциркуляторной энцефалопатией в ходе клинико-экспериментального исследования по изучению хронической церебро-васкулярной недостаточности.

Задачи исследования:

1. Оценить состояние когнитивных функций и установить выраженность их нарушений у больных дисциркуляторной энцефалопатией I и II стадии.

2. Разработать дизайн эксперимента и осуществить моделирование хронической церебральной ишемии и циркуляторной гипоксии у лабораторных животных с уточнением характера морфологических повреждений сенсомоторной зоны коры.

3. Определить влияние церулоплазмина на состояние микроциркуляции и микроструктур коры головного мозга в условиях экспериментальной хронической церебральной ишемии.

4. Изучить эффективность и безопасность применения церулоплазмина в комплексной терапии больных дисциркуляторной энцефалопатией в стадии декомпенсации.

5. Оценить возможности применения фенотропила и танакана для коррекции сосудистых умеренных когнитивных нарушений при краткосрочном и пролонгированном курсах лечения.

Научная новизна исследования

В ходе эксперимента по моделированию хронической церебральной ишемии и циркуляторной гипоксии на лабораторных животных выявлена роль гидратации мозговых микроструктур и нарушений микроциркуляции в прогрессировании патологического сосудистого процесса.

Впервые доказана возможность коррекции ишемически-гипоксических нарушений церулоплазмином, введение которого снижает проницаемость гематоэнцеф&чического барьера, уменьшает степень гидратации мозговой ткани, стимулирует репаративные процессы в коре головного мозга.

Впервые предложен способ восстановительного лечения, направленный на улучшение когнитивной дисфункции у больных дисциркуляторной энцефалопатией, включающий применение церулоплазмина, танакана и фенотропила.

Новизна способа лечения дисциркуляторной энцефалопатии подтверждена патентом РФ на изобретение № 2242989 от 27.12. 2004 г.

Практическая значимость

Установлены особенности когнитивных нарушений и возможность их коррекции у больных атеросклеротической и гипертонической дисциркуляторной энцефалопатией I и II стадии.

На основании результатов экспериментального и клинического исследования разработан эффективный способ лечения больных с хроническими цереброваскулярными заболеваниями в стадии декомпенсации с использованием церулоплазмина.

Предложен метод терапии астенических и умеренных когнитивных нарушений при дисциркуляторной энцефалопатии с использованием фенотропила и танакана.

Положения диссертации, выносимые на защиту

1. Экспериментальные данные указывают на большую роль в патогенезе хронической церебральной ишемии нарушений баланса между прооксидантной и антиоксидантной системами, явлений персистирующей

гидратации нейронов и нейроглии и расстройств микроциркуляции.

2. Применение церулоплазмина в терапии больных дисциркуляторной энцефалопатией является патогенетически обоснованным методом, повышающим эффективность восстановительного лечения.

3. Использование в комплексной терапии танакана и фенотропила позволяет уменьшить астенический синдром и выраженность когнитивных нарушений у пациентов с хронической ишемией мозга.

Внедрение результатов исследования

Результаты проведенного исследования внедрены и применяются в работе неврологических клиник Нижегородской областной клинической больницы им. H.A. Семашко, в лечебных учреждениях г. Нижнего Новгорода и Нижегородской области, используются в образовательном процессе на кафедре неврологии, нейрохирургии и психиатрии Центра повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия Минздрав-соцразвития РФ».

Апробация работы

Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на I Российском международном конгрессе «Цереброваскулярные заболевания и инсульт» (Москва, 2003); на 2-й Российско-германской конференции «Реабилитация лиц с ментальными нарушениями: проблемы и пути решения» (Н.Новгород, 2004); научной конференции «Новые технологии в профилактике, диагностике, эпиднадзоре и лечении инфекционных заболеваний» (Н.Новгород, 2004); на IX Всероссийском съезде неврологов (Ярославль, 2006); на научно-практических конференциях «Актуальные проблемы ангионеврологии» (Н.Новгород, 2007, 2008). Апробация проведена на совместном заседании кафедр: неврологии, нейрохирургии и психиатрии Центра повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов; неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ГОУ ВПО «НижГМА Минздравсоцразвития РФ» и проблемной комиссии

«Физиология и патология нервной системы, психология, медицинская реабилитация» 28. 04. 2009 г.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 4 - в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, патент РФ на изобретение «Способ лечения дисциркуляторной энцефалопатии».

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 129 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3-х глав собственных результатов исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 171 источник, в том числе 110 отечественных и 61 зарубежных авторов.

Работа иллюстрирована 23 таблицами и 11 рисунками.

Материалы и методы исследования

Общая характеристика клинических наблюдений

Проведено комплексное обследование и лечение 148 больных дисциркуляторной энцефалопатией, находившихся в неврологической клинике Нижегородской областной клинической больницы им. Н.А.Семашко.

Критерии включения. В исследование были включены пациенты с диагнозом: дисциркуляторная энцефалопатия I и II стадии на фоне атеросклероза сосудов головного мозга и/или артериальной гипертензии, давшие информированное согласие на участие в нем. Диагноз артериальной гипертензии выставлялся на основании рекомендаций ВОЗ. Диагностика атеросклероза основывалась на клинических данных, результатах инструментальных (ТКДГ, дуплексное сканирование, ЭКГ, Эхо-КС) и лабораторных (изучение обмена липидов, системы гемостаза) исследований.

Критерии исключения. В исследование не были включены пациенты, у которых была диагностирована дисциркуляторная энцефалопатия III стадии, деменция, тяжёлые сопутствующие соматические заболевания.

Данные жалоб, анамнеза, объективного неврологического и соматического статуса, результаты дополнительных методов исследования фиксировались в картах, разработанных на основе имеющихся аналогов формализованного обследования больных с цереброваскулярной патологией. Субъективные и объективные признаки заболевания оценивались количественно в соответствии со стандартными шкалами обследования в баллах.

Результат проведенного лечения оценивали по трехбалльной шкале, разработанной по критериям эффективности при выписке больного из стационара: высокая, средняя и низкая эффективность.

Распределение обследованных больных по возрасту, полу, стадиям ДЭ представлено в табл. 1.

Таблица 1

Показатели распределения больных по возрасту, полу и стадиям дисциркуляторной энцефалопатии (п / %)

Показатели ДЭ I стадии Д Э II стадии

Возраст (лет) М п/% Ж п/% Всего п/% М п/% Ж п/% Всего п/%

40-49 2/3,1 5/7,8 7/10,9 2/4,0 1/2,0 3/6,0

50-59 10/15,6 18/28,2 28/43,8 13/26,0 8/16,0 21/42,0

60-69 11/17,2 14/21,9 25/39,1 9/18,0 10/20,0 19/38,0

70-79 2/3,1 2/3,1 4/6,2 4/8,0 3/6,0 7/14,0

Итого 25/39,0 39/61,0 64/100 28/56,0 22/44,0 50/100

В основной группе обследованных больных по поводу ДЭ 1 стадии наблюдались 64 человека - 25 (39 %) мужчин и 39 (61%) женщин в возрасте

от 40 до 79 лет, средний возраст - 54,5±4,8 года [ст. откл.]; по поводу ДЭ II стадии наблюдались 50 человек — 28 (56%) мужчин и 22 (44%) женщины в возрасте от 40 до 79 лет, средний возраст 64,1 ±5,8 года [ст. откл.]. Группа сравнения составила 34 пациента (14 мужчин и 20 женщин), сопоставимых по возрасту, полу, клиническим проявлениям заболевания с основной группой, которым проводилась стандартная терапия. Атеросклероз как базисное сосудистое заболевание отмечался у 42% больных, артериальная гипертензия - у 39%, сочетание их - у 19%.

Среди пациентов работающих было 62%, неработающих (пенсионный возраст, безработные, инвалиды) - 38%.

Клиническое и инструментальное обследование

Обследование больных включало клинико-неврологический осмотр, оценку соматического статуса, нейропсихологическое исследование, инструментальные и лабораторные методы диагностики. При клинико-неврологическом обследовании проводился стандартный анализ жалоб и анамнеза, исследование неврологического статуса. Изучение когнитивных функций проводилось по методике А.Р.Лурия (1973) с дополнительным использованием количественной оценки выполнения тестов (Е.Д.Хомская, 1987), шкал MMSE, лобной дисфункции, астении MFI, теста Матиса.

Ультразвуковая доплерография с исследованием экстра- и интракраниальных артерий проводилась на аппарате «Биомед» фирмы «БИОСС» (Россия). KT головного мозга осуществлялась на компьютерном томографе «Intellect» фирмы «Shimadzu» (Япония). МРТ головного мозга была выполнена на аппарате «Signa infiniti 1,5 Т Hi SPEED Plus» (США).

Биохимические исследования включали изучение обмена липидов, продуктов перекисного окисления липидов (диеновых и триеновых конъюгатов, малонового диальдегида, оснований Шиффа) и активности антиокислительных ферментов (супероксидцисмутазы и каталазы), определение концентрации и специфической активности церулоплазмина, оксидантной активности плазмы, содержание альбумина, лактата и пирувата.

Общая характеристика экспериментального исследования

Проведен эксперимент по моделированию хронической церебральной ишемии и циркуляторной гипоксии у лабораторных животных. Работа выполнялась в Центральной научно-исследовательской лаборатории Нижегородской государственной медицинской академии (заведущая ЦНИЛ-профессор, д.б.н. Мухина И.В.). В эксперименте использовался препарат «Церулоплазмин лиофилизированный» производства Нижегородского предприятия бакпрепаратов. Препарат разводился перед применением изотонии-ческим раствором хлорида натрия и вводился внутрибрюшинно, что соответствует внутривенному введению у мелких лабораторных животных.

Эксперимент был выполнен на 70 белых крысах-самцах линии Вистар. Изучался процент выживаемости крыс в условиях циркуляторной гипоксии без лечения, с пролонгированной терапией церулоплазмином и с профилактическим его введением за сутки до операции. Определялись морфологические изменения в сенсомоторной зоне мозговой коры крыс при различной продолжительности гипоксии с помощью световой микроскопии. Производилось определение в динамике показателей перекисного окисления липидов, содержания общих липидов, активности супероксиддисмутазы.

Статистическая обработка данных осуществлялась с применением пакетов прикладных программ БТАИБИСЛ V. 6.0 (£га1Бо11-Яи5з1а) с использованием общепринятых параметрических и непараметрических методов сравнения. Параметрические данные были представлены в виде средних величин со средней квадратичной ошибкой. В тех случаях, когда исследуемые выборки принадлежали нормальным распределениям, в группах наблюдения применялся ^критерий Стъюдента. При распределениях, отличающихся от нормального, анализ результатов исследований осуществлялся с применением непараметрических критериев. Межгрупповое сравнение значимости клинических и параклинических параметров при равном количестве наблюдений проводили с помощью парного критерия Уилкоксона, а при неравном количестве наблюдений - критерия Манна-

Уитни. Вычисление значимости различий долей (процентов) производилось по методу углового преобразования Фишера.

Результаты исследования и их обсуждение

Морфологические и метаболические изменения при хронической церебральной ишемии в эксперименте

Воспроизведение адекватной модели хронической ишемии головного мозга и циркуляторной гипоксии у лабораторных животных проводилось посредством билатеральной окклюзии общих сонных артерий (Е.И.Захарова и соавт., 2004; К.Тапака ее а1., 1998). Неокортекс и гиппокамп по современным представлениям рассматриваются как высшие отделы мозга, ответственные за когнитивные процессы, поэтому изучение феномена ишемических повреждений нейронов является важным этапом на пути решения проблемы сосудистых деменций.

В эксперименте были использованы 70 белых лабораторных крыс, которые прошли карантин и акклиматизацию в условиях вивария в течение 14 суток и содержались на стандартном рационе. Статистические группы в опытах состояли из 8-12 крыс и формировались методом случайной выборки. Все лабораторные животные были распределены на серии:

1 серия - интактные животные;

2 серия - крысы, находившиеся в условиях хронической ишемии и циркуляторной гипоксии в течение 3 сут без лечения;

3 серия - крысы, находившиеся в условиях хронической ишемии и циркуляторной гипоксии в течение 3 сут с последующим ежедневным введением ЦПЛ в дозе 0,75 мг/кг в течение 6 сут;

4 серия - крысы, находившиеся в условиях хронической ишемии и циркуляторной гипоксии в течение 3 сут с последующим ежедневным введением ЦПЛ в дозе 1,5 мг/кг в течение 6 сут;

5 серия - крысы с предварительным введением за сутки до хронической ишемии ЦПЛ в дозе 0,75 мг/кг с последующей гипоксией 1 сутки;

6 серия - крысы с предварительным введением за сутки до хронической ишемии ЦПЛ в дозе 0,75 мг/кг с последующей гипоксией 3 суток.

В результате эксперимента выяснено, что показатели выживаемости крыс при курсовом введении церулоплазмина достоверно увеличились по сравнению с контрольной группой (р<0,05). Так, при введении препарата в дозе 0,75 мг/кг после 3-суточной гипоксии выживаемость крыс составила 80% (63% - без лечения), в группе животных с введением церулоплазмина в дозе 1,5 мг/кг-соответственно 100%.

При однократном введении церулоплазмина в дозе 0,75 мг/кг с профилактической целью за сутки до перевязки каротид с последующей 1-суточной гипоксией выживаемость крыс составила 9 из 10, при последующей 3-суточной гипоксии 6 из 10, что соответствовало показателю выживаемости животных в контрольной группе. Исходя из полученных данных, можно сделать вывод о том, что однократное превентивное введение церулоплазмина оказывает антигипоксический эффект, однако является недостаточным для предотвращения нарастающих патологических изменений в головном мозге у ишемизированных животных.

При световой микроскопии препаратов сенсомоторной зоны коры отмечалось нарастание изменений пропорционально длительности гипоксии. По сравнению с препаратами интактных животных в сериях с разными сроками гипоксии определялись существенные различия в состоянии микроциркуляции, нейронов и глии.

В препаратах мозга после 3-суточной гипоксии зафиксировано увеличение отека серого вещества, капилляростаза; отмечены участки коры со сморщиванием нейронов, набуханием ядер, неравномерным распределением хроматофнльного вещества, хроматолизом. При продолжающейся гипоксии сроком до 6 суток явления отека, нарушения структуры нейроцитов и микроциркуляторные расстройства носили выраженный характер, было отмечено появление клеток-«теней».

Анализ морфологических изменений мозговой коры крыс при коррекции

гипоксии церулоплазмином в течение 6 суток показал следующие результаты. В препаратах после 3-суточной гипоксии отмечался выраженный периваскулярный и перинейрональный отек, полнокровие сосудистого русла, точечные кровоизлияния, нарушение структуры нейроцитов. После 3-суточ-ной гипоксии с последующим введением препарата в дозе 0,75 мг/кг отмечены нерезко выраженные явления периваскулярного и перинейро-нального отека. При увеличении дозы препарата вдвое отмечено купирование отека мозговой коры, выявлялись лишь участки слабо выраженного периваскулярного и перинейронального отека. В структуре большинства нейроцитов не было обнаружено каких-либо изменений.

При профилактическом введении препарата в дозе 0,75 мг/кг и односуточной гипоксии получен хороший эффект: отек коры отсутствовал, структурные изменения нейронов, обусловленные гипоксией, были нерезко выражены. Значительно отличалась морфологическая картина состояния мозговой коры при продолжающейся ишемии и гипоксии, несмотря на предварительное однократное введение ЦПЛ за сутки до перевязки сонных артерий. При превентивном введении ЦПЛ в дозе 0,75 мг/кг с последующей гипоксией в течение 3 суток в препаратах коры мозга отмечался выраженный периваскулярный и перинейрональный отек, полнокровие сосудистого русла, точечные кровоизлияния. Наблюдалось нарушение структуры нейроцитов. Эти данные свидетельствовали о кратковременном защитном действии ЦПЛ при однократном введении.

Таким образом, морфологическое изучение структуры неокортекса крыс при циркуляторной гипоксии показало характерные для ишемически-гипоксических процессов повреждения, выраженность которых нарастала при увеличении продолжительности гипоксии. Выявленные изменения касались как расстройств микроциркуляции, так и морфологических нарушений в структуре нейроцитов, астроглии и микроглии. Они сопровождались нарушением функции гематоэнцефалического барьера и каскадом патологических процессов, запускающих программу ускоренного

апоптоза. Введение дерулоилазмина позволило уменьшить явления отека мозга, улучшить состояние микроциркуляции, что способствовало увеличению выживаемости животных в условиях хронической ишемии.

Определение интенсивности процессов ПОЛ н АОС. В группе ишеми-зированных животных произошло достоверное увеличение содержания всех продуктов ПОЛ по сравнению с группой интактных крыс. После проведенного курса внутрибрюшинного введения ЦПЛ в дозе 0,75 мг/кг в течение б сут отмечено снижение МДА в сравнении с группой ишемии на 37%, ДК на 40% (р<0,01), ТК- на 14% (р<0,05). Данные представлены в табл. 2.

Таблица 2

Содержание продуктов ПОЛ у интактных крыс после хронической ишемии и после введения церулоплазмина (М±т)

Показатели МДА ед. опт. пл./мг OJ1 ДК ед. опт. пл./мг ОЛ ТК гд. опт. пл./мг ОЛ

Интактные крысы (п=8) 0,24 ± 0,07 0,54 + 0,08 0,25 + 0,06

Хроническая ишемия 3 сут (п=8) 0,43+ 0,26** 0,69 ±0,21* 0,35 ±0,12*

Хроническая ишемия 3 сут + введение ЦПЛ 0,75 мг/кг 6 сут (п=8) 0,27 + 0,1 Ж 0,41 + 0,10 т 0,3 + 0,10#

Примечание: * р<0,05 ** р<0,01 - достоверное отличие показателей в группе ишемии в сравнении с группой интактных крыс; # р<0,05 ## р<0,01 - достоверное отличие показателей группы интактных крыс при введении ЦПЛ в сравнении с группой ишемии.

Изучение состояния антиоксидантной системы защиты показало значительное падение активности СОД у крыс, находившихся в условиях 3-суточной ишемии. В группах крыс с введением ЦПЛ отмечено достоверное повышение активности антиоксидантного фермента СОД (р<0,01) (табл.3).

Таблица 3.

Показатели содержания общих липидов и активности СОД у крыс после трехсуточной ишемии и после введения церулоплазмина (М±ш)

Показатели ол (мг/мл) СОД (усл. ед. на 1 г/л Нв/мин)

Ишемия 3 сут (п=8) 0,20 ±0,03 108,68 ± 18,52

Ишемия 3 сут + введение ЦПЛ 0,75 мг/кг 6 сут (п=8) 0,15 ±0,09 203,55 ± 14,50**

Ишемия 3 сут + введение ЦПЛ 1,5 мг/кг 6 сут (п=8) 0,20 ±0,06 178,83 ± 17,09**

ЦПЛ 0,75 мг/кг + ишемия 3 сут 0,19± 0,04 216,41 ± 19,23**

Примечание: ** р<0,01 отличие показателей в сравнении с группой ишемии.

Таким образом, результаты эксперимента показали, что введение ЦПЛ при хронической церебральной ишемии и циркуляторной гипоксии способствует улучшению микроциркуляции, снижению проницаемости гематоэнцефалического барьера, препятствует развитию гидратации мозга и активизирует репаративные процессы. Улучшение состояния микроциркуляции связано со значительным уменьшением явлений отека астроглии и нейроцитов, что в свою очередь можно объяснить снижением процесса свободнорадикального окисления под действием церулоплазмина. Получено свидетельство защитных свойствах церулоплазмина в отношении церебральных структур при хронической церебральной ишемии, что открывает перспективу его применения в ангионеврологии.

Клинико-нейропсихологическая характеристика больных

Изучение когнитивных функций в динамике проведено у 109 пациентов дисциркуляторной энцефалопатией (табл. 4).

Таблица 4

Результаты нейропсихологичеекого исследования больных дисциркуляторной энцефалопатией (%)

Показатели ДЭ I стадии (п=64) ДЭ II стадии (п=45)

Нейродинамические нарушения 92 100

Оптико-пространственные нарушения 46 76

Нарушения конструктивного праксиса 30 90

Слуховая дизритмия 34 84

Снижение слухо-речевой памяти 41 90

Трудности абстрагирования 25 84

Тест ММ БЕ (баллы) 28 24

К особенностям когнитивных нарушений при ДЭ I стадии относится их парциальность, т.е. в основном мнестические расстройства в виде снижения объема запоминания, повышенной тормозимости на посторонние раздражители. Однако при этом наблюдается повышение эффективности выполнения заданий при словесном подкреплении и повышении мотивации. Выполнение проб на динамический праксис характеризовалось упрощением заданной программы. При выполнении циферблатного теста отмечалась неточная расстановка стрелок на циферблате. Во время серийного счета выявлялись персеверации чисел.

Когнитивные нарушения у больных II стадии ДЭ характеризовались полимодальностью и большей выраженностью. Отмечался меньший эффект словесного подкрепления при выполнении заданий. При пробах на динамический праксис выявлялось упрощение заданной программы, нарушение содружественных движений рук. Тесты на пространственный праксис показали нарушение право-левой ориентации, зеркальность, персеверации; на конструктивный праксис - ошибки при перевертывании асимметричных фигур. Нарушения зрительного гнозиса выражались в затруднениях выделения предмета из фона, узнавания лиц, зашумленных изображений, отмечалось фрагментарное описание сюжетов картин. Дефекты оптико-пространственного гнозиса проявлялись в нарушениях структуры рисунка, воспроизведения объемных геометрических фигур и ориентировки в схематических часах. Отчетливыми были нарушения серийного счета. Углублялись мнестические расстройства в виде трудностей запоминания серий слов, рассказов.

Таким образом, проведенное нейропсихологическое исследование продемонстрировало нарастающие нарушения когнитивных функций от легких и умеренных до выраженных расстройств соответственно стадиям ДЭ. Важным дифференциально-диагностическим признаком НПНКМ в отличие от начальной стадии ДЭ следует считать отсутствие объективно подтвержденных при нейропсихологическом тестировании когнитивных нарушений.

Клиническое применение церулоплазмина.

Всего обследовано 58 человек основной группы (25 мужчин и 33 женщины, средний возраст 61,5±2,8 года) и 30 больных группы сравнения, сопоставимых по возрасту, полу, основному сосудистому заболеванию и клиническим проявлениям. «Церулоплазмин лиофилизированный» после разведения вводился внутривенно капельно медленно со скоростью 30-35 капель в минуту в дозе 100 мг на 200 мл изотонического раствора хлорида натрия в течение 7 суток на фоне стандартной терапии.

В основной группе больных после лечения получено улучшение показателей нейропсихологических тестов (р<0,01). При этом значительно уменьшились астенические проявления по шкалам астении, улучшился сон, настроение. В группе сравнения отмечена лишь тенденция к улучшению показателей по данным визуальной аналоговой шкалы астении (табл. 5).

Таблица 5

Динамика выраженности астенического синдрома в основной группе (п=32)

и в группе сравнения (п=30) до и после лечения

Показатели астении Основная группа до лечения (баллы) Основная группа после лечения (баллы) Группа сравнения до лечения (баллы) Группа сравнения после лечения (баллы)

ВАШ астении 6,7 ± 0,4 3,4 ±0,3* 6,6±0,7 5,1±0,6#

Субъективная оценка астении 17,9 ±0,8 8,8 + 0,5* 17,8±1,1 14,1+0,9#

Суммарная оценка астении 66,5 ± 3,2 43,6 + 2,5* 67,9+2,1 58,4+3,5

Примечание: р<0,01 - отличия показателей основной группы в сравнении до и после лечения, # р<0,05 - отличия показателей групп в сравнении до и после лечения.

Анализ показателей липидного обмена свидетельствовал о снижении уровня общего холестерина у больных ДЭ I стадии, получавших церулоплазмин, на 15,6%, бета-липопротеинов на 8,5%, триглицеридов на 19,7% и повышение липопротеидов высокой плотности на 14,7%. В группе пациентов ДЭ II стадии содержание общего холестерина уменьшилось на 9,4%. Выявлено достоверное снижение изначально повышенных молекулярных продуктов ПОЛ (р<0,01): содержание ДК у больных основной группы снизилось на 47%, ТК - на 28,6%. В группе больных, получавших церулоплазмин, зафиксировано также достоверное повышение активности основного антиоксидантного фермента СОД на 29% (р<0,05); в группе больных, получавших стандартное лечение, имелась только тенденция к повышению активности СОД. Длительность пребывания в стационаре больных основной группы оказалась меньше в среднем на 3,5 дня (18%), чем

в группе сравнения.

Данное исследование показало, что включение в терапевтический комплекс церулоплазмина повышает эффективность лечения больных ДЭ, способствует значительному уменьшению интенсивности цефалгий, астенических проявлений, неврологических симптомов и улучшению когнитивных функций. Отмечено положительное влияние на липидный обмен и гемодинамические показатели по данным ТКДГ. Длительность пребывания в стационаре больных основной группы уменьшилась на 3,5 дня (18%). Высокая эффективность лечения достигнута в основной группе у 49% больных, в группе сравнения - у 36%, средняя - у 40% и 46%, низкая - у 11% и 18% соответственно.

Процесс нормализации соотношения между оксидантной и антиоксидан-тной системами организма можно объяснить действием церулоплазмина, который относится к основным антиоксидантным факторам плазмы крови. Кроме этого, может обсуждаться способность церулоплазмина быть донатором меди для медьсодержащего фермента - СОД, одного из основных внутриклеточных антиоксидантов.

Сравнительное изучение эффективности феногропила и пирацетама В исследовании принимали участие 31 пациент (из них 8 мужчин и 23 женщины), средний возраст которых составил 57,2±1,7 года, с диагнозом: дисциркуляторная энцефалопатия I и 11 стадии. Группу сравнения составили 20 больных, не отличавшихся по возрасту, полу, длительности заболевания, клиническим проявлениям. Больные основной группы принимали фенотро-пил внутрь в течение 30 дней в дозе 200 мг в сутки (по 100 мг 2 раза). Прием препарата начинался в стационаре в течение 16-18 дней, а затем продолжался до 30 дней амбулаторно с контрольной явкой пациента в клинику для проведения тестов. Исследование было завершено у 27 пациентов из основной группы. 4 больных прекратили прием фенотропила по различным причинам.

В группе сравнения проводилась стандартная терапия с использованием пирацетама внутрь в дозе 0,4 г 3 раза в день, вазопротективных средств,

витаминов группы В, седативных препаратов в течение 10 дней. Затем больные продолжали приём пирацетама в той же дозе до 30 дней.

Результаты выполненных тестов у больных до лечения, через 15 дней и после завершения курса терапии представлены в табл.6.

Таблица 6

Показатели исследования когнитивных функций у больных ДЭ при лечении фенотропилом (п = 31) и пирацетамом (п = 20)

Название тестов Группы пациентов До лечения (баллы) Через 15 дней (баллы) Через 30 дней (баллы)

Вербальные (звуковые) ассоциации основная группа 10,48±0,67 12,37±0,70* 14,83±0,99*

группа сравнения 10,33±0,43 11,56±0,34 12,03±0,42

Тест «10 слов» (непосредственное воспроизведение) основная группа 5,57±0,34 7,21 ±0,36* 8,11±0,35*

группа сравнения 5,42±0,54 6,68±0,72 6,98±0,23

Повторение цифр основная группа 9,52±0,38 11,11±0,41* 12,06±0,49*

группа сравнения 9,46±0,24 10,03±0,16 11,19±0,37*

Узнавание рисунков основная группа 18,8±0,35 21,36±0,29 21,88±0,26*

группа сравнения 18,7±0,18 19,11±0,56 19,86±0,49

Реципрокная координация основная группа 3,24±0,25 3,74±0,21* 4,28±0,18*

группа сравнения 3,32±0,45 3,49±0,23 3,96±0,54

Графомоторная проба основная группа 3,71±0,23 4,38±0,18 4,67±0,13*

группа сравнения 3,70±0,31 4,06±0,12 4,45±0,29

Конструктивный праксис основная группа 4,00±0,19 4,50±0,18 4,73±0,12*

группа сравнения 3,99±0,32 4,11±0,27 4,38±0,31

Тест рисования часов основная группа 6,24±0,57 8,00±0,46 9,19±0,29*

группа сравнения 6,26±0,43 7,83 ±0,21 8,31 ±0,67

* - достоверное отличие (р<0,05) соответствующих показателей по сравнению с показателями до лечения

Как видно из представленной таблицы, при лечении фенотропилом произошло достоверное улучшение показателей по всем тестам в конце лечения и по некоторым - уже через 15 дней от начала лечения. Отмечено достоверное повышение речевой активности больных в основной группе -увеличилось количество слов при выполнении теста на звуковые ассоциации, чего не наблюдалось в группе сравнения.

Таким образом, результаты нейропсихологического тестирования подтверждают благоприятное воздействие фенотропила на когнитивные функции у больных ДЭ, которое более выражено в сравнении с приёмом пирацетама. Фенотропил повышает умственную работоспособность, концентрацию внимания, положительно влияет на мнестические процессы, увеличивает активность больных, уменьшает проявления астенического синдрома. Высокая эффективность лечения достигнута в основной группе у 52% больных, в группе сравнения - у 36%, средняя - у 39% и 45%, низкая - у 9% и 19% соответственно.

Клиническое применение танакана В данное исследование, которое было частью многоцентрового исследования в РФ, были включены пациенты с диагнозом умеренных когнитивных нарушений (УКН) сосудистой или смешанной (сосудисто-дегенеративной) природы. Синдромальный диагноз (УКН) устанавливался в соответствии с диагностическими критериями R. Petersen, J. Touchon [133].

Из 25 больных все пациенты (11 мужчин и 14 женщин, возраст 64,9±7,9 года) прошли полный предусмотренный протоколом курс лечения танаканом и все необходимые исследования. Танакан назначали по 80 мг 3 раза в день в течение 6 месяцев, т.е. в дозе, увеличенной вдвое по сравнению с общепринятыми схемами лечения. Часть пациентов получали лечение по поводу сопутствующих соматических заболеваний, схема которого не менялась в ходе исследования. Никто из пациентов, включенных в исследование, не принимал каких-либо иных сосудистых, нооторопных или психотропных препаратов.

Основным методом оценки эффективности лечения танаканом был нейропсихологический. Когнитивные функции исследовали до лечения, на 12-й неделе и по завершении курса. Использовали краткую шкалу оценки психического статуса (ММБЕ), батарею тестов для оценки лобных функций (БОЛФ), шкалу деменции Матиса (ШДМ), тест на воспроизведение 10 слов, тест Дюбуа «5 слов», литеральные и категориальные ассоциации, тест рисования часов, Бостонский тест называния (БТН) и тест повторения цифр. Оценивалось достоверность полученных данных, а также показатель выраженности эффекта. Последний рассчитывался по формуле: ЕБ (выраженность эффекта) = показатель после лечения - показатель до лечения/ стандартное отклонение. Эффект считался слабым при величине ЕБ от 0,2 до 0,49, умеренным при Е8=0,5-0,79, выраженным при Е8=0,8 и более.

В результате исследования выявлено, что терапия танаканом способствует улучшению когнитивных функций, это улучшение проявляется начиная с 3-го месяца лечения. На фоне приема препарата отмечалась достоверная положительная динамика всех трех анализировавшихся интегральных показателей когнитивных функций. Причем выраженность эффекта для всех этих показателей была значительной (табл. 7 ).

Таблица 7

Интегральные показатели когнитивных функций на фоне терапии танаканом (суммарные баллы нейропсихологических шкал) (М±м))

Шкала До лечения (баллы) Через 3 мес. (баллы) После лечения (баллы) Р Выраженность эффекта

ММ БЕ 26,7±1,5 27,7±1,7 28,2±1,4 <0,001 1

БОЛФ 15,6+2,0 16,8±1,5 17,1±1,2 <0,001 0,9

ШДМ 134,3+6,2 137,9±5,1 139,3±4,3 <0,001 0,9

Наиболее выраженный эффект после лечения танаканом отмечен в мнестической сфере. Он был значительным в отношении заданий на запоминание осмысленных предложений, общую память и зрительную память (раздел «память» ШДМ, узнавание рисунков по А.Р.Лурия) и

умеренным - для заданий на запоминание не связанных по смыслу слов.

Почти все нейропсихологические показатели достоверно улучшились уже к 3-му месяцу. На фоне терапии отмечалось небольшое, но статистически значимое уменьшение выраженности эмоциональных расстройств. Показатель шкалы депрессии достоверно уменьшился после курса лечения (до лечения 9,3±4,3 балла, после лечения 8,0±4,2 балла; р<0,001; Е8=-0,2).

Полученные результаты подтвердили положительный ноотропный эффект танакана, наиболее четко выраженный в сфере памяти. Характер изменений в мнестической сфере, а именно положительная динамика тестов на общую память и запоминание осмысленных предложений, свидетельствует о влиянии танакана на первичные механизмы запоминания и консолидации следа памяти. Представленный профиль эффективности и хорошая переносимость танакана дают основание широко назначать его при когнитивных расстройствах разной этиологии. Определенное значение имеет и показанный в работе легкий антидепрессивный эффект этого препарата, так как когнитивные расстройства в пожилом возрасте иногда возникают вследствие эмоциональных нарушений или развиваются параллельно.

Данные проведённых исследований свидетельствуют о возможности повышения эффективности восстановительной терапии больных ДЭ при использовании церулоплазмина, фенотропила и танакана. При развитии декомпенсации больным дисциркуляторной энцефалопатией целесообразно парентеральное введение церулоплазмина в сочетании с приемом фенотропила внутрь 200 мг в сутки. В дальнейшем для пролонгированного лечения показано применение танакана в дозе 80 мг 3 раза в день в течение 6 месяцев. Применение этих препаратов наиболее актуально в начальных, потенциально обратимых стадиях хронической цереброваскулярной патологии, т.к. позволяет максимально использовать нейропластический резерв мозга.

ВЫВОДЫ

1. Когнитивные нарушения при дисциркуляторной энцефалопатии являются облигатным синдромом и в начальной стадии имеют характер нейрорегуляторных, что делает необходимым проведение активной нейро-метаболической терапии с целью предупреждения сосудистой деменции.

2. Экспериментальная модель билатеральной окклюзии каротид у лабораторных животных является оптимальной для изучения патогенеза хронической церебральной ишемии и циркуляторной гипоксии. Церулоплазмин снижает проницаемость гематоэнцефалического барьера, уменьшает явления гидратации мозговой ткани, способствует улучшению микроциркуляции и обменных процессов в сенсомоторной коре.

3. Включение церулоплазмина в комплексное лечение больных дисциркуляторной энцефалопатией I и II стадии в период декомпенсации является патогенетически обоснованным и позволяет повысить эффективность восстановительной терапии на 18%.

4. Сравнительное изучение курсового приёма фенотропила в дозе 200 мг и пирацетама в дозе 1200 мг в сутки показало большую эффективность в отношении коррекции сосудистых когнитивных нарушений в группе пациентов, принимавших фенотропил.

5. Клинический ноотропный эффект танакана при дисциркуляторной энцефалопатии в полной мере реализуется при пролонгированном назначении в течение 6 месяцев лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Для повышения эффективности лечения при дисциркуляторной энцефалопатии в стадии декомпенсации рекомендуется «Церулоплазмин человеческий лиофилизированный» в ампулах, который вводится внутривенно капельно в дозе 100 мг на 200 мл изотонического раствора хлорида натрия со скоростью 30 -35 капель в минуту через день № 5 - 7.

3. С целью коррекции астенических и умеренных когнитивных

нарушений у больных с начальными формами хронических церебро-васкулярных заболеваний рекомендуется курсовое применение фенотропила в дозе 100 мг 2 раза в день в течение 1 месяца.

4. В терапии умеренных когнитивных нарушений у больных с начальными стадиями дисциркуляторной энцефалопатии рекомендуется пролонгированное применение танакана в дозе 80 мг 3 раза в день в течение 6 месяцев.

5. Для верификации сосудистых когнитивных нарушений необходимо более широкое использование в практике врачей-неврологов стандартных высокоинформативных тестов: краткой шкалы оценки психического статуса MMSE, теста рисования циферблата, смыслового ассоциативного теста.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АГ - артериальная гипертензия БОЛФ - батарея тестов для оценки лобных функций БТН - бостонский тест называния ВАШ - визуальная аналоговая шкала ДЭ - дисциркуляторная энцефалопатия KT - компьютерная томография МАГ - магистральные артерии головы MMSE - краткая шкала оценки психического статуса МРТ - магнитно-резонансная томография

НПНКМ - начальные проявления недостаточности кровоснабжения мозга

ПНМК - преходящее нарушение мозгового кровообращения

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ТИА -транзиторная ишемическая атака

ТКДГ - транскраииальная доплерография

УКР - умеренные когнитивные расстройства

ЦП - церулоплазмин

ЦПЛ - церулоплазмин лиофилизированиый

ШДМ - шкала деменции Матиса

ЭЭГ - электроэнцефалография

Список работ, опубликованных по теме диссертации 1. Смирнов A.A. Опыт применения препарата церулоплазмин в терапии больных

дисциркуляторной энцефалопатией / A.A. Смирнов, A.B. Густов, И.В. Мухина, Т.А. Крайнова. J1.M. Ефремова, Ю.А. Коршунова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Инсульт, прилож. к жури. Выпуск 9, 2003.- С. 216.

2. Густов A.B. Возможности коррекции астенического синдрома у больных начальной дисциркуляторной энцефалопатией / A.B. Густов, A.A. Смирнов, Ю.А. Коршунова // Сборник научных трудов межрегион, научно-практ. конференции неврологов и нейрохирургов. - Киров, 2004. - С.48-49.

3. Крайнова Т.А. Изучение влияния препарата «Церулоплазмин человека лиофилизи-рованный» на оксидантиую активность плазмы и концентрацию церулоплазмина и альбумина / Т.А. Крайнова, A.A. Смирнов, JI.M. Ефремова, А. В. Густов, JI.A. LLIepep, Ю.А. Коршунова // Новые технологии в профилактике, диагностике, эпидиадзоре и лечении инфекционных заболеваний. Материалы научной конференции. - Н.Новгород,

2004,- С. 350-354.

4. Смирнов A.A. Морфологические изменения неокортекса крыс при циркуляторной гипоксии и ее коррекции церулоплазмином / A.A. Смирнов, A.B. Густов, И.В. Мухина, Л.Б. Снопова, Ю.А. Коршунова, Р.Д. Лапшин // Нижегородский медицинский журнал. -

2005. - №2. - С.36-38.

5. Смирнов A.A. Влияние церулоплазмина на ультраструктуру неокортекса крыс при циркуляторной гипоксии / A.A. Смирнов, A.B. Густов, И.В. Мухина, E.PI. Яковлева, Ю.А. Коршунова, М.Л. Бугрова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Инсульт, прилож. к журн. Вып. 14, 2005. - С. 50-53.

6. Густов A.B. Использование фенотропила при когнитивных расстройствах сосудистого генеза / A.B. Густов, Ю.А. Коршунова, Е.В. Андриянова // Нижегородский медицинский журнал. - 2005. -№3. - С.36-38.

7. Густов A.B. Фенотропил в лечении дисциркуляторной энцефалопатии / A.B. Густов, A.A. Смирнов, Ю.А.Коршунова, Е.В.Андриянова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2006. - №3. - С. 52-53.

8. Густов A.B. Динамика когнитивных нарушений у больных дециркуляторной энцефалопатией в процессе терапии фенотропилом / A.B. Густов, A.A. Смирнов, Ю.А. Коршунова, Е.В. Андриянова // Сборник материалов ХП1 Российского конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 3-7 апреля 2006 г.) - Москва, 2006. - С. 114.

9. Густов A.B. Применение фенотропила в лечении дисциркуляторной энцефалопатии / A.B. Густов, A.A. Смирнов, Ю.А. Коршунова, Е.В. Андриянова // Сборник статей «Фенотропил. Экспериментально-клиническая фармакология и практическое применение» - Москва, 2006. - С. 35-37.

10. Яхно H.H. Танакан (EGb 761) в терапии умеренных когнитивных нарушений (мультицентровое исследование) / H.H. Яхно, В.В. Захаров, А.БЛокшина, С.И. Гаврилова, Я.Б.Федорова, Л.В.Густов, Ю.Л. Коршунова, Л.А.Дзяк, Е.В.Мизякина, М.М.Одинак, А.Ю.Емелин, П.И.Пилипенко, Е.В.Вострикова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2006. - №12. - С. 41-46.

11. Коршунова Ю.Л. Применение церулоплазмина в терапии когнитивных нарушений у больных дисциркуляторной энцефалопатией / Ю.А. Коршунова // Сборник научных трудов «Актуальные проблемы управления здоровьем населения», выпуск №2 - Нижний Новгород, 2009. - С. 165-168.

12. Способ лечения дисциркуляторной энцефалопатии: патент РФ на изобретение № 2242989 от 27.12.2004 г. (A.B. Густов, A.A. Смирнов, Ю.А. Коршунова, JI.M. Ефремова, Т.А. КраГшова).

Подписано к печати 19.08.2009 г. Формат бумаги 69x90 1/18 Бумага книжно-журнальная. Печать оперативная. Усл. печ. л. 1. Тираж 80 экз. Заказ № 154

Отпечатано ООО «Стимул-СТ» 603155, г.Нижний Новгород, Трудовая,6

Актуальность темы исследования

Последнее десятилетие в России сохраняются неблагоприятные тенденции повышения заболеваемости сердечно-сосудистыми и церебро-васкулярными болезнями и смертности населения от них. В 2001 году заболеваемость взрослого населения болезнями системы кровообращения увеличилась на 1 млн случаев и составила 20,4 млн человек. Эти заболевания определяют важнейшие показатели здоровья населения: среднюю продолжительность жизни, заболеваемость и смертность. Многие исследователи отмечают увеличение заболеваемости как острыми, так и хроническими цереброваскулярными болезнями у лиц трудоспособного возраста (Н.В.Верещагин, Ю.Я.Варакин, 1996; Б.С.Виленский, 1999; Н.Н.Яхно, В.А.Валенкова, 1999; Е.И.Гусев, В.И.Скворцова, 2001, 2006).

Медико-социальная значимость проблемы сосудистых заболеваний головного мозга определяется значительной распространенностью данной патологии и связанными с ней тяжелой инвалидизацией и высокой летальностью (Е.М.Бурцев, 1995; Е.Е.Гогин, В.И.Шмырев, 1997; JI.C. Манвелов и соавт., 1998; О.П.Шевченко и соавт., 2001; Н.Н.Яхно, 2008).

Хронические формы сосудистых заболеваний мозга являются достаточно частой причиной потери трудоспособности и инвалидизации трудоспособного населения. В дальнейшем на фоне этих заболеваний часто развиваются инсульты и сосудистая деменция. Как правило, уже на начальной стадии дисциркуляторная энцефалопатия сопровождается когнитивными расстройствами, которые имеют прогредиентное течение и ведут к еще большей дезадаптации и десоциализации больных в обществе.

Только повторные курсы комплексной терапии, проводимой на ранних стадиях сосудистых заболеваний головного мозга, позволяют добиться максимального эффекта, восстановить трудоспособность и предотвратить развитие инсульта и деменции. Существующие' методы, коррекции когнитивных нарушений обладают заметным положительным действием. Однако весьма актуальным является изучение возможностей использования новых групп нейрометаболических препаратов и немедикаментозных методов терапии (В.Судаков, 2002; Е.И.Гусев, 2003; М.М. Одинак и соавт., 2004; З.А.Суслина, 2005; А.С.Кадыков, 2005; G. Boisen, 1998; V.Breteler et aL, 2004).

Необходимость совершенствования восстановительной терапии больных с хроническими цереброваскулярными заболеваниями определила цель и задачи настоящего исследования.

Цель работы: оптимизация нейрометаболической терапии когнитивных нарушений у больных дисциркуляторной энцефалопатией в ходе клинико-экспериментального исследования по изучению хронической церебро-васкулярной недостаточности.

Задачи исследования:

1. Оценить состояние когнитивных функций и установить выраженность их нарушений у больных дисциркуляторной энцефалопатией I и II стадии.

2. Разработать дизайн эксперимента и осуществить моделирование хронической церебральной ишемии и циркуляторной гипоксии у лабораторных животных с уточнением характера морфологических повреждений сенсомоторной зоны коры.

3. Определить влияние церулоплазмина на состояние микроциркуляции и микроструктур коры головного мозга в условиях экспериментальной хронической церебральной ишемии.

4. Изучить эффективность и безопасность применения церулоплазмина в комплексной терапии больных дисциркуляторной энцефалопатией в стадии декомпенсации.

5. Оценить возможности,применения фенотропила и танакана для коррекции сосудистых умеренных когнитивных нарушений при краткосрочном и пролонгированном курсах лечения.

Диссертационное исследование выполнено в соответствии с планом научно-исследовательских работ Научного Совета по неврологии РАМН и Минздрава РФ.

Научная новизна В ходе эксперимента по моделированию хронической церебральной ишемии на лабораторных животных выявлена роль гидратации мозговых структур и нарушений микроциркуляции в прогрессировании патологического сосудистого процесса.

Впервые доказана возможность коррекции ишемически-гипоксических нарушений церулоплазмином, введение которого снижает проницаемость гематоэнцефалического барьера, уменьшает степень гидратации мозговой ткани, стимулирует репаративные процессы в коре головного мозга.

Впервые предложен способ восстановительного лечения, направленный на улучшение когнитивной дисфункции у больных дисциркуляторной энцефалопатией, включающий применение церулоплазмина, танакана и фенотропила.

Новизна способа лечения дисциркуляторной энцефалопатии подтверждена патентом РФ на изобретение № 2242989 от 27.12. 2004 г.

Практическая значимость

Установлены особенности когнитивных нарушений у больных дисциркуляторной энцефалопатией I и II стадии на фоне атеросклероза и артериальной гипертензии.

На основании результатов экспериментального и клинического исследования разработан эффективный способ лечения больных дисциркуляторной энцефалопатией в стадии декомпенсации с использованием церулоплазмина.

Предложен метод терапии астенических и умеренных когнитивных нарушений при дисциркуляторной энцефалопатии с использованием фенотропила и танакана.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты проведенного исследования внедрены и применяются в работе неврологических клиник Нижегородской областной клинической больницы им. Н.А.Семашко, в лечебных учреждениях г. Нижнего Новгорода и Нижегородской области, используются в образовательном процессе на кафедрах: неврологии, нейрохирургии и психиатрии Центра повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов; неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия Минздрава РФ».

Апробация работы Основные положения диссертации доложены и обсуждены на I Российском международном конгрессе «Цереброваскулярные заболевания и инсульт» (Москва, 2003); на 2-й Российско-германской конференции «Реабилитация лиц с ментальными нарушениями: проблемы и пути решения» (Н.Новгород, 2004); научной конференции «Новые технологии в профилактике, диагностике, эпиднадзоре и лечении инфекционных заболеваний» (Н.Новгород, 2004); на IX Всероссийском съезде неврологов (Ярославль, 2006). Апробация проведена на совместном заседании кафедр: неврологии, нейрохирургии и психиатрии Центра повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов; неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ГОУ ВПО НижГМА Минздрава РФ и проблемной комиссии «Физиология и патология нервной системы, психология, медицинская реабилитация» от 28.04.2009 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, в том числе 4 статьи в, изданиях, рекомендованных ВАК РФ, патент РФ на изобретение «Способ лечения дисциркуляторной энцефалопатии» в соавторстве.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Экспериментальные данные указывают на большую роль в патогенезе хронической церебральной ишемии нарушений баланса между прооксидантной и антиоксидантной системами, явлений персистирующей гидратации нейронов и нейроглии, микроциркуляторных нарушений.

2. Применение церулоплазмина в терапии больных дисциркуляторной энцефалопатией является патогенетически обоснованным методом, повышающим эффективность восстановительного лечения.

3. Использование в комплексной терапии танакана и фенотропила позволяет уменьшить выраженность когнитивных нарушений и астенический синдром у пациентов с хронической ишемией мозга.

выводы

1. Когнитивные нарушения при дисциркуляторной энцефалопатии являются облигатным синдромом и в начальной стадии имеют характер нейрорегуляторных, что делает необходимым проведение активной нейро-метаболической терапии с целью предупреждения сосудистой деменции.

2. Экспериментальная модель билатеральной окклюзии каротид у лабораторных животных является оптимальной для изучения патогенеза хронической церебральной ишемии и циркуляторной гипоксии. Церулоплазмин снижает проницаемость гематоэнцефалического барьера, уменьшает явления гидратации мозговой ткани, способствует улучшению микроциркуляции и обменных процессов в сенсомоторной коре.

3. Включение церулоплазмина в комплексное лечение больных дисциркуляторной энцефалопатией I и II стадии в период декомпенсации является патогенетически обоснованным и позволяет повысить эффективность восстановительной терапии на 18%.

4. Сравнительное изучение курсового приёма фенотропила в дозе 200 мг и г пирацетама в дозе 1200 мг в сутки показало большую эффективность в отношении коррекции сосудистых когнитивных нарушений в группе пациентов, принимавших фенотропил.

5. Клинический ноотропный эффект танакана при дисциркуляторной энцефалопатии в полной мере реализуется при пролонгированном назначении в течение 6 месяцев лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для повышения эффективности лечения при дисциркуляторной энцефалопатии в стадии декомпенсации рекомендуется «Церулоплазмин человеческий лиофилизированный» в ампулах, который вводится внутривенно капельно в дозе 100 мг на 200 мл изотонического раствора хлорида натрия медленно со скоростью 30-35 капель в минуту через день № 5 - 7.

3. С целью коррекции астенических и умеренных когнитивных нарушений у больных с начальными формами хронических церебро-васкулярных заболеваний рекомендуется курсовое применение фенотропила в дозе 100 мг 2 раза в день в течение 1 месяца.

4. Для пролонгированной терапии сосудистых когнитивных нарушений больным на начальных стадиях дисциркуляторной энцефалопатии целесообразно назначение танакана в дозе 80 мг 3 раза в день в течение 6 месяцев.

5. Необходимо более широкое использование в практике врачей-неврологов для верификации сосудистых когнитивных нарушений стандартных высокоинформативных тестов: краткой шкалы оценки психического статуса MMSE, теста рисования циферблата, смыслового ассоциативного теста.

I I

I I