Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Динамика клинических симптомов показателей окислительного стресса у больных с последствиями ишемических инсультов в процессе восстановительной терапии

На правах рукописи

ТРОФИМОВА СВЕТЛАНА АНАТОЛЬЕВНА

ДИНАМИКА КЛИНИЧЕСКИХ СИМПТОМОВ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО СТРЕССА У БОЛЬНЫХ С ПОСЛЕДСТВИЯМИ ШНЕМИЧЕСКИХ ИНСУЛЬТОВ В ПРОЦЕССЕ ВОССТАНОВИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

14 00 13 - нервные болезни 03 00 04 - биохимия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2007

003163465

Работа выполнена в государственном учреждении «Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им В М Бехтерева Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители кандидат медицинских наук,

старший научный сотрудник Валунов Олег Анатольевич

доктор медицинских наук, профессор Дубинина Елена Ефимовна

Официальные оппоненты доктор медицинских наук, профессор

Чухловина Мария Лазаревна

доктор медицинских наук, профессор Галебская Людвига Вячеславовна

Ведущая организация Российская Военно-медицинская академия им С М Кирова

Защита состоится «/-3» ¿Ш^А'^ХЯ- 2008 г в // часов на заседании Диссертационного Совета Д 208 '090 06 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им академика И П Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу 197022 Санкт-Петербург, ул Льва Толстого 6/8

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке «Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им академика И П Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Автореферат разослан «_ Ш_У> 1МАСЦ>А 2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор -

Дидур Михаил Дмитриевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Одной из главных социально значимых проблем здравоохранения третьего тысячелетия является мозговой инсульт [Шмидт ЕВ., 1975, Гусев ЕИ, 1992, Виленский БС, 1995, Одинак ММ, Михайленко А А, Иванов ЮС и др, 1998, Яхно НН, 1999, Гусев ЕИ, Скворцова ВИ, Стаховская Л В и др, 2003] В последнее десятилетие наблюдается явная тенденция к повышению частоты инсульта в молодом возрасте [Бурцев Е.И, 1986, Скоромец А А, 2000, Деев А С, Захарушкина И В , 2000] Летальность среди лиц, перенесших мозговой инсульт, к концу первого года заболевания превышает 50% Треть заболевших - это лица трудоспособного возраста, из которых к труду возвращаются лишь 15-20%, остальные остаются инвалидами, требующими постоянной медико-социальной поддержки [Симоненко В Б , Широков Е А, Виленский Б С , 2006]

Клинические проявления ишемического инсульта имеют весьма широкий спектр и хорошо изучены Известно, что острый период этого заболевания и состояние ишемии/реперфузии мозговой ткани в эксперименте на животных протекают на фоне окислительного стресса (ОС) ОС сопровождается интенсивной генерацией активных форм кислорода (АФК), обладающих выраженным токсическим действием, что, в первую очередь, проявляется в окислительной деструкции белков, липидов, нуклеиновых кислот, углеводов Параллельно отмечается снижение активности антиоксидангной защиты (АОЗ)

Процесс интенсификации свободнорадикального окисления и развитие ОС в настоящее время признаны универсальным общебиологическим механизмом при развитии любого вида патологии Биохимические изменения в тканях, вызванные интенсивной генерацией АФК, в основном, имеют общие закономерности Некоторые отличительные особенности можно выявить только на начальных стадиях Так, при воспалительных процессах пусковым фактором интенсификации свободнорадикальных процессов является "дыхательный взрыв", при гипоксии -нарушение, в первую очередь, системы тканевого дыхания, при химических поражениях - активация системы микросомального окисления Таким образом, причины, вызывающие интенсификацию свободнорадикальных процессов могут быть разными, но изменения на молекулярном уровне носят однотипный характер и процессы генерации АФК тесно связаны между собой Общим для всех заболеваний является усиление свободнорадикальных процессов и снижение буферной емкости АОЗ, нарушение ее мобилизации в ответ на повышение активности прооксидантной системы (ПОС) [Дубинина Е Е, 2006] В этих условиях очень важна своевременная антиоксидантная защита, которая участвует в снижении уровня реакционноспособных соединений и тем самым препятствует их токсическому действию в тканях

До настоящего времени исследования интенсивности свободнорадикальных процессов проводились, в основном, у больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения Состоянию гипоксии/ишемии мозга и роли ОС в этих процессах посвящены многочисленные экспериментальные работы на животных, где четко выявлены нарушения между АОС и ПОС в сторону усиления последней, что сопровождается осложнением течения фактически всех заболеваний, в том числе и мозгового инсульта [Биленко М В , 1998, МсСогс! 1М, 1996]

Роль окислительного стресса у больных с последствиями мозговых инсультов, клиническое проявление которых обусловлено пирамидными, сенсорными, мозжечковыми, глазодвигательными, бульбарно-псевдобульбарными, когнитивными расстройствами, нарушением статики и ходьбы, остается малоизученной и практически неосвещенной Фактически отсутствуют работы, в которых проводился анализ интенсивности ОС и его связи с характером клинических проявлений в постинсультном периоде В связи с увеличением распространенности сосудистых церебральных нарушений и их тяжелыми последствиями, такими, как потеря трудоспособности и развитие деменции, одной из важнейших задач неврологии является поиск новых подходов в лечении клинических проявлений последствий мозговых инсультов, одним из которых является применение антиоксидантной терапии

Цель исследования

Исследовать состояние анти- и прооксидантной систем у больных, перенесших ишемический инсульт, в зависимости от неврологических проявлений заболевания Оценить эффективность применения препаратов «цитофлавин» и «кортексин», обладающих антиоксидантными и антигипоксантными свойствами, на неврологические симптомы и параметры окислительного стресса

Задачи исследования

1 Изучить клинические симптомы и параметры окислительного стресса (показатели анти- и прооксидантной систем) у больных с последствиями ишемического инсульта

2 Выявить характер взаимосвязей между неврологическими характеристиками заболевания и показателями ОС

3 Оценить динамику неврологических симптомов и показателей окислительного стресса в процессе восстановительной терапии

4 Провести сравнительную оценку полученных результатов у больных в зависимости от характера применяемой лекарственной терапии

5 Оценить влияние препаратов «цитофлавин» и «кортексин» в комплексной терапии на динамику неврологического статуса и показателей окислительного стресса

6 Изучить в опытах in vitro антиоксидантную и антирадикальную активность препаратов цитофлавин, кортексин, кавинтон, мексидол, глиатилин, актовешн, луцетам, мильгамма, милдронат, используемых в лечении больных, перенесших ишемический инсульт

Научная новизна исследования

Впервые на основе проведения комплексных клинико-биохимических методов исследования у больных после перенесенного ишемического инсульта установлено нарушение равновесия и выявлены корреляционные связи между неврологическими симптомами и показателями окислительного стресса Обнаружено изменение параметров анти- и прооксидантной систем понижение активности супероксиддисмутазы и каталазы, окисленного и восстановленного глутатиона, спонтанной и индуцированной хемшпоминесценции и повышение конечного продукта ПОЛ - малонового диальдегида Изменения биохимических показателей коррелируют с тяжестью последствий ишемического инсульта и

имеют хронологическую зависимость от длительности заболевания, темпов регресса основных неврологических симптомов, оцениваемых по шкале Рэнкина, и показателями функционального восстановления по индексу Бартела Впервые в опытах in vitro на модельных системах проведена сравнительная характеристика антиоксидантных и антирадикальных свойств препаратов, которые использовались при лечении исследуемых больных, проведен анализ их влияния на процессы свободнорадикального окисления Впервые клинически и экспериментально обоснована необходимость включения антиоксидантных препаратов с широкими фармакологическими свойствами в программы восстановительного лечения после перенесенного ишемического инсульта Таким больным необходимо проводить более длительные курсы антиоксидантной терапии с использованием нескольких препаратов

Научно-практическая значимость

В результате проведенных исследований показано, что больной после перенесенного ишемического инсульта находится в состоянии хронического окислительного стресса Степень его выраженности связана с характером неврологического дефицита, что является обоснованием необходимости использования антиоксидантных препаратов для коррекции выявленных нарушений. Системный подход к оценке свободнорадикальных процессов у больных после перенесенного ишемического инсульта служит основой для разработки дополнительных тестов ранней диагностики, оценки прогноза заболевания и эффективности лечения Результаты исследования подтвердили, что лечение последствий ишемических инсультов должно быть комплексным, а необходимость назначения антиоксидантных препаратов должна определяться на основе индивидуальной оценки выраженности параметров окислительного стресса и активности эндогенных антиоксидантов у каждого конкретного больного

Основные положения, выносимые на защиту

1 В восстановительном периоде ишемического инсульта у больных сохраняется состояние хронического окислительного стресса, степень выраженности которого зависит от тяжести неврологического дефицита и комплекса восстановительных мероприятий

2 Более эффективному восстановлению нарушенных функций способствует включение в реабилитационную программу лекарственных средств, обладающих антиоксидантной активностью

Апробация и реализация работы

Основные положения работы доложены и обсуждены на пятой научно-практической конференции «Методы исследования регионарного кровообращения и микроциркуляции в клинике - 2005» (Санкт-Петербург, 2005), 14 Всероссийской научно-практической конференции «Нейроиммунология-2005» (Санкт-Петербург, 2005), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы клинической, социальной и военной психиатрии-2005» (Санкт-Петербург, 2005), научной конференции с международным участием «Психиатрические аспекты общемедицинской практики» (Санкт-Петербург, 2005), 4-ой Национальной научно-практической конференции с международным участием «Активные формы кислорода Оксид азота Антиоксиданты и здоровье

человека» (Смоленск, 2005), Всероссийской юбилейной научно-практической конференции «Поленовские чтения» (Санкт-Петербург, 2006), 9 Всероссийском съезде неврологов (Ярославль, 2006), 5 Северо-Западной международной научно-практической конференции по проблемам внезапной смерти (Санкт-Петербург, 2006), Юбилейной научной сессии «Психоневрология в современном мире» (Санкт-Петербург, 2007), Всероссийском научном конгрессе с международным участием «В М Бехтерев - основоположник нейронаук творческое наследие, история и современность» посвященном 150-летию со дня рождения В М Бехтерева (Казань, 2007)

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ в отечественной печати Среди них 2 статьи в научно-практических журналах, рекомендуемых ВАК Минобразования России

Внедрение результатов работы

Основные положения диссертации используются в практике лечебно-диагностической работы отделения реабилитации неврологических больных Государственного учреждения «Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им В М Бехтерева» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав собственных исследований с обсуждением, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя Работа иллюстрирована 25 рисунками и 32 таблицами Библиографический указатель включает 119 источников на русском и 174 на иностранных языках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Для достижения поставленной цели в исследование было включено 80 человек Из них 60 больных, перенесших ишемический инсульт в каротидном и вертебробазилярном бассейнах, давностью от 10 месяцев до 5 лет и 20 практически здоровых пожилых людей. Возраст больных колебался в диапазоне от 52 до 79 лет (в среднем 65,13±0,84 лет). Мужчин было 26 человек (средний возраст 64,69±0,79лет), женщин - 34 человека (средний возраст 65,47±1,21 лет) Длительность заболевания составила 2,4±0,3 года 20 практически здоровых пожилых людей в возрасте от 52 до 72 лет составили группу контроля Все они не имели жалоб на состояние здоровья, были физически активны, продолжали работать, психические и когнитивные функции у них оставались сохранными Всем им проводился неврологический осмотр, ЭКГ, измерялось артериальное давление, определялись показатели окислительного стресса

Все пациенты проходили обследование и лечение в отделении реабилитации неврологических больных Государственного учреждения «Санкт-Петербургского научно-исследовательского психоневрологического института им В M Бехтерева» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию за период с 2004 года по 2007 год Диагностика проводилась в соответствии с «МКБ-10» и «Классификацией сосудистых поражений головного и спинного мозга» [Шмидт Е В , 1985, Дубовская Н.Г , Соколов А Б , Крылов Д В , 2002]

Определение характера и особенностей течения патологического процесса у больных проводилось с помощью комплексного клинико-неврологического обследования, включавшего неврологический осмотр, МРТ головного мозга, ТКДГ и биохимического исследования анти- и прооксидантной системы В крови этих больных до и после лечения оценивали показатели окислительного стресса активность антиоксидантных ферментов супероксидцисмутазы и каталазы, окисленного и восстановленного глутатиона, малонового диальдегида, интенсивность спонтанной и индуцированной хемшпоминесценции Также были проведены клинические анализы крови и мочи, биохимические анализы крови, ЭКГ В качестве интегративной оценки, позволяющей оценить функциональные возможности больных, перенесших инсульт, использовался И ндекс активностей Повседневной Жизни Бартела (Barthel ADL Index) и Шкала Рэнкин (Rankin Scale)

Диагностика когнитивных функций основывалась на определении степени выраженности и характера функционирования основных психических процессов (памяти, внимания, мышления, умственной работоспособности), а также на выявлении особенностей эмоционально-психологического статуса обследуемых Исследование осуществляли с помощью стандартных нейропсихологических тестов (проба «10 слов», тест зрительной ретенции Бентона, таблицы Шульте, методики «Исключение лишнего», «Классификация», корректурные пробы, личностные опросники MMPI, Шмишека) Симптомы и тяжесть депрессии оценивали по Шкале депрессии Гамильтона (HDRS)

Инструментальные методы были представлены магнитно-резонансной томографией, выполнявшейся на аппарате Universal-Max (ВНИИКТ, USA-Россия), имеющем магнитную индукцию 0,15 Тесла, с использованием головной катушки Стандартизированная программа исследования включала, после выполнения локализующих срезов, следующие импульсные последовательности Т2-взвешенную типа tSE, TI-взвешенную типа SE, FLAIR, в аксиальной, корональной и сагиттальной плоскостях Транскраниальную доплерографию проводили на аппарате Diadop-500 фирмы Diatecmcs (Франция) с использованием датчиков с рабочей частотой 2, 4 и 8 МГц.

Все биохимические исследования свободнорадикальных процессов проводились в лаборатории биохимии белка ФГУП «Государственный научно-исследовательский институт особо чистых биопрепаратов» Федерального медико-биологического агентства В крови больных до и после лечения оценивали показатели анти- и прооксидангных систем, позволяющих выявить состояние ОС Для определения показателей свободнорадикальных процессов у обследованных больных производили натощак забор крови из локтевой вены. В качестве антикоагулянта использовали раствор гепарина

Активность прооксидантной системы организма исследовали с помощью метода люминол-зависимой хемилюминесценции цельной крови по методике Fasmon С S., Cole Р J, Williams A J, 1980 Другим методом оценки состояния

прооксидантной системы было определение ТБК-активных продуктов перекисного окисления липидов по методу Гаврилова В Б , Гаврилова А Р , Мажуль JIМ, 1987

Активность антиоксидантной системы оценивали путем определения восстановленного и окисленного глутатиона по методу Чернышева ВП, 1983, специфической активности СОД в крови по методу Костток В А , Потапович А И , Ковалевой Ж.В , 1990, с помощью готовых тест-систем (ТУ РБ 100117887 023-200) и активности каталазы эритроцитов крови по методике Е Бютлера [Beutler Е, 1975]

Изучение влияния антиоксидантной терапии на последствия ишемического инсульта проводилось с использованием лекарственных препаратов «цитофлавин» и «кортексин» С целью выяснения возможных механизмов антиоксидантной активности этих препаратов изучили их антиоксидантные свойства на модельных системах в опытах in vitro и провели сравнительный анализ с другими лекарственными препаратами (кавинтон, актовегин, глиатилин, милдронат, луцетам, мексидол, мильгамма), которые также используются в клинической практике

В связи с задачами исследования все пациенты были разделены на три группы В первую были включены 20 человек, которые помимо стандартного лечения (вазоактивные, ноотропные средства, нейропротекторы, дезагреганты, в отдельных случаях - малые транквилизаторы и антидепрессанты), получали метаболический антиоксидант цитофлавин, содержащий 500 мг янтарной кислоты, 100 мг рибоксина, 50 мг никотинамида и 10 мг рибофлавина Препарат назначался в суточной дозе 10 мл утром внутривенно капельно на 200,0 мл 5% раствора глюкозы (или физиологического раствора у больных с сахарным диабетом) в течение 10 дней Вторую группу составили также 20 человек они получали вышеперечисленное стандартное лечение и полипептидный препарат кортексин, состоящий из 20 L-аминокислот и 15 микроэлементов, получаемых из коры головного мозга крупного рогатого скота и оказывающий тканеспецифическое действие на клетки головного мозга Кортексин назначали внутримышечно по 10 мг в 2,0 мл 0,5% раствора новокаина ежедневно в течение 10 дней В третью группу вошли 20 человек, они получали только стандартное лечение Все исследуемые были сходны по полу, возрасту, клиническому течению, биохимическим показателям, результатам инструментального обследования, что позволило считать их репрезентативными для определения эффективности проводимой терапии

Совокупность данных обследования больных была систематизирована в «Карте обследования больного в постинсультном периоде» Данная карта была основным документом банка данных, предназначенного для обработки на персональном компьютере Для статистической обработки результатов исследования использовался пакет статистических программ Statistica v 6 0 Графики создавались как в Statistica, так и в Microsoft Excel

Для сравнения средних значений и распределений биохимических показателей в группах между собой и с показателями контрольной группы использовались методы параметрического и непараметрического (Краскела-Уоллеса) дисперсионного анализа, t-критерий Стьюдента и критерий Манна-Уитни В качестве уровня значимости считалось отличие при р<0,05 Для оценки динамики биохимических показателей использовалось их сравнение до и после лечения отдельно во всех группах с помощью как параметрических (парный

критерий Стьюдента) так и непараметрических (критерий Вилкоксона) статистик При анализе клинических показателей использовались способы обработки таблиц перекрестного табулирования - критерий х2 Пирсона и %2 максимального правдоподобия Для определения связи клинических и биохимических показателей в динамике был применен ковариационный анализ

Результаты исследования

У всех пациентов были выявлены те или иные факторы риска развития ишемического инсульта гипертоническая болезнь (95%), высокий уровень холестерина крови (65,0%), нарушения сердечного ритма (23,3%), сахарный диабет (18,3%), ишемическая болезнь сердца (61,7%), поражение магистральных артерий головы по данным ТКДГ (15%) У большинства наблюдаемых (95%) отмечалось сочетание этих этиологических факторов Повторный инсульт в анамнезе наблюдался у 45% больных

Клиническая картина заболевания у всех пациентов, перенесших ишемический инсульт, характеризовалась наличием комплекса неврологических и психопатологических синдромов, но ее ядром были двигательные и когнитивные нарушения, что совпадает с данными других авторов [Скоромец А А, 2000, Гусев Е И, Скворцова В И, 2001]

Двигательные нарушения различной степени выраженности были выявлены у всех пациентов У большинства (73,3%) они были представлены сочетанием пирамидного и мозжечкового синдромов Среди больных с ведущим пирамидным синдромом у 36 (60%) наблюдался правосторонний гемипарез, у 26 (40%) левосторонний

Изменение мышечного тонуса по пирамидному типу диагностировано у 50 (83,3%), по экстрапирамидному - у 6 (10%), по смешанному - у 4 (6,7%) пациентов Нарушения чувствительности имели 29 человек у 19 (31,7%) наблюдалось нарушение поверхностной чувствительности, у 10(16,7%) в сочетании с нарушением глубокой чувствительности, у 31 (51,7%) пациентов нарушения чувствительносш отсутствовали

Глазодвигательные нарушения были выявлены у 24 (40%) больных, дефекты полей зрения у 3 (5%), 6 пациентов (10%) имели псевдобульбарный, 2 (3,3%) -бульбарный синдромы

По данным психопатологического исследования у всех пациентов имелись когнитивные расстройства различной степени выраженности Из них умеренно выраженные когнитивные нарушения наблюдались у 41 (68,4%) пациента, легкие у 19(31,6%)

Астенический синдром был характерен для всех больных Умеренная степень астенических проявлений встречалась у 28 пациентов (46,7%), выраженная у 32 (53,3%) Постинсультные депрессии были отмечены у 19 человек (31,7%) В данной группе выраженность депрессии была неглубокой и в среднем составила 22,8±1,4 балла по Шкале депрессии Гамильтона (ШЖв)

У 18 больных (30%) были выявлены расстройства речи Моторная афазия диагностирована у 8 (13,3%), сенсомоторная афазия у 3 (5%), дизартрия у 7 (11,7%) пациентов В большинстве случаев (54,5%) степень выраженности нарушений речи была умеренной, афазия легкой степени отмечена у 18,2%, глубокой - у 27,3% больных

По данным ТКДГ признаки снижения эластичности артерий головного мозга диагностированы у всех больных. Гемодинамически незначимый стеноз определялся у 8 (13,3%), гемодинамически значимый (70%) - у 1 человека (1,7%) У 5 наблюдаемых (8,3%) стеноз располагался в каротидном, у 4 (6,7%) - в вертебрально-базиллярном бассейне Венозная дисциркуляция диагностирована у 33 пациентов (55%), из них у 8 (24,2%) - в вертебрально-базилярном, у 7 (21,2%) -в каротидном, у 18 (54,6%) - в обоих сосудистых бассейнах Гипоплазии позвоночных артерий обнаружены у 3 (5%), высокое вхождение обеих позвоночных артерий в позвоночный канал (С4) у 3 (5%), локальные гемодинамические перепады на протяжении обеих позвоночных артерий у 5 пациентов (12,5%)

Полученные результаты состояния анти- и прооксидантной системы крови больных после перенесенного ишемического инсульта показали повышение активности прооксидантной системы, проявляющиеся в повышении перекисного окисления лшшдов и снижении антиоксидантной защиты (таблица 1)

Таблица 1

Показатели анти- и прооксидантной системы у больных и у контрольной группы

Показатель Пациенты п=60 Здоровые п=20

Спонтанная хемилюминесценция 41,3±0,69*** 48,9±0,8

Индуцированная хемилюминесценция 106,7±2,1*** 141,2±3,34

Малоновый диальдегид 5,34±0,05*** 3,81±0,1

Восстановленный глутатион 1,8±0,04*** 2,62±0,03

Окисленный глутатион 0,32±0,02*** 0,94±0,4

Каталаза 3,46±0,06*** 4,47±0,04

Супероксиддисмутаза 8213,3±366,6*** 18930±335,8

*** достоверность различий по сравнению с показателями контрольной группы р<0,001

Выявлено снижение активности супероксиддисмутазы, каталазы, окисленного и восстановленного глутатиона, спонтанной и индуцированной хемилюминесценции и повышение конечного продукта перекисного окисления липидов - малонового диальдегида Полученные нами данные свидетельствуют о состоянии окислительного стресса у обследованных больных, обусловленного дисбалансом анти- и прооксидантной системы, активацией ПОЛ Активация перекисного окисления липидов и дефицит антиоксидантной защиты с поражением мембран эндотелия является одним из механизмов формирования стойкого очага ишемии [Зозуля Ю А, Барабой В А, Сутковой Д А, 2000, Гусев Е И, Скворцова В И, 2001, Yoshida S , Abe К, Busto R, 1982, Bromont С , 1989]

Головной мозг, как уже отмечалось [Halliwell В, 1992, Evans РН, 1993, Farooqui A A, Ong W-Y, Horrocks LA, 2004], весьма чувствителен к окислительному стрессу в силу особенностей его метаболических процессов высокое содержание полиненасыщенных жирных кислот, интенсивное потребление кислорода и преобладание процессов аэробного окисления, интенсивный обмен биогенных аминов, низкая активность отдельных компонентов ферментативной и неферментативной АОЗ Развитие состояния окислительного

стресса, который рассматривают в качестве одного из патогенетических звеньев ишемического инсульта, сопровождается нарушением соотношения между возбуждающими (глутамат) и тормозными (глицин) нейротрансмиттерными аминокислотами в пользу первых, развитием состояния эксайтотоксичности [ Гусев Е И , Скворцова В И , 2001, Дамбинова С А, Хунтеев Г А , Заволоков И Г , Скоромец А А, 2003] Последняя, в свою очередь, обусловливает активацию ПОЛ, а также высвобождение и накопление кальция в нейронах - процессы, ведущие к гибели клеток мозга [Козлов Ю П, 1975, Скворцова В И, Раевский К С, Коваленко А В, 1999]

Нами проанализированы эти же показатели у всех больных с последствиями однократного и повторного инсультов (таблица 2)

Таблица 2

Количество инсультов

Показатель Повторный инсульт п=27 Первичный инсульт п=33 Р Контроль

каталаза 3,3±0,08 3,66±0,07 <0,05 4,47±0,039

Оказалось, что при повторном инсульте (п=27) усугубляются изменения со стороны ферментативной антиоксидантной защиты, что проявляется, в первую очередь, в статистически достоверном снижении активности каталазы и свидетельствует о более выраженной недостаточности кровоснабжения мозга у этих больных

Была выявлена корреляционная взаимосвязь между фактором «нарушение чувствительности» и уровнем МДА (таблица 3)

Таблица 3

Нарушения чувствительности

Показатель Нет нарушений чувствительности п=32 Есть нарушения чувствительности п=28 Р Контроль

МДА 5,21±0,07 5,46±0,07 <0,05 3,81±0,1

Так, у 28 больных с нарушением чувствительности уровень МДА достоверно

выше

Такая же закономерность была обнаружена у больных с расстройствами речи (таблица 4)

Таблица 4

Расстройства речи

Показатель Отсутствие расстройств речи п=42 Наличие расстройств речи п=18 Р Контроль

МДА 5,2±0,07 5,4±0,06 <0,05 3,81±0,1

У 18 больных с расстройством речи уровень МДА выше, что свидетельствует о более выраженной интенсивности окислительного стресса, показателем которого является высокий уровень ПОЛ

Нами не было обнаружено никаких корреляционных взаимосвязей между биохимическими показателями окислительного стресса и наличием атрофических изменений на МРТ Однако, было показано, что при множественных ишемических очагах, обнаруженных на МРТ, активность СОД достоверно ниже (таблица 5)

Таблица 5

Очаги на МРТ

Показатель Множественные очаги на МРТ п=38 Единичные очаги на МРТ п=22 Р Контроль

сод 7109Д±456,1 8852,6±45б,1 <0,05 18930±335,8

При анализе показателей хемшпоминесценции мы также отмечали связь с клинической симптоматикой (таблица 6,7)

Таблица 6

Когнитивные нарушения

Показатель Умеренно выраженные когнитивные нарушения п=41 Легкие когнитивные нарушения п=19 Р Контроль

ХЛ спонтанная 40,1±0,82 42,5±1,1 <0,05 48,9±0,8

Так, при наличии умеренно выраженных когнитивных нарушений (п=41) обнаружены более низкие величины спонтанной ХЛ (таблица 6) по сравнению с больными, у которых имелись легкие когнитивные нарушения (п=19) Но и у тех и других спонтанная ХЛ ниже нормы

Таблица 7

Гемодинамический стеноз

Показатель Имеется стеноз п=9 Нет стеноза п-51 Р Контроль

ХЛ спонтанная 37,9±0,35 41,9±0,78 <0,05 48,9±0,8

Также, при наличии гемодинамического стеноза на ТКДГ у больных (п= 9) наблюдается снижение спонтанной ХЛ (таблица 7)

Снижение интенсивности хемилюминесценции крови у обследованных больных отражает не только интенсивность свободнорадикальных процессов но и свидетельствует о нарушении фагоцитарного звена, что возможно, обусловлено «истощением» макрофагов крови на фоне хронического ОС, в связи с предшествующим состоянием их «перевозбуждения» при острой ишемии Имеются сведения о ряде иммунных нарушений при ишемическом инсульте, связанные, в частности, с изменениями в Т-клеточном звене и свидетельствующие о депрессии этого механизма иммунной защиты [Цимбалюк В И , Бровченко М С , 2005] Наряду с этим повышается содержание цитокинов в периферической крови, что объясняют повышенным их синтезом активированной микроглией и клетками иммунной системы Выявленные нами изменения фактически являются следствием нарушений иммунного звена при ишемии

При сравнении показателей групп больных, получавших различные виды лечения, отмечалась тенденция к уменьшению выраженности неврологической симптоматики, о чем свидетельствовали результаты неврологического обследования по модифицированной шкале Рэнкин и индексу Бартела (таблица 8)

Таблица 8

Динамика неврологического статуса по шкале Рэнкин и индексу Бартела

Шкалы Получавшие цитофлавин п=20 Получавшие кортексин п=20 Без антиоксидантов п=20

До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения

Индекс Бартела 39,7±1,2 48,5±1,8 39,7±1,2 46,7±1,3 39,7±1,2 43,5±1,4

Шкала Рэнкин 3,4±0,8 3,3±0,4 3,4±0,8 3,3±0,6 3,4±0,8 3,4±0,2

Субъективно у пациентов всех трех групп отмечено существенное уменьшение общей слабости, раздражительности, нарушений сна, улучшение памяти У больных в результате лечения отмечен регресс атактических и координаторных нарушений, частичное восстановление двигательных и чувствительных функций, уменьшение вегетативно-трофических симптомов Результаты динамического нейро-психологического обследования свидетельствовали о повышении активности, улучшении внимания, кратковременной, оперативной и зрительной памяти Эти изменения, прежде всего, обнаружены у пациентов, получавших цитофлавин, тогда как у больных, лечившихся кортексином и без антиоксидантов, положительный эффект был выражен менее отчетливо

Показатели окислительного стресса до и после проведенного лечения в группах отличались друг от друга и от контрольной группы (таблица 9)

Таблица 9

Показатели анти- и прооксидантной системы у больных до и после лечения

Показатель До лечения После лечения

Получавшие цитофлавин п=20 чел Получавшие кортексин п=20 чел Без АО п=20 чел Получавшие цитофлавин п=20 чел Получавпше кортексин п=20 чел Без АО п=20 чел

ХЛ спонтан 39,6± 1,05 43,7±1,37 40,6±0,99 41,6±1,2*** 46,6±2,61 39,7±0,67

ХЛ индуцир 112,9±4,02 101,3±2,7 106,1±3,77 130,9±4,64*** 131,1±7,51*** 117,5±3,83***

МДА 5,38±0,09 5,26±0,07 5,39±0,08 4,94±0,08*** 4,76±0,07*** 4,65±0,07***

Глутатион восст. 1,8±0,04 1,84±0,05 1,77±0,06 1,91±0,08*** 2,07±0,06*** 2,02±0,05***

Глутатион окис 0,32±0,02 0,34±0,02 0,28±0,02 0,33±0,02 0,46±0,03** 0,35±0,03***

Каталаза 3,46±0,06 3,5±0,09 3,27±0,08 4,08±0,08*** 3,92±0,08** 3,81±0,1***

СОД 6570±435,4 9425±668,5 8645±621,8 9070±470,5*** 12015±545,4*** 11420±738,7***

*** достоверность различий по сравнению с показателями до лечения р<0,001 ** достоверность различий по сравнению с показателями до лечения р<0,01

В целом, полученные нами данные свидетельствуют о некотором клиническом преимуществе пациентов, получавших цитофлавин, что находит свое подтверждение при анализе биохимических показателей крови, которые, однако, не достигали величин контрольной группы.

Сравнительный анализ биохимических показателей окислительного стресса показал, что у больных, которым дополнительно вводили антиоксиданты, выявлены более высокие показатели ХЛ по сравнению с группой, получавшей стандартное лечение.

Следует отметить, что достоверные различия спонтанной хемилюмипесцепции до и после лечения (рис.1) установлены только в группе, получавшей цитофлавин (р<0,001), а индуцироваиной хемилюминесценции (рис. 2) до и после лечения установлены в каждой группе (р<0,001).

Рисунок 1. Средние значения и стандартные ошибки спонтанной ХЛ в группах до и после лечения по сравнению с контролем.

Рисунок 2. Средние значения и стандартные ошибки индуцированной ХЛ в группах до и после лечения по сравнению с контролем.

Однако, во всех 3-х группах больных величины спонтанной и индуцированной хемилюминесцемции не достигали нормативных показателей. И это действие оказалось более выраженным у цитофлавина, так как его использование сопровождалось достоверным повышением не только спонтанной, но и индуцированной хемилюминесценции.

11онижение уровня малонового диальдегида после лечения свидетельствует о достоверном снижении скорости перекисного окисления липидов у всех больных (рис. 3). Однако, независимо от характера и особенностей лечения уровень малонового диальдегида в сыворотке крови не достигал величин здоровых людей.

МРА. Средние значения и станд.ошибки в группах

6,0

Рисунок 3. Средние значения и стандартные ошибки МДА в группах до и после лечения по сравнению с контролем.

Наиболее чувствительным и уязвимым звеном антиоксидантной системы оказалось ферментативное звено, что проявлялось, в частности, в снижении в два раза активности каталазы и супероксиддисмутазы (рис. 4-5).

САТАЬ Средние значения и станд.ошибки в группах

5,0

ЦИТ КОРТ без АО контроль

Рисунок 4. Средние значения и стандартные ошибки каталазы в группах до и после лечения по сравнению с контролем.

16

т

т

SOD_KR. Средние значения и станд.ошибки в группах

25000 -,-

20000

ЦИТ КОРТ без АО контроль

Рисунок 5. Средние значения и стандартные ошибки СОД в группах до и после лечения по сравнению с контролем.

Независимо от характера проводимой медикаментозной терапии наблюдалось повышение активности этих ферментов-антиоксидантов. Достоверные различия показателей каталазы и супероксидцисмутазы да и после лечения установлены во всех трех группах (р<0,001).

Нами установлено снижение абсолютного уровня компонентов глутатионовой системы. Известно, что именно изменения со стороны глутатионовой системы, проявляющиеся в снижении восстановленной и повышении окисленной форм глутатиона, являются одним из ранних признаков нарушения антиоксидантной защиты при острой гипоксии мозга. Возможно, в состоянии хронического окислительного стресса возрастает роль неферментативных компонентов антиоксидантной защиты, в частности, глутатионовой. Хотя изменение в соотношении форм глутатиона в сторону восстановленной свидетельствует о компенсаторных возможностях этой системы, но низкие абсолютные величины отражают ее истощение в условиях хронического окислительного стресса. Обнаруженное нами снижение глутатиона, возможно, обусловлено нарушением его синтеза в условиях хронического окислительного стресса. Это может быть связано с нарушением системы тканевого дыхания в условиях гипоксии и, соответственно, уменьшением уровня А'ГФ, необходимой в качестве источника энергии для синтеза глутатиона. Не исключено, что в условиях окислительного стресса сокращается уровень цистеина, одного из компонентов синтеза глутатиона, вследствие его активного использования в качестве антиоксиданта. В литературе имеются сведения об истощении пула глутатиона у больных с начальными формами сосудистых заболеваний головного мозга [Яворская В.А, Малахов В.А., Белоус A.M., 1995]. В нашем исследовании показано, что в результате лечения, независимо от его характера, у всех больных установлено достоверное (р<0,001) повышение восстановленного глутатиона - одного из важных антиоксидантов глутатионовой системы (рис. 6).

С1-_УО. Средние значения и станд.ошибки в группах

ЦИТ КОРТ без АО контроль

Рисунок 6. Средние значения и стандартные ошибки восстановленного глутатиона в группах до и после лечения по сравнению с контролем.

Достоверные различия (р<0,001) окисленного глутатиона до и после лечения установлены в группах, получавших кортексин и стандартное лечение (рис. 7).

61__ОС. Средние значения и станд.ошибки в группах

1,2 1,0 0.8

0,6

::::

□ До лечения ■ После лечения

ЦИТ

Рисунок 7. Средние значения и стандартные ошибки окисленного глутатиона в группах до и после лечения по сравнению с контролем.

Однако, только при введении цитофлавина устанавливается наиболее оптимальное соотношение между восстановленной и окисленной формами глутатиона, составляющее 5,78 при норме 2,78. Это свидетельствует об активной

мобилизации глутатиоиовой системы в нейтрализации реакционных свободнорадшсальных продуктов

Таким образом, при проведении комплекса восстановительного лечения больных с последствиями ишемического инсульта мы наблюдаем снижение интенсивности хронического ОС Однако, степень выраженности изменений, в зависимости от активности антиоксидангов, в каждой обследованной группе была разной Наиболее существенные изменения получены при использовании цитофлавина Динамика со стороны отдельных биохимических показателей ОС у больных, не получавших антиоксиданты, свидетельствует о дополнительном антиоксидантном действии некоторых лекарственных форм

Полученные нами исходные показатели состояния анти- и прооксидантной системы крови больных свидетельствуют о том, что больные, перенесшие ишемический инсульт находятся в состоянии хронического окислительного стресса, который играет патогенетическую роль в повреждении мозга Карнеев АН (2007) считает, что основной причиной увеличения окисляемости составляющих плазмы является гипоксическое состояние мозга Подтверждением этого является выявленная корреляционная взаимосвязь между показателями окислительного стресса и выраженностью синдромов недостаточности кровоснабжения мозга (координаторные расстройства, нарушения чувствительности), тяжестью нейропсихических нарушений (нарушения речи, когнитивные расстройства) и гемодинамическими изменениями

Так, при сопоставлении биохимических показателей с неврологическими симптомами, после проведенного курса лечения цитофпавином, у больных с умеренно выраженными когнитивными расстройствами отмечался статистически достоверно более низкий уровень окисленного глутатиона (таблица 10)

Таблица 10

Когнитивные нарушения у больных, получавших цитофлавин

Показатель Умеренно выраженные когнитивные нарушения п=41 Легкие когнитивные нарушения п=19 Р Контроль

Окисленный глутатион (после лечения) 0,29±0,03 0,42±0,02 <0,05 0,94±0,04

У больных после инсульта с координаторным синдромом уровень восстановленного глутатиона оказался статистически достоверно сниженным (таблица 11)

Таблица 11

Координаториые нарушения у больных, получавших цитофлавин

Показатель Наличие координаторных нарушений п=9 Отсутствие координаторных нарушений п=11 Р Контроль

Восстановленный глутатион (после лечения) 1,71±0Д 1 2,07±0,10 <0,05 2,62±0,03

При наличии нарушений поверхностной и глубокой чувствительности отмечалось снижение статистически достоверное снижение активности каталазы (таблица 12)

Таблица 12

Нарушения чувствительности у больных, получавших цитофлавин

Показатель Нет нарушений п=14 Есть нарушения п=6 Р Контроль

Каталаза (после лечения) 4,37±0,15 3,92±0,08 <0,05 4,47±0,04

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о положительном действии цитофлавина на показатели АОЗ

При сопоставлении биохимических показателей ОС с неврологическими симптомами после лечения кортексином у больных с нарушением поверхностной и глубокой чувствительности обнаружено статистически достоверно более низкий уровень спонтанной хемилюминесценции (таблица 13)

Таблица 13

Нарушения чувствительности у больных, получавших кортексин

Показатель Есть нарушения п=6 Нет нарушений п=14 Р Контроль

Спонтанная ХЛ (после лечения) 39,7±6,82 42,б±1,63 <0,05 48,9±0,8

Полученные данные свидетельствуют об антиоксидантной активности кортексина, но степень ее проявления является недостаточной при длительном хроническом ОС

Впервые в опытах ni vitro на модельных системах с целью выяснения возможных механизмов антиоксидантной активности используемых нами препаратов проведено сравнение их антиоксидантных и антирадикальных свойств и проанализировано их разностороннее влияние на процессы свободнорадикального окисления Нами были исследованы цитофлавин, кортексин, кавинтон, актовегин, глиатилин, мильгамма, милдронат, мексидол, луцетам и проведено их сравнение, которое показало разноплановое действие исследуемых препаратов на генерируемые свободнорадикальные продукты Были использованы следующие модельные системы

1) система генерации АФК в цельной гепаринизированной крови за счет активации нейтрофилов форболмеристатацетатом (ФМА) Образующиеся АФК регистрировали методом хемшпоминесценции [Fasmon C.S , Cole Р J, Wilhams A J Hastmgs M, 1980]

2) система определения стабильного радикала а-а-дифенил-р-пикрилгидразина (ДФПГ) для выявления антирадикальной активности [Glavind J, 1963]

3) система генерации супероксидного анион-радикала за счет аутоокисления кверцетина [Коегкж В А , Потапович А И, Ковалева Ж В , 1990]

Как оказалось, только цитофлавин и кавинтон обладали антиоксидантной и антирадикальной активностью, что совпадает с мнением других авторов [Скоромец А А, Никитина В В , Голиков К В , 2003, Хорват Ш, 2004, Федин А И , Румянцева С А, Пирадов М А, Скоромец А А и др , 2005] Используемый нами препарат кортексин проявлял только незначительную неспецифическую супероксиддисмутазную активность, что согласуется с данными других авторов, свидетельствующих о том, что терапевтические концентрации марганца в его составе стимулируют синтез митохондриальной, марганец-зависимой супероксиддисмутазы, участвующей в инактивации супероксидного анион-радикала [Фисун Ю А, Грицай Н Н, Катрушев А В и др , 1996, Захаров В В , Яхно НН, 2003, Платонова ТН, Скоромец АП, Шабалов НП, 2005] Все лекарственные препараты, которые способствуют нормализации энергетического обмена, а именно, увеличению поступления глюкозы через гематоэнцефалический барьер, более интенсивному поступлению кислорода за счет повышения насыщения гемоглобина, активации системы тканевого дыхания и увеличению образования аденозинтрифосфорной кислоты, в той или иной степени проявляют неспецифическую антиоксидантную активность Возможно, выявленная нами антиоксидантная активность кавинтона связана с его воздействием на метаболические процессы мозга и, в первую очередь, с интенсивным поступлением и усвоением мозгом глюкозы и кислорода, с влиянием на реологические свойства крови В литературе имеются сведения об антиксидантной активности кавинтона [Скоромец А А, Баранцевич ЕР, Скоромец ТА, 1998, Алехин ЕК, Богданова А Ш, Плечев В В , с соавт, 2002, Хорват Ш, 2004] Способность кавинтона нейтрализовать гидроксилышй радикал и тормозить ПОЛ сопоставима с токоферолом, что совпадает с исследованиями других авторов [Жлоба А А., Никитина В В , 2006, Kakihana М, Suno М., Shibota М , 1982; Oldh А V, Baila G, Baila J, 1990] Низкой неспецифической супероксидцисмутазной активностью обладал актовегин, что, возможно, обусловлено присутствием в депротеинизированном гемодеривате крови примесей низкомолекулярных антиоксидантов Мексидол, мильгамма и глиатилин проявляют антиоксидантную

активность, подавляя вспышку хемилюминесценции за счет блокирования форбол-меристат-ацетат-зависимого процесса активации фагоцитарных клеток доноров и обследованных больных людей Используемые в клинической практике глиатилин и милдронат не обладали антиоксидантным действием в опытах in vitro

Таким образом, проведенные нами исследования показали, что независимо от характера лечения больных с последствиями ишемического инсульта мы наблюдали снижение интенсивности хронического окислительного стресса Однако степень выраженности изменений в каждой обследованной группе была разной Наиболее существенные изменения получены при использовании цитофлавина Динамика со стороны показателей окислительного стресса у больных, не получавших антиоксиданты, свидетельствует о дополнительном антиоксидантном действии других лекарственных форм (кавинтон, актовегин, мильгамма) Выявленный нами положительный клинический эффект обусловлен влиянием исследуемых препаратов на метаболические процессы в нервной ткани

Учитывая специфику евободнорадикальных процессов, их многообразие и разнонаправленное изменение активности компонентов АОЗ встает вопрос о необходимости дифференцированного подхода к выбору антиоксидантной терапии Как нам представляется, проявляемая неспецифическая активность изучаемых препаратов является недостаточной для нормализации евободнорадикальных процессов у больных в состоянии выраженного хронического окислительного стресса Мы считаем, что для достижения положительного антиоксидантного эффекта, особенно в условиях хронического окислительного стресса, очевидной является необходимость поиска быстродействующих, высокоэффективных средств антиоксидантной защиты, обладающих высоким сродством к ткани мозга, достаточной терапевтической специфичностью и полифункциональным действием Поэтому для коррекции сформировавшихся глубоких нарушений в антиоксидантной системе и снижения интенсивности евободнорадикальных процессов таким больным недостаточно стандартных схем и дозировок антиоксидантных препаратов Вероятно, им необходимо проводить более длительные курсы антиоксидантной терапии, возможно с использованием нескольких препаратов с различными механизмами действия, что совпадает с мнением других авторов [Скоромец Л А, 2000, Гусев Е И, Скворцова В И, 2001, Шанин Ю Н, Шанин В Ю, Зиновьев Е В , 2003].

ВЫВОДЫ

1 У больных, перенесших церебральный ишемический инсульт в сроке от 10 месяцев до пяти лет, продолжает сохраняться состояние хронического окислительного стресса, показателем которого является повышение перекисного окисления липидов и снижение активности ферментов-антиоксидантов

2 В проведенном исследовании показана корреляционная взаимосвязь между неврологическими симптомами и показателями окислительного стресса, что свидетельствует о его патогенетической роли в повреждении мозга ишемического характера Оценка показателей интенсивности евободнорадикальных процессов у больных с последствиями ишемических инсультов составляет новый методологический подход в исследовании ишемическо-гипоксических повреждений головного мозга

3 У больных с последствиями ишемических инсультов выявлено положительное терапевтическое действие препаратов «цитофлавин» и «кортексин», проявляющееся в улучшении их общего состояния, частичном восстановлении двигательной активности и чувствительных функций, снижении выраженности психоэмоциональных расстройств, тенденции к улучшению когнитивных функций При использовании цитофлавина было отмечено более существенное улучшение клинического состояния и показателей анти- и прооксидантной системы, что проявлялось в снижении выраженности состояния окислительного стресса

4 Исследование на модельных системах антиоксидантной и антирадикальной активности препаратов, используемых в лечении неврологических больных, выявило их избирательное влияние на процессы генерации активных форм кислорода, что необходимо учитывать при разработке новых антиоксидантных средств и в рекомендациях по применению уже известных

5 Проведенные исследования показали, что у пациентов, перенесших ишемический инсульт, общепринятая терапия с включением антиоксидантных препаратов в рекомендованных стандартных дозировках не является достаточной для улучшения состояния и нормализации показателей свободнорадикальных процессов Таким больным необходимо проводить более длительные курсы антиоксидантной терапии с использованием нескольких препаратов

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Для определения клинического прогноза заболевания и контроля эффективности терапии у больных после перенесенного ишемического инсульта необходимо проводить оценку параметров свободнорадикальных процессов Таким тестом может быть определение показателей хемилюминесценции крови и ферментов-антиоксидантов каталазы и супероксиддисмутазы

2 В индивидуальную реабилитационную программу лечения больных, перенесших ишемический инсульт, целесообразно включать лекарственные препараты, обладающие антиоксидантным действием и уменьшающие свободнорадикальные процессы Применение антиоксидантов может быть патогенетически обосновано в рамках первичной и вторичной нейропротекции

3 Больным с последствиями ишемического инсульта необходимо проводить более длительные курсы лечения препаратами «цитофлавин» и «кортексин» в комбинации с другими лекарственными средствами, обладающими антиоксидантными свойствами, ввиду длительно сохраняющегося состояния окислительного стресса

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Трофимова С А, Валунов О А, Дубинина Е Е Окислительный стресс у больных в постинсультном периоде // Неврологический вестник. - Казань: Медицина - 2007 -Т XXXIX, вып 1 -С 31-36 (из списка ВАК)

2 Трофимова С А, Валунов О А, Дубинина Е Е , Леонова Н В , Егорова Д А, Дроздова Ю И Влияние цитофлавина на динамику показателей интенсивности окислительного стресса при хронических цереброваскулярных заболеваниях // Региональное кровообращение и микроциркуляция.- 2005 - №1(13), Т 4 - С 138-139 (из списка ВАК)

3 Трофимова С А, Валунов О А, Дубинина Е Е., Леонова Н В, Егорова Д А, Дроздова Ю И Состояние системы антиоксидантной защиты у больных с последствиями ишемических инсультов // Нейроиммунология -2005 -№2, ТЗ -С 236

4 Трофимова С А, Валунов О А, Дубинина Е Е, Леонова Н В , Егорова Д А, Дроздова Ю И Роль окислительного стресса как компонента критических состояний у больных с последствиями ишемических инсультов // Сборник трудов «Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека» -Смоленск -2005 - С 296-299

5 Трофимова С А, Валунов О А, Дубинина ЕЕ, Леонова НВ., Егорова ДА, Дроздова Ю.И Исследование системы антиоксвдантной защиты у больных с постинсультной депрессией // Сборник тезисов Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы клинической, социальной и военной психиатрии»-16-17 июня 2005 г, С -Петербург -2005 -С 29

6 Трофимова С А, Валунов О А, Дубинина Е Е, Леонова Н В , Егорова Д А, Дроздова Ю И Роль окислительного стресса как компонента критических состояний у больных с постинсультной депрессией // Сборник тезисов научной конференции с международным участием «Психиатрические аспекты общемедицинской практики» - 26-27 мая 2005 г, С -Петербург -2005 -С 343

7 Трофимова С А, Валунов О А, Дубинина Е Е, Леонова Н В , Егорова ДА, Дроздова ЮИ Окислительный стресс и антиоксидантная защита у больных с последствиями ишемических инсультов // Материалы юбилейной Всероссийской научно-практической конференции «Поленовские чтения» -11-14 апреля 2006 г, Санкт-Петербург -2006 -С 162

8 Трофимова С.А, Валунов О А, Дубинина Е Е, Леонова Н В , Егорова ДА, Дроздова ЮИ Влияние препаратов, используемых в лечении ишемических повреждений головного мозга, на процессы свободнорадикального окисления в модельных системах // Материалы 9 Всероссийского съезда неврологов 29 мая - 2 июня 2006 г, Ярославль -2006-С 491

9 Трофимова С А, Валунов О А, Дубинина Е.Е., Леонова Н В , Егорова ДА, Дроздова ЮИ Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита у больных с последствиями ишемических инсультов // Материалы пятой Северо-Западной международной научно-пракшческой конференции по проблемам внезапной смерти 12-13 мая 2006 г, Санкт-Петербург -2006 -С 68

10 Трофимова С А , Валунов О А , Дубинина Е Е , Леонова Н В , Егорова Д А, Дроздова Ю И Лекарственные препараты, используемые в терапии постинсультного периода, и их влияние на процессы свободнорадикального окисления в модельных тест-системах // Материалы Юбилейной научной сессии «Психоневрология в современном мире» - 14-18 мая 2007 г, Санкт-Петербург-2007-С 159

11 Дубинина Е Е, Трофимова С А, Валунов О А , Ковругина С В Показатели антиоксидантной и прооксидантной систем крови у больных с постинсультной депрессией и сосудистой деменцией //Материалы Юбилейной научной сессии «Психоневрология в современном мире» - 14-18 мая 2007 г, Санкт-Петербург -2007.-С 144

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АОЗ - антиоксидантная защита

АОС - антиоксидантная система

АО - антиоксиданты

АТФ - аденозинтрифосфорная кислота

АФК - активные формы кислорода

МДА - малоновый диальдегид

МРТ - магнитно-резонансная томография

ОС - окислительный стресс

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПОС -прооксидантная система

СОД - супероксиддисмутаза

СРП - свободнорадикальные процессы

СРО - свободнорадикальное окисление

ТБК-АП - активные продукты перекисного окисления липидов, реагирующие с тиобирбитуровой кислотой

ТКДГ - транскраниальная доплерография

ХЛ - хемилюминесценция

ЭКГ - электрокардиограмма

Подписано в печать 25 12 2007 Формат 60x84/16 Отпечатано с готового орипшал-макета в типографии СПб НИПНИ им В М Бехтерева Печать ризографическая. Заказ № 121 Тираж 100 экз

Типография СПб НИПНИ им В М.Бехтерева 192019, Санкт-Петербург, ул Бехтерева д 3, тел. 365-20-80