Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Некоторые механизмы ишемического повреждения головного мозга в острейшем периоде церебрального инсульта и их коррекция нейропротекторами

005008081

Федоров Владимир Николаевич

НЕКОТОРЫЕ МЕХАНИЗМЫ ИШЕМИЧЕСКОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА В ОСТРЕЙШЕМ ПЕРИОДЕ ЦЕРЕБРАЛЬНОГО ИНСУЛЬТА И ИХ КОРРЕКЦИЯ НЕЙРОПРОТЕКТОРАМИ

(клинико-биохимическое исследование)

14.01.11 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 9 ЯНВ 2012

Москва-2012

005008081

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный руководитель:

член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор В.И. Скворцова

Научный консультант:

доктор медицинских наук, А.Г. Кочетов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, C.B. Котов доктор медицинских наук, профессор, П.Р. Камчатнов

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится 30 января 2012 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.09 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

2011 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

JI.B. Губский

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Проблема церебрального ишемического инсульта сохраняет чрезвычайную медицинскую и социальную важность в связи со значительной частотой его развития и тенденцией к «омоложению», высоким процентом инвалидизации и смертности (Р. Wolf, A.W. Wojner, М. Fisher, Е.И. Гусев, 2008).

Современные патогенетические представления о механизмах ишемического повреждения головного мозга подтверждают необходимость проведения дифференцированной интенсивной терапии инсульта в первые часы его развития, на этапе развития каскадных патобиохимических реакций. При этом немаловажное значение придается разработке новых средств метаболической защиты мозга от цитотоксических факторов, индуцированных острой фокальной ишемией, которые способствуют восстановлению тканевого гомеостаза, предупреждению формирования необратимых структурных поражений вещества мозга и уменьшению степени очагового неврологического дефекта, особенно если лечение начато в пределах «терапевтического окна». Фундаментальные исследования ЦНС в норме и патологии показали, что среди направлений нейропротекции в первые часы и дни ишемического инсульта одним из наиболее приоритетных является использование аналогов естественных нейропептидов, способных оказать комплексное воздействие на различные звенья ишемического каскада, и препаратов, нормализующих баланс возбуждающих и тормозных нейротрансмитерных систем, влияющих на выраженность эксайтоксичности (Е.И. Гусев, В.И. Скворцова, 2007). Особую актуальность приобретает разработка методов, позволяющих объективизировать тяжесть ишемии мозга, прогнозировать течение инсульта, оценивать эффективность применяемых нейропротекторов в зависимости от сроков начала лечения, локализации очага, патогенетического варианта и клинических особенностей инсульта.

\д')

V

Цель исследования

Изучение механизмов ишемического повреждения головного мозга в острейшем периоде ишемического инсульта и оценка влияния на них нейропротективной терапии семаксом и глицином.

Задачи исследования:

1. Исследовать содержание вторичных продуктов перекисного окисления липидов, реагирующих с тиобарбитуровой кислотой, супероксиддисмутазы (СОД), циклического гуанозинмонофосфата (сОМР) и И-ацетилнейраминовой кислоты (НАНК) в спинномозговой жидкости больных с ишемическим инсультом.

2. Сравнить особенности и динамику клинического состояния в остром периоде ишемического инсульта у больных с отсутствием и наличием нейропротективной терапии семаксом и глицином.

3. Изучить влияние нейропротективной терапии семаксом и глицином на баланс биохимических показателей оксидантного статуса в спинномозговой жидкости больных с ишемическим инсультом.

Научная новизна работы

Впервые в условиях нейрореанимационного отделения в острейшем периоде церебрального ишемического инсульта проведено комплексное биохимическое исследование основных звеньев глутамат-кальциевого каскада, выявлены общие закономерности и отличия динамики изменения биохимических показателей в зависимости от длительности заболевания, варианта течения и применения нейропротективной терапии.

Показано, что уже в первые часы ишемического инсульта значительно активизируются повреждающие процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ), активизируются адаптивные механизмы, реализующиеся через системусупероксиддисмутазы.

Продемонстрировано продолженное (до 3-х суток заболевания) увеличение содержание продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в

спинномозговой жидкости, сопоставимые с размерами инфаркта мозга, сформированного на 5-7-е сутки, что отражает значимость процессов оксидантного стресса в «доформировании» очага инфаркта (отсроченной смерти клеток).

Сформулированы ранние прогностические критерии течения ишемического инсульта, динамики восстановления нарушенных неврологических функций, основанные на динамическом определении биохимических маркеров в первые часы и дни заболевания.

Подтверждена клиническими и биохимическими исследованиями патогенетическая обоснованность включения в комплекс интенсивной терапии инсульта препаратов семакс и глицин, доказано их нейропротективное действие. Показано, что индивидуальный выбор схемы применения данных препаратов и их активность зависят от структуры биохимического паттерна в дебюте инсульта, сроков начала лечения и тяжести состояния пациента.

Установлено, что лечение семаксом и глицином позволяет уменьшить активность генерации оксида азота и связанного с ним свМР, активизировать защитно-адаптивные свойства СОД и, как следствие, ограничить реактивность активных форм кислорода. Использование данных нейропротекторов повышает эффективность терапии в остром периоде ишемического инсульта, снижает показатели ранней летальности, ускоряет регресс общемозговых, менингеальных и очаговых неврологических проявлений заболевания, улучшает течение острого периода инсульта и снижает показатели инвалидизации.

Практическая значимость работы

Предложены биохимические критерии обьективизации тяжести состояния больных в первые часы и дни острого полушарного ишемического, инсульта, прогнозирования течения заболевания и восстановления нарушенных неврологических функций. Предложен комплекс биохимического мониторирования для оценки эффективности проводимой терапии и уточнения механизмов влияния нейропротективных препаратов при острой ишемии

головного мозга. Обоснована возможность индивидуализировать длительность курса и дозы нейропротективных препаратов глицина и семакса.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Клинико-биохимическое мониторирование, проведенное в остром периоде ишемического инсульта, свидетельствует о наличии с первых часов развития заболевания активации процессов глутамат-кальциевого каскада в виде нарастания генерации оксида азота и свМР, усиления процессов перекисного окисления. Повреждающее действие каскада сопровождается компенсаторным усилением адаптационных механизмов - антиоксидантной системы СОД.

2. Клиническое и биохимическое мониторирование в остром периоде ишемического инсульта позволяет объективизировать тяжесть состояния больного и выраженность неврологического дефекта, прогнозировать течение заболевания и степень восстановления нарушенных функций, индивидуализировать выбор нейропротективной терапии, оптимальных доз препаратов.

3. Патогенетически обоснованная нейропротективная терапия, проводимая в первые часы и дни ишемического инсульта с помощью семакса и глицина, позволяет достоверно ускорить регресс общемозговых и очаговых неврологических нарушений, уменьшить летальность и значимо снизить показатели ранней инвалидизации больных.

4. Эффективность терапии глицином и семаксом в остром периоде ишемического инсульта наиболее выражена при назначении этих препаратов в пределах «терапевтического окна» и зависит от вариантов течения ишемического инсульта.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты диссертационной работы используются в клиниках нервных болезней ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России,

в нейрореанимационном и неврологическом отделениях городских клинических больниц №20 и № 31 г. Москвы.

Материалы диссертации используются в лекциях и практических занятиях, проводимых на кафедре фундаментальной и клинической неврологии и нейрохирургии, на факультете повышения квалификации профессорско-преподавательского состава медицинских ВУЗов и факультете усовершенствования врачей.

Апробация работы

Диссертация выполнена в соответствии с планом научных исследований Российского Государственного Медицинского Университета, материалы диссертации были доложены и рекомендованы к защите на совместной научной конференции кафедры фундаментальной и клинической неврологии и нейрохирургии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России и НИИ цереброваскулярной патологии и инсульта ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России. Апробация работы состоялась на совместном заседании кафедры фундаментальной и клинической неврологии и нейрохирургии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России и НИИ цереброваскулярной патологии и инсульта ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России.

Публикации и доклады По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 6 статей и 2 тезиса. Основные положения работы доложены на совместных конференциях кафедры фундаментальной и клинической неврологии и нейрохирургии, НИИ цереброваскулярной патологии и инсульта и ГКБ №31 г. Москвы.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста и содержит введение, обзор литературы, описание общей характеристики больных и методов исследования, собственные результаты и их обсуждение, выводы, практические рекомендации, приложение и список литературы,

включающий 76 отечественных и 80 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 42 таблицами и 11 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы

Больные обследовались на базе реанимационного и неврологического отделений ГКБ №20.

Было обследовано 150 больных с острым ишемическим полушарным инсультом, поступивших в клинику в первые 12 часов от начала развития заболевания. В течение первых 2-5 часов от момента заболевания госпитализировано 63 (42%) пациента, в течение 6-12 часов 87 (58%) пациентов; из них: 82 мужчины, средний возраст - 63,1±8,95 лет, и 68 женщин, средний возраст - 67,2±7,5 лет. У 81 (54 %) больного диагностировано острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) в системе левой внутренней сонной артерии; у 69 (46%) больных - ОМНК в системе правой внутренней сонной артерии.

Распределение обследованных больных по полу, возрасту, тяжести состояния и локализации поражения приведено в таблице 1, по возрасту, тяжести состояния и локализации поражения - в таблице 2.

Таблица 1. Распределение обследованных больных по полу, тяжести состояния, локализации поражения.

Группы больных Локализация сосудистого поражения Итого

Система внутренней сонной артерии

левой правой

Муж. Жен. Всего Муж. Жен. Всего

Состояние средней тяжести >36; >25; >50 баллов* 28 24 52 24 21 45 97 (64,67%)

Тяжелое состояние <36; <25; <50 баллов* 16 13 29 14 10 24 53 (53,33%)

Итого 44 (54,32%) 37 (45,68%) 81 (100%) 38 (55,07%) 31 (44,93%) 69 (100%) 150 (100%)

* баллы даны по оригинальной, Скандинавской и шкале Оргогозо, соответственно

Таблица 2. Распределение обследованных больных по возрасту, тяжести состояния и локализации поражения

Возрастные группы в годах Локализация сосудистого поражения Итого

Система внутренней сонной артерии

левой правой

средней тяжести тяжелые Всего средней тяжести тяжелые всего

Моложе 45 4 (7,69 %) 1 (3,45%) 5 (6,17%) 2 (4,44%) 0 2 (2,9%) 7 (4,67%)

46-55 12 (23,08%) 4 (13,79%) 16 (19,75%) 6 (13,33%) 1 (4,17%) 7(10,14%) 23 (15,33%)

56-65 15 (28,85%) 10 (34,48%) 25 (30,86%) 18 (40%) 6 (25%) 24 (34,78%) 49 (32,67%)

66-75 10 (19,23%) 12 (41,38%) 22 (27,16%) 16 (35,56%) 10 (41,67%) 26 (37,68%) 48 (32,0%)

Старше 75 11 (21,15%) 2 (6,90%) 13 (16,06%) 3 (6,67%) 7 (29,16%) 10 (14,50%) 23 (15,33%)

Итого 52 (100%) 29 (100%) 81 (100%) 45 (100%) 24 (100%) 69 (100%) 150 (100%)

Основным этиологическим фактором развития инсульта явилось сочетание атеросклероза с артериальной гипертонией - 121 человек (80,6%). У 14 больных молодого возраста (9,3%) инсульт развился на фоне артериальной гипертензии, на высоте гипертонического криза. Сочетание сахарного диабета, атеросклероза и гипертонии наблюдалось у 17 (11,3%) больных. У 123 (82%) больных выявлялись признаки ишемической болезни сердца. 17 (11,3%)больных в прошлом перенесли инфаркт миокарда, двое - повторно. У двух больных ОМНК развилось на фоне острого инфаркта миокарда (кардиоцеребральный синдром). 17 (11,3%) пациентов имели постоянную форму мерцательной аритмии (в 3 случаях ревматической природы), у пятерых больных инсульт развился на фоне пароксизма мерцания предсердий.

Среди факторов, спровоцировавших развитие ОМНК, следует отметить самостоятельную отмену или нерегулярный прием гипотензивных препаратов (52 случая, 34,5%), физические нагрузки (42 случая, 28%), психоэмоциональное перенапряжение (12 случаев, 8,2%), злоупотребление алкоголем (19 случаев, 13,1%), посещение сауны (3 случая, 2%).

«Рабочие» цифры артериального давления у обследованных больных в среднем колебались от 130-140/80-90 мм рт.ст. до 160-180/100-110 мм рт.ст. В

93 (62%) случаях развитие инсульта сопровождалось преимущественным повышением систолических «рабочих» цифр артериального давления до 150— 190 мм рт.ст. У 13 (9%) пациентов систолическое артериальное давление превышало 190 ммрт.ст. Нормальные показатели артериального давления 120/70-140/90 мм рт.ст. в момент развития церебральной ишемии отмечались в 29 (19,3%) случаях, артериальная гипотония - у двух пациентов скардиоцеребральным синдромом.

Ишемический характер инсульта был установлен по данным анамнеза и клинической картины заболевания и подтвержден МРТ-исследованием головного мозга. Патогенетический вариант развития инсульта устанавливался в соответствии с критериями TOAST, на основании данных анамнеза и особенностей клинической картины заболевания, данных дуплексного сканирования и транскраниальной допплерографии магистральных артерий головы, ЭКГ, Эхо-КГ, МРТ исследования.

По варианту клинического развития инсульта преобладали больные с острым дебютом заболевания и максимальным появлением очаговой неврологической симптоматики в течение первого часа - 101 (67%) случай, у 43 (28,6%) пациентов отмечалось подострое развитие заболевания, очаговые симптомы нарастали в течение нескольких часов, у 7 (4,8%) - нарастание имеющихся симптомов и появление новых отмечалось в течение первых двух суток заболевания.

Для объективизации тяжести состояния больных и выраженности неврологического дефицита, а также для стандартизации обработки клинического материала и проведения статистического анализа по группам, были использованы три клинические шкалы, обогащающие друг друга по информативности: Оргогозо (Orgogozo J.M., 1986), Скандинавская (ScandinavianStrokeStudyGroup, 1985) и Оригинальная клиническая шкала (Е.И.Гусев, В.И.Скворцова, 1991).

Оценка выраженности общемозговой и оболочечной симптоматики, вегетотрофических расстройств, очаговых неврологических нарушений на момент поступления в клинику позволила разделить всех больных по тяжести

состояния на две группы: в первой - у 97 (64,67%) больных состояние оценивалось как средней тяжести, в клинике превалировали очаговые неврологические нарушения умеренной выраженности; во второй - у 53 (35,33%) больных исходно отмечалось тяжелое состояние с расстройствами сознания, другими общемозговыми проявлениями, вегетативно-трофическими нарушениями, грубым очаговым дефектом.

По типу течения инсульта у 14 (9,33%) больных отмечалось прогрессирующее ухудшение состояния, которое характеризовалось нарастанием общемозговой и оболочечной симптоматики, углублением первичных очаговых симптомов, проявлением вторичного стволового синдрома вследствие нарастания отека мозга, нарушениями дыхания и сердечнососудистой деятельности, вегетотрофическими расстройствами с развитием, в конечном итоге, полиорганной недостаточности и присоединением вторичной инфекции; 10 из них поступили в реанимационное отделение в крайне тяжелом состоянии, 11 - умерли.

Ремитирующий вариант течения инсульта наблюдался у 23 (15,33%) больных и характеризовался непостоянством выраженности очаговых и общемозговых неврологических симптомов, колебаниями уровня сознания; в 1 случае отмечался летальный исход.

В наибольшем проценте (75,34%) случаев наблюдался регредиентный вариант развития заболевания (у 113 больных), характеризующийся стабильным регрессом расстройств сознания и других общемозговых проявлений, последовательным восстановлением нарушенных неврологических функций до определенного уровня, стабилизацией эмоционально-волевой сферы. Регредиентный вариант течения инсульта имел место у 70,3% больных с исходным состоянием средней тяжести и у 61,2% больных, поступивших в тяжелом состоянии. Варианты малого инсульта наблюдались в 28 (18,66%) случаях, при этом очаговые неврологические расстройства полностью регрессировали в течение острого периода заболевания.

Все больные с момента поступления в клинику получали максимально унифицированную базисную терапию, включающую коррекцию дыхательных

расстройств, нарушений центральной и церебральной гемодинамики, гемореологии, при необходимости - коррекцию нарушений гомеостаза, борьбу с отеком мозга, тромболитическая терапия не проводилась. На этом фоне 100 больным с первых 12 часов от момента развития заболевания проводили терапию нейропротекторами: 50 больным назначали препарат семакс в дозе 18 мг (260 мкг/кг в сутки) в течение 5 дней; 50 больным - препарат глицин в дозе 0,5-1,0 г 2 раза в сутки (20 мг/кг массы тела в сутки) в течение 5 дней. 50 больных получали лишь комплексную базисную терапию без включения нейропротекторов (контрольная группа).

Распределение больных контрольной группы, групп с приёмом Семакса и Глицина по возрасту, локализации поражения и тяжести состояния представлено в таблицах 3-5.

Таблица 3. Распределение обследованных больных по возрасту

Возраст (в годах)/ гр.больных Моложе 45 46-55 56-65 66-75 Старше 75 Всего

Контрольная 3 (6%) 7 (14%) 18(36%) 14 (28%) 8(16%) 50 (100%)

Семакс 2 (4%) 7 (14%) 15 (30%) 18 (36%) 8 (16%) 50 (100%)

Глицин 2 (4%) 9(18%) 16 (32%) 16(32%) 7 (14%) 50(100%)

Р нд нд нд нд нд

Итого 7 (4,67%) 23 (15,3%) 49 (32,6%) 48 (32,0%) 23 (15,3%) 150(100%)

Таблица 4. Распределение обследованных больных разных групп по локализации поражения

Группы больных Локализация больных Всего

Система внутренней сонной артерии

правой левой

Контрольная 27 (54%) 23 (46%) 50(100%)

Семакс 26 (26%) 24 (48%) 50(100%)

Глицин 28(56%) 22 (44%)_ 50(100%)

Р нд нд

Итого 81 (54%) 69 (46%) 150(100%)

Таблица 5. Распределение обследованных больных разных групп по тяжести состояния

Группы больных Состояние средней тяжести (>36;>25;>50) Тяжелое состояние (<36;<25;<50) Всего

Контрольная 28 (56%) 22 (44%) 50(100%)

Семакс 37 (74%) 13 (26%) 50 (100%)

Глицин 32 (64%) 18 (36%) 50 (100%)

Р нд нд

Итого 97 (64,67%) 53 (35,33%) 150(100%)

У большей части больных контрольной группы (28 (56%)) наблюдалось регрессирующее течение заболевания, у 14 (28%) - ремитгирующее и у 8 (16%) - прогрессирующее течение. В группе больных, получающих семакс, регрессирующий вариант наблюдался у 43 (86%) больных, ремиттирующий - у 4 (8%), прогрессирующий - у 3 (6%) больных. Группа больных, получающих глицин, характеризовалась наличием регрессирующего течения заболевания у 42 (84%) больных, ремитирующего - у 5 (5%), прогрессирующего течения - у 3 (6%) больных.

В динамике острого периода инсульта также исследовались основные биохимические показатели крови, показатели гемостаза.

Содержание вторичных продуктов перекисного окисления липидов, реагирующих с тиобарбитуровой кислотой (ТБКРП), и косвенного продукта генерации N0 - циклического гуанозинмонофосфата (cGMP) определялось в спинномозговой жидкости с помощью биохимического мониторинга методом иммуноферментного анализа ELISA (Enzyme Linked Immunoassay). Методом спектрофотометрии проводилось количественное определение содержания антиоксидантного фермента супероксиддисмутазы (СОД) и маркера разрушения нейрональных мембран - N-ацетилнейраминовой кислоты (НАНК).

Люмбальная пункция осуществлялась по стандартной методике в асептических условиях под местной анестезией (2-3 мл 0,5% раствора новокаина). Забор проб в количестве 4 мл проводили дважды: в момент поступления, в течение первых 12 часов от развития заболевания (до начала лечения), и повторно - на 3-й сутки заболевания. Для получения референтных пределов биохимических показателей исследована спинномозговая жидкость 20 испытуемых, взятая во время спинномозговой анестезии по поводу плановых хирургических вмешательств. Каждый образец разливали на 4 эпендорфа по 1 мл и после соответствующей маркировки помещали в холодильник при -70°С.

Статистическая обработка исследования проводилась с использованием программы SPSS. Описательная статистика непрерывных количественных данных представлена в виде среднего значения (М) и стандартной ошибки

среднего значения (ш) при нормальном распределении, а также в виде медианы (Мс!) и значений верхнего (75%) и нижнего (25%) квартилей при распределении, отличном от нормального. Нормальным принималось распределение, у которого критерий отличия Колмогорова-Смирнова от теоретически нормального распределения был более 0,05. Аналитическая статистика выполнялась с использованием дисперсионного анализа, Ьтеста Стьюдента для количественных данных с нормальным распределением или критерия суммы рангов/знаков Уилкоксона, Манна-Уитни для количественных данных с распределением, отличным от нормального. Качественные переменные сравнивались с помощью теста у2 (кси-квадрат) и знакового критерия Уилкоксона. Значение вероятности менее 0,05 (двусторонняя проверка значимости) демонстрировало статистическую достоверность.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

1. Результаты динамического исследования паттерна биохимических показателей в спинномозговой жидкости у больных в остром периоде полушарного ишемического инсульта.

Проведенное комплексное клиническое исследование с количественной оценкой выраженности неврологических нарушений по трем балльным шкалам (оригинальной, Оргогозо и Скандинавской) и использование современного высокочувствительного биохимического мониторирования позволили уточнить отдельные звенья патогенеза острого полушарного ишемического инсульта, сопоставить изменения лабораторных показателей с индивидуальными особенностями клинического течения, исходом заболевания, сроком госпитализации и включением в комплексную терапию препаратов семакса и глицина, а также объективизировать эффективность применения нейропротекторов.

В остром периоде церебрального инсульта у всех обследованных пациентов отмечено достоверное повышение уровня ТБКРП, свМР, НАНК,

СОД уже в первые часы с момента развития инсульта относительно значений в референтной группе соответственно в более чем в 1,5-1,6-2,0-1,9 раза (р<0,05).

Значимый прирост содержания ТБКРП в спинномозговой жидкости отмечен у больных от первых к третьим суткам заболевания (на 141-151%, р< 0, 005), при этом прирост концентрации ТБКРП у больных в тяжелом состоянии был достоверно выше на 11,6% (р<0,05) по сравнению с больными в состоянии средней тяжести. Уровни cGMP, НАНК и СОД были достоверно ещё выше у больных с исходно тяжелым состоянием, по сравнению со среднетяжелыми больными, как в первые часы заболевания, соответственно на 71,7%-49,9%-51,8% , так и на 3-й сутки заболевания, соответственно 70,9%-120,6%-70,6% (р<0,05).

При анализе групп больных в зависимости от типа течения заболевания установлено, что независимо от исходной тяжести заболевания и характера течения инсульта уровень ТБКРП на 20-47% и cGMP на 60-130% в спинномозговой жидкости достоверно увеличивался к 3-им суткам от появления первых симптомов заболевания (р<0,05). При этом прогредиентный характер течения инсульта сопровождался достоверно более высоким приростом cGMP (на 100-158%, р<0,001) к 3-м суткам заболевания. В отличие от этого уровень НАНК к 3-м суткам при прогредиентном течении заболевания достоверно увеличивался на 22,1-37,2%, а при регредиентном - снижался на 14-21% (рис.1, 2,3).

о.

2

4,03

2,74 В

щд

3,53 [<|( яшЫШ

1Ш

4,63

5,18

Я!..

81 сутки 13 сутки

Контроль 2,01 нмоль/мл

Средняя степень с регредиентным течением

Средняя степень с прогредиентным течением

Тяжелая степень с регредиентным течением

Тяжелая степень с прогредиентным течением

Степень тяжести с типом течения

Рисунок 1. Динамика концентрации ТБКРП в спинномозговой жидкости больных полушарным ишемическим инсультом в зависимости от типа течения острого периода заболевания.

*р<0,05 в сравнении уровней ТБКРП на 1-е и 3-е сутки внутри групп

**р<0,05 в сравнении с группой больных со средней степенью тяжести с регредиентным течением заболевания в острейшем периоде.

43,36

29,62

■М:

125,83

98,32

74,86

Я1 сутки В 3 сутки

37,39;:

ТАР

48,611

36,73

ШШЙ

Контроль 15,47 пмоль/мл

Средняя степень с Средняя степень с Тяжелая степень сТяжелая степень с регредиентным прогредиентным регредиентным прогредиентным течением течением течением течением

Степень тяжести с типом течения

Рисунок 2. Динамика концентрациисОМР (пмоль/мл) у больных с полушарным ишемическим инсультом в зависимости от типа течения острого периода заболевания *р<0,05 в сравнении уровней сйМР на 1-е и 3-е сутки внутри групп

135,33

Средняя степень с Средняя степень с Тяжелая степень с Тяжелая степень с регредиентным прогредиентным регредиентным прогредиентным течением течением течением течением

Степень тяжести с типом течения

Рисунок 3. Динамика концентрацииНАНК (мг/л) у больных с полушарным ишемическим инсультом в зависимости от типа течения острого периода заболевания *р<0,05 в сравнении уровней НАНК на 1-е и 3-е сутки внутри групп

Уровень СОД в спинномозговой жидкостив первые сутки заболевания, как отмечалось ранее, был в 2 раза выше референтных значений независимо от исходной тяжести состояния (р<0,05). Изменения концентрации СОД к 3-м суткам заболевания были сопоставимы с положительной клинической динамикой и степенью регресса очагового неврологического дефицита. Регредиентное течение инсульта у больных средней степени тяжести сопровождалось нарастанием концентрации СОД к 3-м суткам на 69% (р<0,05); прогредиентное течение - ее уменьшением от 2,31 % до 42,3% (рис.4).

4,5 м

4,01 „ И1 сутки

4 ! В5@3 3,74

3 47 „о . 0 3 сутки

ЩЩ ' 3,39 В

' : вава ШЛИ 'МП

3

12,5

5 2

и

1,5

2,4

Контроль

1 : ..... . ...... I 1,3 МГ/Л

0,5 0

Средняя степень с Средняя степень с Тяжелая степень с Тяжелая степень с

регредиентным прогредиентным регредиентным прогредиентным

течением течением течением течением

Степень тяжести с типом течения

Рисунок 4. Динамика концентрации СОД у больных с полушарным ишемическим инсультом в зависимости от типа течения острого периода заболевания *р<0,05 в сравнении уровней СОД на 1-е и 3-е сутки внутри групп

**р<0,05 в сравнении с группой больных с прогредиентным течением заболевания в острейшем периоде

Выявлены закономерности между динамикой восстановления нарушенных функций и характером изменений биохимического статуса больного. У тяжело инвалидизированных больных обнаружено достоверное повышение исходно высокого уровня ТБКРП, свМР и НАНК в спинномозговой жидкости на 3-й сутки заболевания на 49,3-157-42% соответственно (р<0,05);. Содержание СОД не изменялось или же несколько снижалось к 3 суткам заболевания. Таким образом, выраженная активация процессов перекисного окисления липидов, повреждения мембран, N0, аутоиммунного повреждения рецепторного аппарата, снижение компенсаторных реакций клеток нервной ткани в ответ на ишемическое повреждение в острейшем периоде сопровождаются в дальнейшем снижением активности процессов восстановления.

Содержание продуктов перекисного окисления у больных в крайне тяжелом состоянии в первые часы заболевания не имело значимых отличий от других групп. У выживших больных к 3-им суткам содержание ТБКРП, свМР и НАНК достоверно увеличивалось в 1,3-2,6 раза (р<0,05). Содержание СОД на 3 сутки заболевания достоверно снижалось в 2,2 раза в сравнении с первыми

сутками заболевания, а у выживших больных оставалось без изменения или же имело тенденцию к увеличению.

Таким образом, лабораторное изучение спинномозговой жидкости больных контрольной группы позволило подтвердить роль оксидантного стресса и недостаточности антиоксидантной защиты в патогенезе фокального ишемического повреждения головного мозга, объективизировать тяжесть ишемического процесса и прогнозировать возможности восстановительных процессов. Все исследуемые показатели, по-видимому, участвуют в едином механизме, инициированном острой фокальной ишемией головного мозга, с гиперактивацией глутаматных рецепторов, повышением синтеза оксида азота, образованием активных форм кислорода, разрушением нейрональных мембран, компенсаторной активацией системы СОД.

2. Результаты клинического исследования и биохимического мониторирования больных, получавших комплексную

дифференцированную терапию в остром периоде церебрального ишемического инсульта.

Клинический анализ контрольной группы и групп пациентов, получавших семакс или глицин, свидетельствует об их сопоставимости по основным демографическим характеристикам и тяжести состояния на момент госпитализации, что позволило провести сравнительный анализ динамики клинических и биохимических показателей в остром периоде церебрального ишемического инсульта в разных клинических группах.

Следует отметить, что на исход заболевания у больных как контрольной группы, так и групп больных, получавших семакс или глицин, влияли сроки поступления в нейрореанимационное отделение. Так, у больных, доставленных в пределах "терапевтического окна", отмечались опережающие темпы восстановления нарушенных функций, по сравнению с госпитализированными позднее 6 часов от момента развития заболевания (таблицы 6-10).

Таблица 6. Сравнительная динамика суммарного клинического балла в группах семакса и контрольной в зависимости от времени госпитализации (по Оригинальной шкале, М±т)

Время госпитализации Группа Сутки от начала заболевания Прирост суммарного клинического балла

1-е 5-е 21-е к 5 суткам к 21 суткам

2-5 часов Контроль 36,8 ±0,93 39,3±1,04 41,0±1,99 2,50±0,81 4,20±0,96

Семакс 37,5±0,56 41,8±0,70 45,6±0,55 4,30±0,22* 8,10± 0,60*

Р 0,034 0,001

6-12 часов Контроль 36,0±0,88 37,4±1,28 39,1±1,65 1,40±0,53 3,10±0,62

Семакс 39,4±1,19 42,8±3,34 45,5±0,97" 3,50±0,29 6,10±0,93*

Р 0,001 0,009

* р<0,05

Таблица 7. Сравнительная динамика суммарного клинического балла в группах семакса и контрольной в зависимости от времени госпитализации (по шкале Оргогозо, М±ш)

Время госпитализации Группа Сутки от начала заболевания Прирост суммарного клинического балла

1-е 5-е 21-е к 5 суткам к 21 суткам

2-5 часов Контроль 41,8 ±2,33 55,0± 3,51 68,1± 2,42 13,1 ±3,21 26,2± 3,24

Семакс 45,0± 2,60 68,0 ±2,20 85,0 ±2,53 23,0 ±2,9* 40,0 ±3,1*

Р 0,027 0,003

6-12 часов Контроль 48,8± 2,07 51,9 ±3,61 67,9 ±2,90 3,1 ±2,29 19,1± 1,10

Семакс 53,3 ±3,0 66,8 ±2,8 90,5± 2,7 13,1± 2,0* 35,0 ±3,1*

Р 0,002 <0,001

* р<0,05

Таблица 8. Сравнительная динамика суммарного клинического балла в группах глицина и контрольной в зависимости от времени госпитализации (по шкале Оригинальной, М±т)

Время госпитализации Группа Сутки от начала заболевания Прирост суммарного клинического балла

1-е 5-е 21-е к 5 суткам к 21 суткам

2-5 часов Контроль 36,8 ±0,93 39,3± 1,04 41,0±1,99 2,50±0,91 4,20±0,96

Глицин 37,0±0,50 41,0±0,93 45,0±0,40 4,00±0,52* 8,00±0,55*

Р 0,156 0,001

6-12 часов Контроль 36,0±0,88 37,4±1,28 39,1±1,65 1,40±0,51 3,10±0,62

Глицин 38,4±1,24 41,0±2,91 44,3±1,15 2,60±0,32 5,90±0,72*

р 0,049 0,004

* р<0,05

Таблица 9. Сравнительная динамика суммарного клинического балла в группах глицина и контрольной в зависимости от времени госпитализации (по шкале Оргогозо, М±т)

Контрольная группа Время госпитализации Сутки от начала заболевания Прирост суммарного клинического балла

1-е 5-е 21-е к 5 суткам к 21 суткам

Контроль 2-5 часов 41,8 ±2,33 55,0± 3,51 68,1± 2,42 13,10 ±3,21 26,2± 3,24

Глицин 43,0±2,60 62,0±4,20 80,0±2,46 19,0 ±3,92* 37,0±3,11*

Р 0,247 0,018

Контроль 6-12 часов 48,8± 2,07 51,9 ±3,61 67,9 ±2,90 3,10 ±2,29 19,1± 1,10

Глицин 51,3±4,06 64,7 ±5,08 87,5 ±3,75 13,4±3,00* 36,2±5,21*

р 0,008 0,002

* р<0,05

Прирост клинического балла по шкале Оригинальной и Оргогозо в группе больных, получающих семакс, к 5 суткам был соответственно в 1,7-2,3 раза выше, чем в контрольной группе. К 21-м суткам также больший прирост клинического балла по указанным шкалам по сравнению с группой контроля имели больные, получающие терапию препаратом семакс - в 1,2-2,1 раза соответственно. Как уже было сказано выше, наибольший прирост клинического балла по всем шкалам имели больные, госпитализированные в более ранние сроки.

Значимый эффект семакса наблюдался у больных с тяжелым течением инсульта: к концу острого периода заболевания у 20% пациентов регистрировалось хорошее восстановление нарушенных функций, у 50% -умеренная инвалидизация; тяжелый очаговый дефект сохранялся в 30% наблюдений, тогда как в контрольной группе эти показатели составили 4,7% (р=0,096), 19%(р=0,028) и 57,1% (р=0,105) соответственно. Летальных исходов заболевания среди больных, пролеченных семаксом, не было, тогда как в группе контроля летальность составила 14% (7 больных, р=0,023). Несмотря на то, что в группе больных, получавших семакс, процент умеренной инвалидизации преобладает над таковым контрольной группы, суммарный коэффициент положительного исхода выше за счет снижения частоты тяжелой инвалидизации и отсутствия летальных исходов. Таким образом, ранняя госпитализация в сочетании нейропротективного препарата семакс приводит к лучшему восстановлению больных в остром периоде ишемического инсульта.

Наблюдаемая динамика изменения биохимических показателей объективизировала положительные клинические эффекты семакса, а также позволила уточнить механизмы его влияния на процессы острой фокальной церебральной ишемии.

У всех больных, независимо от исходной тяжести состояния отмечается увеличение содержания ТБКРП более чем в 1,1 раза в первые часы развития заболевания. При этом у больных с исходно средней степенью тяжести на 3-й сутки заболевания прирост содержания ТБКРП на фоне терапии препаратом семакс был достоверно выше в 1,4 раза (р<0,01), чем у больных средней степени тяжести. У исходно тяжелых больных значимых различий не определялось. С учетом характера восстановления нарушенных функций наиболее выраженный прирост концентрации ТБКРП к 3-м суткам на фоне терапии семаксом также наблюдался у больных средней тяжести с тяжелой инвалидизацией (в 1,52 раза, р<0,05).

На фоне терапии семаксом у больных с исходным состоянием средней степени тяжести независимо от типа течения заболевания содержание cGMP в ликворе к 3-м суткам достоверно не возрастало, в отличие от группы контроля. У больных с тяжелой степенью тяжести наблюдался достоверный прирост концентрации cGMP более чем на 54% (р<0,05) к 3-м суткам, но это повышение было менее выражено по сравнению с контрольной группой, в которой оно составило более 177% (р<0,05). Менее выраженное нарастание концентрации cGMP, по-видимому, свидетельствует о снижении генерации оксида азота на фоне терапии семаксом.

Группа больных, получивших в остром периоде семакс, не имела значимых отличий по содержанию НАНК в спинномозговой жидкости в зависимости от исходной тяжести состояния, от типа течения заболевания и от характера восстановления нарушенных функций в сравнении с контрольной группой.

Содержание СОД в ликворе больных к 3-м суткам, независимо от тяжести состояния и типа течения, на фоне действия семакса достоверно увеличивалось (в 1,2-1,8 раз, р<0,05, таблица 11), причем у больных с прогредиентным течением

и у тяжелых больных значения были более чем в 1,3 раза выше, чем в контрольной группе (р<0,05).

Таблица 11. Уровень СОД у больных с полушарным ишемическим инсультом в зависимости от типа течения острого периода заболевания на фоне терапии семаксом.

Степень тяжести состояния с типом течения 1 сутки 3 сутки

Средняя степень с регредиентным течением 2,38 ±0,65 4,33 ±0,54*

Средняя степень с прогредиентным течением 2,40 ±0,65 4,26 ±0,42*

Тяжелая степень с регредиентным течением 3,47 ±0,44 4,36 ±0,73*

Тяжелая степень с прогредиентным течением 3,74 ±0,63 4,53 ±0,53*

*р<0,05 в сравнении уровней СОД на 1-е и 3-е сутки внутри подгруппы

Динамика течения патобиохимических процессов на фоне терапии семаксом свидетельствует о его разностороннем участии в каскадном механизме, развивающемся в ответ на острую фокальную ишемию мозга. На фоне терапии семаксом наблюдается снижение активности процессов перекисного окисления липидов, снижение генерации N0 с одной стороны и активация защитных механизмов в виде повышения концентрации СОД с другой стороны. Нейропротективный эффект семакса совпадает с клинически лучшим регрессом неврологического дефицита по всем клиническим шкалам в сравнении с контрольной группой.

Анализ клинической картины острого периода ишемического инсульта у больных, пролеченных препаратом глицин, позволил провести количественную оценку неврологического статуса и степени восстановления нарушенных функций, по сравнению с контрольной группой, получавшей базисную терапию, в зависимости от сроков госпитализации больных, тяжести их состояния и локализации ишемического повреждения.

У всех больных на фоне терапии глицином прирост клинического балла к 5-м суткам по шкале Оргогозо, Оригинальной и Скандинавской был

выше в 2,0-1,4-1,9 раза соответственно, чем в контрольной группе. Прирост клинического балла к 21 суткам в группе больных, получающих глицин, шкале Оргогозо, Оригинальной и Скандинавской был выше в 2,1-1,2-2,1 раза соответственно, чем в контрольной группе. Прирост клинического балла по трем шкалам в двух группах был более выражен при ранних сроках госпитализации (2-5 часов). Таким образом, сочетание ранней госпитализации и включения в терапию метаболического препарата глицин оказалось прогностически более благоприятным.

Ретроспективное изучение особенностей течения различных клинических вариантов ишемического инсульта показало, что в группе больных, получавших глицин, в 84% случаев наблюдалось регредиентное течение заболевания (56%- в контрольной группе, р=0,002).

К концу острого периода у 20% исследованных тяжелых больных регистрировалось хорошее восстановление нарушенных функций (4,7%- в контроле), у 50% - умеренное ограничение функций (19% - в контроле), тяжелый очаговый дефект сохранялся в 30% наблюдений (57,1% - в контроле).

Полученные клинические результаты дают основание подтвердить эффективность глицина в остром периоде ишемического инсульта.

Анализ динамики биохимических показателей позволил уточнить механизмы влияния глицина на процессы острой фокальной церебральной ишемии.

У исходно тяжелобольных на фоне применения глицина отмечалось достоверно более низкие значения (в 1,6 раз, р<0,05) концентрации ТБКРП к 3-м суткам от начала заболевания по сравнению с больными средней степени тяжести. Динамика изменения уровня содержания свМР, НАНК и СОД не отличалась от таковой в контрольной группе, независимо от исходной тяжести состояния больных, типа течения заболевания и характера восстановления нарушенных функций. Динамика содержания ТБКРП в группе больных с исходным состоянием средней тяжести на фоне терапии глицином также не отличалась от контрольной группы.

Таким образом, на фоне терапии глицином не удалось выявить существенных отличий в динамике ТБКРП, СОД, свМР, НАНК в исследуемые сроки по сравнению с контрольной группой. Возможно, что при определениив спинномозговой жидкости исследуемых показателей в более поздние сроки от появления первых симптомов заболевания будут выявлены новые закономерности.

Комплексное сравнительное клиническое исследование больных в остром периоде церебрального ишемического инсульта подтвердило целесообразность назначения нейропротективных препаратов (семакса и глицина) в первые часы и дни развития заболевания. Комплексное биохимическое исследование подтвердило участие препарата семакс в нормализации механизмов, индуцируемых острой фокальной ишемией головного мозга.

Задачи терапевтического ведения больных в остром периоде церебрального ишемического инсульта в настоящее время не нашли универсального решения и остаются предметом дискуссий. Однако использование фундаментальных теоретических и экспериментальных достижений последних лет в области метаболических аспектов патогенеза заболевания и получение предварительных обнадеживающих результатов от внедрения патогенетически обоснованных препаратов в лечебную практику создают предпосылки для проведения дальнейших расширенных и углубленных клинико-лабораторных исследований в этом перспективном направлении.

ВЫВОДЫ

1. Развитие инфаркта мозга, независимо от его локализации и варианта течения, сопровождается образованием в спинномозговой жидкости повышенного количества вторичных продуктов перекисного окисления липидов, реагирующих с ТБКРП, циклическим гуанозинмонофосфатом и НАНК.

2. Тип течения острого периода полушарного ишемического инсульта ассоциирован с изменениями паттерна биохимических показателей в спинномозговой жидкости. Прогрессирующий тип течения сопровождается

достоверно длительным приростом ТБКРП, сбМР, НАНК к 3-им суткам от появления первых симптомов заболевания. Регрессирующий тип течения отражается отсутствием повышенного образования ТБКРП, свМР, НАНК на 3-и сутки заболевания.

3. Динамика содержания в спинномозговой жидкости ТБКРП, сСМР, НАНК к 3-м суткам инсульта является значимой в прогнозе восстановления нарушенных неврологических функций к 21-м суткам наблюдения. Повышение концентрации ТБКРП, свМР, НАНК предшествовало незначительному приросту среднего клинического балла (по шкалам оригинальной, Оргогозо и Скандинавской), что соответствовало тяжелой инвалидизации больных.

4. Сочетанный клинический и биохимческий мониторинг позволяет оценить эффективность нейропротективного защитного влияния глицина и семакса. Критерием эффективной терапии может являться регресс концентрации маркёров повреждения головного мозга (ТБКРП, свМР, НАНК) в спинномозговой жидкости при нарастающей роли процессов антиоксидантной адаптации, выражающейся в повышении концентрации СОД.

5. Применение лекарственной субстанции синтетического фрагмента АКТГ 4-10 (семакс) в первые часы и дни ишемического полушарного инсульта сочетается у всех пациентов с ускоренным регрессом общемозговой, менингеальной и очаговой симптоматики. Содержание ТБКРП на 3-й сутки заболевания было достоверно ниже относительно группы контроля, а динамика паттерна свМР и НАНК у тяжелых больных на 3 сутки не имела тенденции к нарастанию.

6. Применение глицина в остром периоде ишемического инсульта продемонстрировало его нейропротективные свойства, прежде всего, у больных с исходно тяжелым состоянием, получивших препарат в первые часы заболевания. В указанной группе пациентов отмечается наиболее быстрый регресс очаговой неврологической симптоматики и достоверно высокий прирост суммарного клинического балла к 21 -м суткам заболевания по всем трем использованным клиническим шкалам. Улучшение неврологической симптоматики сопровождалось снижением в спинномозговой жидкости концентрации маркёров повреждения головного мозга (ТБКРП, свМР, НАНК).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Сочетанное использование клинического обследования больных в остром периоде ишемического инсульта в виде применения клинических шкал оригинальной, Оргогозо, Скандинавской и данных биохимического исследования концентрации ТБКРП, cGMP, НАНК, СОД в спинномозговой жидкости рекомендуется с целью объективизации тяжести состояния больного, выраженности неврологического дефицита, оценки динамики и прогноза исхода заболевания.

2. Проведение нейропротективной терапии семаксом или глицином рекомендуется с первых часов ишемического инсульта.

3. Эффективность проводимой нейропротективной терапии в остром периоде ишемического инсульта целесообразно оценивать с применением данных клинического обследования и проведения биохимических исследований концентрации ТБКРП, cGMP, НАНК, СОД в спинномозговой жидкости.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Скворцова В.И., Гусев Е.И., Комиссарова И.А., Коваленко A.B., Болотов Д.А., Фидлер СМ., Федоров В.Н.. Комплексное клинико-нейрофизиологическое изучение эффективности фармацевтического препарата глицина в остром периоде ишемического инсульта. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.СКорсакова. -1995. - Том 95. - № 1.-С. 11-19.

2. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Федоров В.Н.. Результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования эффективности глицина в остром периоде полушарного ишемического инсульта. // VII Всероссийский съезд неврологов (тезисы докладов). - Н. Новгород, 1995. - с. 135.

3. Яковлева Е.В., Кузенков B.C., Федоров В.Н., Скворцова В.И., Кошелев В.Б., Гусев Е.И., Ашмарин И.П. Исследование эффективности семакса при глобальной ишемии мозга in vivo. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -1999. - №8. -Том 127.- С.172-174

4. Скворцова В.И., Бодыхов М.К., Федоров В.Н. Свободные радикалы при ишемии головного мозга. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2004. -вып. 10.-С.33-38.

5. Тихонов Ю.В., Биктимеров PP., Тогузов Р.Т., Волков А.Ю., Савенков С.Н., Бодыхов М.К., Федоров В Я., Скворцова В.И. Определение пуриновых метаболитов в спинномозговой жидкости при ишемическом инсульте методом ВЭЖХ. // Клиническая лабораторная диагностика «Национальные дни лабораторной медицины России - 2008»,- №9. - 2008. - с.42.

6. Тихонов Ю.В., Биктимеров Р.Р., Тогузов Р.Т., Волков А.Ю., Савенков С.Н., Рязанцев В.В., Бодыхов М.К., Федоров В.Н., Скворцова В.И. Ишемический инсульт: Обмен пуриновых соединений в спинномозговой жидкости. // Вестник Российского государственного медицинского университета. - 2009. - № 1. - С. 40-43.

7. Федоров В.Н., Кочетов А.Г., Лянг О.В., Скворцова В.И. Клинико-лабораторная оценка показателей оксидантного статуса в цереброспинальной жидкости у больных с ишемическим инсультом. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.СКорсакова. - 2011. - вып.2,- №8. - С. 31-34.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление

АКТГ - адренокортикотропный гормон

АТФ - аденозинтрифосфат

АФК - активные формы кислорода

ГАМК - гаммааминомасляная кислота

ИФА - иммуноферментный анализ

мРНК - матричная РНК

МРТ - магнитно-резонансная томография

НАД - никотинамидцинуклеотид

НАНК - N-ацетилнейраминовая кислота

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ПГИ2 - Простагландин 12

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография

с.к. - сиаловые кислоты

СЖК - свободные жирные кислоты

СМЖ - спинномозговая жидкость

СОД - супероксиддисмутаза

ТБКРП - вторичные продукты перекисного окисления липидов, реагирующие с тиобарбитуровой кислотой

ТО - терапевтическое окно, 2-5 часов с момента развития заболевания

ТрА2 - тромбоксан А2

ЦНС - центральная нервная система

ЧДЦ - частота дыхательных движений

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭЭГ - электроэнцефалограмма

cGMP - циклический гуанозинмонофосфат

NMDA - N-Memri-D-аспартат

NOS - NO-синтаза

Подписано в печать: 23.12.2011 Объем: 1,5 усл.п.л. Тираж: 100 экз. Заказ № 589 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, Страстной бульвар, 6/1 (495) 978-43-34; www.reglet.ru

Актуальность. Проблема церебрального ишемического инсульта сохраняет чрезвычайную медицинскую и социальную значимость в связи со значительной частотой его развития, высоким процентом инвалидизации и смертности.

В большинстве экономически развитых стран мира ишемический инсульт занимает третье место среди причин смертности и остается главной причиной инвалидизации взрослого населения [63]. В России ишемический инсульт занимает второе место в структуре общей смертности после ишемической болезни сердца (показатели смертности среди мужчин и женщин составляют соответственно 184,6 и 137, на 100 ООО населения), а также первое место среди всех заболеваний нервной системы как причина стойкой утраты трудоспособности [15]. Результаты исследований заболеваемости в наиболее крупных промышленных центрах страны свидетельствуют об учащении случаев инсульта в последние годы и о его «омоложении» [31]. Только 13% больных, перенесших ишемический инсульт, возвращаются к прежней трудовой деятельности.

В настоящее время развитие и использование сложных исследовательских технологий в сочетании с достижениями базисных неврологических наук на основании фундаментальных концепций смежных медико-биологических дисциплин позволило накопить значительное количество новой информации о патогенезе ишемического инсульта, его молекулярных и биохимических основах [3,10,16,23,42].

Для достижения основной цели лечения острого ишемического инсульта -улучшения исхода заболевания, как в остром периоде, так и на отдаленных этапах, доказали свою эффективность основные направления и методы базисной терапии: принципы гемодилюции, коррекции дыхательных расстройств, нарушений гомеостаза, изменений общей и церебральной гемодинамики, борьбы с цитотоксическим и вазогенным отеком ишемизированных областей мозга. Перспективным и быстро развивающимся направлением терапии острого ишемического инсульта является метод реперфузионной терапии, который, несмотря на свою высокую эффективность, ограничен в применении пределами «терапевтического окна», а также имеет ряд противопоказаний и связан с высоким риском развития геморрагических осложнений [30,32]. В связи с этим как отечественные, так и зарубежные специалисты, занимающиеся лечением острого инсульта, вынуждены констатировать ограниченные возможности и недостаточную эффективность существующих медикаментозных методов интенсивной терапии инсульта.

Изучение молекулярных механизмов острого и отсроченного повреждения ткани мозга в ответ на внезапное ограничение мозгового кровотока, позволяет рассматривать эти процессы в качестве значимого объекта терапевтических воздействий, особенно учитывая тот факт, что подобные реакции могут продолжаться значительное время после эпизода недостаточности церебрального кровотока [27,57,116].

Современные патогенетические представления об острой фокальной ишемии заставляют активно продолжать поиск цитопротективных препаратов, способных ограничивать формирование очага инфаркта. Фундаментальные исследования биохимических процессов, происходящих в центральной нервной системе в норме и при патологии, выявили некоторые универсальные составляющие каскада клеточных реакций в ответ на повреждение. Это позволяет предлагать новые принципы медикаментозной терапии ишемического инсульта, направленные на метаболическую защиту мозга, среди которых наиболее перспективным является изучение естественных нейропептидов, способных одновременно подавлять различные звенья патохимического процесса и, таким образом, содействовать восстановлению тканевого гомеостаза [2,25,34,63,154].

В связи с этим, актуальным направлением для исследований является биохимический мониторинг функциональной активности мозга в первые часы и дни ишемического инсульта, с целью объективизации тяжести состояния больного, выработки прогностических критериев дальнейшего течения инсульта, оценки эффективности применяемых средств для коррекции функциональных метаболических расстройств в зависимости от сроков госпитализации и начала лечебных мероприятий, а также определения индивидуальных подходов к терапии в остромпериоде заболевания [3,11,24].

Таким образом, лечение больных в острейшем периоде церебрального ишемического инсульта остается одной из наиболее актуальных и трудных задач клинической неврологии. Индивидуальный временной период и сложные пути окончательного формирования инфаркта мозга обуславливают необходимость дальнейшего совершенствования патогенетически обоснованных методов метаболической защиты мозга и поиска надежных биохимических маркеров, отражающих функциональное состояние ишемизированной ткани и эффективности проводимой терапии. Только комплексный биохимический мониторинг основных звеньев ишемического каскада, проведенный в первые часы церебрального инсульта, позволяет выработать прогностические алгоритмы восстановления нарушенных функций и исхода заболевания. Это позволит предложить принципы ранней индивидуализированной терапии ишемического инсульта и критерии сравнительной оценки ее эффективности по данным биохимического мониторинга.Современные публикации по указанной проблеме касаются преимущественно оценки динамики изменения отдельных звеньев патобиохимического каскада, запущенного острой фокальной ишемией мозга, без сравнительного анализа систем, обусловливающих нарушение и восстановление тканевого гомеостаза и сопоставления с клиническим вариантом течения и исхода заболевания в зависимости от сроков госпитализации и назначенной терапии. В настоящее время не разработаны индивидуальные подходы к интерпретации различных временных биохимических паттернов в дебюте мозгового инсульта и оценки их прогностической значимости, в связи с чем не сформулированы практические рекомендации по использованию биохимических маркеров в острейшем периоде ишемического церебрального инсульта для контроля успешности проводимой терапии и прогноза течения заболевания.

Все вышеперечисленное определяет актуальность настоящей работы, ее цель и задачи.

Цель работы. Изучение механизмов ишемического повреждения головного мозга в острейшем периоде ишемического инсульта и оценка влияния на них нейропротективной терапии семаксом и глицином. Задачи исследования:

1. Исследовать содержание вторичных продуктов перекисного окисления липидов, реагирующих с тиобарбитуровой кислотой, супероксиддисмутазы (СОД), циклического гуанозинмонофосфата (свМР) и ацетилнейраминовой кислоты (НАНК) в спинномозговой жидкости больных с ишемическим инсультом.

2. Сравнить особенности и динамику клинического состояния в остром периоде ишемического инсульта у больных с отсутствием и наличием нейропротективной терапии семаксом и глицином.

3. Изучить влияние нейропротективной терапии семаксом и глицином на баланс биохимических показателей оксидантного статуса в спинномозговой жидкости больных с ишемическим инсультом.

Научная новизна работы:

Впервые в условиях нейрореанимациопного отделения в острейшем периоде церебрального ишемического инсульта проведено комплексное биохимическое исследование основных звеньев глутамат-кальциевого каскада, выявлены общие закономерности и отличия динамики изменения биохимических показателей в зависимости от длительности заболевания, варианта течения и применения нейропротективной терапии.

Показано, что уже в первые часы заболевания значительно активизируются повреждающие процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ), и одновременно - активизируются адаптивные механизмы через систему супероксиддисмутазы.

Продемонстрировано продолженное (до 3-х суток заболевания) увеличение содержания продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в спинномозговой жидкости, сопоставимое с размерами инфаркта мозга на 5-7-е сутки, что отражает значимость процессов оксидантного стресса в «доформировании» очага инфаркта (отсроченной смерти клеток).

Сформулированы ранние прогностические критерии течения ишемического инсульта, динамики восстановления нарушенных неврологических функций, основанные на динамическом определении биохимических маркеров в первые часы и дни заболевания.

Подтверждена клиническими и биохимическими исследованиями патогенетическая обоснованность включения в комплекс интенсивной терапии инсульта препаратов семакс и глицин, доказано их нейропротективное действие. Показано, что выбор схемы применения данных препаратов и их эффективность зависят от структуры биохимического паттерна в дебюте инсульта, сроков начала лечения и исходной тяжести состояния пациента.

Установлено, что лечение семаксом и глицином позволяет уменьшить активность генерации оксида азота и связанного с ним свМР, активизировать защитно-адаптивные свойства СОД и, как следствие, ограничить реактивность активных форм кислорода. Использование данных нейропротекторов повышает эффективность терапии в остром периоде ишемического инсульта, снижает показатели ранней летальности, ускоряет регресс общемозговых, менингеальных и очаговых неврологических проявлений заболевания, улучшает течение острого периода инсульта и снижает показатели инвалидизации.

Практическая значимость работы:

Предложены биохимические критерии объективизации тяжести состояния больных в первые часы и дни острого полушарного ишемического, инсульта, прогнозирования течения заболевания и восстановления нарушенных неврологических функций. Предложен комплекс биохимического мониторирования для оценки эффективности проводимой терапии и уточнения механизмов влияния нейропротективных препаратов при острой ишемии головного мозга.

Обоснована возможность индивидуализировать длительность курса и дозы нейропротективных препаратов глицина и семакса.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Клинико-биохимическое мониторирование, проведенное в остром периоде ишемического инсульта, свидетельствует о наличии с первых часов развития заболевания резкой активации процессов глутамат-кальциевого каскада в виде нарастания генерации оксида азота и свМР, усиления процессов перекисного окисления липидов. Одновременно наблюдается компенсаторная активация адаптационных механизмов - антиоксидантной системы СОД.

2. Клиническое и биохимическое мониторное наблюдение в остром периоде ишемического инсульта позволяет объективизировать тяжесть состояния больного и выраженность неврологического дефекта, прогнозировать течение заболевания и степень восстановления нарушенных функций, индивидуализировать выбор нейропротективной терапии, оптимальных доз препаратов.

3. Патогенетически обоснованная нейропротективная терапия, проводимая в первые часы и дни ишемического инсульта с помощью глицина и семакса, позволяет достоверно ускорить регресс общемозговых и очаговых неврологических нарушений, уменьшить летальность и значимо снизить показатели ранней инвалидизации больных.

4. Эффективность терапии глицином и семаксом в остром периоде ишемического инсульта наиболее эффективна при раннем назначении терапии в пределах «терапевтического окна» и зависит от вариантов течения ишемического инсульта.

Внедрение результатов работы в практику:

Результаты исследования и практические рекомендации внедрены в работу блока интенсивной терапии (нейрореанимации) и неврологического отделения ГКБ №31 и ГКБ №20 г. Москвы. Материалы диссертации используются в учебном процессе для студентов и курсантов ФУВ РГМУ. Основные положения работы могут быть рекомендованы для широкого применения в стационарах, отделениях неврологического профиля и учебных центрах.

Публикации и доклады:

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 6 статей и 2 тезиса. Статьи опубликованы в журналах, рекомендованных ВАК РФ: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова, Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, Вестник Российского государственного медицинского университета. Основные положения работы доложены на совместных конференциях кафедры фундаментальной и клинической неврологии и нейрохирургии, НИИ цереброваскулярной патологии и инсульта и ГКБ №31 г. Москвы.

Работа выполнена в соответствии с планом научных исследований Российского Государственного Медицинского Университета на кафедре фундаментальной и клинической неврологии и нейрохирургии и кафедре клинической лабораторной диагностики РГМУ.

выводы

1. Развитие инфаркта мозга, независимо от его локализации и варианта течения, сопровождается образованием в спинномозговой жидкости повышенного количества вторичных продуктов перекисного окисления липидов, реагирующих с ТБКРП, циклическим гуанозинмонофосфатом и НАНК.

2. Тип течения острого периода полушарного ишемического инсульта ассоциирован с изменениями паттерна биохимических показателей в спинномозговой жидкости. Прогрессирующий тип течения сопровождается достоверно длительным приростом ТБКРП, сОМР, НАНК к 3-им суткам от появления первых симптомов заболевания. Регрессирующий тип течения отражается отсутствием повышенного образования ТБКРП, сОМР, НАНК на 3-и сутки заболевания.

3. Динамика содержания в спинномозговой жидкости ТБКРП, свМР, НАНК к 3-м суткам инсульта является значимой в прогнозе восстановления нарушенных неврологических функций к 21-м суткам наблюдения. Повышение концентрации ТБКРП, свМР, НАНК предшествовало незначительному приросту среднего клинического балла (по шкалам оригинальной, Оргогозо и Скандинавской), что соответствовало тяжелой инвалидизации больных.

4. Сочетанный клинический и биохимческий мониторинг позволяет оценить эффективность нейропротективного защитного влияния глицина и семакса. Критерием эффективной терапии может являться регресс концентрации маркёров повреждения головного мозга (ТБКРП, свМР, НАНК) в спинномозговой жидкости при нарастающей роли процессов антиоксидантной адаптации, выражающейся в повышении концентрации СОД.

5. Применение лекарственной субстанции синтетического фрагмента АКТГ 410 (семакс) в первые часы и дни ишемического полушарного инсульта сочетается у всех пациентов с ускоренным регрессом общемозговой, менингиальной и очаговой симптоматики. Содержание ТБКРП на 3-й сутки

129 заболевания было достоверно ниже относительно группы контроля, а динамика паттерна свМР и НАНК у тяжелых больных на 3 сутки не имела тенденции к нарастанию.

6. Применение глицина в остром периоде ишемического инсульта продемонстрировало его нейропротективные свойства, прежде всего, у больных с исходно тяжелым состоянием, получивших препарат в первые часы заболевания. В указанной группе пациентов отмечается наиболее быстрый регресс очаговой неврологической симптоматики и достоверно высокий прирост суммарного клинического балла к 21 -м суткам заболевания по всем трем использованным клиническим шкалам. Улучшение неврологической симптоматики сопровождалось снижением в спинномозговой жидкости концентрации маркёров повреждения головного мозга (ТБКРП, свМР, НАНК).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Сочетанное использование клинического обследования больных в остром периоде ишемического инсульта в виде применения клинических шкал оригинальной, Оргогозо, Скандинавской и данных биохимического исследования концентрации ТБКРП, свМР, НАНК, СОД в спинномозговой жидкости рекомендуется с целью объективизации тяжести состояния больного, выраженности неврологического дефицита, оценки динамики и прогноза исхода заболевания.

2. Проведение нейропротективной терапии семаксом или глицином рекомендуется с первых часов ишемического инсульта.

3. Эффективность проводимой нейропротективной терапии в остром периоде ишемического инсульта целесообразно оценивать с применением данных клинического обследования и проведения биохимических исследований концентрации ТБРСРП, сОМР, НАНК, СОД в спинномозговой жидкости.