Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Динамика и прогностическое значение клинических, нейроиммунохимических и биохимических показателей у больных ишемическим инсультом

АЛФЕРОВА ВЕРА ВАДИМОВНА

ДИНАМИКА И ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ, НЕЙРОИММУНОХИМИЧЕСКИХ И БИОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКИМ ИНСУЛЬТОМ

14.01.11 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 2 [.?АР 2072

Москва-2012

005012557

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация: Учреждение ] Научный центр неврологии РАМН

Гехт Алла Борисовна Узбеков Марат Галиевич

Стулин Игорь Дмитриевич Парфенов Владимир Анатольевич Румянцева Софья Алексеевна

)й академии медицинских наук

Зашита диссертации состоится 19 марта 2012 года в 14.00. часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.09 при ГОУ ВПО РГМУ по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова по адресу: 117997 г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

Автореферат разослан 14 февраля 2012 года Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Л.В. Губский

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Применение междисциплинарного подхода к проблеме изучения церебрального инсульта позволило значительно расширить представления об этиологии и патогенезе этого заболевания, что послужило основой для совершенствования методов его профилактики и терапии (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001; Суслина З.А., Пирадов М.А., 2008; Стулин И.Д. с соавт., 2009; Румянцева С.А. с соавт., 2009; Парфенов В.А., 2010; Anderson D., Larson D., 2010; Rymer M. М., 2011). Вместе с тем, несмотря на активное изучение этой проблемы в РФ и за рубежом, инсульт продолжает занимать третье место среди причин смертности (Варакин Ю.Я., 2005; Higashida R.T., Furlan A.J., 2003) и лидирующее - среди причин инвалидизации взрослого населения (Гехт А.Б., 2008; Шкловский В.М., 2011; Hankey G.J. et al., 2007). Постинсультные осложнения, отмечающиеся в течение первого года заболевания, такие как синдром деменции и эпилептические приступы, также существенно снижают качество жизни больных (Гехт А.Б., 2010; Яхно H.H., 2010).

Актуальнось проблемы повышения эффективности терапии и снижения риска неблагоприятного функционального исхода ишемического инсульта диктует необходимость выявления новых патогенетических факторов, влияющих на течение заболевания и обладающих прогностическим значением относительно восстановления нарушенных функций (Гусев Е.И. с соавт., 2009; Суслина З.А., Варакин Ю.Я., Верещагин Н.В., 2009; Chen R.L. et al., 2010).

Согласно современным представлениям, в основе компенсации нарушенных функций ЦНС лежат механизмы нейропластичности (Duflau Н., 2006; Cramer S.C., 2010). Один из аспектов нарушения нейропластичности связывают с аутоиммунными реакциями, обусловленными проникновением аутоантител (ААТ) к нейроспецифическим белкам (НСБ) - нейроантигенам ткани мозга из крови - через поврежденный гемато-энцефалический барьер (Ганнушкина И.В., 1998; Скворцова В.И. с соавт., 2005; Чехонин В.П., 2006). Вместе с тем показана регуляторная протективная роль врожденного (клеточного и гуморального) иммунитета в обеспеченииии процессов нейропластичности (Ziv Y. et al., 2006; Shoenfeld, Y., Isenberg DA., 2008; Britschgi M. et al., 2009; Frostegärd J., 2010). Установлено, что постоянно присутствующие в организме здорового человека

естественные аутоантитела (еААТ) к нейроантигенам участвуют в регуляции молекулярного гомеостаза ткани мозга (Полетаев А.Б., Чурилов Л.П., 2009).

Однако в настоящее время остается нерешенной проблема разграничения защитно-компенсаторной реакции гуморального естественного иммунитета, способствующего восстановлению неврологических функций, и аутоиммунной реакции, связанной с нарастанием неврологического дефицита у больных ишемическим инсультом. Не определена патогенетическая роль естественных аутоантител к нейроантигенам в аберрантной нейропластичности, составляющей основу формирования эпилептических приступов, синдрома деменции или тяжелого очагового неврологического дефицита. Решение этой проблемы крайне важно для разработки стратегии поэтапной терапии, учитывающей индивидуальные патогенетические особенности течения заболевания.

Ишемический инсульт связан с патологической активацией катаболических процессов, в основе которой лежит окислительный стресс (Луцкий М.А. с соавт., 2008; А1ехапс1гоуа М.Ь., ВосЬеу РХ5., 2005). Показана патогенетическая связь окислительного стресса и синдрома неспецифической эндогенной интоксикации (Узбеков М.Г. с соавт., 2010). При очаговых поражениях ткани мозга патологическая активация катаболических процессов приводит к увеличению концентрации веществ со свойствами эндотоксинов. Синдром эндогенной интоксикации может быть фактором, оказывающим патогенетическое влияние на восстановление неврологических функций и снижающим реабилитационный потенциал больных. В настоящее время, в литературе отсутствуют данные о влиянии этого синдрома на восстановление функций у бальных ишемическим инсультом. В связи с этим, представляется крайне важным выявление биохимических маркеров и определение патогенетического влияния эндогенной интоксикации на восстановления неврологических функций для совершенствования тактики лечения и повышения точности прогноза заболевания.

Поиск ответа на поставленные вопросы и явился предметом исследования настоящей работы.

Цель работы: Определение комплекса нейроиммунохимических и биохимических показателей, патогенетически и прогностически связанных с течением заболевания и восстановлением неврологических функций у больных ишемическим инсультом.

Задачи исследования:

1. Установить причинно-следственную связь между динамикой неврологической симптоматики и нейроиммунохимическими показателями (естественные аутоантитела к нейроспецифическим белкам МР 65, СРАР и 81006; фактору роста нервов ЫОР) в остром периоде ишемического инсульта.

2. Выявить характерные изменения вышеуказанных нейроиммунохими-ческих показателей у больных с неосложненным течением заболевания и у больных с постинсультными осложнениями, такими как синдром деменции и эпилептические приступы.

3. Определить патогенетическую взаимосвязь между нарушением восстановления неврологических функций и биохимическими признаками синдрома метаболической эндогенной интоксикации у больных в остром и восстановительном периодах заболевания.

4. Определить защитно-компенсаторные нейроспецифические и неспецифические гуморальные реакции, связанные с регрессом неврологической симптоматики больных.

5. Выявить предикторы благоприятного функционального исхода ишемического инсульта.

6. Установить предикторы нарушения восстановления неврологических функций, характерные для определенного периода заболевания (острого и восстановительного).

7. Разработать рекомендации по выбору тактики лечения больных ишемическим инсультом, включая нейрореабилитацию, с учетом полученных результатов.

Научная новизна:

1. На основании клинико-иммунологических и биохимических сопоставлений впервые определен комплекс новых защитно-компенсаторных (нейроспецифических и неспецифических) гуморальных реакций, реализация которых сопряжена с репаративной пластичностью мозга у больных ишемическим инсультом. Показано, что в остром периоде инсульта нейроспецифические реакции связаны со стадийным, ограниченным определенными временными рамками, изменением уровня

естественных аутоантител к нейроспецифическим белкам (GFAP; S100A) и с последующим транзиторным повышением (на 7-14 сутки) естественных аутоантител к фактору роста нервов (NGF) в сыворотке крови. Неспецифические гуморальные реакции представлены повышением моноамин-оксидазы тромбоцитов и акцепторной способности альбумина сыворотки крови. В восстановительном периоде инсульта защитно-компенсаторные неспецифические реакции включают повышение акцепторной способности и общей концентрации альбумина сыворотки крови.

2. Впервые с позиции системного подхода доказана патогенетическая значимость снижения компенсации или декомпенсации выявленных нейроспецифических и неспецифических гуморальных реакций для нарушения восстановления неврологических функций и неблагоприятного исхода заболевания. На основании этих результатов предложены способы прогнозирования восстановления неврологических функций в остром периоде ишемического инсульта (Патенты на изобретение № 2423711 и № 2437099).

3. Впервые установлено, что аберрантная пластичность мозга, в зависимости от ведущего клинического проявления (постинсультная эпилепсия, синдром деменции или минимальное восстановление неврологических функций), сопровождается различным ^моральным иммунным ответом к определенным мозгоспецифическим белкам нейронов и нейроглии, а также к фактору роста нервов:

• синдром постинсультной деменции патогенетически связан с ранним избирательным снижением в сыворотке крови уровня естественных аутоантител к нейроспецифическим белкам (MP 65, S100Z>);

• постинсультные поздние эпилептические приступы ассоциируются с повышением уровня естественных аутоантител к нейроспецифическому белку (S100A) и к фактору роста нервов (NGF);

• минимальное восстановление неврологических функций сопровождается снижением уровня естественных аутоантител к фактору роста нервов (NGF) и к нейроспецифическим белкам (GFAP, S1006).

4. Впервые охарактеризованы биохимические признаки синдрома неспецифической метаболической эндогеной интоксикации у больных в

остром и восстановительном периодах ишемического инсульта. Установлено патогененетическое значение этого синдрома для восстановления неврологических функций.

Практическая значимость. Выявлены новые патогенетические нейроимму-нохимические и биохимические признаки ухудшения восстановления неврологических функций в остром и восстановительном периодах заболевания:

• уменьшение активности моноаминоксидазы тромбоцитов и акцепторной способности альбумина сыворотки крови на 5 сутки ИИ;

• увеличение уровня естественных (антигензависимых) аутоантител к нейроспецифическим белкам (ОРАР, Б1006) на 14 сутки заболевания;

• уменьшение уровня естественных аутоантител к нейроспецифическому белку (МР 65) на 3 месяц заболевания;

• повышение активности семикарбазид-чувствительной аминоксидазы сыворотки крови и моноаминоксидазы тромбоцитов, а также уменьшение акцепторной способности альбумина сыворотки крови на 4 - 5 месяцы заболевания.

Включение вышеперечисленных показателей в алгоритм обследования больных ишемическим инсультом позволит скорректировать тактику лечения и повысить эффективность проводимой терапии. В частности, определение уровня естественных аутоантител к МР 65 в раннем восстановительном периоде инсульта (3 месяц заболевания), наряду с другими клинико-инструментальными данными, позволит выделить группу больных с повышенным риском формирования синдрома деменции. Полученные данные могут также использоваться для оценки реабилитационного потенциала больных и выбора индивидуального комплекса нейрореабилитационных мероприятий.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В остром периоде ишемического инсульта регресс неврологической симптоматики связан с активацией в острейшем периоде ряда нейроспеци-фических и неспецифических гуморальных защитно-компенсаторных реакций. Они отличаются четкими временными рамками и сохранным механизмом саморегуляции. Нейроиммунохимические и биохимические

показатели этих реакций могут рассматриваться не только как маркеры сохранности реакции компенсации, но и как предикторы благоприятного функционального исхода инсульта на 1 и 3 месяцах заболевания.

2. В остром периоде инсульта нарушение восстановления неврологических функций патогенетически связано со снижением или исчезновением компенсаторных гуморальных реакций. Предикторами неблагоприятного прогноза восстановления неврологических функций являются как антиген-специфические (к белкам астроглии йРАР, Б1006), так и неспецифические (поликлональное повышение аутоантител к белкам-нейроантигенам N0?, МР 65, вРАР, 81006) аутоиммунные реакции, а также снижение активности моноаминоксидазы тромбоцитов и функциональной активности альбумина сыворотки крови.

3. Нарушение восстановления неврологических функций как в остром, так и в восстановительном периодах заболевания патогенетически обусловлено формированием синдрома метаболической неспецифической эндогенной интоксикации, что обосновывает целесообразность коррекции тактики лечения больных ишемическим инсультом.

4. В восстановительном периоде инсульта особенности нарушения неврологических функций, такие как синдром деменции, эпилептические приступы, выраженный очаговый моторный и сенсорный дефицит, связаны с характерным для каждого нарушения изменением уровня естественных аутоантител к определенному паттерну белков-нейроантигенов (ШР, МР 65, вРАР, 81006).

5. Восстановление неврологических функций в остром и восстановительном периодах инсульта сопряжены с разнонаправленным, характерным для каждого периода, изменением гуморальных нейроспецифических и неспецифических защитно-компенсаторных реакций, что необходимо учитывать при выборе тактики лечения.

Личное участие автора в исследовании. Автором предложена концепция работы и составлен план ее выполнения. Лично проведено клиническое обследование и тестирование по различным шкалам 265 больных ишемическим инсультом. Самостоятельно проведена оценка первичных данных клинического и клинико-лабораторного исследования, статистическая обработка и анализ

полученных результатов. На основе проведенного анализа автором лично сформулированы выводы и основные положения, выносимые на защиту.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практическую работу неврологических отделений ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова г. Москвы и неврологических отделений Центра патологии речи и нейро-реабилитации Департамента Здравоохранения г. Москвы. Материалы диссертации включены в тематику лекций и практических занятий для студентов, клинических ординаторов и врачей-неврологов на кафедре неврологии и нейрохирургии Лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и рекомендованы к защите на научной конференции кафедры неврологии и нейрохирургии Лечебного факультета и НИЛ «Сосудистые заболевания головного мозга» РГМУ им. Н.И. Пирогова. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на VIII, X, XVI Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2001 - 2003; 2009); VIII и IX Всероссийских съездах неврологов (Казань, 2001; Ярославль, 2006); I Российском международном конгрессе «Цереброваскулярная патология и инсульт» (Москва, 2003); III Int. Conf. of Vascular Dementia (Praga, Oct. 2003); 1-й Московской Международной конференции «Естественный аутоиммунитет в норме и патологии» (Москва, 2005); I Международном конгрессе «Нейрореабилитация-2009» (Москва, 2009); XIV и XV съездах психиатров России (Москва, 2005; 2010).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 49 работ, в том числе 17 - в научных изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации научных исследований, включая два патента на изобретение.

Обьем и структура диссертации. Работа изложена на 253 страницах печатного текста. Основной текст диссертации содержит введение, обзор литературы, методику исследования, четыре главы результатов собственных исследований, оценку полученных данных (заключение), выводы и практические рекомендации. Диссертация иллюстрирована 32 рисунками, 7 схемами и 18 таблицами. Список литературы включает 121 отечественных и 190 зарубежных источников.

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследовано 265 больных (средний возраст 71,9 ± 7,34 года) ишемическим инсультом в системе внутренней сонной артерии. Диагноз ишемического инсульта поставлен на основании анамнестических сведений, данных клинического осмотра и методов нейровизуализации (МРТ или KT головного мозга).

1.1. Критерии включения (а) и исключения (Ь) больных из исследования:

a. Первый в анамнезе ишемический полушарный инсульт; отсутствие острого инфаркта миокарда, декомпенсированной соматической патологии, онкологического процесса, инфекционного или аллергического заболевания.

b. Очаговая патология ЦНС или ТИА в анамнезе; геморрагическая трансформация инфаркта или геморрагический инсульт; инсульт с обратимым неврологическим дефицитом (малый инсульт); изолированный синдром афазии или лакунарные синдромы; депрессия с оценкой > 17 баллов по шкале HDRS-D; генерализованная активация иммунитета (повышение сывороточного содержания IgG к фосфолипидам и ДНК).

1.2. Клинико-неврологическое обследование больных ишемическим инсультом включало клинический осмотр и количественную бальную оценку состояния сознания, неврологического дефицита, функционального восстановления больных а также эмоциональных и когнитивных нарушений.

Состояние сознания оценивали по шкале ком Глазго (Easdale G., Jennett В., 1974), тяжесть неврологической симптоматики - по шкале инсульта Национального института здоровья (NIHSS; Brott Т., Adams Н.Р., 1989). Оценку повседневной активности и степени инвалидизации больных проводили с учетом данных индекса Бартел (Mahoney F., Bartel D., 1965) и модифицированной шкалы Рэнкин (mRS; Rankin J., 1957; Wade D., 2000).

Эмоциональные нарушения определяли по шкале Гамильтона для депрессии (HDRS-D 17; Hamilton М., 1960). Оценка когнитивных нарушений включала психометрические тесты и шкалы: шкалу общего ухудшения когнитивных функций (GDS; Reisberg В. et al., 1982), краткую шкалу оценки психического статуса (MMSE; Folstein М. et al., 1975), тест «Рисование часов» (CDT; Shulman К., 1986). Диагностика синдрома умеренных когнитивных

нарушений проводилась по диагностическим критериям, предложенным Б. СиаЛе^ с соавторами (2004). Диагноз «вероятной» постинсультной деменции ставили в соответствии с критериями МШБ-АтЕЫ (1993) на 6 месяц заболевания.

Эпилептические приступы (ЭП) постинсультного генеза определяли по классификации в. ВагоНп, Е. ЯсИегеег (1962): «поздние ЭП» более 14 суток ИИ.

1.3. Оценка исхода заболевания основывалась на данных клинического осмотра и тестирования по Т-ЛШБ, индексу Бартел, гпЯБ, НОЯ^-О, ММ8Е, СББ, (ЮТ.

Хорошее восстановление неврологических функций или благоприятный исход заболевания (МНББ й 5 баллов; ШЖБ-В < 6 баллов; индекс Бартел > 75 баллов; тЯБ £ 2 балла; вОБ 5 2; ММБЕ 30 баллов; СОТ 10 баллов). Нарушение функций ЦНС представлены легкой очаговой неврологической симптоматикой (двигательные нарушения, гипестезия, центральный парез VII и XII пар ЧМН, легкие нарушения речи). Могли отмечаться также легкие когнитивные расстройства (снижение уровня внимания, замедление темпа психических процессов, трудности запоминания новой информации) при отсутствии объективных свидетельств нарушений памяти, концентрации внимания или способности к обучению. Возможно полное самообслуживание больных и их частичная социальная адаптация.

Умеренное восстановление неврологических функций (N11-155 6 -10 баллов; ШЖБ-О < 10 баллов; индекс Бартел 70 - 60 баллов; тЯБ 3 - 4 балла; 605 < 3; ММБЕ > 28 баллов; СЭТ > 9 баллов). У больных отмечается умеренный очаговый неврологический дефицит, обусловленный различными клиническими синдромами частичного поражения в каротидной системе. Наряду с этим, может наблюдаться синдром легких или умеренных когнитивных нарушений. Возможны субклинически выраженная тревога/депрессия. Характерна частичная зависимость больных от окружающих и социальная дезадаптация.

Минимальное восстановление нарушенных функций или неблагоприятный функциональный исход заболевания (N1488 > 13 баллов; НБЯ5-0 7-14 баллов; индекс Бартел < 50 баллов; тЯЭ 5 баллов; СББ - 2 - 3 стадии; ММ8Е 24 - 27 баллов; СОТ > 8 баллов). У больных отмечается выражный очаговый

неврологический дефицит, представленный различными сочетаниями симптомов и синдромов нарушения мозгового кровообращения в системе внутренней сонной артерии. Отмечаются додементные когнитивные нарушения, а также не тяжелое депрессивное состояние. Для больных характерна полная зависимость от окружающих в повседневной жизни, а также полная социальная дезадаптация.

Помимо клинико-неврологического обследования, больным выполняли лабораторные и инструментальные исследования: ультразвуковое сканирование интра- и экстракраниальных сосудов; исследование сердца (ЭКГ, ЭХО-КГ); офтальмологическое обследование; рутинный клинический и биохимический анализы крови, а также исследование реологических и свертывающих свойств крови. Больным проводили МРТ-сканирование (стандартные режимы Т2-ВИ, Т1-ВИ, Flair) или бесконтрастную KT головы в остром (3-5 сутки) и восстановительном (3 и 6 месяцы) периодах заболевания. При определении размера инфарктов мозга использовали классификацию Н.В. Верещагина, Л.К. Брагиной с соавт. (1986): лакунарные инфаркты менее 15 мм; средние инфаркты до 40 мм, большие инфаркты более 40 мм.

Контрольные группы составили 77 лиц без очаговой патологии ЦНС в анамнезе и клинических признаков недостаточности мозгового кровообращения. Испытуемые сопоставимы по демографическим признакам (пол, возраст, образование) с больными ишемическим инсультом (t-критерий Стьюдента, р < 0,1). Исследование проводилось в соответствии с Хельсинской Декларацией для экспериментов, включающих людей.

1.4. Иммунологическое исследование проведено на базе Медицинского исследовательского центра «Иммункулус» (научный руководитель - д.м.н., профессор А.Б. Полетаев).

С помощью твердофазного иммуноферментного анализа и оригинальной идиотип-антиидиотипической тест-системы ЭЛИ-Н-Тест (Полетаев А.Б. с соавт., патент РФ № 2147128) в сыворотке крови больных ишемическим инсультом определяли уровни естественных аутоантител (еААТ) класса IgG к четырем белкам-нейроантигенам: S100A - высокоспецифичному для нервной ткани представителю семейства Са2+ связывающих белков, локализованному

преимущественно в цитоплазме астроцитов (Schafer B.W., Heizmann C.W., 2001); GFAP - мозгоспецифическому глиальному фибриллярному кислому белку, образующему промежуточные филаменты системы цитоскелета астроцитов (Schachner М. et al., 1977); МР 65 - мозгоспецифическому белку - представителю адгезинов поверхностных мембран нейронов (Полетаев А.Б., Морозов С.Г., Ковалев И.Е., 2002); NGF - фактору роста нервов человека - представителю семейства нейротрофинов (Longi F.M., 1993; Persson Н., 1993).

Выделение белков-нейроантигенов проводили по методу (Poletaev A.B., Morozov S.G., Gnedenko В.В., 2000).

Количественное содержание первичных антигензависимых аутоантител (eAATl) к этим белкам-нейроантигенам, а также вторичных антиидиоти-пических антител (еААТ2), индукторами синтеза которых являются антигенные маркеры связывающих центров (идиотипов) eAATl, определяли по методу А.Б. Полетаева с соавт. (2002).

1.5. Биохимические исследования проведены в лаборатории патологии мозга Московского НИИ психиатрии Росздрава (руководитель - д.м.н., профессор М.Г. Узбеков). В качестве биохимических параметров неспецифической эндогенной интоксикации (ЭИ) в сыворотке крови больных определяли: концентрацию малонового диальдегида (МДА), уровень молекул средней массы (МСМ), активность аминоксидазы (АО), показатели функционального состояния альбумина (CA), активность моноаминоксидазы (МАО) тромбоцитов. Концентрацию МДА определяли при помощи теста с тиобарбитуровой кислотой (Коробейникова Э.Н., 1989). Уровень МСМ определяли по методу В.В. Николайчик, В.М. Моина (1991). Функциональное состояние CA оценивали при помощи флуоресцентного метода (Грызунов Ю.А., Миллер Ю.И., 1994). Функциональные альбуминовые параметры определяли при помощи набора «Зон-Альбумин» (Россия) и флуоресцентного анализатора AKJI-01 (Медицинский центр «Зонд», Россия): определяли «эффективную концентрацию альбумина» (ЭКА) и «общую концентрацию альбумина» (ОКА), а также «резерв связывания альбумина» (РСА): РСА = ЭКА/ОКА х 100%. Величина РСА (%) представляет собой часть связывающих центров альбумина сыворотки или плазмы крови, которые не заняты токсическими метаболитами. Активность МАО тромбоцитов и АО сыворотки крови

определяли по методам О.Н. Волошиной, Т.А. Москвитиной (1985) и А.И. Балаклеевского (1976).

1.6. Статистический анализ данных. Использовали пакеты компьютерных прикладных программ Statistica, версия 6.1 (StatSoft, 2003) и SPSS, версия 10.0.5 (SPSS Inc.). Применяли параметрические и непараметрические критерии оценки статистической значимости различий. Определяли средние значения и их доверительные интервалы (М и 95%ДИ), при отсутствии нормального распределения данные представляли в виде медианы и 25% и 75% квартилей (Me и [25%; 75%]). Согласованность изменения признаков оценивали методом корреляционного и дисперсионного анализов, а причинно-следственную связь и прогностическую значимость признаков - методами линейной и логистической регрессии. Различия считали достоверными при р < 0,05.

2. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 2.1. Острый период заболевания 2.1.1 Клиническая характеристика больных ишемическим инсультом.

Обследовано в динамике (на 1, 3, 7, 14, 21 сутки) 120 больных (средний возраст 70.9 ± 6.24 года; 56 мужчин, 64 женщины). Основным сосудистым заболеванием у 120 (100%) больных послужила артериальная гипертензия в сочетании с атеросклерозом. Другими ведущими (корригируемыми) факторами риска ишемического инсульта явились заболевания сердца (хронические формы ИБС) у 97 (81%) больных, гиперлипидемия у 67 (56%) и сахарный диабет II типа у 64 (53%) больных. Согласно классификации TOAST (Adams Н.Р. et al., 1997), у 67 (56%) больных определен атеротромботический подтип инсульта, у 42 (35%) больных - кардиоэмболический подтип, и в 11 (9%) случаях этиология инсульта оставалась неизвестной. По данным МРТ или КТ, инфаркты в системе JIB С А выявлены у 66 (55%) больных, в системе ПВСА - у 54 (45%) больных. Средние и малые (нелакунарные) инфаркты мозга в зоне васкуляризации СМ А выявлены у 106 (88%) больных, большие инфаркты в системе ВСА - в 14 (12%) случаях. Больным с завершенным инсультом назначалась унифицированная базисная терапия, направленная на нормализацию гомеостаза, центральной и церебральной гемодинамики в соответстии со стандартом медицинской помощи больным с инсультом,

утвержденным приказом Минздравсоцразвития РФ от 1.08.2007 № 513.

Тяжелый инсульт определен у 32 (27%) больных со средними и большими инфарктами мозга в системе ВСА. Нарушения витальных функций отмечено не было.

Завершенный инсульт, связанный с постепенным регрессом общемозговой и очаговой неврологической симптоматики (с 14 суток), наблюдался у 14 (44%) больных с тяжелым инсультом (Таблица 1). В неврологическом статусе у всех больных отмечались общемозговые симптомы (ШКГ > 12 баллов), выраженный контралатеральный гемипарез (или гемиплегия) в сочетании с гипестезией, центральным парезом VII и XII пар ЧМН и нарушениями речи. Гемианопсия выявлена у 12 (86%) больных, менингеальные симптомы и парез взора в сторону - у 11 (79%) больных, симптомы орального автоматизма-у 9 (64%) этих больных.

Таблица 1.

Динамика неврологической симптоматики в остром периоде инсульта у больных с различной тяжстью течения заболевания (Р < 0.05* Student's /-test)

Тяжесть инсульта NIHSS (баллы) Среднее значение и 95% ДИ

1 сутки 3 сутки 7 сутки 14 сутки 21 сутки

Тяжелый инсульт п= 14 14,84 13,04; 16,71 14,25 12,9; 16,50 13,52 12,1; 15,14 12,91* 10,5; 14,75 11,52* 7,3:14.74

Прогрессирующий инсультп = 18 14,61 13,91; 15,62 17,37* 16,07; 18,67 16,21* 14,83; 18,11 - -

Средняя тяжесть инсульта п = 88 11,93 10,67;12, 59 8,05* 6,1; 12,52 7,23* 5,9;12,51 6,52* 4,1;12,42 6,44 4,91;12,41

Прогрессирующий инсульт наблюдался у 18 (57%) больных. Нарастание общемозговой и псевдоочаговой неврологической симптоматики вследствие вторичного стволового синдрома отмечалось на 2 - 7 сутки инсульта (Таблица 1). В неврологическом статусе больных наблюдалось снижение бодрствования до глубокого оглушения или сопора (ШКГ 9-12 баллов), локальные менингеальные симптомы, а также частичные парезы глазодвигательного и (или) отводящего нерва в сочетании с контрлатеральным гемипарезом (или геми-плегией), двусторонними пирамидными знаками, нарушением мышечного тонуса. Парез взора вверх отмечался у 15 (83%) больных, снижение корнеаль-ного рефлекса, парез конвергенции, анизокория - у 11 (61%) этих больных. Нарастание отека мозга привело у 11 (61%) больных к формированию

дислокационных синдромов, коматозному состоянию с нарушением жизненно важных функций и летальному исходу заболевания на 5 - 11 сутки инсульта У 7 (39%) больных клиническое состояние стабилизировалось с последующим постепенным регрессом неврологической симптоматики.

Инсульт средней степени тяжести определен у 88 (73%) больных с малыми и средними инфарктами мозга в бассейне СМА. Нарушения витальных функций отмечено не было (ШКГ 15 баллов). В неврологическом статусе во всех случаях отмечался контралатеральный спастический гемипарез в сочетании с центральным парезом VII и XII пар ЧМН и различными расстройствами чувствительности. У 73 (83%) больных выявлены негрубые речевые нарушения и в 34 (39%) случаях - гомонимная гемианопсия. Регресс очаговой неврологической симптоматики наблюдался с первой недели заболевания (см. Таблицу 1).

По степени восстановления неврологических функций на 21 сутки инсульта 109 выживших больных разделены на три группы (Таблица 2, характеристика степени восстановления нарушенных функций дана ранее в разделе 1.3).

Таблица 2.

Динамика неврологической симптоматики в остром периоде инсульта у 109 больных с различным восстановлением неврологических функций к 21 суткам заболевания (Р < 0.05 * Student's f-test)

Группы больных п- 109 NIHSS (баллы) Индекс Бартел (баллы) MMSE (баллы) mRS (баллы)

1 сутки 14 сутки 21 сутки 21 сутки 21 сутки 21 сутки

Группа 1 п = 34 10,47 9,47; 11,48 7,15* 6,19; 9,0 5,31* 4,79; 5,82 78,58 76,19; 80,96 30 2,69 2,25; 2,98

Группа 2 п = 61 13,61 12,33; 14,86 12,23 10,16; 14,11 9,98* 8,75; 11,2 65,62 63,26; 67,98 28,71 28,01; 29,04 3,23 2,96; 3,49

Группа 3 п = 14 15,30 14,18; 16,71 15,10 13,78; 16,54 14,27 13,54; 15,02 43,21 38,07; 48,35 26,92 26,29; 27,55 4,0

В Группу 1 {хорошее восстановление неврологических функций) вошли 34 (31%) больных, перенесших инсульт средней тяжести. Группу 2 (умеренное восстановление неврологических функций) составил 61 больной (56%), при этом 7 больных перенесли тяжелый инсульт и 54 больных - инсульт средней тяжести. Группу 3 (минимальное восстановление неврологических функций) составили 14 (13%) больных, перенесших тяжелый инсульт. Согласно данным,

приведенным в Таблице 2, быстрая положительная динамика неврологического статуса к 14 суткам (уменьшение суммарного балла NIHSS 1/14 сутки на 32%) отмечалась у больных из Группы 1. При этом у больных из Группы 2 значимое уменьшение неврологической симптоматики наблюдалось только к 21 суткам (уменьшение суммарного балла NIHSS 1/21 сутки на 27%), тогда как у больных из Группы 3 выявлено лишь уменьшение выраженности отдельных неврологических симптомов (уменьшение суммарного балла NIHSS 1/21 сутки на 7%).

При ретроспективном анализе у 109 больных с различным восстановлением неврологических функций выявлена высокодостоверная корреляционная связь между тяжестью неврологического дефицита на 7 и 14 сутки и степенью когнитивных нарушений на 6 месяц заболевания (по данным суммарного балла MMSE): NIHSS 7 сутки (rs = - 0,46, р = 0,0004), NIHSS 14 сутки (rs = - 0,48, р = 0,0002). Выраженный очаговый неврологический дефицит на 21 сутки инсульта (контралатеральная гемиплегия, гемианестезия, центральный парез VII и XII пар ЧМН, умеренный речевой дефект, нарушение оптико-пространственного гнозиса и различных видов праксиса, NIHSS 14 баллов), является независимым неблагоприятным фактором, влияющим на формирование постинсультной деменции к 6 месяцу заболевания. Результаты регрессионного анализа (R = 0,70, критерий Фишера F = 12,85 при уровне р = 0,0003; R2 = 0,50; В = - 0,91; р = - 0,70 при уровне р = 0,0001; критерий Стьюдента t = 3,54 при уровне р = 0,001) свидетельствуют о высокой значимой причинно-следственной связи между переменными «тяжесть очагового неврологического дефицита NIHSS 14 баллов» и «деменция на 6 месяц инсульта». Учитывая эти данные, можно сделать вывод о необходимости динамического контроля за состоянием высших корковых функций у больных с выраженным неврологическим дефицитом к 1 месяцу заболевания.

2.1.2. Патогенетическое значение нейроиммунных нарушений при различном восстановлении неврологических функции

Регресс неврологической симптоматики к 21 суткам у больных с завершенным инсультом (Группы /, 2). Хорошее восстановление неврологических функций (Группа 1) сопровождается транзиторным, достоверным (р < 0,05) повышением первичных (антигензависимых) аутоантител к

GFAP на 3 сутки (Me 168 усл.ед.), против значений контроля (Me 101 усл.ед.) и последующей быстрой (на 7 сутки) нормализацией уровня этих аутоантител в сыворотке крови. Прекращение этой реакции у больных с хорошим восстановлением неврологических функций происходит на 7 сутки инсульта при «включении» регуляторного механизма иммунного ответа, который заключается в повышении вторичных (антителозависимых) аутоантител, способных связывать соответствующие первичные аутоантитела. В Группе 1 выявлено достоверное повышение (критерий U Маннна-Уитни, р < 0,01) еААТ2 GFAP на 7 сутки (Me 170 усл.ед.) против (Me 101 усл.ед.) значений контроля. Статистически значимые отличия содержания этих вторичных (регуляторных) аутоантител в сыворотке крови на 7 сутки заболевания выявлены между группами больных с хорошим (Группа 1), умеренным (Группа 2) и минимальным (Группа 3) восстановлением неврологических функций к 21 суткам инсульта (критерий Крускала-Уоллеса Н, р = 0,02). Повышение уровня еААТ2 GFAP при нормальных значениях eAATl GFAP на 7 сутки относится к предикторам хорошего функционального восстановления больных на 21 сутки инсульта (индекс Бартел > 75 баллов), что подтверждается результатами логистической регрессии (критерий сопряженности признаков eAATl GFAP/ индекс Бартел %г = 8,61, р = 0,006, ОШ = 2,32; 95%ДИ [1,59 - 2,97]).

Умеренное восстановление неврологических функций (Группа 2) сопровождается более длительным (до 14 суток) повышением уровня eAATl GFAP (Me 150 усл.ед.), в отличие от быстрой нормализации этого показателя при хорошем восстановлении неврологических функций (Группа 1) (критерий Крускала-Уоллеса Н, р = 0,01). В Группе 2 продолжительный ответ гуморального естественного иммунитета к белку GFAP предположительно вызван длительным поступлением GFAP в кровь вследствие более выраженного астроглиоза, связанного с объемом повреждения ткани мозга и снижением резистентности ГЭБ (Мс Graw J. et al., 2000; Sofroniew M.V., Vinters H.V., 2010; Andersson H., 2011). В настоящем исследовании подтверзвдением этого предположения послужило наличие сильной корреляционной связи между повышением уровня eAATl GFAP в сыворотке крови на 14 сутки и увеличением объема инфаркта мозга (по данным KT или МРТ) у больных из Групп 1 и 2 на 3 сутки (rs = +0,79, р

= 0,005). В Группе 2 снижение уровня eAATl GFAP до нормальных значений и регуляция интенсивности иммунного ответа при помощи антиидиотипических антител наблюдается к 21 суткам.

Таким образом, у больных с регрессом неврологической симптоматики кратковременное повышение антигензависимых аутоантител к GFAP является защитно-компенсаторной нейроспецифической гуморальной реакцией, направленной на связывание и выведение белка астроглии (GFAP). При инфаркте мозга усиление экспрессии GFAP обусловлено повышением функциональной активности и пролиферацией астроглии как компонента реактивного глиоза (Pekny М., Nilsson М., 2005; Takano Т., Oberheim N. et al., 2009). Характерной чертой этой защитно-компенсаторной реакции является сохранность механизма саморегуляции (Бехтерева Н.П., 1999). Быстрая нормализация eAATl GFAP у больных с хорошим восстановлением неврологических функций свидетельствует о том, что продолжительность реактивного астроглиоза, позитивно влияющего на процессы репаративной нейропластичности (Araque A. et al., 2001; Little A.R., O'Callagha J.P., 2001) не превышает первой недели заболевания. Предиктором благоприятного функционального исхода инсульта к 1 месяцу является повышение уровня еААТ2 GFAP при нормальных значениях eAATl GFAP на 7 сутки, что отражает инактивацию избыточного количества первичных аутоантител к GFAP и снижение интенсивности иммуного ответа.

Другая нейроантигенная направленность eAATl - к фактору роста нервов (NGF), в отличие от иммунного ответа к белку астроглии (GFAP), связана с активацией процессов репаративной нейропластичности. У больных с регрессом неврологического дефицита (Группы 1 и 2) выявлено временное (на 7 сутки) достоверное повышение eAATl NGF (Me 167 усл.ед. против значений контроля Me 103 усл.ед.), в отличие от группы контроля и больных с минимальным восстановлением неврологических функций из Группы 3 (критерий Крускала-Уоллеса, Н = 15,26, р = 0,001; %2 = 9,03, р = 0,02). Временное повышение уровня eAATl NGF в сыворотке крови на 7 сутки предшествует уменьшению очаговой неврологической симптоматики на 21 сутки. Наличие этой причинно-следственной связи признаков подтверждается данными логистической регрессии (критерий сопряженности признаков

eAATl NGF / NIHSS 21 сутки %2 = Ю,1, P = 0,005, ОШ = 2,44; 95%ДИ [1,49 -3,97]).

Таким образом, повышение сывороточного содержания антиген-зависимых аутоантител к NGF на 7 сутки имеет благоприятное прогностическое значение для регресса очагового неврологического дефицита к 1 месяцу заболевания. Особенность транзиторного повышения eAATl NGF у больных из Групп 1 и 2 заключается в сохранении нормального баланса первичных и вторичных аутоантител и, соответственно, полной реализации регуляторного механизма интенсивности гуморального иммунного ответа к NGF к 14 суткам инсульта. Объяснение причинно-следственной связи между повышением eAATl NGF на 7 сутки и регрессом неврологической симптоматики к 1 месяцу заболевания основывается на положении о «самостоятельной регуляторной функции» естественных аутоантител (Полетаев А.Б., Чурилов Л.П., 2009; Matzinger Р., 2002).

Минимальное восстановление неврологических функиий к 21 суткам (Группа 3) связано с длительным, в течение острого периода инсульта, повышением уровня eAATl (GFAP, S1006) по сравнению с контролем (критерий Манна-Уитни U, р < 0,05). Повышение уровня eAATl (GFAP и S100Z>) имеет патогенетическое значение для формирования структурно-функциональных нарушений ткани мозга у больных ишемическим инсультом. Повышение eAATl GFAP (Ме 157 усл.ед.) и eAATl S100b (Ме 160 усл.ед.) по данным логистической регрессии является независимым патогенетическим фактором, ухудшающим восстановление неврологических функций к 21 суткам (критерий сопряженности признаков eAATl GFAP/ NIHSS t = 15,24, p =0,01; ОШ = 4,52; 95%ДИ [2,96-6,91]; eAATl S100b/NIHSS %г = 19,27, p = 0,02; ОШ = 5,17; 95%ДИ [2,31-9,28]). Повышение антигензависимых аутоантител к белкам астроглии (GFAP; S100Ä) на 21 сутки инсульта связано с формированием тяжелого очагового неврологического дефицита, начиная с 3 суток инсульта. Это положение подтверждается сильными корреляционными связями между клиническими (суммарный балл NIHSS) и иммуно-химическими (eAATl S100A, GFAP) показателями (Таблица 3).

Таблица 3

Динамика корреляционных связей (*/-Л) между показателями тяжести неврологического дефицита в остром периоде инсульта и уровнем еААТ (8100р, СРАР) на 21 сутки заболевания

еААТ1 21 сутки Суммарный балл N11155

3 сутки 7 сутки 14 сутки 21 сутки

51006 0,71 /7 = 0,005 0,76 р= 0,005 0,76 /? = 0,001 0,71 р = 0,001

вРАР 0,58 р = 0,005 0,75 р = 0,001 0,73 р = 0,004 0,70 р = 0,01

(*/>) - ранговые коэффициенты корреляции Спирмена и их уровни статистической значимости (р).

Длительная гиперпродукция еААТ1 к двум белкам астроглии (БЮОР; йРАР) сильно коррелирует с ухудшением функционального исхода заболевания к 21 суткам и 3 месяцу инсульта (Таблица 4).

Таблица 4

Динамика корреляционных связей (*/•,) между показателями повседневной активности больных на 21 сутки и 3 месяц (индекс Бартел) и уровнем еААТ1 (БЮОР, вРАР) на 21 сутки

еААТ1 21 сутки Суммарный балл индекса Бартел

21 сутки 3 месяц

в 1006 г5 — —0,83, р — 0,005 г, = -0,74, р == 0.005

ОРАР г, = -0,90, р = 0.003 г, = -0,84, р = 0.001

(*гх) - ранговые коэффициенты корреляции Спирмена и их уровни статистической значимости (р).

Таким образом, длительная селективная гиперпродукция еААТ1 к белкам астроглии (81006, вРАР) предположительно отражает выраженный реактивный глиоз, который связан с активностью местной воспалительной реакции, усилением оксидантного стресса, снижением резистентности ГЭБ и рядом других патогенетических процессов, лежащих в основе вторичного повреждения ткани мозга и снижения репаративной нейропластичности (8\уапБоп Я.А. ег а1„ 2004; ВгатЫПа Я. сС а1., 2009). Гиперпродукция еААТ1 к белкам астроглии (Б 1006, СБ АР) является патологической аутоиммунной реакцией, влияющей на нарушение восстановления неврологических функций.

В этом случае отсутствует механизм саморегуляции интенсивности иммунного ответа к мозгоспецифическим белкам (81006, СРАР). Прогрессирующее течение инсульта. У 18 больных с отрицательной динамикой неврологической симптоматики, связанной с нарастанием общемозговых и очаговых симптомов (см. Таблицу 1), выявлено раннее (1 сутки) повышение еААТ1 СРАР в сыворотке крови (Ме 154 усл.ед. против Ме 101 усл.ед. значений контроля), критерий Манна-Уитни и,р = 0,05. Угнетение сознания на 3 сутки (ШКГ М = 11,4 балла, 95%ДИ [12,8 - 10]) сильно коррелирует с повышением на 1 - 3 сутки в сыворотке крови антигензависимых аутоантител к белкам астроглии (ШКГ/еААТ1 СРАР 1 сутки: г, = - 0,70, р = 0,02; ШКГ/ААТ1 СРАР 3 сутки: г, = - 0,86, р = 0,05; ШКГ/ААТ1 81006 3 сутки г5 = -0,87, р = 0,02). В этих случаях раннее усиление продукции (анти-гензависимых) антител к СРАР предположительно обусловлено быстрым поступлением астроглиального белка (СРАР) в кровь при снижении резистентности ГЭБ вследствие нарастания отека мозга.

Таким образом, раннее повышение антителообразования к ОБ АР можно рассматривать в рамках защитно-компенсаторной реакции, сопряженной с удалением нейроантигена (астроглиального белка ОРАР) через систему комплемента. Появление симптомов вторичного стволового синдрома на 3 сутки заболевания сопровождалось трансформацией защитно-компенсаторной реакции гуморального естественного иммунитета в патологическую аутоиммунную реакцию, связанную с поликлональной генерализованной активацией аутоантител ко всем исследуемым нейроантигенам. Выраженность этой реакции у больных с прогрессирующим инсультом связана с увеличением объема инфаркта мозга на 3 сутки (по данным КТ или МРТ). Сильные корреляционные связи выявлены между увеличением объема инфаркта мозга и повышением сывороточного содержания еААТ1 ко всем исследуемым нейроантигенам (еААТ1 ОРАР: г, = +0,86, р = 0,0001; еААТ18100Р: г, = +0,86, р = 0,002; еААТ1 МР 65: г, = +0,80, р = 0,05; еААТ1 ШР: г„ = +0,82, р = 0,001).

Полученные данные свидетельствуют о том, что при вторичном стволовом синдроме аутоимунная реакция является устойчивым патологическим состоянием. Дальнейшее прогрессирование вторичного стволового синдрома (Группа 4) сопровождалось генерализованным

снижением сывороточных аутоантител ко всем нейроантигенам (на 5-7 сутки) по сравнению с группой контроля (критерий Манна-Уитни V, р < 0,05). По-видимому, процессы повышения и снижения сывороточного содержания аутоантител к нейроантигенам являются последовательными стадиями единого патологического процесса, связанного с прогрессированием отека мозга (Ганнушкина И.В., 1979). Один из патогенетических механизмов снижения уровня аутоантител к нейроантигенам при нарастании вторичной стволовой симптоматики предположительно связан с истощением антителпродуцирующих лимфоцитов вследствие резкого угнетения иммунорегулирующих влияний мезодиэнцефальных структур мозга. Косвенным доказательством этой гипотезы является раннее, на 3 сутки, уменьшение количества лимфоцитов периферической крови до М = 15,63% 95%ДИ [12,86 - 18,41] у больных с вторичным стволовым синдромом и угнетением сознания до глубокого оглушения или сопора (ШКГ 11,4 балла, 95%ДИ [12,8 - 10]). В этих случаях прослеживается патогенетическая связь угнетения сознания на 3 сутки с уменьшением количества лимфоцитов периферической крови, которая подтверждается результатами линейного регрессионного анализа (Л = 0,95, статистическая значимость по Р-критерию Фишера Р(2,65) = 10,75, р < 0,0001). Учитывая вышеизложенные данные, в терапевтическую тактику, направленную на стабилизацию гомеостаза у больных с вторичным стволовым синдромом и снижением лимфоцитов периферической крови, целесообразно включить иммунозаместительную терапию.

Таким образом, в остром периоде инсульта регресс неврологической симптоматики связан с активацией нейроспецифических защитно-компенсаторных гуморальных реакций, включающих временное повышение сывороточного содержания еААТ к белку астроглии (вРАР) и фактору роста нервов (N0?). Эти защитно-компенсаторные гуморальные реакции, направленные на стабилизацию гомеостаза, работают по принципу саморегуляции. Декомпенсация механизмов саморегуляции иммунного ответа к нейроантигенам характерна для аутоиммунных патологических реакций, патогенетически связанных с неблагоприятным исходом заболевания или нарушением восстановления неврологических функций к 1 и 3 месяцу.

2.1.3. Клиническое значение гуморальных неспецифических защитно -компенсаторных реакций

В острейшем периоде ишемического инсульта прекращение стресс-реализующих реакций биологически активных аминов (дофамина, серотонина, адреналина, норадреналина) связано с компенсаторным повышением активности ключевых ферментов инактивации этих веществ (моноаминоксидазы, МАО и семикарбазид-чувствительной аминоксидазы, CAO). Активация процессов дезаминирования при помощи МАО приводит к накоплению вторичных продуктов реакции со свойствами эндогенных токсинов и «включению» следующего блока защитно - компенсаторных гуморальных реакций, катализируемых CAO и связанных с биотрансформацией эндотоксинов. Изменение активности МАО имеет патогенетическое значение для восстановления нарушенных функций к 1 месяцу заболевания.

Патогенетическое значение активности МАО. На 5 сутки заболевания у 20 (67%) из 30 больных с завершенным инсультом выявлена активация процессов дезаминирования по сравнению с контрольной группой (критерий Манна-Уитни U, р = 0,0001) (Рисунок 1, см. Таблицу 4). Выявленное повышение активности МАО тромбоцитов, которое может отражать активность МАО в головном мозге (Stahl S.M., 1985), приводит к снижению уровня моноаминов (таких как дофамин, серотонин, адреналин, норадреналин) и является одной из защитно-компенсаторных реакций, направленных на стабилизацию гомеостаза в острейшем периоде ишемического инсульта. Реализация этой защитно-компенсаторной реакции сопряжена с лучшим восстановлением нарушенных функций к 21 суткам инсульта, что подтверждается сильными корреляционными связями между показателями активности МАО на 5 сутки и клиническими

Активность МАО тромбоцитов

rwiii.nf.if ИИ (1) Контроль (2)

Рис.1 Повышение активности МАО у больных ИИ

(1) на 5 сутки по сравнению с контрольной группой

(2) Р = 0,0001. У больных ИИ вьивлено резкое увеличение максимальных значений активности МАО (почти в 2,5 раз), верхней квартили диапазона переменной (75% всех значений активности МАО), а также медианы МАО по сравнению с контролем.

показателями на 21 сутки инсульта (суммарный балл NIHSS и индекс Бартел): MAO/NIHSS: rs = - 0,72, р = 0,04; МАО/ индекс Бартел: г, = -К),70, р = 0,05. Эти сильные корреляции свидетельствуют о том, что регресс очагового неврологческого дефицита (уменьшение суммы баллов по шкале NIHSS и увеличение - по индексу Бартел) ассоциируется с увеличением активности МАО тромбоцитов в острейшем периоде заболевания, тогда как тяжелый очаговый неврологический дефицит связан со снижением активности МАО. Результаты логистической регрессии свидетельствуют о наличии причинно-следственной связи между повышением активности МАО в острейшем периоде инсульта и восстановлением неврологических функций к 21 суткам (критерий сопряженности признаков MAO/NIHSS t = 7,47, р = 0,005, ОШ = 5,79; 95%ДИ [3,59 - 7,81]). Изменение активности МАО на 5 сутки является независимым фактором, влияющим на степень восстановления нарушенных функций к первому месяцу заболевания. Вышеприведенные данные свидетельствуют, что снижение активности МАО является одним из патогенетических факторов, влияющих на процессы нейропластичности у больных ишемическим инсультом.

Таким образом, повышение активности МАО в острейшем периоде ишемического инсульта является одной из гуморальных (неспецифических) защитно-компенсаторных реакций, направленных на стабилизацию гомеостаза организма больного и обеспечение условий для лучшего восстановления неврологических функций. Повышение активности МАО, связанное с инактивацией избыточного количества биологически активных моноаминов, является, с одной стороны, положительным фактом, а, с другой стороны, вызывает ряд негативных последствий в связи с накоплением вторичных продуктов со свойствами эндотоксинов (альдегиды, аммиак, перекись водорода). У больных с регрессом неврологического дефицита компенсаторное повышение активности МАО в острейшем периоде инсульта положительно коррелирует с усилением свободно-радикальных реакций и процессов ПОЛ (МДА/МАО: rs = +0,62, р = 0,0004), что приводит к «включению» следующего блока защитно-компенсаторных гуморальных реакций, связанных с биотрансформацией эндотоксинов. Клиническое значение изменения активности семикарбазид-чувствительной аминоксидазы сыворотки крови (CAO). Достоверное изменение активности CAO (повышение или снижение) по сравнению с контролем (критерий Манна-

Уитни U, р < 0,01) выявлено у 25 (83%) из 30 больных с завершенным инсультом и различной тяжестью неврологического дефицита. Клиническое значение имеет повышение активности CAO, выявленное у 10 (33%) больных ишемическим инсультом (CAO Me 14,2 нмоль бензальдегида (БАЛ)/1 мл сыворотки в час [11,7; 21,0], против зачений контроля Me 10,8 [10,1; 11,0]). Активность CAO связана с окислением ксенобиотиков, включая лекарственные препараты и эндогенные соединения (Gong В., Boor P.J., 2006), поэтому в острейшем периоде ишемического инсульта повышение активности CAO предположительно является одной из неспецифических защитно-компенсаторных реакций. Вместе с тем, CAO метаболизирует ряд эндогенных аминов с вторичным образованием высокотоксичных альдегидов и перекиси водорода (Somfai G.M. et al., 2006), что приводит к эндотоксикации и усилению процессов ПОЛ. На 5 сутки заболевания усиление активности CAO у 30 больных ишемическим инсультом значимо положительно коррелирует с повышением процессов ПОЛ (САО/МДА rs = +0,50, р = 0,006), усиливая состояние оксидантного стресса, влияющего на тяжесть течения заболевания (Гусев Е.И., Скворцова В. И., 2001; Zakhary М.М., 2000; Nanetti L. et al., 2011). Патогенетическое значение и критерии выраженности синдрома неспецифической эндогенной метаболической интоксикаиии OYD. У 30 (100%) больных с завершенным инсультом и различной тяжестью очагового неврологического дефицита (NIHSS М=10.4 ± 4.5 балла) выявлено достоверное повышение (критерий Манна-Уитни U, р = 0,0001) молекул средней массы (МСМ - интегрального показателя усиления процессов катаболизма) по сравнению с контролем. При этом накопление молекул средней массы не связано с тяжестью течения заболевания и прогнозом восстановления нарушенных функций. У 17 (57%) больных с тяжелым и умеренным невролгическим дефицитом выявлено патологическое накопление одного из конечных продуктов перекисного окисления липидов - эндотоксина малонового диальдегида (МДА) по сравнению с контролем (Таблица 5).

Таблица 5.

Изменение биохимических показателей у больных ишемическим инсультом по сравнению контрольной группой.

Показатель Медиана Макс, значение Миним. значение Р*

больные контроль больные контроль больные контроль

МАО, нмоль бензальдегида/ мг белка в час 15,2 8,12 25,5 10,33 2,9 7,03 0,0001

МДА, моль/мл 4,5 3,64 6,4 3,83 3,5 3,55 0,01

МСМ, г/л 0,96 0,42 4,5 0,49 0,6 0,41 0,0004

РСА, % 101 95,2 122 97,1 70 93,4 0,0003

Р* - уровень статистической значимости различий при сравнении больных

ишемическим инсультом и контрольной группы (критерий Манна-Уитни II).

Тяжесть неврологической симптоматики больных ишемическим инсультом на 7 сутки положительно коррелирует с увеличением свободно-радикального (перекисного) окисление липвдов на 5 сутки, что сопровождается увеличением концентрации МДА в плазме крови (МШ8/МДА: г, = + 0,60, р = 0,05). Вместе с тем, накопление веществ со свойствами эндогенных токсинов (МСМ, МДА), вследствие усиления процессов катаболизма и образования патологических метаболических путей, не приводит к ухудшению восстановления неврологических функций к 1 месяцу заболевания.

В остром периоде инсульта свободнорадикальное окисление белков и липидов является универсальным патофизиологическим процессом (Суслина З.А., 2008; Федин А.И., Румянцева С.А., 2008), вызывающим, с одной стороны патологические изменения в организме, а, с другой стороны, - защитно-компенсаторные реакции, направленные на восстановление гомеостаза. Нами получено, что одной из таких защитно-компенсаторных реакций у больных с регрессом неврологического дефицита является активация гуморальной системы биотранспорта и биотрансформации эндотоксинов (МСМ, МДА), связанная с сывороточным альбумином. Основа этой компенсаторной реакции базируется на изменении резерва связывания (РСА) и эффективной концентрации альбумина (ЭКА), так как именно эти показатели функциональной активности СА определяют количество реакционно-способных участков различной химической природы молекулы альбумина (Узбеков М.Г., Мисионжник Э.Ю., 2000). У 19 (63%) из 30 больных наблюдалось значимое увеличение РСА по сравнению с

контрольной группой (см. Таблицу 5).

Повышение акцепторной способности СА сопряжено с усилением его детоксикационной функции, что подтверждается формированием сильной положительной корреляционной связи между функциональной активностью сывороточного альбумина (РСА) и концентрацией эндотоксинов (РСА/МДА+ СМ: г, = +0,73, р - 0,05). В остром периоде инсульта один из аспектов защитно-компенсаторной реакции СА связан с его антиокислительными свойствами и сохранным транспортом перекисных продуктов, что подтверждается появлением обратной сильной корреляции между активностью МАО тромбоцитов (основного внутриклеточного генератора перекиси водорода и ряда эндотоксинов) и показателем акцепторной способности альбумина - ЭКА (МАО/ЭКА: rs = - 0,71 ,р = 0,05).

Срыв гуморальной защитно-компенсаторной реакции, связанной с увеличением функциональной активности СА, сопряжен с минимальным восстановлением неврологических функций к 21 суткам. Наличие патогенетической связи между ухудшением функционального восстановления больных к 21 суткам (суммарный балл индекс Бартел) и снижением акцепторной способности СА подтверждается данными логистической регрессии (критерий сопряженности признаков PC А/индекс Бартел %2 = 6,78, р = 0,01; ОШ = 3,2; 95%ДИ [1,71 - 5,18]). Снижение функциональной активности сывороточного альбумина (ЭКА, РСА) по сравнению с контрольной группой выявлено у 11 (37 %) из 30 больных (критерий Манна-Уитни U, р < 0,0001). В этих случаях одновременное повышение уровня эндотоксинов (МСМ, МДА) в плазме крови, сочетающееся со снижением функциональной активности сывороточного альбумина (ЭКА, РСА), свидетельствует о функциональном «перенапряжении» системы биотрансформации эндотоксинов и формировании синдрома неспецифической эндогенной интоксикации.

Таким образом, в острейшем периоде ишемического инсульта «стрес-сорное» повышение биогенных аминов у больных с регрессом неврологического дефицита приводит к активации ряда неспецифических гуморальных защитно-компенсаторных реакций, в том числе, к усилению окислительного дезаминирования (МАО, CAO). Защитно-компенсаторные реакции, связанные с повышением активности МАО и CAO, в свою очередь усиливают процессы оксидантного стресса и активируют следующее звено защитно-компенсаторных реакций, в частности, повышение биотрансформации и биотранспорта

эндотоксинов системой сывороточного альбумина.

Декомпенсация этих неспецифических гуморальных реакций, направленных на стабилизацию гомеостаза, способствует ухудшению восстановления неврологических функций вследствие формирования синдрома ЭИ.

2.2. Восстановительный период инсульта 2.2.1 Клиническая характеристика больных

Обследовано 145 больных (средний возраст 72,3 ±7,11 года; 63 мужчины, 82 женщины) на 3, 6 и 12 месяцы заболевания. Основными факторами риска ишемического инсульта послужили артериальная гипертензия в сочетании с атеросклерозом, а также заболевания сердца (различные клинические формы ИБС) у 145 (100%) больных и сахарный диабет II типа у 52 (36%) больных. По данным МРТ или KT, постинфарктные изменения вещества мозга (глиальные рубцы и/или кисты) в бассейне JICMA выявлены у 76 (52%) больных, в бассейне ПСМА - у 69 (48%) больных. Во всех случаях отмечались нейровизуализацион-ные признаки (различной выраженности) хронической недостаточности мозгового кровообращения. Больным назначалась максимально унифицированная медикаментозная терапия, включавшая препараты с комплексным метаболическим и вазоактивным действием, антипшертензивные препараты и антиагреганты.

В неврологическом статусе во всех случаях определялся гемипарез (различной выраженности) в сочетании с центральный парезом VII и XII пар ЧМН и сенсорными нарушениями. Наряду с этим, симптомы орального автоматизма выявлены у 125 (86%) больных, негрубые афазические синдромы - у 76 (52%) больных, гомонимная гемианопсия - у 69 (48%) больных, дизартрия -у 17 (12%) больных. Синдром умеренных когнитивных нарушений выявлен у 89 (61%) больных.

Неосложненное течение заболевания (Группа 1) отмечалось у 115 больных (средний возраст 68,5 ± 5,3 лет). НМК в бассейне ПСМА перенесли 50 (43%) больных, JICMA - 65 (57%) больных. Характеристика степени восстановления нарушенных функций дана ранее в разделе 1.4.

Хорошее восстановление неврологических функций (NIHSS М = 4,3 балла, 95%ДИ [2,8 - 5,4], индекс Бартел М = 81,4 95%ДИ [77,3 - 85,02]) определено у 40 (35%) больных.

Умеренное восстановление (N1HSS М = 9,4 баллов, 95%ДИ [7,8 -11,6]; индекс Бартел М= 68,2 95%ДИ [60,8 - 70,03]) выявлено у 61 (53%) больного. Минимальное восстановление (NIHSS М = 14,1 баллов, 95%ДИ [12,8 - 15,4]; индекс Бартел М = 51,2 баллов, 95%ДИ [32,6 - 60,03]) наблюдалось у 14 (12%) больных.

Постинсультная демениия (ПИП) выявлена у 12 (8%) больных (5 мужчин, 7 женщин, средний возраст 71.2 ± 6,29 лет), составивших Группу 2. Критерии диагноза ПИД даны ранее в разделе 1.4. В соответствии с задачами исследования, в Группу 2 дополнительно включены 8 больных с синдромом ПИД, сопоставимых по демографическим признакам, тяжести и структуре неврологической симптоматики (р <0,1). Когнитивные нарушения у больных из Группы 2 нарастали по «ступенеобразному» типу в течение 6 месяцев после инсульта Во всех случаях выявлена «мягкая» деменция (MMSE М = 21 балл, 95%ДИ [17,51 - 22,48]; тест рисования часов М = 6,75 баллов, 95%ДИ [5 - 8]). 12 больных перенесли ишемический инсульт в системе JIBCA и 8 больных - в системе ПВСА. Локализация постинсультных очаговых изменений (по данным КТ, МРТ) соответствовала поражению белого вещества лобных долей (91%), базальных ядер (83%), лобно-височной (67%) и лобно-теменной области (42%). Во всех случаях выявлены диффузные изменения вещества головного мозга (перивентрикулярный и субкортикальный лейкоареоз). В Группе 2 преобладали больные с выраженным очаговым неврологическим дефицитом (NIHSS 11,6 ± 4,8 Std.Dev.; индекс Бартел 66,6 ± 10,2 Std.Dev.) Поздние эпилептические приступы (ЭП) развились у 18 (12%) больных (8 женщин и 10 мужчин, средний возраст больных 65,5 ± 8,32 лет), составивших Группу 3. Из этих больных 12 (67%) перенесли НМК в системе ЛВСА и 6 (33%) больных - в системе ПВСА. Длительность эпилепсии у больных с ЭП варьировала от 6 до 12 месяцев. Все больные имели среднюю частоту ЭП от 3 до 6 раз в течение 6 месяцев. У больных преобладали ЭП с вторичной генерализацией - 16 (89%) больных, в 2 (11%) случаях выявлены простые (моторные) парциальные припадки без вторичной генерализации. Постишемические кисты (по данным КТ, МРТ) располагались в 14 (78%) случаях в лобно-височных и теменных областях левого полушария. У 4 (22%) больных постинфарктные изменения выявлены в лобно-височных областях правого полушария. У больных с ЭП отмечался легкий

очаговый неврологический дефицит (МШБ М = 3,2 баллов, 95%ДИ [2,6 - 4,4]). Во всех случаях наблюдалось хорошее восстановление функций (индекс Бартел М = 84,23 балла, 95%ДИ [80,33 - 88,1]).

2.2.2 Патогенетическое значение клинико-нейроиммунных нарушений при неосложненном и осложненном (ПИД, ЭП) течении аболевания

Неосложненное течение заболевания (Группа 1). У больных с различным восстановлением неврологических функций на 3 месяц заболевания (клиническая характеристика дана ранее в разделе 2.1.1.) выявлена клинико-иммунологическая диссоциация, связанная с одновременным снижением уровня еААТ ко всем исследуемым нейроантигенам по сравнению с группой контроля (критерий Манна-Уитни и, р < 0,05).

Вместе с тем, хорошее восстановление неврологических функций у больных ишемическим инсультом ассоциировалось с нормальными показателями вторичных аутоантител к мозгоспецифическому белку СИ АР (суммарный балл Ы1Ш8/ААТ2 ОРАР: г, = - 0.5,р = 0,0001). Наличие этой высокодостоверной кли-нико-иммунологической корреляции свидетельствует о важности сохранного контроля иммунного ответа (ААТ2 СРАР) к мозгоспецифическому белку, связанному с функциональной активностью и пролиферацией астроглии (Рекпу М. & а1., 1999). Согласно концепции «самостоятельной регуляторной функции» естественных аутоантител, еААТ2 в структурном, информационном и, следовательно, в функциональном отношениях, могут воспроизводить антиген, вызвавший первый иммунный ответ (Полетаев А.Б., Чурилов Л.П., 2009). Исходя из этих позиций, еААТ2 СРАР могут блокировать соответствующие клеточные рецепторы связи ОРАР, делая их недоступными для самого белка-нейроантигена, что приведет к снижению метаболического эффекта СРАР и, соответственно, к уменьшению пролиферации астроглии, а также к усилению процессов спрутинга и неосинап-тогенеза нейронов в восстановительном периоде инсульта (Рекпу М. а а1., 1999).

У больных с различным восстановлением нарушенных функций феномен снижения уровня еААТ к мозгоспецифическим белкам (СРАР; 81006; МР 65) и фактору роста нервов (N0?) на 3 месяц инсульта предположительно отражает долговременную структурно-функциональную реорганизацию нейро -глио-сосудистых отношений, обусловленную инфарктом мозга (1ЛНап Е.М. й а1., 2001; Оий"аи Н. й а1., 2006). Особенность нейроиммунных изменений на 3

месяц инсульта является своеобразной «точкой отсчета» для последующей динамики еААТ к различным нейроантигенам, сопряженной с восстановлением неврологических и психических функций на 6 и 12 месяцы.

Регресс неврологической симптоматики сопровождается восстановлением уровня еААТ ко всем исследуемым нейроантигенам до нормальных величин на 6 месяц заболевания, поэтому при сравнительном анализе с контрольной группой не выявлено значимых отличий (критерий Манна-Уитни U, р < 0,9). Нормализация уровня еААТ к белкам-нейроантигенам свидетельствует о восстановлении молекулярного гомеостаза ткани мозга, связанного с соответствующими нейроспецифическими белками и нейротрофинами (Полетаев А.Б., Чурилов Л.П., 2009). При этом впервые появляется значимая корреляция между повышением уровня eAATl к астроглиальному белку GFAP и увеличением возраста больных с регрессом неврологического дефицита (rs = +0,6, р = 0,01), что предположительно обусловлено возрастными изменениями ультраструктуры барьерных капилляров головного мозга и пролиферативными процессами астроглии при физиологическом старении (De Vellis J., 2002).

Минимальное восстановление неврологических функций у больных на 6 -12 месяцы заболевания связано со снижением еААТ к белкам астроглии (S1006 и GFAP) и фактору роста нервов (NGF) по сравнению с группой контроля и больными с регрессом неврологического дефицита (критерий Крускала-Уоллеса Н, х2 = 12,51, р = 0,0001). Для формирования тяжелого очагового, преимущественно моторного и сенсорного, дефицита самостоятельное патогенетическое значение имеет снижение eAATl NGF. Распределение значений eAATl NGF у больных с минимальным восстановлением неврологических функций (eAATl NGF Ме 87 усл.ед.), а также в группе контроля (eAATl NGF Ме 103 усл.ед.) и у больных с регрессом

Рис.2 Достоверное (р = 0,0001) снижение уровня еААТ! ЖР в сыворотке крови больных с минимальным восстановлением функций на 12 месяц ИИ (2) по сравнению с группой контроля и больными с регрессом неврологического дефицита (1).

неврологического дефицита (eAATl NGF Me 102 усл.ед.) представлено на диаграмме (Рисунок 2).

По данным логистической регрессии, снижение сывороточного содержания eAATl NGF является независимым значимым фактором, влияющим на тяжесть очагового неврологического дефицита (критерий сопряженности признаков NIHSS/eAATl NGF t = 5,12, р = 0,02, ОШ = 2,14; 95%ДИ [1,57 - 2,98]).

Для всей Группы 1 характерна сильная корреляционная связь между увеличением тяжести очагового неврологического дефицита и снижением уровня eAATl к трем нейроантигенам (NIHSS/SlOOb: rs = - 0.76, р = 0,05; NIHSS/GFAP: rs = -0.78. р = 0,001; NIHSS/NGF: rs = -0.70, р = 0,02).

На основании вышеприведенных фактов можно заключить, что уменьшение сывороточного содержания eAATl (S1006; GFAP: NGF) в позднем восстановительном периоде заболевания связано со снижением процессов репаративной нейропластичности, при этом уменьшение eAATl NGF является одним из патогенетических звеньев трофической дисфункции ткани мозга.

Уменьшение додементных когнитивных нарушений у больных из Группы 1 ассоциируется с восстановлением нормальных величин ААТ1 S100ß и МР 65, что подтверждается положительными корреляционными связями между клиническими и иммунологическими показателями на 6 месяц заболевания (MMSE/eAATl S100ß: rs = +0,70, р =0,01; MMSE/eAATl МР65: rs =+0,75, p =0,02). Эта сильная корреляционная связь свидетельствует о клиническом значении снижения уровня ААТ1 к двум мозго-специфическим белкам, связанным с синаптической передачей (Полетаев А.Б. с соавт., 2002;

Schafer B.W., 2001). Р,!С- 3 Значимое снижение (Р < 0,0001) уровня

eAATlМР65 на 6 месяц заболевания у больных с

Легкие когнитивные на- ГИД (Группа 2) по сравнению с группой контроля рушения у больных ИЗ Группы 1 11 больными с УКР (Группа! - УКР).

eAATl МР 6S

Груши 1-УКР Группа 2 Контроль

Mediaп □ »«-75* X Mío-Max

сопровождаются восстановлением нормальных значений еЛАТ к двум нейроспецифическим белкам (Б 1006, МР 65). При увеличении степени недементных когнитивных нарушений отмечается четкая тенденция к снижению уровня аутоантител к этим белкам-нейроантигенам. На диаграмме (Рисунок 3) у 11 больных с УКР из Группы 1 показано снижение верхней и нижней квартили диапазона [75%; 25%] значений переменной и, соответственно, медианы еААТ1 МР 65 (Ме 87 усл.ед. против Ме 112 усл.ед. значений у группы контроля). Синдром постинсультной демениии (Группа 2). Формирование синдрома деменции (клиническая характеристика дана ранее в разделе 2.2.1) сопровождалось выраженным снижением уровня еААТ1 (МР65, Б1006) на 6 месяц заболевания по сравнению с контролем и больными с додементными когнитивными нарушениями (еААТ1 МР 65: критерий Крускала-Уоллеса Н, %2 = 24,01; р = 0,00001; еААТ1 81006: критерий Крускала-Уоллеса Н, %2 = 16,23; р = 0,0003). Диаграмма (Рисунок 3) иллюстрирует резкое снижение уровня еААТ1 МР 65 (Ме 40 усл.ед.) в сыворотке крови больных с синдромом деменции по сравнению с группой контроля (Ме 112 усл.ед.) и больными с умеренными когнитивными нарушениями из Группы 1 (Ме 87 усл.ед.).

Для изучения влияния фактора «снижение сывороточных аутоантител к нейроспецифическим белкам МР 65; Б1006» на исход заболевания «постинсультная деменция» проведено аналитическое исследование «случай-контроль». Выявлено, что снижение уровня еААТ1 (МР 65, Б1006) на 6 месяц заболевания является патогенетическим иммунохимическим признаком, связанным с формированием ПИД. Результаты логистической регрессии свидетельствуют о достоверной причинно-следственной связи тяжести когнитивных нарушений больных (суммарный балл ММБЕ) и нейроиммунных нарушений (критерий сопряженности признаков ММ8Е/ААТ1 МР 65 %2 = 28,41, р = 0,0001; ОШ = 4,5; 95%ДИ [2,24 - 6,17]; ММ8Е/ААТ1 БЮОЬ %2 = 19,21, р = 0,00005; ОШ = 2,1; 95%ДИ [1,23 - 4,12]). Предиктором тяжелого когнитивного дефицита на 6 месяц инсульта является выраженное снижение уровня еААТ1 МР 65 (Ме 50 усл.ед.) на 3 месяц заболевания (критерий сопряженности признаков ММ8Е/ААТ1 МР 65 %2 = 36,57, р = 0,0001; ОШ = 2,59; 95%ДИ [1,82-4,87]).

Таким образом, выраженное снижение синтеза еААТ1 МР 65 и Б1006

является одним из патогенетических нейроиммунохимических признаков постинсультной деменции. Исходя из концепции регуляторной функции естественных аутоантител, которые действуют по принципу сигнальных молекул, снижение синтеза еААТ1 к мембранному нейрональному белку МР 65 и 81006 предположительно отражает нарушение системы межнейронной коммуникации при формировании сосудистого когнитивного дефицита. Поздние эпилептические приступы <Группа 3). У больных с постинсультной эпилепсией (клиническая характеристика дана в разделе 2.2.1) выявлено высокодостоверное отличие уровня еААТ1 (N0?; Б1006) от группы контроля и больных без ЭП (критерий Крускала-Уоллеса Н, X2 = 164, 85, р = 0,0001). Распределения значений еААТ1 N0? в Группе 3 (Ме 163 усл.ед.) и у дополнительно стратифицированных 12 больных (Ме 100 усл. ед) из Группы 1, сопоставимых (критерий Стьюдента ^ р < 0,1) по демографическим и клиническим признакам с Группой 3, а также в группе контроля (Ме юз усл.ед.) приведены на диаграмме (Рисунок 4).

Длительность постинсультной эпилепсии и увеличение количества ЭП в анамнезе больных положительно коррелирут с повышением уровня еААТ1 (N0?, ОБАР): продолжительность эпилепсии/еААТ1 N0? гх = +0,41, р = 0,03; продолжительность эпилепсии/еААТ1 вРАР г, =+0,44, р = 0,03, частота приступов/еААТ1 вРАР г, =+0,50, р = 0,01.

Повышение уровня еАА1 йРАР при длительном течении эпилепсии и максимальном количестве ЭП предположительно является следствием усиления экспрессии вРАР, обусловленного гиперактивацией астроглии, окружающей эпилептический фокус (\Уе155Ье^ I., 2011).

т

ГП в

Групп* 1 Групгш 3 Конїрол»

І І2**-75% "Г МП-Мах

Рис.4 Повышение уровня еААТІ ИвР у 18 больных с ЭП (Группа 3) по сравнению с дополнительно стратифицированными 12 больными из Группы 1 (Группаї) и контролем (р < 0,0001). Отличия Ме переменной у больных из Группы 1 от контроля недостоверны (критерий Манна-Уитни и. о < 0,3).

Таким образом, у больных с ЭП селективное одновременное повышение еААТ1 8100/; и N0? свидетельствует об участии нейроиммунных механизмов в процессах аберрантной нейропластичности при постинсультной эпилепсии. Сочетайте увеличение продукции еААТ1 (СРАР, N0?) при нарастании эпилептического процесса отражает участие астроцитарной глии в механизмах аберрантной нейрональной пластичности, лежащей в основе эпилептогенеза (Гехт А.Б., Гуляева Н.В., 2010). Сопряженность неврологических синдромов с изменением антителообразования к конкретным нейроантигенам предположительно обусловлено ведущим участием определенного нейроспецифичес-кого белка или трофического фактора нерва в соответствующем патофизиологическом процессе.

2.23. Патогенетическое значение и критерии выраженности синдрома неспецифической эндогенной интоксикации (ЭИ)

В раннем восстановительном периоде ишемического инсульта у 20 (67%) из 30 больных Группы 1 выявлено формирование хронического оксидантного стресса и связанного с ним синдрома эндогенной интоксикации. Биохимическими признаками ЭИ, влияющими на степень восстановления неврологических функций, являются повышение активности МАО тромбоцитов и САО плазмы крови, а также снижение акцепторной способности альбумина сыворотки крови.

Патогенетическое значение повышения активности МАО. У 30 больных из Группы 1 с различной тяжестью очаговой неврологической симптоматики выявлены два варианта изменения активности МАО тромбоцитов (повышение и снижение) по сравнению с контролем (критерий Крускала-Уоллеса АЫОУА, р < 0,0001). У 11 (37%) больных наблюдалось повышение МАО (Ме 13,8 нмоль бензальдегида/мг белка в час против значения контроля Ме 8,0 нмоль бензальдегида/мг белка в час), тогда как у 9 (30%) больных отмечено снижение активности МАО (Ме 4,0 нмоль бензальдегида/мг белка в час). Повышение активности МАО явилось независимым фактором, влияющим на тяжесть неврологического дефицита больных. Согласно данным логистической регрессии, имеется прямая патогенетическая взаимосвязь между увеличением тяжести очагового неврологического дефицита (преимущественно моторного и сенсорного) и повышением активности МАО

тромбоцитов (критерий сопряженности признаков MAO/NIHSS %2 = 3,58, р = 0,02, ОШ = 5,30,95%ДИ [3,00 - 7,12]).

В отличие от острого периода заболевания, в восстановительном периоде повышение активности МАО связано с ухудшением восстановления неврологических функций. Повышение активности МАО приводит к усиление свободнорадикальных реакций и процессов ПОЛ, а также к накоплению вторичных нейротоксических продуктов МАО-реакции (альдегиды, аммиак, перекись водорода). Эти вещества вызывают дополнительную активацию процессов окисления белков и липидов (Узбеков М.Г. с соавт., 2009) и, соответственно, усиление деструктивных изменений нейрональной ткани мозга. Поэтому повышение активности МАО в восстановительном периоде заболевания можно рассматривать как потенциальный биохимический маркер, связанный с нарушением процессов репаративной нейропластичности. Патогенетическое значение повышения активности CAO. Повышение активности CAO является независимым фактором, влияющим на ухудшение восстановления нарушенных функций. Патогенетическая связь этих признаков и влияние фактора повышения активности CAO на тяжесть очагового неврологического дефицита 30 больных ишемическим инсультом из Группы 1 подтверждается результатами логистической регрессии (критерий сопряженности признаков CAO/NIHSS %2 = 4,98, р = 0,02; ОШ = 1,84; 95%ДИ [1,23 - 2,94]). По сравнению с контрольной группой, достоверное повышение активности CAO (Me 13,3 нмоль бензальдегида/мл сыворотки в час против значения контроля Me 10,8) отмечалось у 10 (33%) больных с умеренной и тяжелой очаговой неврологической симптоматикой (критерий Манна-Уитни U, р = 0,001). В то же время снижение активности CAO (Me 8,3 нмоль бензальдегида/мл сыворотки в час против значения контроля Me 10,8) наблюдалось у 16 (53%) больных с легким и умеренным неврологическим дефицитом. Лучшее функциональное восстановление (преимущественно двигательных нарушений), связанное с повышением повседневной активности, значимо коррелировало с уменьшением активности CAO (суммарный балл индекс Бартел/САО: rs = -0.61, р = 0,02).

Патогенетическая связь между повышением активности CAO и ухудшением восстановления неврологических функций предположительно

обусловлена рядом патофизиологических процессов, ухудшающих нейропластичность ткани мозга в связи с накоплением эндотоксинов -вторичных продуктов реакций с участием CAO (альдегидов и других продуктов реакции). Повышение CAO может провоцировать оксидантный стресс, реакции воспаления и вызывать повреждение эндотелия внутренней оболочки артерий (Garpenstrand H. et al., 1999). Все эти процессы снижают репаративную пластичность ткани мозга и способствуют нарушению пластического обеспечения нейронов и нейроглии, приводя к нейродистрофическим изменениям (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001). Поэтому повышение активности CAO в восстановительном периоде инсульта является одним из патогенетических звеньев нарушения процессов репаративной нейропластичности.

Хронический оксидантный cmvecc (ОС). У 30 больных ишемическим инсультом (Группа 1) с различной тяжестью неврологического дефицита выявлено достоверное увеличение (критерий Манна-Уитни U, р < 0,0001) уровня МСМ (Me 0,8 г/л против значений контроля 0,4 г/л ) и концентрации МДА (Me 4.5 ммоль/мл против 3.6 ммоль/мл., соответственно).

Патологическое повышение уровня МСМ и конечного продукта ПОЛ-МДА в плазме крови больных отражает формирование хронического оксидантного стресса. У больных, перенесших ишемический инсульт, в отличие от контроля, избыточная липопероксидация (повышение МДА) положительно коррелирует с образованием продуктов распада белков и их комплексов (МДА / МСМ: гг =+0.4, р < 0.04), что свидетельствует о связи повышения уровня афизиологических метаболитов (МДА, МСМ) и нарушения белкового обмена. В восстановительном периоде инсульта факторами, усиливающими ОС, являются повышение активности МАО тромбоцитов и CAO плазмы крови. Формирование хронического ОС и эндогенной интоксикации приводит к появлению защитно-компенсаторной реакции, связанной с повышением функциональной активности сывороточного альбумина.

Патогенетическое значение снижения функииональной активности сывороточного альбумина. У 6 (20%) больных с хорошим восстановлением неврологических функций выявлено повышение (критерий Манна-Уитни U, р

< 0,001) связывающей способности альбумина (ЭКА, среднее значение 49,0 г/л ± 6,8 против значений контроля 44,0 г/л ± 3,1). В этих случаях защитно-компенсаторная реакция CA, направленная на уменьшение эндогенной интоксикации, заключается в сочетанном повышении связывающей способности (ЭКА) и общей концентрации (ОКА) альбумина (г, = +0.64, р = 0.001). У больных ишемическим инсультом выявлена положительная корреляция увеличения ОКА и улучшения восстановления нарушенных (преимущественно моторных) функций (ОКА/индекс Бартел: rs = +0,40, р = 0,02). Однако ключевая роль в детоксикации продуктов избыточного катаболизма, обусловленного, в частности, повышением активности МАО, САО и концентрации МСМ и МДА, принадлежит акцепторной способности альбумина (ЭКА, РСА). Результаты логистической регрессии свидетельствуют о причинно-следственной связи между повышением концентрации МСМ и МДА (маркеров эндогенной интоксикации) и усилением связывающей способности альбумина (критерий сопряженности признаков МДА/ЭКА хг = 9,14, р = 0,0001, ОШ = 3,19, 95%ДИ [1,54 - 6,12]; критерий сопряженности признаков МСМ/РСА %2 = 9.0, р = 0,02, ОШ = 14,66, 95%ДИ [4,23 - 24,19]). Ухудшение восстановления неврологических функций у больных ишемическим инсультом патогенетически связано со сниженением акцепторной способности альбумина (РСА, ЭКА). Снижение защитно-компенсаторной реакции CA выявлено у 20 (67%) больных с

тяжелым и умеренным Рис.5 Снижение резерва связывания сывороточного неврологическим дефици- альбумина у больных ИИ по сравнению с группой

„ контроля (Mann-Whitney U Test, Р<0,001).

том. В этих случаях отмечалось (Рисунок 5) выраженное снижение акцепторной способности альбумина по сравнению с контрольной группой (РСА Me 65,8% против значения контрольной группы Me 95,1% и ЭКА М 31,2 г/л ± 7,5 против М 44,0 г/л ±3,1,

Группы

соответственно)

По данным логистической регрессии, снижение повседневной активности (индекс Бартел < 70 баллов) у больных ишемическим инсультом связано с уменьшением ЭКА (критерий сопряженности признаков ЭКА/индекс Бартел X2 = 5,19, р = 0,02). Увеличение тяжести очагового неврологического дефицита сопровождается снижением интегрального показателя связывающей способности альбумина - РСА (критерий сопряженности признаков РСАЖШБЗ х2 = 4,34, р = 0,03; ОШ = 1,56,95%ДИ [1,36 - 2,90]).

Выявленное у больных ишемическим инсультом снижение функциональной активности сывороточного альбумина является следствием измененного состояния его молекул (Узбеков М.Г. с соавт., 2009). В этих случаях снижение функциональной активности альбумина приводит к нарушению его биологических функций (транспортной, детоксикационной, антиоксидантной) и формированию патологических метаболических путей.

Формирование синдрома ЭИ обосновывает целесообразность коррекции тактики лечения больных ишемическим инсультом. Полученные данные о нарушении связывающей способности альбумина сыворотки крови свидетельствуют о возможном изменении фармакокинетических, фармакодинамических и токсических свойств лекарственных препаратов, что может привести к снижению терапевтического эффекта и ухудшению реабилитационного потенциала больных, перенесших ишемический инсульт.

ВЫВОДЫ

1. В остром периоде ишемического инсульта регресс неврологической симптоматики больных и благоприятный функциональный исход к 1 и 3 месяцам заболевания патогенетически связаны с активацией защитно-компенсаторных (нейроспецифических и неспецифических) гуморальных реакций на первой неделе заболевания. Эти реакции включают: селективную кратковременную активацию и быструю нормализацию гуморального ответа естественного иммунитета, оцениваемого по уровню аутоантител к мозгоспецифическиму белку астроглии (вРАР) и фактору роста нервов (N0?) в сыворотке крови, а также повышение активности моноаминоксидазы тромбоцитов (р < 0,0001) и связывающей

способности альбумина сыворотки крови (р < 0,0003).

2. Предикторами благоприятного функционального ихода заболевания на 1 и 3 месяцы являются: повышение сывороточного содержания первичных антигензависимых аутоантител к фактору роста нервов на 7 сутки и активности моноаминоксидазы тромбоцитов на 5 сутки заболевания.

3. Нарушение восстановления неврологических функций к 1 и 3 месяцам заболевания у больных ишемическим инсультом патогенетически связано с декомпенсацией нейроспецифических и неспецифических защитно-компенсаторных гуморальных реакций в остром периоде.

4. Декомпенсация нейроспецифических и неспецифических защитно-компенсаторных гуморальных реакций приводит к формированию ряда патохимических изменений: длительному повышению уровня аутоантител к мозгоспецифическим белкам астроглии (йРАР; 81006), снижению активности моноаминоксидазы тромбоцитов и появлению синдрома неспецифической метаболической эндогенной интоксикации.

5. В остром периоде ишемического инсульта у 40% больных выявлен синдром метаболической эндогенной интоксикации, ухудшающий прогноз восстановления неврологических функций к 1 месяцу заболевания. Биохимическими признаками этого синдрома являются повышение концентрации молекул средней массы (р < 0,0004) и малонового диальдегида (р < 0,01), а также снижение связывающей способности альбумина сыворотки крови (р < 0,0003).

6. В остром периоде ишемического инсульта снижение эффективной концентрации альбумина сыворотки крови на 5 сутки и повышение уровня первичных (антигензависимых) аутоантител к мозгоспецифическим белкам астроглии (ОРАР, 81006) на 14 сутки имеют неблагоприятное прогностическое значение для восстановления неврологических функций к 1 месяцу заболевания.

7. В восстановительном периоде ишемического инсульта у 67% больных выявлен синдром метаболической эндогенной интоксикации, патогенетически связанный с ухудшением восстановления неврологических функций. Биохимическими признаками этого синдрома являются

повышение моноаминоксидазы тромбоцитов (р < 0,0001) и семикар-базид-чувствительной аминоксидазы сыворотки крови (р < 0,01), а также уменьшение резерва связывания альбумина сыворотки крови (р < 0,001).

8. Формирование поздних эпилептических приступов у больных, перенесших ишемический инсульт, выявлено в 12% случаев. Длительность постинсультной эпилепсии и увеличение количества эпилептических приступов в анамнезе больных ассоциируются с повышением уровня естественных первичных (антигензависимых) аутоантител к фактору роста нервов ЫбР (р < 0,0001) и к кислому фибриллярному белку астроглии вРАР (р < 0,03), что свидетельствует об участии нейроиммунных механизмов в процессах аберрантной нейропластичности при постинсультной эпилепсии.

9. Формирование синдрома деменции на 6 месяц заболевания у больных, перенесших ишемический инсульт, выявлено в 8% случаев. Выраженность когнитивного дефицита при постинсультной деменции патогенетически связана с уменьшением уровня естественных аутоантител к двум нейроспецифическим белкам: нейрональному белку семейства интегринов МР 65 (р < 0,0001) и белку БЮОб (р < 0,00005). Предиктором постинсультной деменции на 6 месяц инсульта является снижение уровня аутоантител к белку МР 65 на 3 месяц заболевания (р < 0,0001).

10. В позднем восстановительном периоде заболевания тяжелый очаговый неврологический дефицит (преимущественно моторный и сенсорный) патогенетически связан с уменьшением уровня естественных аутоантител к фактору роста нервов N0? (р < 0,02), что свидетельствует о регуляторной роли этих аутоантител в процессах репаративной нейропластичности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В остром периоде ишемического инсульта для уточнения прогноза заболевания и коррекции тактики лечения наряду с данными клинико-инструментального мониторинга целесообразно включить в алгоритм обследования больных определение в сыворотке крови уровня естественных аутоантител к белку астроглии (вРАР), фактору роста нервов (N0?), а также функциональной активности альбумина (ЭКА,

РСА) и активности МАО тромбоцитов.

2. В острейшем периоде ишемического инсульта не рекомендуется назначать группу препаратов ингибиторов МАО, так как повышение МАО является защитно-компенсаторной реакцией и улучшает прогноз восстановления нарушенных функций.

3. Больным ишемическим инсультом с тяжелым очаговым неврологическим дефицитом к 21 суткам (включающим нарушение ВКФ, моторный и сенсорный дефицит) рекомендуется динамическое наблюдения за состоянием высших корковых функций для исключения формирования синдрома деменции.

4. У больных ишемическим инсультом с тяжелым очаговым неврологическим дефицитом и/или умеренными когнитивными нарушениями сосудистого генеза целесообразно определение уровня естественных аутоантител к мембранному нейрональному белку (МР 65) на 3 месяц ишемического инсульта для определения риска постинсультной деменции и раннего назначения патогенетической терапии.

5. В восстановительном периоде инсульта для коррекции тактики лечения целесообразно включение в алгоритм обследования больных определение активности МАО тромбоцитов, функциональной активности альбумина (ЭКА, РСА) и CAO сыворотки крови.

6. В восстановительном периоде инсульта больным, у которых наблюдается снижение акцепторной способности и общей концентрации альбумина, а также повышение активности МАО, должна быть проведена патогенетическая терапия и скорректирован комплекс нейрореабилитационных мероприятий.

7. В позднем восстановительном периоде инсульта у больных с тяжелым очаговым моторным и сенсорным дефицитом рекомендуется проводить курсы иммуномодулирующей терапии.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи, опубликованные в ведущих рецензируемых научных журналах

1. Poletaev А.В., Abrosimova А А., АА., Socolov MA., Gekht А.В., А.В., Alferova V.V., Gusev E.I., Nicolaeva T.Ya Dialectics and implications of natural neurotropic autoantibodies in neurological disease and rehabilitation. // Clinical and Developmental Immunology.-2004. V. 11, №2. P. 151 -156.

2. Алферова B.B., Гехт А.Б., Полетаев А.Б., Абросимова А.А., Беликова Л.П., Чумакова АЛ., Николаева ТЛ., Гусев Е.И. Нейротропные естественные Аутоантитела класса IgG в сыворотке крови больных ишемическим инсультом при различном исходе заболевания. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2008. Т. 108, Вып. 1. С. 56 - 60.

3. Алферова В.В., Узбеков М.Г., Мисионжник Э.Ю., Лукьянюк Е.В., Гехт А.Б, Шкловский В.М. Патогенетическое значение активности МАО у больных с очашвой неврологической симптоматикой. // Соц. и Клин, психиатрия - 2010. — Т. 20, №4. С. 46-50.

4. Узбеков М.Г., Алферова ВВ., Мисионжник Э.Ю., Лукьянюк Е.В., Гехт АБ., Шкловский В.М. Усиление перекисного окисления липидов и компенсаторная реакция сывороточного альбумина у больных в восстановительном периоде ишемического инсульта. // Российский медико-биол. вестник им. академика И.П. Павлова - 2010. №1 С. 49 - 54.

5. Алферова В.В., Узбеков М.Г., Мисионжник Э.Ю., Лукьянюк Е.В., Гехт А.Б., Шкловский В.М. Эндогенная неспецифическая метаболическая интоксикация и особенности реакции компенсации в восстановительном периоде ишемического инсульта. // Журнал неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова 2010. Т. 110, № 4, Вып. 2. С. 36-41.

6. Узбеков М.Г., Алферова В.В., Мисионжник Э.Ю., Гехт А.Б. К вопросу о патохимических изменениях системы метаболического шмеостаза в остром периоде ишемического инсульта. // Российский медико-биол. вестник им. акад. И.П. Павлова 2010. № 3. С. 72 - 76.

7. Узбеков М.Г., Алферова В.В., Мисионжник Э.Ю., Гехт А.Б. Активность моноаминооксидазы (МАО) в остром периоде ишемического полушарного инсульта // Российский медико-биол. вестник им. акад. И.П. Павлова 2010. № 4.

С. 114-118.

8. Алферова В.В., Узбеков M .Г., Мисионжник Э.Ю., Лукьянюк Е.В., Гехт А.Б., Шкловский В.М. Хронический оксидантный стресс и особенности биотрансформации эндотоксинов у больных с очаговым нарушением неврологических функций. // Соц. и Клин, психиатрия. 2011. № 1. С. 25 - 28.

9. Узбеков М.Г., Алферова В.В., Мисионжник Э.Ю., Гехт А.Б. Активация моноаминоксидазы как компенсаторная реакция при ишемическом инсульте. // Нейрохимия. 2011. Т. 28, № 2. С. 155 -157.

10. Алферова В.В., Узбеков МГ., Мисионжник Э.Ю., Лукьянюк Е.В., Гехт А.Б., Шкловский В.М. Роль семикарбазид-чувствительной аминоксидазы в нарушении детоксикации эндогенных соединений у больных ишемическим инсультом. // Журнал неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2011. № 2, Вып. 2. С. 18 - 22.

11. Uzbekov M.G., Alferova V.V., Misionzhnik E.Yu., Gekht A3. Activation of Monoamine Oxidase as a Compensatory Response during Ischemic Insult. // Neurochemical Journal. 2011. V. 5, № 2. P. 138 -140.

12. Шкловский В. M., Алферова В. В., Мисионжник Э. Ю., Краснов В. Н., Гусев Е. И., Узбеков М. Г., Гехт А. Б., Лукьянюк Е. В. Значение синдрома эндогенной интоксикации для восстановления нарушенных функций после ишемического инсульта. // Доктор. РУ. 2011. № 4., Вып. 63. С. 27 - 30.

13. Алферова В.В., Узбеков М.Г., Мисионжник Э.Ю., Гехт А.Б. Клиническое значение гуморальных компенсаторных реакций в остром периоде ишемического инсульта. // Журнал неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова 2011.№8,Вып. 1.С. 36 - 40.

14. Алферова В.В., Узбеков МГ., Мисионжник Э.Ю., Лукьянюк Е.В., Гехт А.Б., Шкловский В.М. Серологические маркеры эндогенной интоксикации в комплексной оценке реабилитационного потенциала больных перенесших ишемический инсульт. // Соц. и Клин, психиатрия. 2011. № 3. С. 25 - 28.

15. Узбеков М.Г., Алферова В.В., Мисионжник Э.Ю, Гехт А.Б. Изменение активности МАО тромбоцитов в острейшем периоде ишемического инсульта ассоциируется со степенью восстановления неврологических функций. // Бюлл. экотерим. биол. и мед. 2011. Т. 152, № 8. С. 155 - 157.

16. Алферова В.В., Узбеков М.Г., Мисионжник Э.Ю., Гехт А.Б., «Способ прогнозирования восстановления неврологических функций у больных в остром периоде ишемического инсульта». Патент № 2423711. Зарегистрирован в

Государственном Реестре изобретений РФ 10.07.2011, Бюллетень №19.

17. Алферова В.В., Узбеков М.Г., Мисионжник Э.Ю., Гехт А.Б., «Способ раннего прогнозирования исхода заболевания у больных в остром периоде ишемического инсульта по показателям функциональной активности альбумина». Патент №2423099. Зарегистрирован в Государственном Реестре изобретений РФ 20.11.2011, Бюллетень №35.

Публикации в других научных журналах и сборниках

18. Алферова В.В., Комиссарова RA., Гусев Е.И., Гехт А.Б. Применение метаболитной терапии в остром периоде ишемического инсульта. // Материалы VIII Российского национ. конгресса «Человек и лекарство». М., 2001. С. 73

19. Гехт А.Б., Гусев Е.И., Боголепова А.Н., Алферова В.В. Принципы реабилитации и фармакотерапии в восстановительном периоде инсульта // Материалы VIII Всероссийского съезда неврологов. Казань. 2001. С. 220.

20. Алексеева Г.В, Баггаев H.A., Алферова В.В. Фармакологическая коррекция посггипоксических энцефалопатий. // Материалы VIII Российского национ. конгресса «Человек и лекарство». М., 2001. С. 78

21. Гусев Е.И., Комиссарова ИА„ Алферова В.В. Опыт применения метаболитного комплекса препаратов Глицин, Биотредин, Лимонтар в терапии ишемического инсульта. // Terra medica. 2001. № 4. С. 37 - 38.

22. Алферова В.В., Иконникова ЕМ., Швецова Е.Е. Комплексный подход к лечебно-реабилитационной работе при подкорковых дизартриях. // Материалы II межд. конференции «А.Р. Лурия и психология 21 Века». М., 2002. С. 3.

23. Абросимова А. А., Соколов М. А., Полетаев А. Б., Гехт А. Б., Алферова В. В., Лусникова И. В. Естественные нейротропные аутоантитела в сыворотках больных с ишемическим инсультом, эпилепсией и болезнью Паркинсона // Материалы XI Всероссийской конференции "Нейроиммунология" и научно-практической конференции неврологов.- СПб., 2002. С. 56.

24. Алферова В.В., Комиссарова И.А. Гехт А.Б. Опыт применения метаболитной терапии ишемического инсульта. // Материалы X Российского национ. конгресса «Человек и лекарство». М., 2003. С. 95.

25. Полетаев А.Б., Алферова В.В., Абросимова А. А., Комиссарова ИЛ., Соколов М.А., Гусев Е.И. Естественные нейротропные аутоантитела и патология нервной системы.//Нейроиммунология. 2003. Т.1,№1. С. 11-17.

26. Алферова В.В., Гехт А.Б. Полетаев А.Б. Динамика показателей гуморального иммунитета при антибиотикотерапии у больных тяжелым ишемическим инсультом. // Материалы X Российского национ. конгресса «Человек и лекарство». М., 2003. С. 95.

27. Gusev E.I., Gekht A.B., Poletaev A.B., Alfemva V.V. Changes of neurotropic autoantibodies (NAAb) in the serum of stroke patients with different outcomes. // Ш Int. Conf. of Vascular Dementia. Praga, Oct 2003. P. 5.

28. Алферова B.B., Гехт А.Б. Полетаев А.Б., Гусев Е.И. Нейротропные аутоантитела в сыворотке крови больных ишемическим инсультом при различном исходе заболевания. // Материалы 1 Московской мсвд. конференции «Естественный аутоиммунитет в норме и патологии». М., 2005. С. 58.

29. Шкловский В.М., Мисионжник Э.Ю., Лукьянкж Е.В., Узбеков М.Г., Алферова

B.В., Шихов СЛ. Метаболические нарушения гомеосгаза у больных после ишемического инсульта. // Материалы XIV Съезда психиатров России. М., 2005.

C. 501-502.

30. Алферова В.В., Гусев ЕЛ., Гехт А.Б., Полетаев А.Б., Абросимова A.A. Изменение нейротропных аутоантитея в остром периоде ишемического инсульта при различном исходе заболевания. // Материалы IX Всероссийского Съезда неврологов. Ярославль, 2006. С. 362.

31. Гехт А.Б., Алферова ВВ., Полетаев А.Б., Николаева Т.Н., Гусев Е.И., Нейротропные аутоантитела у больных с моторным или выраженным когнитивным дефицитом. // Материалы IX Всероссийского Съезда неврологов. -Ярославль, 2006. - С. 388.

32. Алферова, В. В., В. М. Шкловский. Факторы риска постинсультной деменции: особенности течения острого периода инсульта //Материалы Российской конференции «Современные принципы терапии и реабилитации психически больных» М., 2006. С. 262.

33. Комиссарова И.А., Алферова В.В., Нарциссов Я.Р., Гусев Е.И. Применение метаболической терапии в остром периоде ишемического инсульта. //Материалы IX Всероссийского Съезда неврологов. Ярославль, 2006. С. 422.

34. Feygina АА, Guekht A.B., Alferova V.V., Lebedeva A.V., Poletaev A.B., Abrosimova AA. Investigation of level of the neurotropic autoantibodies in patients with poststroke seizures. // 7Л European Congress on Epileptology. Helsinki, 2006, July. Suppl. P. 237.

35. Фейгина A.A., Гехт А.Б., Полетаев А.Б., Алферова В.В. Клинические и нейроиммунологические аспекты приступов посгинсультного генеза. // Материалы II Всероссийского Меэвд. Конгресса "Цереброваскулярная патология и инсульт". СПб., 2007. С. 346 - 347.

36. Фейгина АЛ., Гехт А.Б., Полетаев А.Б., Алферова В.В. Клинические и нейроиммунологические аспекты приступов постинсультного генеза. // Материалы XX съезда физиол. общества им. И.П. Павлова. М., 2007. С. 257

37. Алферова В.В., Комиссарова НА., Узбеков М. Г., Мисионжник Э.Ю. Синдром эндогенной интоксикации при ишемическом инсульте. // Материалы Российской конференции «Взаимодействие науки и практики в современной психиатрии». М., 2007. С. 314.

38. Алферова В.В., Комиссарова И.А., Шкловский В.М., Лукъянкж Е.В. Применение метаболического комплекса: биотредин, глицин, лимонтар в реабилитации постинсультных больных. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.СЛСорсакова. 2007. Инсульт. С. 276.

39. Шкловский В.М. Алферова В.В. Факторы риска постинсультной деменции. // Журнал неврологиия и психиатрия им. С.С. Корсакова. 2007. Инсульт. С. 276

40. Шкловский В.М., Узбеков М.Г., Алферова В.В., Мисионжник Э.Ю. Лукьянюк Е.В. Формирование синдрома метаболической эндогенной интоксикации у больных, перенесших ишемический полушарный инсульт. // Материалы общероссийской конференции «Реализация подпрограммы "Психические расстройства" Федеральной целевой программы "Предупреждение и борьба с социально-значимыми заболеваниями 2007 -2011 гг." М., 2008. С.389 - 390.

41. Шкловский В.М., Алферова В.В., Лукьянюк Е.В., Мисионжник Э.Ю., Узбеков М. Г. Некоторые аспекты нарушения метаболизма у больных перенесших ишемический инсульт. II Журнал неврол. и психиатрии им. С.С.Корсакова,-2008. Т. 23, №2. С. 23 - 27.

42. Фейгина A.A., Лусникова И.В., Алферова В.В., Гехт А.Б. Нейроиммунологические аспекты эпилептических приступов. // Материалы 2-й Московской Межд. конференции «Иммунофизиология. Естественный аутоиммунитет в норме и патологии». - М., 2008. - С. 205-207.

43. Алферова В.В., Полетаев А.Б., Лебедева A.B., Фейгина A.A., Сухорукова В.А., Абросимова A.A., Гехт А.Б. Аутоантитсла к фактору роста нервов и белкам-

маркерам нейроглии у больных перенесших ишемический инсульт при осложненном (постинсультная эпилепсия) и не осложненном течении заболевания. //Журнал неврол. и психиатрии имени С. С. Корсакова 2009. Т. 109 Эпилепсия, № 11. С. 6 -12.

44. Гусев Е.И., Гехт А.Б., Гуляева Н.В., Лебедева A.B., Алферова В.В. Эпилептические приступы у больных инсультом - факторы риска, патогенез и ведение больных. //Материалы конференции «Эпилептология XXI века». М.,

2009. С. 182.

45. Алферова В.В., Узбеков М.Г., Мисионжник Э.Ю., Лукьянюк Е.В., Гехт А.Б., Шкловский В.М. Восстановительный период ишемического инсульта сопровождается выраженным эндотоксикозом и нарушением конформа-ционной целостности альбумина крови. //Материалы общероссийской конференции «Взаимодействие специалистов в оказании помощи при психических расстройствах». М., 2009. С. 360 - 361.

46. Алферова В.В., Шкловский В.М., Лукьянюк Е.В., Мисионжник Э.Ю., Узбеков М. Г. Эндогенная неспецифическая интоксикации при ишемическом инсульте. // Материалы I Межд. конгресс «Нейрореабилитация-2009». М., 2009. С. 34.

47. Алферова В.В., Гусев Е.И., Гехт А.Б., Полетаев А.Б. Прогностическое значение динамики аутоантител в восстановительном периоде ишемического инсульта. //Материалы I Межд. конгресс «Нейрореабилитация-2009». М., 2009. С. 20.

48. Алферова В.В., Шкловский В.М., Узбеков М.Г., Мисионжник Э.Ю., Лукьянюк Е.В., Гехт А.Б. Роль хронического окислительного стресса и компенсаторных метаболических реакций у больных, перенесших ишемический инсульт. //Материалы XV Съезда психиатров России. М.,

2010. С. 364.

49. Uzbekov M.G., Alferova V.V., Misionzhnik E.Yu., Gekht A.B. Change in platelet monoamine oxidase activity in the acutest period of ischemic stroke is associated with the degree of neurological recovery. // Biomedical and Life Sciences. 2011. DOI: 10.1007/s 10517-011 -1486-6 Online.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ААТ - аутоантитела

еААТ - естественные аутоантитела

еААТ1 - антигензависимые идиотипические аутоантитела

еААТ2 - антителозависимые антиидиотипические аутоантитела

ВКФ - высшие корковые функции

ВСА - внутренняя мозговая артерия

ЛВСА - левая средняя мозговая артерия

ПВСА - правая средняя мозговая артерия

СМА - средняя мозговая артерия

ГЭБ - гемато-энцефалический барьер

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИИ - ишемический инсульт

КТ - компьютерная томография (рентгеновская)

МАО - моноаминоксидаза тромбоцитов

МДА - малоновый диальдегид

МРТ - магнитно-резонансная томография

мсм - молекулы средней массы

НСБ - нейроспецифические белки

ОКА - общая концентрация альбумина

ОС - оксидантный стресс

ОШ - отношение шансов

ПИД - постинсультная деменция

ПОЛ - перекисное окисление липидов

РСА - резерв связывания альбумина

СА - альбумин сыворотки крови

САО - семикарбазид-чувствительная аминоксидаза сыворотки крови

ТИА - транзиторные ишемические атаки

УКР - умеренные когнитивные расстройства

ШКГ - шкала ком Глазго

ЭИ - неспецифическая эндогенная интоксикация

ЭКА - эффективная концентрация альбумина

ЭП - эпилептические приступы

бОЗ - шкала общего ухудшения когнитивных функций

CDT - тест «Рисование часов» HDRS-D - шкала Гамильтона для депрессии MMSE - краткая шкала оценки психического статуса mRS - модифицированная шкала Рэнкин

NIHSS - шкала инсульта Национального института здоровья (США) NINDS-AIREN - диагностические критерии сосудистой деменции, предложенные рабочей группой из National Institute of Neurological Disorders and Stroke - Association Internationale pour la Recherche et l'Enseignement en Neurosciences

Подписано к печати 14 декабря 2011 г. Заказ № 2186 Тираж 100 экз. Печать лазерная Типография «Копимастер» ИНН 7706737504 119049, Москва, Калужская пл., д. 1, корп. 1 +7(495)229-56-62 www.copymaster.biz

Актуальность. Применение междисциплинарного подхода к проблеме изучения церебрального инсульта позволило значительно расширить представления об этиологии и патогенезе этого заболевания, что послужило основой для совершенствования методов его профилактики и терапии [29; 71; 81; 96; 98; 128; 274]. Вместе с тем, несмотря на активное изучение этой проблемы в РФ и за рубежом, инсульт продолжает занимать третье место среди причин смертности [11; 208] и лидирующее - среди причин инвалидизации взрослого населения [15; 118; 200]. Постинсультные осложнения, отмечающиеся в течение первого года заболевания, такие как синдром деменции и эпилептические приступы, также существенно снижают качество жизни больных [17; 121].

Актуальнось проблемы повышения эффективности терапии и снижения риска неблагоприятного функционального исхода ишемического инсульта диктует необходимость выявления новых патогенетических факторов, влияющих на течение заболевания и обладающих прогностическим значением относительно восстановления нарушенных функций [25; 97; 156].

Согласно современным представлениям, в основе компенсации нарушенных функций ЦНС лежат механизмы нейропластичности [166; 168]. Один из аспектов нарушения нейропластичности связывают с аутоиммунными реакциями, обусловленными проникновением аутоантител (ААТ) к нейроспецифическим белкам (НСБ) - нейроантигенам ткани мозга из крови через поврежденный гематоэнцефалический барьер [13; 14; 85 - 88; 112 - 114]. Вместе с тем в ряде исследований показана регуляторная, протективная роль врожденного (клеточного и гуморального) иммунитета в обеспечении процессов нейропластичности [143; 188; 285; 286; 311]. Установлено, что постоянно присутствующие в организме здорового человека естественные аутоантитела (еААТ) к нейроантигенам участвуют в регуляции молекулярного гомеостаза ткани мозга [74; 76].

Однако в настоящее время остается нерешенной проблема разграничения защитно-компенсаторной реакции гуморального естественного иммунитета, способствующей восстановлению неврологических функций и аутоиммунной реакции, связанной с нарастанием неврологического дефицита у больных ишемическим инсультом. Не определена патогенетическая роль естественных аутоантител к нейроантигенам в аберрантной нейропластичности, составляющей основу формирования эпилептических приступов, синдрома деменции или тяжелого очагового неврологического дефицита. Решение этой проблемы крайне важно для разработки стратегии поэтапной терапии, учитывающей индивидуальные патогенетические особенности течения заболевания.

Ишемический инсульт связан с патологической активацией катаболических процессов, в основе которой лежит окислительный стресс [60; 124]. Показана патогенетическая связь окислительного стресса и синдрома неспецифической эндогенной интоксикации [106]. При очаговых поражениях ткани мозга патологическая активация катаболических процессов приводит к увеличению концентрации веществ со свойствами эндотоксинов. Синдром эндогенной интоксикации может быть фактором, оказывающим патогенетическое влияние на восстановление неврологических функций и снижающим реабилитационный потенциал больных. В настоящее время в литературе отсутствуют данные о влиянии этого синдрома на восстановление функций у больных ишемическим инсультом. В связи с этим, представляется крайне важным выявление биохимических маркеров и определение патогенетического влияния эндогенной интоксикации на восстановления неврологических функций для совершенствования тактики лечения и улучшения прогноза заболевания.

Поиск ответа на поставленные вопросы и явился предметом исследования настоящей работы.

Цель работы: Определение комплекса нейроиммунохимических и биохимических показателей, патогенетически и прогностически связанных с течением заболевания и восстановлением неврологических функций у больных ишемическим инсультом.

Задачи исследования:

1. Установить причинно-следственную связь между динамикой неврологической симптоматики и нейроиммунохимическими показателями (естественные аутоантитела к нейроспецифическим белкам МР 65, ОБ АР и 81006; фактору роста нервов КвБ) в остром периоде ишеми-ческого инсульта.

2. Выявить характерные изменения вышеуказанных нейроиммунохимических показателей у больных с неосложненным течением заболевания и с постинсультными осложнениями, такими как синдром деменции и эпилептические приступы.

3. Определить патогенетическую взаимосвязь между нарушением восстановления неврологических функций и биохимическими признаками синдрома метаболической эндогенной интоксикации у больных в остром и восстановительном периодах заболевания.

4. Опредилить защитно-компенсаторные нейроспецифические и неспецифические гуморальные реакции, связанные с регрессом неврологической симптоматики больных.

5. Выявить предикторы благоприятного функционального исхода ишеми-ческого инсульта.

6. Установить предикторы нарушения восстановления неврологических функций, характерные для определенного периода заболевания (острого и восстановительного).

7. Разработать рекомендации по выбору тактики лечения больных ишеми-ческим инсультом, включая нейрореабилитацию, с учетом полученных результатов.

Научная новизна:

1. На основании клинико-иммунологических и биохимических сопоставлений впервые определен комплекс новых защитно-компенсаторных (нейроспецифических и неспецифических) гуморальных реакций, реализация которых сопряжена с репаративной пластичностью мозга у больных ишемическим инсультом. Показано, что в остром периоде инсульта нейроспецифические реакции связаны со стадийным, ограниченным определенными временными рамками, изменением уровня естественных аутоантител к нейроспецифическим белкам (ОБАР; 81006) и последующим транзиторным повышением (на 7-14 сутки) естественных аутоантител к фактору роста нервов (ЛОР) в сыворотке крови. Неспецифические гуморальные реакции представлены повышением моноаминоксидазы тромбоцитов и акцепторной способности альбумина сыворотки крови. В восстановительном периоде инсульта защитно-компенсаторные неспецифические реакции включают повышение акцепторной способности и общей концентрации альбумина сыворотки крови.

2. Впервые с позиции системного подхода доказана патогенетическая значимость снижения компенсации или декомпенсации выявленных нейроспецифических и неспецифических гуморальных реакций для нарушения восстановления неврологических функций и неблагоприятного исхода заболевания. На основании этих результатов предложены способы прогнозирования восстановления неврологических функций в остром периоде ишемического инсульта (Патент на изобретение № 2423711; Патент на изобретение № 2437099).

3. Впервые установлено, что аберрантная пластичность мозга, в зависимости от ведущего клинического проявления (постинсультная эпилепсия, синдром деменции или минимальное восстановление неврологических функций), сопровождается различным гуморальным иммунным ответом к определенным нейроспецифическим белкам-маркерам нейронов или нейроглии, а также к фактору роста нервов:

• синдром постинсультной деменции патогенетически связан с ранним избирательным снижением в сыворотке крови уровня естественных аутоантител к нейроспецифическим белкам (МР 65, Б1006);

• постинсультные поздние эпилептические приступы ассоциируются с повышением уровня естественных аутоантител к нейроспецифическим белкам (БЮОЬ; ОБ АР) и к фактору роста нервов (N0?);

• минимальное восстановление неврологических функций сопровождается снижением уровня естественных аутоантител к фактору роста нервов (ТЧЮР) и к нейроспецифическим белкам-маркерам астроглии (ОБАР, 81006).

4. Впервые охарактеризованы биохимические признаки синдрома неспецифической метаболической эндогеной интоксикации у больных в остром и восстановительном периодах ишемического инсульта. Установлено патогененетическое значение этого синдрома для восстановления неврологических функций.

Практическая значимость. Выявлены новые патогенетические нейроиммунохимические и биохимические признаки ухудшения восстановления неврологических функций в остром и восстановительном периодах заболевания:

1. уменьшение активности моноаминоксидазы тромбоцитов и акцепторной способности альбумина сыворотки крови на 5 сутки ИИ;

2. увеличение уровня естественных (антигензависимых) аутоантител к нейроспецифическим белкам (ОБАР, 81006) на 14 сутки заболевания;

3. уменьшение уровня естественных аутоантител к нейроспецифическому белку (МР 65) на 3 месяц заболевания;

4. повышение активности семикарбазид-чувствительной аминоксидазы сыворотки крови и моноаминоксидазы тромбоцитов, а также уменьшение акцепторной способности альбумина сыворотки крови на 5 месяц заболевания.

Включение вышеперечисленных показателей в алгоритм обследования больных ишемическим инсультом позволит скорректировать тактику лечения и повысить эффективность проводимой терапии. В частности, определение уровня естественных аутоантител к белку-маркеру нейронов МР 65 в раннем восстановительном периоде инсульта (3 месяц заболевания), наряду с другими клинико-инструментальными данными, позволит выделить группу больных с повышенным риском формирования синдрома деменции. Полученные данные могут также использоваться для оценки реабилитационного потенциала больных и выбора индивидуального комплекса нейрореабилитационных мероприятий.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В остром периоде ишемического инсульта регресс неврологической симптоматики связан с активацией в острейшем периоде ряда нейроспецифических и неспецифических гуморальных защитно-компенсаторных реакций. Они отличаются четкими временными рамками и сохранным механизмом саморегуляции. Нейроиммунохимические и биохимические показатели этих реакций могут рассматриваться не только как маркеры сохранности реакции компенсации, но и как предикторы благоприятного функционального исхода инсульта к 1 и 3 месяцам заболевания.

2. В остром периоде инсульта нарушение восстановления неврологических функций патогенетически связано со снижением или исчезновением компенсаторных гуморальных реакций. Предикторами неблагоприятного прогноза восстановления неврологических функций являются как антигенспецифические (к белкам астроглии ОБ АР, 81006), так и неспецифические (поликлональное повышение аутоантител к белкам-нейроантигенам N0?, МР 65, СБ АР, 81006) аутоиммунные реакции, а также снижение активности моноаминоксидазы тромбоцитов и функциональной активности альбумина сыворотки крови.

3. Нарушение восстановления неврологических функций, как в остром, так и в восстановительном периодах заболевания, патогенетически обусловлено формированием синдрома метаболической неспецифической эндогенной интоксикации, что обосновывает целесообразность коррекции тактики лечения больных ишемическим инсультом.

4. В восстановительном периоде инсульта особенности нарушения неврологических функций, такие как синдром деменции, эпилептические приступы, выраженный очаговый моторный и сенсорный дефицит, связаны с характерным для каждого нарушения изменением уровня естественных аутоантител к определенному паттерну белков-нейро-антигенов (N0?, МР 65, ОБ АР, 81006).

5. Восстановление неврологических функций в остром и восстановительном периодах инсульта сопряжены с разнонаправленным, характерным для каждого периода, изменением гуморальных нейроспецифических и неспецифических защитно-компенсаторных реакций, что необходимо учитывать при выборе тактики лечения.

Личное участие автора в исследовании. Автором предложена концепция работы и составлен план ее выполнения. Лично проведено клиническое обследование и тестирование по различным шкалам 265 больных ишемическим инсультом. Самостоятельно проведены оценка первичных данных клинического и клинико-лабораторного исследования, а также статистическая обработка и анализ полученных результатов. На основе проведенного анализа автором лично сформулированы выводы и основные положения, выносимые на защиту.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практическую работу неврологических отделений ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова г. Москвы и неврологических отделений Центра патологии речи и нейрореабилитации Департамента Здравоохранения г. Москвы. Материалы диссертации включены в тематику лекций и практических занятий для студентов, клинических ординаторов и врачей-неврологов на кафедре неврологии и нейрохирургии Лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и рекомендованы к защите на научной конференции кафедры неврологии и нейрохирургии Лечебного факультета и НИЛ «Сосудистые заболевания головного мозга» РГМУ им. Н.И. Пирогова. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на VIII, X, XVT Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2001 - 2003; 2009);

VIII и IX Всероссийских съездах неврологов (Казань, 2001; Ярославль, 2006); I Российском международном конгрессе «Цереброваскулярная патология и инсульт» (Москва, 2003); III Int. Conf. of Vascular Dementia (Praga, Oct. 2003); 1-й Московской Международной конференции «Естественный аутоиммунитет в норме и патологии» (Москва, 2005); I Международном конгрессе «Нейрореабилитация-2009» (Москва, 2009); XIV и XV съездах психиатров России (Москва, 2005; 2010).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 49 работ, в том числе 17 работ - в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации научных исследований, включая два патента на изобретения.

Выводы

1. В остром периоде ишемического инсульта регресс неврологической симптоматики больных и благоприятный функциональный исход к 1 и 3 месяцам заболевания патогенетически связаны с активацией защитно-компенсаторных (нейроспецифических и неспецифических) гуморальных реакций на первой неделе заболевания. Эти реакции включают: селективную кратковременную активацию и быструю нормализацию гуморального— ответа—естественного—иммунитета— оцениваемого- по~ уровню аутоантител к мозгоспецифическиму белку астроглии (вРАР) и фактору роста нервов (N0?) в сыворотке крови, а также повышение активности моноаминоксидазы тромбоцитов (р < 0,0001) и связывающей способности альбумина сыворотки крови (р < 0,0003).

2. Предикторами благоприятного функционального ихода заболевания на 1 и 3 месяцы являются: повышение сывороточного содержания первичных антигензависимых аутоантител к фактору роста нервов на 7 сутки и активности моноаминоксидазы тромбоцитов на 5 сутки заболевания.

3. Нарушение восстановления неврологических функций к 1 и 3 месяцам заболевания у больных ишемическим инсультом патогенетически связано с декомпенсацией нейроспецифических и неспецифических защитно-компенсаторных гуморальных реакций в остром периоде.

4. Декомпенсация нейроспецифических и неспецифических защитно-компенсаторных гуморальных реакций приводит к формированию ряда патохимических изменений: длительному повышению уровня ауто-антител к мозгоспецифическим белкам астроглии (ОБАР; Б1006), снижению активности моноаминоксидазы тромбоцитов и появлению синдрома неспецифической метаболической эндогенной интоксикации.

5. В остром периоде ишемического инсульта у 40% больных выявлен синдром метаболической эндогенной интоксикации, ухудшающий прогноз восстановления неврологических функций к 1 месяцу заболевания. Биохимическими признаками этого синдрома являются повышение концентрации молекул средней массы (р < 0,0004) и малонового диальдегида (р < 0,01), а также снижение связывающей способности альбумина сыворотки крови (р < 0,0003).

6. В остром периоде ишемического инсульта снижение эффективной концентрации альбумина сыворотки крови на 5 сутки и повышение уровня первичных (антигензависимых) аутоантител к мозгоспеци-фическим белкам астроглии (ОБ АР, 81006) на 14 сутки имеют неблагоприятное прогностическое значение для восстановления неврологических функций к 1 месяцу заболевания.

7. В восстановительном периоде ишемического инсульта у 67% больных выявлен синдром метаболической эндогенной интоксикации, патогенетически связанный с ухудшением восстановления неврологических функций. Биохимическими признаками этого синдрома являются повышение моноаминоксидазы тромбоцитов (р < 0,0001) и семикар-базид-чувствительной аминоксидазы сыворотки крови (р < 0,01), а также уменьшение резерва связывания альбумина сыворотки крови (р < 0,001).

8. Формирование поздних эпилептических приступов у больных, перенесших ишемический инсульт, выявлено в 12% случаев. Длительность постинсультной эпилепсии и увеличение количества эпилептических приступов в анамнезе больных ассоциируются с повышением уровня естественных первичных (антигензависимых) аутоантител к фактору роста нервов КОБ (р < 0,0001) и к кислому фибриллярному белку астроглии ОРАР (р < 0,03), что свидетельствует об участии нейроиммунных механизмов в процессах аберрантной нейропластичности при постинсультной эпилепсии.

9. Формирование синдрома деменции на 6 месяц заболевания у больных, перенесших ишемический инсульт, выявлено в 8% случаев. Выраженность когнитивного дефицита при постинсультной деменции патогенетически связана с уменьшением уровня естественных аутоанти-тел к двум нейроспецифическим белкам: нейрональному белку семейст-ва~интегриновМР 65 (р < 0,0001) и белку 81006 (р < 0,00005). Предиктором постинсультной деменции на 6 месяц инсульта является снижение уровня аутоантител к белку МР 65 на 3 месяц заболевания (р < 0,0001).

10. В позднем восстановительном периоде заболевания тяжелый очаговый неврологический дефицит (преимущественно моторный и сенсорный) патогенетически связан с уменьшением уровня естественных аутоантител к фактору роста нервов ЫОР (р < 0,02), что свидетельствует о регуляторной роли этих аутоантител в процессах репаративной нейропластичности.

Практические рекомендации

1. В остром периоде ишемического инсульта для уточнения прогноза заболевания и коррекции тактики лечения наряду с данными клинико-инструментального мониторинга целесообразно включить в алгоритм обследования больных определение в сыворотке крови уровня естественных аутоантител к белку астроглии (ОРАР), фактору роста нервов (N0?), а также функциональной активности альбумина (ЭКА, РСА) и активности МАО тромбоцитов.

2. В острейшем периоде ишемического инсульта не рекомендуется назначать группу препаратов ингибиторов МАО, так как повышение МАО является защитно-компенсаторной реакцией и улучшает прогноз восстановления нарушенных функций.

3. Больным ишемическим инсультом с тяжелым очаговым неврологическим дефицитом к 21 суткам (включающим нарушение ВКФ, моторный и сенсорный дефицит) рекомендуется динамическое наблюдения за состоянием высших корковых функций для исключения формирования синдрома деменции.

4. У больных ишемическим инсультом с тяжелым очаговым неврологическим дефицитом и/или умеренными когнитивными нарушениями сосудистого генеза целесообразно определение уровня естественных аутоантител к мембранному нейрональному белку (МР 65) на 3 месяц ишемического инсульта для определения риска постинсультной деменции и раннего назначения патогенетической терапии.

5. В восстановительном периоде инсульта для коррекции тактики лечения целесообразно включение в алгоритм обследования больных определение активности МАО тромбоцитов, функциональной активности альбумина (ЭКА, РСА) и CAO сыворотки крови.

6. В восстановительном периоде инсульта больным, у которых наблюдается снижение акцепторной способности и общей концентрации альбумина, а также повышение активности МАО, должна быть проведена патогенетическая терапия и скорректирован комплекс нейрореабилитационных мероприятий.

7. В позднем восстановительном периоде инсульта у больных с тяжелым очаговым моторным и сенсорным дефицитом рекомендуется проводить курсы иммуномодулирующей терапии.