Автореферат и диссертация по медицине (14.01.22) на тему:Динамика изменений аксиального скелета по данным магнитно-резонансной томографии на фоне противовоспалительной терапии при анкилозирующем спондилите

На правах рукописи 005052379

ТЮХОВА Екатерина Юрьевна

ДИНАМИКА ИЗМЕНЕНИЙ АКСИАЛЬНОГО СКЕЛЕТА ПО ДАННЫМ МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНОЙ ТОМОГРАФИИ НА ФОНЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ АНКИЛОЗИРУЮЩЕМ СПОНДИЛИТЕ

14.01.22 - ревматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 8 АПР ¿013

Москва - 2013

005052379

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт ревматологии» Российской академии медицинских наук

Научный руководитель:

доктор медицинских наук

Смирнов Александр Викторович

Официальные оппоненты:

Алексеева Людмила Ивановна, доктор медицинский наук, заведующая отделом метаболических заболеваний костей и суставов с центром профилактики остеопороза Министерства здравоохранения Российской Федерации Федерального государственного бюджетного учреждения «Научно-исследовательский институт ревматологии» Российской академии медицинских наук

Бадокин Владимир Васильевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедры ревматологии Государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия Последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится 12 апреля 2013 года в 13.00 на заседании диссертационного совета Д.001.018.01 при ФГБУ «НИИР» РАМН (115522, Москва, Каширское шоссе, 34А)

С диссертацией можно ознакомиться в медицинской библиотеке ФГБУ «НИИР» РАМН (115522, Москва, Каширское шоссе, 34А)

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

Дыдыкина И.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Магнитно-резонансной томография (МРТ) является уникальным исследованием в способности выявлять воспалительные и ранние поствоспалительные изменения костной ткани у больных анкилозирующим спондилитом (АС). Результаты многочисленных исследований по визуализации воспаления в позвоночнике и крестцово-подвздошных суставах (КПС) при АС показали высокую информативность этого метода как для ранней диагностики, так и для оценки эффективности терапии ингибиторами фактора некроза опухоли альфа (ФНОа). В 2009 году Международное общество по изучению спондилоартритов (Assessment international SpondyloArthritis Society, ASAS) предложило включить МРТ сакроилиит в критерии диагноза аксиального спондилоартрита (раннего АС) наравне с рентгенологическими признаками сакроилиита, и для лучшего выявления воспалительного отека костной ткани рекомендовало использовать высокопольную МРТ (> 1,0 Тесла) [Sieper J., 2009]. При изучении частоты и локализации воспалительных изменений (ВИ) в позвоночнике по данным МРТ было установлено, что у больных АС с воспалительными болями в спине МРТ-признаки спондилита в наиболее болезненном отделе позвоночника выявляются в 89% случаев [Бочкова А.Г., 2008].

Ингибиторы ФНОа эффективны в отношении всех основных проявлений АС - сакроилиита, спондилита, периферического артрита и энтезита. Препараты этой группы характеризуются быстрым началом лечебного действия и способностью вызывать значительное улучшение у большинства больных [Сигидин Я.А., 2007; Baraliakos X., 2005; Braun J., 2003].

Первым исследованием, в котором у больных АС кроме клинических показателей эффективности анализировалась динамика МРТ-ВИ во всех отделах позвоночника исходно и после 3-х инфузий инфликсимаба 5мг/кг была работа Braun J. и соавт. в 2003г. При проведении этого исследования для количественной оценки отека костного мозга в позвоночнике впервые был разработан специальный метод счета ВИ - ASspiMRI-a (Ankylosing Spondylitis spine MRI scoring system "activity"). Подсчет ВИ исходно и после проведения 3-х инфузий инфликсимаба показал достоверное их уменьшение по сравнению с плацебо и еще более значимое снижение через 1 и 2 года терапии [Braun J., 2003 и 2006]. Похожие результаты были получены на фоне терапии этанерцептом и адалимумабом [Brandt J.,2003; Haibel Н., 2006]. Также показано, что ингибиторы ФНОа высоко эффективны в отношении купирования МРТ-сакроилиита у пациентов с ранним аксиальным спондилоартритом [Barkham N., 2009; Haibel Н., 2008]. В России имеется одно исследование по изучению эффективности адалимумаба при АС, в котором у 7 пациентов через 12 недель лечения наблюдалось достоверное уменьшение ВИ в позвоночнике и/или КПС по данным МРТ [Бочкова А.Г., 2010].

Влияние нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) на динамику ВИ позвоночника и КПС не изучалось, несмотря на то, что в

нескольких наблюдениях доказана способность НПВП замедлять рентгенологическое прогрессирование у больных AC [Boersma J., 1976; Wanders А., 2005]. Высокая эффективность НПВП в отношении воспалительной боли не исключает их способности оказывать не только симптоматическое действие, но и снижать число ВИ по данным МРТ. Во всех исследованиях, посвященных использованию ингибиторов ФНОа у больных АС, сравнение динамики МРТ изменений проводилось с группами плацебо, пациенты которых, по-видимому, принимали разные НПВП по требованию. Однако в статьях по описанию этих клинических испытаний данные о названиях и дозах принимаемых НПВП не приводятся. В недавнем и пока единственном исследовании Jarrett S. и соавт., было изучено влияние эторикоксиба 90 мг/сут на клинические проявления и МРТ-признаки воспаления позвоночника у 22 больных с активным АС. У 40% больных закончивших 6-недельное лечение эторикоксибом значительно снизилась активность заболевания, при этом число ВИ уменьшилось на 21,6% [Jarrett S., 2009]. Таким образом, на основании этого небольшого исследования можно думать, что НПВП, и в частности эторикоксиб, способны уменьшать воспалительный отек в структурах позвонков. Учитывая, что у большинства больных АС, НПВП являются препаратами первой линии, уточнение их эффекта на выраженность воспаления по данным МРТ представляется весьма актуальным.

Таким образом, в настоящее время не достаточно изучена возможность низкопольной МРТ выявлять ВИ позвоночника и КПС, не изучено влияние НПВП на клиническую активность и выраженность МРТ-воспаления аксиального скелета. До настоящего времени не проводилось отечественных исследований по изучению влияния ингибиторов ФНОа на МРТ воспалительные изменения при АС.

Автор выражает благодарность д.м.н., профессору, заведующему отделом медико-социальных исследований ФГБУ «НИИР» РАМН Эрдесу Шандору Федоровичу за помощь в проведении исследования.

Цель работы

Изучить влияние ингибиторов ФНОа и НПВП на клиническую активность и динамику воспалительных изменений позвоночника и крестцово-подвздошных суставов с использованием низкопольной МРТ при анкилозирующем спондилите.

Задачи исследования

1. Оценить клиническую эффективность НПВП и ингибиторов ФНОа при анкилозирующем спондилите

2. Проанализировать возможности низкопольной МРТ в визуализации воспалительных изменений крестцово-подвздошных суставов

3. Проанализировать влияние ингибиторов ФНОа и НПВП на выраженность воспалительных изменений позвоночника по данным МРТ методом ш-ASspiMRI-a через 12 и 52 недели терапии

4. Проанализировать влияние ингибиторов ФНОа и НПВП на выраженность воспалительных изменений крестцово-подвздошных суставов по данным МРТ методом Leeds через 12 и 52 недели терапии

5. Провести корреляцию уровня боли и количества воспалительных изменений по данным МРТ в исследуемом отделе позвоночника

Научная новизна

1. Впервые оценена клиническая эффективность регулярного длительного приема НПВП

2. Впервые проведен анализ влияния регулярного приема НПВП на количество воспалительных изменений позвоночника и крестцово-подвздошных суставов по данным низкопольной МРТ

3. Впервые в России получены сведения о влиянии ингибиторов ФНОа на воспалительные изменения позвоночника и крестцово-подвздошных суставов количественным методом по данным низкопольной МРТ при анкилозирующем спондилите

Практическая значимость

1. Полученные результаты дают основание рекомендовать МРТ-исследование позвоночника и крестцово-подвздошных суставов в качестве объективного показателя при решении вопроса о назначении противовоспалительной терапии и метода, позволяющего мониторировать эффективность проводимого лечения при анкилозирующем спондилите

2. Хорошая переносимость и эффективность терапии НПВП позволяет рекомендовать их к длительному применению у больных анкилозирующим спондилитом.

3. Низкопольная МРТ может быть рекомендована для визуализации воспалительных изменений у больных анкилозирующим спондилитом

Положения, выносимые на защиту

1. Лечение ингибиторами ФНОа значительно снижает клинико-лабораторную активность заболевания и уменьшает выраженность воспалительных изменений в позвоночнике и крестцово-подвздошных суставах по данным МРТ у пациентов, резистентных к терапии НПВП

2. Длительная систематическая терапия НПВП у 46% пациентов с аксиальным анкилозирующим спондилитом снижает клинико-лабораторную активность заболевания и уменьшает выраженность воспалительных изменений в позвоночнике и крестцово-подвздошных суставах по данным МРТ

3. Для объективной оценки количества воспалительных изменений позвоночника и крестцово-подвздошных суставов по данным МРТ возможно использовать методы счета ш-ASspiMRI-a для позвоночника и метод Leeds для крестцово-подвздошных суставов

Конкретное участие автора в получении научных результатов

Автором был проведен анализ литературных данных, посвященных исследуемой проблеме. В соответствии с целью работы совместно с научным руководителем определены задачи, выбраны оптимальные методы для проведения научной работы. Автор освоил современные методы счета МРТ

воспалительных изменений в позвоночнике и крестцово-подвздошных суставах, осуществлял набор пациентов в соответствии с критериями включения и исключения, клинический осмотр, анализ лабораторных, рентгенологических и МРТ данных пациентов в соответствии с планом исследования. Осуществлял динамическое наблюдение пациентов в запланированные сроки исследования. Автором была разработана специальная электронная база для хранения, накопления и использования данных; выполнена статистическая обработка материала. Полученные материалы были обобщены, проанализированы и обсуждены, на основании их сформулированы выводы и практические рекомендации, которые были внедрены в практику.

Научные положения, выводы и рекомендации, сформулированные в диссертации, обоснованы достаточным объемом исследуемого материала, проведением тщательного клинического и статистического анализа полученных результатов.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в практику ФГБУ «НИИР» РАМН, используются для диагностики, оценки активности заболевания и мониторирования проводимого лечения.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе 3 статьи, опубликованные в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ для публикаций основных результатов диссертационных исследований, и 10 тезисов, 4 из которых в иностранной печати.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на II Всероссийском конгрессе ревматологов России, Ярославль, 2011г., на VII Всероссийской конференции «Ревматология в реальной клинической практике», Владимир, 2012г., Европейском конгрессе «EULAR 2012» (Германия, Берлин), VIII Международном конгрессе по Спондилоартритам, Гент, 2012г.

Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого Совета ФГБУ «НИИР» РАМН 26 июня 2012 года.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением клинической характеристики пациентов, используемых методов исследования, собственных результатов исследования, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 15 отечественных и 98 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 21 таблицами, 21 рисунком, 3 схемами и 4 примерами.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и методы исследования

В открытое исследование по изучению влияния ингибиторов ФНОа и НПВП на клинические параметры и ВИ позвоночника и КПС по данным МРТ были включены 67 пациентов с диагнозом АС (согласно модифицированным Нью-Йоркским критериям 1984 г.), последовательно обращавшихся в институт ревматологии за период с 2009 по 2012 гг. Среди включенных в исследование больных преобладали мужчины - 77,6%. Средний возраст больных был 31 (23-64) год (медиана (мин - макс)) и средняя длительность заболевания на момент включения в исследование была 10 лет (1-39).

К началу исследования двусторонний сакроилиит по данным рентгенографии таза 2 стадии по BASRI имели 11 (16,4%) больных, 3 стадии - 44 (65,7%) больных, 4 стадии (анкилоз) - 12 (17,9%) больных. У 42 (62,7%) пациентов имелись синдесмофиты в поясничном или шейном отделах позвоночника, из них у 2-х пациентов множественные синдесмофиты в обоих отделах позвоночника. HLA В27 антиген имели 62 (92,5%) пациента. Периферический артрит (не более 2-х суставов) выявлен у 15 (22,4%) больных, клинически значимые энтезиты (не более 2-х областей) - у 3 (4,5%) больных, ограниченная форма псориаза - у 3 (4,5%) больных, иридоциклит в анамнезе - у 2 (3%) больных. Таким образом, среди больных преобладали мужчины среднего возраста положительные по HLA В27 антигену с аксиальным вариантом течения АС и длительностью заболевания около 10 лет.

Согласно цели исследования все пациенты в зависимости от назначенной терапии были разделены на 2 группы (с показаниями к лечению ингибиторами ФНОа или НПВП).

В 1-ю группу было включено 32 пациента с неэффективностью систематического длительного приема НПВП и наличием показаний для назначения ингибиторов ФНОа [Braun J, 2006]. Исходя из наличия коморбидных заболеваний и возможности продолжения выбранной терапии, этим больным назначались следующие препараты: инфликсимаб 3 мг/кг (п=15), инфликсимаб 5 мг/кг (п=1), адалимумаб 40 мг 1 раз в 2 недели (п=12), этанерцепт 50мг 1 раз в неделю (п=4). Во время лечения ингибиторами ФНОа больным разрешалось принимать НПВП по требованию.

Во 2-ю группу было включено 35 пациентов с АС, которые за все время болезни не принимали регулярно НПВП. Всем пациентам этой группы диагноз АС был поставлен впервые в ФГБУ «НИИР» РАМН. Пациентам были назначены следующие препараты: индометацин 150 мг/сут (п=5), диклофенак 150 мг/сут (п=19), эторикоксиб 90 мг/сут (п=1), нимесулид 200 мг/сут (п=6), мелоксикам 15 мг/сут (п=4). При неудовлетворительной переносимости исходно выбранного препарата производилась замена на другой НПВП в эквивалентной дозе.

Представленные группы больных не различались по основным демографическим и клиническим показателям, кроме количества больных с наличием периферического артрита и энтезита, которые были выше в группе больных, получавших ингибиторы ФНОа. Несмотря на то, что длительность АС и

активность по индексу BASDAI достоверно не различались в группах, 4 стадия сакроилиита по BASRI наблюдалась достоверно чаще в группе ингибиторов ФНОа; также функциональный индекс BASFI, индекс активности ASDAS, количество ВИ в позвоночнике по данным МРТ были достоверно больше у пациентов с показаниями к ингибиторам ФНОа. А число больных с ВИ в КПС и медиана счета Leeds были достоверно выше у больных, не принимавших до исследования НПВП (таблица 1). Полученные различия свидетельствуют о том, что пациенты, которым впервые назначались НПВП, имели более раннюю стадию АС.

Таблица 1

Общая исходная характеристика пациентов по группам __

Показатели: ИнгФНОа п=32 НПВП п=35 р**

Муж, п (%) 24 (75%) 28 (80%) 0,84

Возраст больных, годы* 30,5 Г27-40,5] 33,0 [28-38] 0,91

Длительность болезни, годы* 10,0 [6-14] 10,0 [5-12] 0,14

HLA В27 (+), п (%) 28 (87,5%) 34 (97,1%) 0,14

Число больных с артритом и клинически значимым энтезитом, п (%) 11 (34,4%) 4(11,4%) 0,027

Число больных с сакроилиитом 4 стадии, п (%) 9 (28%) 3 (8,5%) 0,04

Число больных с синдесмофитами, п (%) 22 (69%) 20 (57%) 0,31

СОЭ мм/ч West* 25,5 [12,5-421 20,0 [10-32] 0,18

СРБ мг/л* 24,8 [15-39,5] 21,5[8,6-35,5] 0,30

BASDAI (ЧРШ)* 5,3 [4,4-6,5] 5,2 [3,1-5,91 0,23

BASFI (ЧРШ)* 4,5 [2,6-6,0] 2,6 [1,3-4,4] 0,005

BASMI (0-10)* 3,8 [2,4-4,7] 2,8 Г2,0-4,0] 0,12

ASDAS * 3,7 [3,5-4,5] 3,3 [2,7-4,0] 0,004

Боль в исследуемом отделе позвоночника (ЧРШ)* 6,0 [5,0-7,0] 5,0 [3,0-7,0] 0,15

Глобальная оценка активности пациентом (ЧРШ)* 5,0 [5,0-7,0] 5,0 [4,0-7,0] 0,75

Число больных с ВИ в позвоночнике, п (%) 30 (93,7%) 28 (80%) 0,12

Медиана индекса m-ASspiMRI-a* 5,0 [3,0-6,0] 3,0 Г2,0-4,0] 0,0007

Число больных с ВИ в КПС, п (%) 8 (34,7%) из 23 22 (62,8%) из 32 0,003

Медиана счета Leeds* 0,0 [0-2,0] 3,0 [0-4,5] 0,0005

Число больных с клиническим кокситом, п (%) 16(50%) 12 (34,3%) 0,19

Число больных с МРТ ВИ в тазобедренных суставах, п (%) 9 (56%) 5 (41,6%) 0,47

BASDAI > 4,0, п(%) 29 (90,6%) 24 (68,5%) 0,03

ASDAS > 2,1, п(%) 31 (97%) 31 (88,5%) 0,12

п - число больных. 'Приведены медиана, [25-75 перцентили. **р - значимость различий

между всеми больными, включенными в исследование (и-тест Мзнна-Уитни).

Всем больным исходно, через 12 и 52 недели проводилось клиническое, лабораторное и инструментальное обследование.

I. Клиническое обследование включало в себя измерение позвоночных индексов: тест Шобера, боковые сгибания в поясничном отделе позвоночника,

экскурсия грудной клетки, расстояние козелок-стена, ротация в шейном отделе позвоночника, максимальное расстояние между лодыжками. У каждого пациента путем тщательного расспроса уточнялась доза и регулярность приема НПВП до включения в исследование и во время исследования к 12 и 52 неделям терапии. На основании полученных данных высчитывался индекс приема НПВП. Этот индекс учитывает как дозу, так и длительность приема НПВП в течение определенного периода. Согласно этому индексу сначала вычисляется эквивалентная доза НПВП от 0 до 100: 0 - не было приема, а за 100 принимается 150 мг диклофенака (или 1000 мг напроксена, 200 мг ацеклофенака, 400 мг целекоксиба, 600 мг этодолака, 90 мг эторикоксиба, 200 мг флубипрофена, 2400 мг ибупрофена, 150 мг индометацина, 200 мг кетопрофена, 15 мг мелоксикама, 400 мг фенилбутазона, 20 мг пироксикама, 20 мг теноксикама). Затем вычисляется длительность приема - или доля дней приема НПВП в указанной дозе в течение периода времени, представляющего интерес. В нашем случае 84 дня (12 недель) и 364 дня (52 недели). Вычисление производится путем умножения эквивалентной дозы на долю дней приема НПВП [Dougados M., 2011]. Например: пациент принимал 90мг эторикоксиба через день в течение 12 недель (84 дня) и мы хотим рассчитать индекс приема НПВП за этот период. Индекс приема НПВП = 100 (эквивалентная доза) х 0,5 (42 дня приема разделить на 84 дня периода наблюдения) = 50.

Для оценки клинической активности заболевания использовался опросник BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) [Garrett S., 1994], при получении значения > 4,0 активность заболевания расценивается как высокая, ниже данного значения - низкая; показатель активности заболевания ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) [Van der Heijde D., 2009], ASDAS <1.2 соответствует низкой активности, ASDAS >1.2 но <2.1 - умеренной активности, ASDAS >2.1 но < 3.5 - высокой активности и ASDAS >3.5 - очень высокой активности [Machado Р., 2011]. Также пациенты оценивали уровень боли в каждом отделе позвоночника и глобальную оценку активности заболевания (по ЧРШ). Для оценки функциональной активности пациентами заполнялся опросник BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) [Calin A., 1994]. Для определения степени подвижности позвоночника высчитывался индекс BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index) [Jones S., 1995].

II. Лабораторное обследование включало скрининговые клинические анализы крови и мочи, биохимический анализ крови. Исследования проводились унифицированными методами в биохимической лаборатории ФГБУ «НИИР» РАМН (заведующая - к.б.н. Кашникова JI.H.). Измерение уровня сывороточного С-реактивного белка (СРБ) проводилось высокочувствительным иммунонефелометрическим методом с латексным усилением на анализаторе BN ProSpec («Siemens», Германия) в лаборатории клинической иммунологии (руководитель - д.м.н. Александрова E.H.). Нормальное значение < 5 мг/л. Определение HLA-B27 (Human Leucocyte Antigen В27) проводилось стандартным микролимфоцитотоксическим методом с использованием антисывороток к группе «B7-cross реагирующих» антигенов, включая HLA-B7, В13, В22, В27, В40 (Санкт-

Петербург, ЗАО «Гисанс»), к.м.н. Гусевой И.А. в лаборатории генетики (руководитель - д.м.н., профессор Мякоткин В.А.).

III. Инструментальное обследование. Всем больным, включенным в исследование, до начала исследования проводилась обзорная рентгенография костей таза для установления стадии сакроилиита. Рентгенологические изменения в КПС и тазобедренных суставах оценивались с помощью индекса BASRI (Bath Ankylosing Spondylitis Roentgenologic Index) [Calin A., 1999]. Также исходно проводилась оценка рентгенографии поясничного и шейного отделов позвоночника в боковых проекциях для уточнения наличия синдесмофитов.

Магнитно-резонансная томография проводилась на аппарате Signa Exite (General Electrics, Германия) с напряженностью магнитного поля 0,35 Тесла, матрицей 288x192, в режимах Т1 и Т2 STIR. Воспалительными считались изменения, которые характеризовались повышенной интенсивностью МР-сигнала в режиме Т2 STIR (отек костного мозга) [Baraliakos X., 2005]. Последовательность Т1 использовалась для подтверждения ВИ, выявленных в Т2 STIR (ОКМ в Т1 выглядит как сигнал низкой интенсивности).

Всем пациентам исходно, через 12 и 52 недели проводилась МРТ позвоночника. Шейный, грудной и пояснично-крестцовый отделы позвоночника исследовались отдельно, у 11 (16,4%) больных проведена МРТ 2-х отделов позвоночника. Выбор исследуемого отдела позвоночника проводился на основании преимущественной локализации болей. МРТ позвоночника проводилась в сагиттальных проекциях, количество выполняемых сканограмм составляло 6, толщина срезов 4 мм. Для подсчета ВИ в телах позвонков использовался Берлинский метод - m-ASspiMRI-a [Braun J.,2006]. В связи с тем, что мы проводили МРТ наиболее болезненного отдела позвоночника, а не всего позвоночного столба, данный метод был нами модифицирован: в шейном отделе позвоночника (C2-Thl, 6 позвоночных единиц (ПЕ)) счет составил 0-18, в грудном отделе (C7-L1, 13 ПЕ) - 0-39, в поясничном (Thl2-Sl, 6 ПЕ) - 0-18.

МРТ КПС проводилась больным с 2-3 стадией сакроилиита и/или болями в нижней части спины (области ягодиц) на момент включения в исследование. Пациентам с полным анкилозом КПС и отсутствием болей в нижней части спины МРТ КПС не проводилась. МРТ КПС проводили в полукоронарной плоскости с толщиной срезов 4 мм, выполнялось 6 сканограмм. Счет ВИ в КПС осуществлялся Лидским методом [Marzo-Ortega H., 2001]. МРТ тазобедренных суставов проводилась больным с клиническими признаками поражения тазобедренных суставов: боль в покое или при пассивных движениях > 3,0 по ЧРШ и/или ограничение движения (максимальное расстояние между лодыжками < 100 см). МРТ тазобедренных суставов проводилась в коронарных проекциях с толщиной срезов 4 мм в количестве 6 сканограмм. Вычислялось количество тазобедренных суставов с наличием отека костного мозга в вертлужных впадинах и/или головках бедренных костей. Каких-либо систем счета ВИ в тазобедренных суставах на настоящий момент не создано.

Все инструментальные исследования проводились в лаборатории лучевой диагностики (заведующий - д.м.н. Смирнов A.B.).

С целью сравнения возможностей низкопольной (0,35 Тесла) и рекомендуемой ASAS высокопольной (> 1,0 Тесла) МРТ для выявления активного сакроилиита при АС пяти пациентам, участвующим в исследовании, одновременно исходно проведена МРТ КПС на аппарате Magnetom Vision (Siemens, Германия) в Научном центре неврологии РАМН, с мощностью магнитного поля 1,5 Тесла, с матрицей 512x512, в режимах Т1 и Т2 STIR fSieper J.,2009]. Сравнительная оценка МРТ ВИ в КПС у этих 5 пациентов, полученных одновременно на 0,35Т и 1,5Т томографах, производилась путем обсуждения совместно тремя специалистами (Левшаковой A.B., Смирновым A.B., Тюховой Е.Ю. (Л.А.В, С.А.В., Т.Е.Ю.)).

Количественная оценка МРТ позвоночника проводилась независимо двумя исследователями (С.А.В. и Т.Е.Ю.), один из которых (C.A.B.) не был осведомлен о номере визита и лечении. После первого просмотра проводилось обсуждение расхождений в количестве ВИ. Итоговая оценка количества ВИ для каждого отдела позвоночника в случае расхождения в счете на ± 1 единицу осуществлялась путем учета мнения независимого исследователя (С.А.В.), а в случае расхождения в счете на ±2 единицы и более - путем выбора среднего арифметического значения. Для оценки степени согласованности использовалась каппа-статистика [Петри А., 2003]. Результаты оценки каждого исследователя сравнивались с итоговой оценкой. Степень согласованности считалась удовлетворительной, если величина каппа составляла 0,21-0,40, средней - 0,410,60, хорошей - 0,60-0,80 и очень хорошей - > 0,81. Количественная оценка ВИ в КПС и подсчет тазобедренных суставов с наличием отека костного мозга производились совместно путем обсуждения 2-мя специалистами (C.A.B, и Т.Е.Ю.).

Основным критерием эффективности по данным МРТ было количество пациентов с 50% уменьшением ВИ в позвоночнике и КПС к 12 и 52 неделям терапии. Дополнительным критерием эффективности было количество пациентов с полным отсутствием ВИ в исследуемом отделе позвоночника и в КПС к 12 и 52 неделям. Основным критерием клинической эффективности считалась частота достижения частичной ремиссии по критериям ASAS [Anderson J.,2001] к 12 и 52 неделям терапии.

Оценка переносимости и безопасности терапии.

Безопасность НПВП и ингибиторов ФНОа оценивалась путем учета нежелательных явлений. С этой целью регулярно проводились исследование клинического и биохимического анализов крови, общего анализа мочи, каждые 6 месяцев проводились проба Машу, рентгенография органов грудной клетки. Для профилактики нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта всем больным, принимавшим стандартные НПВП (диклофенак, индометацин), назначался омепразол 20-40 мг/сут. В случае появления жалоб со стороны желудочно-кишечного тракта проводилась эзофагогастродуоденоскопия.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась на персональном компьютере с использованием пакета программ «Statistica 6.0» (StatSoft.Inc., США). Анализ эффективности лечения в обеих группах пациентов производился отдельно к 12 неделе и к 52 неделе, для более точного

статистического анализа оценивались только те пациенты, которые завершили 12 и 52 недели терапии («per protocol»). Для характеристики 2-х лечебных групп вычислялись медиана, 25-75 перцентили. Для оценки достоверности различий количественных показателей в отдельных лечебных группах применялся U-тест Манна-Уитни. Значимость динамики анализировавшихся показателей в каждой группе определялась с помощью критерия Уилкоксона. Для оценки достоверности различий частоты признаков использовался критерий Фишера (%2). Для определения корреляции уровня боли в позвоночнике с количеством ВИ использовался коэффициент корреляции Пирсона. Достоверными считались различия при р < 0,05. Для оценки степени согласованности двух исследователей МРТ ВИ использовалась каппа-статистика.

Результаты исследования

За все время исследования двумя специалистами (С.А.В. и Т.Е.Ю.) было оценено 219 отделов позвоночника. Сравнение заключений о количестве МРТ признаков ВИ в позвоночнике методом m-ASspiMRI-a, сделанных двумя специалистами, с итоговой оценкой показало хорошую сопоставимость результатов (величина каппа у С.А.В. составила 0,81, у Т.Е.Ю. - 0,70). Полное совпадение отмечалось при оценке 151 (68,9%) отдела позвоночника, расхождения - при оценке 68 (31,1%). При этом непринципиальное расхождение, почти полное совпадение, (изменение в счете на ± 1 единицу) отмечалось при оценке 38 (17,3%) отделов из 219. Принципиальное расхождение (изменение в счете на ±2 единицы и более) отмечалось в 30 (13,7%) отделах позвоночников из 219. Таким образом, полное или почти полное совпадение отмечалось в оценке 189 (86,3%) отделов позвоночников.

Сравнение МРТ КПС по данным низко- и высокопольной МРТ.

При сравнении КПС по данным низко- и высокопольной МРТ у 3-х из 5 пациентов были выявлены сопоставимые по количественной характеристике (счет Leeds) зоны отека костного мозга (ОКМ) в КПС на обоих томографах. У 2-х пациентов с рентгенологическим сакроилиитом 3 стадии по BASRI были выявлены достоверные признаки жировой инфильтрации костного мозга без ВИ, четко определяемые на обоих томографах. Таким образом, на низкопольной МРТ можно выявлять сопоставимые по количественной характеристике ВИ в КПС.

Анализ эффективности ингибиторов ФНОа к 12 неделе

Эффективность терапии ингибиторами ФНОа через 12 недель оценена у всех 32 больных. Все пациенты регулярно получали препараты согласно принятым стандартам введения. Нежелательных явлений за этот период не наблюдалось. К 12 неделе терапии достоверно снизилась медиана индексов активности BASDAI и ASDAS, показателей СОЭ, СРБ, функциональных индексов BASFI и BASMI, боли в исследуемом отделе позвоночника, глобальной оценки активности заболевания пациентом (р<0,0001) (таблица 2).

Таблица 2

Результаты клинической эффективности терапии ингибиторами ФНОа к 12 неделе

Показатели: Исходно, п=32 Неделя 12, п=32 р**

СОЭ мм/ч West* 29,5 [12,5-421 6,3 Г4,5-121 0,000001

СРБ мг/л* 29,3 [15-39,51 9,8 [2,3-6,51 0,000004

BASDAI (ЧРШ)* 5,4 [4,4-6,5] 1,9 f 1,2-2,41 0,000001

BASFI (ЧРШ)* 4,4 Г2,6-6,0] 1,9 [0,4-2,41 0,000001

BASMI (0-10)* 3,8 [2,4-4,7] 2,9 [1,2-4,1] 0,000008

ASDAS* 3,8 [3,5-4,5] 1,6 [1,1-2,0] 0,000001

Боль в исследуемых отделах позвоночника (ЧРШ)* 5,6 [5,0-7,0] 2,4 [1,0-3,0] 0,000001

Глобальная оценка самочувствия пациентом (ЧРШ)* 5,6 [5,0-7,0] 2,3 [1,0-3,0] 0,000002

BASDAI > 4.0, п (%) 29 (90,6%) 1 (3%) <0,00001

ASDAS > 2.1, п(%) 31 (97%) 7 (22%) <0,00001

•Приведены медиана, [25-75] перцентили. **Критерий Уилкоксона.

Исходно высокая активность (BASDAI > 4,0) наблюдалась у 29 (90,6%) больных этой группы. К 12 неделе лечения высокий уровень BASDAI оставался только у 1 (3%) пациента (р<0,00001), у которого впоследствии нарастала вторичная неэффективность инфликсимаба Змг/кг. Исходно у 31 (97%) пациента был высокий и очень высокий уровень ASDAS (> 2,1), через 12 недель - только у 7 (22%) (р<0,00001) (таблица 2).

Анализ эффективности по критериям ASAS показал, что к 12 неделе лечения ингибиторами ФНОа все 32 (100%) пациента достигли улучшения ASAS 20%, 25 (78%) пациентов - ASAS 40%, 9 (28%) пациентов - критериев частичной ремиссии, 27 (84%) - 50% улучшения по индексу BASDAI.

MPT позвоночника была проведена всем 32 пациентам. ВИ выявлены у 30 (94%) из них. МРТ КПС проведена 23 пациентам, только у 8 (35%) из них выявлены ВИ. К 12 неделе терапии ингибиторами ФНОа у 8 (25%) пациентов ВИ в позвоночнике полностью исчезли (5 из них получали инфликсимаб 3 мг/кг, 2 адалимумаб, 1 этанерцепт), и ни у одного пациента не появились de novo; уменьшилась медиана счета m-ASspiMRI-a с 5,0 [3,0-6,0] до 1,0 [0-2], р=0,000002. Уменьшение ВИ в позвоночнике на 50% наблюдалось у 23 (76,6%) пациентов. В КПС ВИ исчезли у всех 8 пациентов, и ни у кого не появились вновь, медиана счета ВИ в КПС (Leeds) также достоверно уменьшилась с 1,0 [0-2,0] до 0 (р=0,011). Таким образом, через 12 недель лечения ингибиторами ФНОа полный регресс активного МРТ-сакроиилита наблюдался у 100% больных. Достоверного уменьшения количества больных с ВИ в тазобедренных суставах не было отмечено: с 9 (56%) до 5 (31%) пациентов (р=0,16). Новых ВИ в тазобедренных суставах не появилось (таблица 3).

Таблица 3

Влияние терапии ингибиторами ФНОа на МРТ ВИ аксиального скелета к 12 неделе___

Показатели: Исходно, п=32 Неделя 12, п=32 р**

Число больных с МРТ ВИ в позвоночнике, п (%) 30 (93,7%) 22 (68,7%) 0,011

Среднее значение индекса ш-ASspiMRI-a * 5,0 [3,0-6,0] 1,0 [0-2,0] 0,000002

Число больных с МРТ ВИ в КПС, п (%) 8 (34,7%) из 23 0 0,006

Среднее значение счета Leeds (0-24)* 1,0 [0-2,0] 0[0-0] 0,011

Число больных с МРТ ВИ в т/б суставах, п (%) 9 (56%) из 16 5 (31,2%) 0,16

*Приведены медиана, [25-75] перцентили. **Критерий Уилкоксона.

Таким образом, ингибиторы ФНОа через 12 недель терапии достоверно снижали клиническую активность AC (BASDAI р=0,000001; ASDAS р=0,000001), СОЭ (0,000004), СРБ (р=0,000001), медиану счета воспалительных изменений в наиболее болезненном отделе позвоночнике (m-ASspiMRI-a score р=0,000002) и КПС (Leed score р=0,011). Значимая положительная динамика количества ВИ в наиболее болезненном отделе позвоночника (50% улучшение) наблюдалось у 76,6% больных. Число больных с ВИ в позвоночнике уменьшилось к 12 неделе терапии на 25% (р=0,01), в КПС на 100% (р=0,006).

При сравнении влияния инфликсимаба (п=16) и адалимумаба (п=12) на ВИ в наиболее болезненном отделе позвоночника к 12 неделе получены сопоставимые результаты - достоверное уменьшение медианы счета ш-ASspiMRI-a (р < 0,005); в группе пациентов, получавших этанерцепт, счет ВИ также значительно уменьшился, но из-за немногочисленности группы (п=4) данные оказались недостоверны (р=0,067).

После 12 недель лечения ингибиторами ФНОа из исследования выбыли 9 пациентов: 8 - из-за отсутствия препарата для дальнейшей терапии, 1 - из-за развития вторичной неэффективности и постинфузионной аллергической реакции на инфликсимаб (3 мг/кг) на 30 неделе терапии. Таким образом, в группе ингибиторов ФНОа продолжили лечение 23 пациента.

Анализ эффективности НПВП к 12 неделе

Эффективность терапии НПВП к 12 неделе оценена у всех 35 пациентов. Индекс НПВП за этот период был равен 100. Серьезных нежелательных явлений не наблюдалось.

К 12 неделе терапии достоверно снизилась медиана индексов активности BASDAI и ASDAS, лабораторных показателей СОЭ, СРБ, функциональных индексов BASFI и BASMI, боли в исследуемом отделе позвоночника, глобальной оценки активности заболевания пациентом (р < 0,05).

Исходно 24 (68,5%) пациента из 35 имели высокую активность (BASDAI > 4,0), через 12 недель терапии высокая активность наблюдалась у 13 (37%) пациентов (р=0,009). Количество пациентов с высокой и очень высокой

активностью по индексу АЗБАЯ (>2,1) также достоверно уменьшилось на фоне регулярного приема НПВП с 31 (88,5%) до 21 (60%) (р=0,007) (таблица 4).

Таблица 4

Результаты клинической эффективности НПВП к 12 неделе

Показатели: Неделя 0, п=35 Неделя 12, п=35 р**

СОЭ мм/ч West* 20 [10-32] 20,2 [8-30] 0,046

СРБ мг/л* 21,5 [8,6-35,5] 16,2 [3,5-22] 0,0008

BASDAI (ЧРШ)* 5,2 [3,1-5,9] 2,9 [1,5-4,4] 0,00001

BASFI (ЧРШ)* 2,6 [1,3-4,4] 1,9 [5-2,7] 0,002

BASMI (0-10)* 2,8 [2,0-4,0] 2,5 [1,0-3,6] 0,00003

ASDAS* 3,3 [2,7-4,0] 2,3 [1,3-3,1] 0,000002

Боль в исследуемом отделе позвоночника (ЧРШ)* 5,0 [3,0-7,0] 3,1 [0-4,0] 0,002

Глобальная оценка самочувствия пациентом (ЧРШ)* 5,0 [4,0-7,0] 3,4 [2,0-5,0] 0,0003

BASDAI > 4,0, п(%) 24(68,5%) 13 (37%) 0,0092

ASDAS > 2,1,п (%) 31(88,5%) 21 (60%) 0,007

"■Приведены медиана, [25-75] перцентили. **Критерий Уилкоксона.

Анализ эффективности по критериям ASAS показал, что к 12 неделе лечения НПВП 28 (80%) пациентов достигли улучшения ASAS20%, 20 (57%) пациентов -ASAS 40%, 5 (14%) пациентов - ASAS частичной ремиссии; у 25 пациентов (57%) наблюдалось 50% улучшение индекса BASDAI.

МРТ позвоночника исходно и через 12 недель терапии проведена всем 35 пациентам этой группы, исходно ВИ выявлены у 28 (80%) из них. МРТ КПС проведена 32 пациентам, ВИ выявлялись у 22 (68,7%) пациентов. МРТ тазобедренных суставов проведена 12 пациентам, ВИ выявлены у 5 (41,6%).

К 12 неделе терапии НПВП у 3 (8,6%) пациентов ВИ в позвоночнике полностью исчезли, у одного появились de novo. Уменьшение ВИ на 50% наблюдалось у 11 (39,3%) пациентов. Медиана счета m-ASspiMRI-a уменьшилась недостоверно с 3,0 [2,0-4,0] до 2,0 [1,0-3,0] (р=0,051).

ВИ в КПС полностью прошли у 6 (18,7%) пациентов, и у одного (3%) появились впервые на фоне лечения НПВП. 50% уменьшение ВИ в КПС наблюдалось у 8 (36,4%) пациентов. Медиана счета Leeds в КПС уменьшилась достоверно с 3,0 [0-4,5] до 2,0 [0-3,0], р=0,025. ВИ в тазобедренных суставах исчезли у 2 (16,6%) пациентов, сохранились в тех же зонах у 3 (25%) пациентов, и у одного больного ВИ появились вновь (таблица 5).

Таблица 5

Влияние НПВП на МРТ ВИ аксиального скелета к 12 неделе

Показатели: Неделя 0, п=35 Неделя 12, п=35 р**

Число больных с МРТ ВИ в позвоночнике, п (%) 28 (80%) 26 (74,3%) 0,55

Среднее значение индекса т-ASspiMRI-a* 3,0 [2,0-4,0] 2,0 [1,0-3,0] 0,051

Число больных с МРТ ВИ в КПС, п (%) 22 (68,7%) из 32 17(53,1%) 0,21

Среднее значение счета Leeds (0-24)* 3,0 [0-4,5] 2,0 [0-3,0] 0,025

Число больных с МРТ ВИ в т/б суставах, п (%) 5 (41,6%) из 12 4 (33,3%) из 12 0,65

""Приведены медиана, [25-75] перцентили. **Критерий Уилкоксона.

Таким образом, НПВП через 12 недель постоянного приема достоверно снижали клинические признаки AC (BASDAI (р=0,00001), ASDAS (р=0,000002)), СОЭ (0,046), СРБ (р=0,0008), уровень боли в исследуемом отделе позвоночника (р=0,002), медиану счета ВИ в КПС (Leed score) (р=0,025), но не снижали достоверно медиану счета ВИ в наиболее болезненном отделе позвоночнике (ш-ASspiMRI-a score) (р=0,051). Значимая положительная динамика медианы ВИ в позвоночнике (50% улучшение) наблюдалась у 39,3% больных, в КПС - у 36,4% больных. Число больных с ВИ в позвоночнике уменьшилось к 12 неделе терапии на 5,7% (с 80% до 74,3%, р=0,55), в КПС на 16% (с 69% до 53%, р=0,21). Показания для назначения ингибиторов ФНОа к 12 неделе лечения НПВП были у 13 (37%) пациентов.

Сравнение исходных данных подгруппы пациентов с хорошей клинической эффективностью НПВП в первые 12 недель лечения (п=22) и подгруппы с недостаточной их эффективностью (n=13) (BASDAI > 4,0) показало, что у больных с недостаточной эффективностью НПВП была достоверно большая длительность заболевания (р=0,009), выше исходные значения индексов BASDAI и ASDAS (р=0,006 и р=0,019 соответственно), уровень боли в исследуемом отделе позвоночника (р=0,008) и глобальная оценка активности заболевания пациентом (р=0,016). Кроме того, в этой группе было достоверно меньше пациентов с ВИ в КПС и меньше среднее значение счета Leeds (р=0,028 и 0,007 соответственно). При анализе динамики клинико-лабораторных и инструментальных параметров 13 пациентов с недостаточной эффективностью НПВП (BASDAI > 4,0) к 12 неделе исследования установлено, что уровни СОЭ и СРБ, индекс функциональной активности BASFI, уровень боли в исследуемом отделе позвоночника и глобальная оценка активности заболевания больным достоверно не изменились (р > 0,05). Индексы активности BASDAI и ASDAS достоверно уменьшились (р=0,036, р=0,015 соответственно), но их значения сохранялись высокими: более 4,0 для индекса BASDAI и более 2,1 для индекса ASDAS. Количество пациентов с ВИ в позвоночнике и медиана счета m-ASspiMRI-a к 12 неделе лечения достоверно не изменились (р=1,0 и р=0,05). Количество больных с ВИ в КПС уменьшилось в 2 раза (с 4 до 2) и медиана счета Leeds в КПС также снизилась, но и эти изменения были недостоверными (р=0,34 и р=0,56).

Таким образом, показания к назначению ингибиторов ФНОа после 12 недель ежедневного приема НПВП наблюдались у 37% больных, которые отличались более высокой исходной активностью АС.

После 12 недель лечения НПВП из исследования выбыли 10 пациентов: 8 - в связи с высокой активностью и переводом на терапию ингибиторами ФНОа, 2 пациента отказались от дальнейшего участия в исследовании. Таким образом, участие в исследовании продолжили 25 пациентов.

Характеристика больных и анализ клинических, лабораторных и МРТ данных пациентов, закончивших 52-недельное лечение ингибиторами ФНОа

и НПВП.

23 пациента, полностью закончивших 52-недельное лечение ингибиторами ФНОа, получали следующие препараты: инфликсимаб 3 мг/кг (п=13), инфликсимаб 5 мг/кг (п=1), адалимумаб 40 мг 1 раз в 2 недели (п=6), этанерцепт 50 мг 1 раз в неделю (п=3). МРТ наиболее болезненного отдела позвоночника проведена всем 23 пациентам, воспалительные изменения (счет m-ASspiMRI-a > 1) в позвоночнике исходно выявлены у 100% пациентов, МРТ КПС исходно выполнена 18 (78,2%) пациентам, ВИ (счет Leeds > 2) наблюдались у 5 (27,7%) больных.

25 пациентов полностью закончили 52-недельное лечение НПВП. Пациенты этой группы получали следующие препараты: индометацин 150 мг/сут (п=4), диклофенак 100-150 мг/сут (п=14), нимесулид 100-200 мг/сут (п=5), мелоксикам 15 мг/сут (п=2). МРТ наиболее болезненного отдела позвоночника выполнена исходно всем 25 больным. Воспалительные изменения (счет m-ASspiMRI-a > 1) в позвоночнике выявлены у 20 (80%) пациентов. МРТ КПС выполнена исходно 23 (92%) пациентам, ВИ (счет Leeds > 2) выявлены у 18 (78,2%) больных.

Анализ клинической эффективности и переносимости ингибиторов ФНОа к 12 и 52 неделям терапии. К 12 неделе лечения ингибиторами ФНОа индексы клинической, лабораторной и функциональной активности, боль в исследуемом отделе позвоночника, утомляемость и глобальная оценка самочувствия больным достоверно уменьшились (р<0,001). К 52 неделе они достоверно не изменились по сравнению с результатами, полученными к 12 неделе (таблица 6).

Исходно 20 (87%) пациентов имели высокую активность по BASDAI, через 12 недель - 0 пациентов (р<0,0001). К 52 неделе высокая активность по BASDAI имелась у 3 (13%) пациентов. К 12 неделе лечения все 23 пациента достигли улучшения по критериям ASAS 20%, 17 (74%) - улучшения ASAS 40%, и 6 (26%) - критериев частичной ремиссии; 19 пациентов (82,5%) из 23 достигли 50% улучшения индекса BASDAI. К 52 неделе лечения ингибиторами ФНОа у 22 (95,6%) пациентов из 23 сохранилось улучшение ASAS 20%, у 18 (78%) - ASAS 40%. Число пациентов с частичной ремиссией увеличилось с 6 (26%) до 11 (48%). Улучшения по индексу BASDAI 50% достигли 17 (74%) пациентов.

Таблица б

Сравнение параметров клинической активности исходно, к 12 неделе и к 52 неделе лечения ингибиторами ФНОа у пациентов с активным АС, п=23 __

Показатели: Исходно Неделя 12 р** Неделя 52 р*** р****

СРБ мг/л* 27,1 [15,6-48,2] 3,4 Г2,0-7,4] 0,00003 3,5 [1,7-10,8] 0,87 0,00014

СОЭ мм/ч West* 26 [13-42] 6 [4-121 0,00014 8 Г4-12] 0,41 0,00017

BASDAI (ЧРШ)* 5,1 Г4,2-6,3] 2,1 П,4-2,4] 0,00003 1,4 [0,6-3,1] 0,98 0,00003

BASFI (ЧРШ)* 4,5 Г2,4-6,71 1,9 [0,7-3,7] 0,00003 2,0 [0,2-2,8] 0,36 0,00003

BASMI(O-IO)* 3,8 [2,6-5,41 2,8 Г 1,4-4,81 0,0002 2,6 [1,4-4,8] 0,76 0,00006

ASDAS* 3,9 ГЗ,3-4,5] 1,6 Г1,1-2,1] 0,00004 1,7 Г0,9-2,5] 0,64 0,00003

Глобальная оценка самочувствия пациентом (ЧРШ)* 5,0 [4,0-7,0] 2,0 [2,0-3,0] 0,00006 2,0 [1,0-4,0] 0,92 0,0001

Боль в исследуемом отделе позвоночника (ЧРШ)* 6,0 [5,0-7,0] 3,0 [0-3,0] 0,00004 2,0 [1,0-4,0] 0,90 0,00008

BASDAI >4,0, п(%) 20 (87%) 0 <0,0001 3 (13%) 0,08 <0,0001

"Приведены медиана, минимальное и максимальное значения. **Критерий Уилкоксона исходно и к 12 неделе. *** Критерий Уилкоксона с 12 к 52 неделе. ****Критерий Уилкоксона исходно и к 52 неделе.

Таким образом, эффективность по критериям ASAS 20% и 40% и BASDAI 50% сохранялась к 12 и к 52 неделям лечения практически на одном уровне, а эффективность по критериям ASAS частичная ремиссия увеличилась почти в 2 раза к 52 неделе терапии.

Анализ влияния ингибиторов ФНОа на воспалительные изменения по данным МРТ к 12 и 52 неделям терапии (таблица 7). Исходно ВИ в наиболее болезненном отделе позвоночника выявлялись у всех 23 больных. К 12 неделе ВИ в позвоночнике сохранялись у 16 (69%) больных, у 7 (30,4%) пациентов они полностью прошли. Медиана счета m-ASspiMRI-a достоверно уменьшилось с 5,0 [3,0-6,0] до 1,0 [0-2,0] (р=0,00003). К 52 неделе число больных с ВИ в позвоночнике осталось практически прежним - 14 (61%) пациентов. За период с 12 до 52 недели значимого изменения количества ВИ (счета m-ASspiMRI-a) не наблюдалось (р=0,55).

МРТ КПС исходно проводилась 18 (78%) пациентам из 23. ВИ были выявлены у 5 (28%) пациентов. Счет Leeds в КПС к 12 неделе лечения достоверно уменьшился с 1,0 [0-2] до 0 [0-0] (р=0,043), и за период лечения с 12 до 52 недели не изменился (р=0,35). К 12 неделе ВИ в КПС исчезли у всех больных, а к 52 неделе вновь появились у 2 (11%) пациентов.

Уменьшение количества ВИ на 50% к 52 неделе лечения наблюдалось у 17 (74%) больных в позвоночнике и у 4 (80%) - в КПС.

Таблица 7

Сравнение данных МРТ исходно, к 12 и к 52 неделям лечения ингФНОа у пациентов с активным АС, п=23 _____

Показатели: Исходно Неделя 12 р** Неделя 52 р*** Р*А**

Число больных с МРТ ВИ в позвоночнике, п (%) 23 (100%) 16 (69,5%) 0,0057 14 (61%) 0,57 0,0017

Среднее значение индекса m-ASspiMRI-a * 5,0 [3,0-6,0] 1,0 [0-2,01 0,00003 1,0 [0-2,01 0,55 0,00004

Число больных с МРТ ВИ в КПС, п (%) 5 (27,7%) из 18 0 (0%) 0,021 2(11,1%) из 18 0,15 0,20

Среднее значение счета Leeds (0-24)* 1,0 [0-2] 0 [0-0] 0,043 0 [0-2] 0,36 0,043

"Приведены медиана, минимальное и максимальное значения. """Критерий Уилкоксона исходно и к 12 неделе, ***Критерий Уилкоксона с 12 к 52 неделе, ****Критерий Уилкоксона исходно и к 52 неделе.

Таким образом, значимое улучшение эффективности ингибиторов ФНОа наблюдалось в первые 12 недель лечения, а за период лечения от 12 до 52 недели значимого нарастания эффективности не происходило.

Анализ клинической эффективности и переносимости НПВП к 12 и 52 неделям. Полностью закончили 52-недельное лечение НПВП 25 больных. Индекс НПВП за весь период наблюдения был равен 62,5-100. К 12 неделе лечения НПВП индексы клинической, лабораторной и функциональной активности, боль в исследуемом отделе позвоночника, глобальная оценка самочувствия больным достоверно уменьшились (р < 0,05), при этом снижение СОЭ было недостоверным (р=0,077). К 52 неделе все показатели по сравнению с результатами, полученными к 12 неделе, не изменились, кроме СОЭ и индекса BASMI, которые продолжали снижаться (р=0,035 и р=0,013), а также уровня боли в исследуемом отделе позвоночника, который достоверно увеличился по сравнению с 12 неделей (р=0,043) (таблица 8).

Исходно 14 (56%) пациентов из группы НПВП (п=25) имели высокую активность по BASDAI, через 12 недель - 8 (32%) пациентов. К 52 неделе лечения высокую активность по BASDAI имели 6 (24%) пациентов.

К 12 неделе лечения НПВП, 21 (84%) пациент достиг улучшения ASAS 20%, 14 (56%) - ASAS 40%, и 5 (20%) - ASAS частичная ремиссия. Из 25 пациентов 15 (60%) достигли улучшения BASDAI 50%. Из 10, которые не достигли BASDAI 50%, 5 имели исходно и/или к 12 неделе низкую активность заболевания (ниже 4,0 по BASDAI), у 5 пациентов BASDAI был > 4.0, но эти пациенты продолжили лечение НПВП до 52 недели.

К 52 неделе у 20 (80%) пациентов из 21 сохранилось 20% улучшение по критериям ASAS; 11 (44%) пациентов достигли ASAS 40% и у 6 (24%) - ASAS частичная ремиссия; 17 (68%) пациентов достигли улучшения BASDAI 50%.

Таблица 8

Сравнение клинических параметров исходно, к 12 и 52 неделям лечения НПВП у пациентов с АС, п=25_____

Показатели: Исходно Неделя 12 р** Неделя 52 р*** р****

СРБ мг/л* 21,0 Гб.3-311 7,0 ГЗ.З-18,4] 0,00026 4,9 [3,2-16,0] 0,089 0,00008

СОЭ мм/ч West* 14,0 [7-311 12,0 [6-261 0,077 10,0 [5-181 0,042 0,035

BASDAI (ЧРШ)* 4,6 [2,5-5,9] 2,2 [1,1-3,9] 0,00002 3,0 [1,0-3,6] 0,93 0,00005

BASFI (ЧРШ)* 2,3 [1,0-3,3] 1,1 [0,5-2,4] 0,004 1,2 [0,5-2,1] 0,55 0,010

BASMI (0-10)* 2,4 П,4-3,01 1,4 [1,0-2,21 0,0006 1,2 [0,8-1,9] 0,013 0,0002

ASDAS* 3,2 [2,4-3,6] 2,3 [1,2-2,7] 0,00002 2,1 [1,3-3,81 0,21 0,00001

Глоб.оценка самочувствия пациентом (ЧРШ)* 5,0 [3,0-7,0] 3,0 [1,0-4,0] 0,0016 3,0 [2,0-4,0] 0,96 0,0007

Боль в исслед. отделе п-ка (ЧРШ)* 5,0 [2,0-6,0] 2,0 [0-4,0] 0,00006 3,0 [1,0-4,0] 0,043 0,0014

BASDAI >4,0, п (%) 14 (56%) 8 (32%) 0,094 6 (24%) 0,53 0,025

"Приведены медиана, [25-75] перцентили. **Критерий Уилкоксона исходно и к 12 неделе, ***Критерий Уилкоксона с 12 к 52 неделе, ****Критерий Уилкоксона исходно и к 52 неделе.

Из 25 пациентов, закончивших 52-недельное исследование, у 6 (24%) сохранялся высокий индекс BASDAI и были показания к назначению ингибиторов ФНОа, 14 пациентов (56%) продолжили регулярный прием НПВП, 5 (20%) пациентов самостоятельно решили перейти на прием НПВП по требованию, в связи с наступлением частичной ремиссии заболевания.

Таким образом, в целом клиническая эффективность НПВП при длительной терапии достоверно не изменилась по сравнению с результатами, достигнутыми к 12 неделе. Показания для назначения ингибиторов ФНОа за весь период лечения НПВП (п=35) имели 19 (54,3%) пациентов.

Серьезных нежелательных явлений на фоне регулярного приема НПВП за 52 недели наблюдения не было.

Анализ влияния НПВП на воспалительные изменения по данным МРТ к 12 и 52 неделям. МРТ наиболее болезненного отдела позвоночника проводилась всем пациентам (п=25). Исходно ВИ выявлялись у 20 (80%) больных. К 12 неделе лечения МРТ ВИ в позвоночнике полностью прошли у 2 (8%) больных и у одного появились de novo. Медиана счета m-ASspiMRI-a к 12 неделе лечения уменьшилась, но недостоверно: с 2,0 [2,0-3,0] до 1,0 [1,0-3,0] (р=0,102). К 52 неделе ВИ в позвоночнике исчезли еще у 2 (8%) пациентов, у одного пациента появились de novo. Медиана счета m-ASspiMRI-a за период 12-52 недели существенно не изменилась (р=0,31).

К 52 неделе лечения НПВП спондилит по данным МРТ выявлялся у 18 (72%) пациентов; 50% уменьшение ВИ в позвоночнике наблюдалось у 10 (50%)

пациентов. Медиана счета ш-ASspiMRI-a за весь период терапии НПВП (0-52 недели) достоверно уменьшилась с 2,0 [2,0-3,0] до 1,0 [1,0-3,0] (р=0,039).

МРТ КПС проводилась 23 (92%) пациентам из 25, исходно ВИ были выявлены у 18 (78,3%) из них. К 12 неделе ВИ в КПС прошли у 4 (17,4%) больных, и ни у кого не появились de novo. За период 12-52 недели ВИ в КПС полностью прошли еще у 2 (8,7%) пациентов, но у одного пациента появились de novo. Медиана счета Leeds достоверно уменьшилось с 3,0 [2,0-5,0] до 2,0 [0-3,0] (р=0,023) к 12 неделе, и существенно не изменилась за период 12-52 недели (р=0,146). В целом к 52 неделе ВИ в КПС имелись у 13 (56,5%) пациентов. Снижение количества ВИ в КПС за весь период терапии НПВП (0-52 недели) было достоверным: с 3,0 [2,0-5,0] до 1,0 [0-2,0], р=0,0095; 50% уменьшение ВИ в КПС наблюдалось у 9 (50%) пациентов (таблица 9).

Таблица 9

Сравнение данных МРТ исходно, к 12 и 52 неделям лечения НПВП у пациентов с АС, п=25__________

Показатели: Исходно Неделя 12 р** Неделя 52 р****

Число больных с МРТ ВИ в позвоночнике, п (%) 20 (80%) 19(76%) 0,73 18 (72%) 0,75 0,511

Среднее значение индекса m-ASspiMRI-a * 2,0 [2,0-3,0] 1,0 [1,0-3,0] 0,102 1,0 [0-3,0] 0,31 0,039

Число больных с МРТ ВИ в КПС, п (%) 18(78,2%) из 23 14 (60,8%) из 23 0,22 13 (56,5%) из 23 0,76 0,13

Среднее значение счета Leeds (0-24)* 3,0 [2,0-5,0] 2,0 [0-3,0] 0,023 1,0 [0-2,0] 0,146 0,0095

"Приведены медиана, [25-75] перцентили. """Критерий Уилкоксона исходно и к 12 неделе, """"Критерий Уилкоксона с 12 к 52 неделе, ****Критерий Уилкоксона исходно и к 52 неделе.

Таким образом, эффективность НПВП по всем клиническим показателям наблюдалась в течение первых 12 недель лечения, равно как и достоверное уменьшение счета Leeds в КПС. При длительной терапии НПВП наблюдалось снижение СОЭ, улучшение подвижности позвоночника (индекс BASMI), но и нарастание уровня боли в исследуемом отделе позвоночника, хотя при сравнении с исходным уровнем, она была достоверно меньше (не более 4,0 по ЧРШ). Также к 52 неделе произошло достоверное снижение медианы счета m-ASspiMRI-a в наиболее болезненном отделе позвоночника и количества пациентов с высокой активностью.

Корреляции уровня боли и количества ВИ по данным МРТ в исследуемом отделе позвоночника.

При анализе зависимости между уровнем боли (ЧРШ) и количеством ВИ (> 4 и < 4) в наиболее болезненном отделе позвоночника (коэффициент корреляции Пирсона) была выявлена слабая корреляция между уровнем боли в исследуемом отделе позвоночника и количеством МРТ ВИ исходно и на 52

неделе терапии (г-0,3; р=0,029 и г-0,30; р=0,037). Уровень боли достоверно не различался у пациентов (п=67) с исходным разделением по количеству ВИ (р > 0,1). Но при выделении из когорты пациентов с уровнем боли в исследуемом отделе позвоночника более 4,0 по ЧРШ выявлено достоверное различие: пациенты с количеством ВИ > 4 соответствовали большему количеству пациентов с интенсивной болью в данном отделе (> 4,0), и наоборот, пациенты с количеством ВИ < 4 соответствовали достоверно меньшему количеству пациентов с интенсивной болью (> 4,0) (р=0,0007). Данная взаимосвязь выявлена при сравнении исходных показателей и на 12 неделе лечения (таблица 10).

Таблица 10

Анализ уровня боли и количества пациентов с высоким уровнем боли в зависимости от количества МРТ ВИ.____

Счет т-А8зр1МШ-а Средний уровень боли в исследуемом отделе позвоночника (ЧРШ) р** Количество (%) пациентов с уровнем боли более 4,0 (ЧРШ) р**

Счет ВИ>4, п=31 исходно* 5,74 (2,0-8,0) 0,153 29 (93,5%) 0,0007

Счет ВИ < 4, п=3б исходно* 4,75(0-9,0) 6 (54,5%)

Счет ВИ > 4, п=11 к 12 неделе* 3,27 (1,0-5,0) 0,392 24 (66,6%) 0,0095

Счет ВИ < 4, п=56 к 12 неделе* 2,28 (0-7,0) 14 (25%)

'Приведены медиана, минимальное и максимальное значения. ** U-тест Манна-Уитни

Таким образом, в нашей когорте больных (п=67) при использовании низкопольного томографа количество ВИ слабо ассоциировалось с уровнем боли (ЧРШ 0-10) в исследуемом отделе позвоночника (исходно г=0,31, р=0,03). Однако пропорция больных с сильной болью (ЧРШ > 4,0) в исследуемом отделе позвоночника была достоверно больше у больных с более высоким счетом ш-А8Бр1МШ-а (> 4) (р=0,0007).

Переносимость ингибиторов ФНОа и НПВП.

Изучаемое лечение в целом хорошо переносилось. Наблюдалось одно серьезное нежелательное явление, потребовавшее отмены препарата у одного пациента: аллергическая реакция на инфликсимаб в виде ограниченного отека мягких тканей темени и правого века после 5-й инфузии инфликсимаба, -одновременно у этого пациента наблюдалось нарастание вторичной неэффективности инфликсимаба. Этому пациенту лечение инфликсимабом было отменено и дальнейшее наблюдение в рамках исследования не проводилось. В группе НПВП все пациенты удовлетворительно переносили назначенные препараты, серьезных нежелательных явлений выявлено не было. Для профилактики эрозивно-язвенных осложнений всем больным, принимавшим стандартные НПВП назначался омепразол 20 мг - 40 мг/сут ежедневно или через день. Замена НПВП на другой (с неселективного на частично селективный или

высокоселективный ингибитор ЦОГ-2), исходя из субъективных жалоб на нежелательные явления, была проведена у 7 больных: у 2-х в связи с головными болями и головокружениями при приеме метиндол-ретарда 150 мг/сут, у 5 в связи с болями и дискомфортом в эпигастральной области на фоне приема диклофенака 150 мг/сут. При длительном приеме нимесулида, мелоксикама, эторикоксиба нежелательных явлений, потребовавших отмены, не наблюдалось. Также замена НПВП в ряде случаев произведена в связи с недостаточной клинической эффективностью выбранного исходно НПВП (согласно рекомендациям ASAS от 2006г.).

ВЫВОДЫ

1. Сравнительный анализ низкопольной (0,35 Т) и высокопольной МРТ (1,01,5 Т) у 5 пациентов не выявил существенных различий в визуализации воспалительных изменений в КПС. В нашей когорте больных (п=67) при использовании низкопольного томографа количество воспалительных изменений слабо ассоциировалось с уровнем боли (ЧРШ 0-10) в исследуемом отделе позвоночника (г-0,31; р=0,03). Однако пропорция больных с сильной болью (ЧРШ > 4,0) в исследуемом отделе позвоночника была достоверно больше (93,5%) у больных с более высоким счетом m-ASspiMRI-a (> 4) в этом отделе (р=0,0007).

2. Ингибиторы ФНОа к 12 неделе достоверно снижали клинико-лабораторную активность AC (BASDAI, ASDAS, СОЭ и СРБ) (р<0,0001). Эффективность сохранялась на данном уровне к 52 неделе. Количество больных, отвечающих критериям ASAS частичная ремиссия, на фоне терапии ингибиторами ФНОа составило 28% к 12 неделе и 48% к 52 неделе.

3. Количество воспалительных изменений (счет a-ASspiMRI-a и счет Leeds) к 12 неделе лечения ингибиторами ФНОа достоверно снизилось как в наиболее болезненном отделе позвоночника (р<0,0001), так и в КПС (р=0,01). Эффективность сохранялась на данном уровне к 52 неделе. Снижение количества воспалительных изменений на 50% в позвоночнике к 12 неделе наблюдалось у 76,6% больных, в КПС - у 100% больных, к 52 неделе - у 74% и 80% соответственно. Эффективность инфликсимаба (п=16) и адалимумаба (п=12) не различалась в отношении уменьшения воспалительных изменений в телах позвонков.

4. Число больных с вторичной неэффективностью первого ингибитора ФНОа (BASDAI > 4,0) в течение исследования наблюдалось у 6,2% пациентов. Отмечалось одно (3%) нежелательное явление, потребовавшее отмены препарата, при лечении ингибиторами ФНОа.

5. НПВП достоверно снижали клинико-лабораторную активность AC (BASDAI, ASDAS, СРБ) уже к 12 неделе лечения (р<0,01). Эффективность сохранялась на данном уровне к 52 неделе. Количество больных, отвечающих критериям ASAS частичная ремиссия на фоне терапии НПВП, составило 14% к 12 неделе и 24% к 52 неделе терапии. Эффективность НПВП (BASDAI < 4,0) к 52 неделе сохранялась у 46% больных с аксиальным АС.

6. Количество воспалительных изменений в КПС (счет Leeds) достоверно снизилось к 12 неделе лечения НПВП (р=0,023), а в наиболее болезненном отделе позвоночника (счет a-ASspiMRI-a) - только к 52 неделе (р=0,039). К 12 неделе терапии НПВП 50% снижение количества ВИ в позвоночнике наблюдалось у 39,3% больных, в КПС - у 36,4% больных, к 52 неделе - у 50% и 50% соответственно.

7. Пациенты с недостаточным эффектом НПВП к 12 неделе (37%) достоверно отличались большей длительностью АС (р=0,004), клинической активностью (BASDAI, р=0,002; ASDAS, р=0,01) и выраженностью боли в исследуемом отделе позвоночника (р=0,005).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Низкопольная МРТ (0,35 Т) может использоваться для выявления активного сакроилиита у больных АС.

2. Для количественной характеристики МРТ воспалительных изменений позвоночника и КПС и оценки их динамики могут быть использованы Берлинский метод счета для позвоночника и Лидский метод счета для КПС.

3. Серьезных нежелательных явлений при длительном приеме НПВП у больных АС не было зарегистрировано, пациентам со снижением активности заболевания к 3-му месяцу терапии можно рекомендовать продолжительное лечение НПВП.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Магнитно-резонансная томография позвоночника и крестцово-подвздошных суставов у больных спондилоартритами / Е.Ю. Тюхова // Научно-практическая ревматология.- 2012,- №2,- С. 106-110.

2. Сравнительная оценка влияния ингибиторов фактора некроза опухоли а и нестероидных противовоспалительных препаратов на воспалительные изменения в позвоночнике по данным магнитно-резонансной томографии у больных анкилозирующим спондилитом / Е.Ю. Тюхова, А.Г. Бочкова, A.B. Левшакова, O.A. Румянцева, Ш.Ф. Эрдес, С.А. Марко, A.B. Смирнов // Научно-практическая ревматология,- 2012,- №3.- С. 49-55.

3. Возможности магнитно-резонансной томографии в ранней диагностики коксита у больных спондилоартритами. / А.Г. Бочкова, A.B. Левшакова, Е.Ю. Тюхова, O.A. Румянцева, A.B. Смирнов, О.В. Пушкова, Ш.Ф. Эрдес. Научно-практическая ревматология.-2012,- №5.- С. 56-63.

4. Active inflammatory lesions in the hip detected by MRI in patients with ankylosing spondylitis / A.G,Bochkova, O.A.Rumyanceva, E.Y. Tyukhova, A.V. Levshakova // Seventh International Congress on Spondyloarthropathies, Gent. Clinical and Experimental Rheumatology.- 2010.- 28(4).- p. 632.

5. Оценка динамики воспалительных изменений позвоночника по данным магнитно-резонансной томографии у больных анкилозирующим

спондилитом на фоне терапии НПВП / Е.Ю. Тюхова, А.Г. Бочкова, А.В. Смирнов // Сборник тезисов II Всероссийского конгресса ревматологов,- Ярославль 2011.- С.80.

6. Сравнительная оценка визуализации сакроилиита у больных спондилоартритами по данным низкопольной и высокопольной МРТ / Е.Ю. Тюхова, А.Г. Бочкова, А.В. Левшакова, О.А. Румянцева, А.В. Смирнов // Сборник тезисов II Всероссийского конгресса ревматологов.- Ярославль 2011,- С.80.

7. Оценка динамики воспалительных изменений позвоночника по данным магнитно-резонансной томографии у больных анкилозирующим спондилитом на фоне терапии ингибиторами фактора некроза опухоли альфа / Е.Ю. Тюхова, А.Г. Бочкова, О.А. Румянцева, Ш.Ф. Эрдес, А.В. Смирнов // Сборник тезисов II Всероссийского конгресса ревматологов,- Ярославль

2011,- С.80.

8. Оценка влияния ингибиторов ФНОа на воспалительные изменения позвоночника по данным магнитно-резонансной томографии у больных анкилозирующим спондилитом / Е.Ю. Тюхова, А.Г. Бочкова, О.А. Румянцева, Ш.Ф. Эрдес, А.В. Смирнов // Сборник тезисов I Евразийского конгресса ревматологов,- Астана 2012,- С.108.

9. Возможности магнитно-резонансной томографии в ранней диагностике коксита у больных спондилоартритами / А.Г. Бочкова, Е.Ю. Тюхова, А.В. Левшакова, О.А. Румянцева, А.В. Смирнов, Ш.Ф. Эрдес // Сборник тезисов I Евразийского конгресса ревматологов.- Астана 2012.- С.20.

10. Влияние коксита на функциональное состояние больных спондилоартритами / А.Г. Бочкова, Е.Ю. Тюхова, О.А. Румянцева, Ш.Ф. Эрдес // Сборник тезисов VII Всероссийской конференции «Ревматология в реальной клинической практике». - Владимир 2012. - С.11.

И. Эффективность и переносимость длительной терапии НПВП у больных анкилозирующим спондилитом / Е.Ю. Тюхова, А.Г. Бочкова, А.В. Смирнов, Ш.Ф. Эрдес // Сборник тезисов VII Всероссийской конференции «Ревматология в реальной клинической практике»,- Владимир

2012,- С. 51.

12. Spinal and Sacroiliac Inflammation as detected by Magnetic Resonance Imaging in Patients With Ankylosing Spondylitis, Before and After 12 weeks Therapy With Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs / E.Y. Tyukhova, A.V.Smirnov, O.A.Rumyanceva, A.G.Bochkova // EULAR Congress, Berlin. Ann. Rheum. Dis.-2012.-71.- suppl.3.- p.245.

13. Spinal and sacroiliac Inflammation as detected by Magnetic Resonance Imaging in Patients With Ankylosing Spondylitis, Before and After 12 and 52 Weeks Therapy With Non-steroidal Anti-inflammatory Drug / E.Y. Tyukhova, A.V.Smirnov, O.A.Rumyanceva, A.G.Bochkova // Eighth International Congress on Spondyloarthropathies, Gent. Clinical and Experimental Rheumatology.- 2012,-20(4).- p.631.

ТЮХОВА Екатерина Юрьевна

ДИНАМИКА ИЗМЕНЕНИЙ АКСИАЛЬНОГО СКЕЛЕТА ПО ДАННЫМ МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНОЙ ТОМОГРАФИИ НА ФОНЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ АНКИЛОЗИРУЮЩЕМ СПОНДИЛИТЕ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 21.02.13. Формат 60x84/16. Бумага офисная «БуеизСору». Тираж 100 экз. Заказ № 127.

Отпечатано на участке множительной техники ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН 115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24