Эффективность и безопасность химерных моноклональных антител к ФНО альфа при ювенильном анкилозирующем спондилите

Козлова, Анна Леонидовна

Диссертации по медицине → Педиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Эффективность и безопасность химерных моноклональных антител к ФНО альфа при ювенильном анкилозирующем спондилите

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Козлова, Анна Леонидовна Москва 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.08

Автореферат диссертации по медицине на тему Эффективность и безопасность химерных моноклональных антител к ФНО альфа при ювенильном анкилозирующем спондилите

Козлова Анна Леонидовна

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ХИМЕРНЫХ МОНОКЛОНАЛЬНЫХ АНТИТЕЛ К ФНО а ПРИ ЮВЕНИЛЬНОМ АНКИЛОЗИРУЮЩИМ СПОНДИЛИТЕ

14.01.08 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 3 ИЮН 2011

Москва 2011

4850916

Работа выполнена в НИИ педиатрии Учреждении Российской академии медицинских наук Научного центра здоровья детей РАМН

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор АЛЕКСЕЕВА Екатерина Иосифовна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор ТАТОЧЕНКО Владимир Кириллович доктор медицинских наук, профессор БАЛЫКОВА Лариса Александровна

Ведущая организация: Российский университет дружбы народов

Защита состоится 5 июля 2011г в 12 ч на заседании Диссертационного совета Д 001.023.01. при Научном центре здоровья детей РАМН по адресу: 119296, г. Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Научного центра здоровья детей РАМН по адресу: 119296, г. Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62

Автореферат разослан 4 июня 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Тимофеева А.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ Актуальность темы

Ювенильный анкилозирующий спондилит (IOAC) - хроническое системное воспалительное заболевание, приводящее к поражению периферических суставов, сухожильно-связочного аппарата и позвоночника, часто начинающееся преимущественно у мальчиков до 15-летнего возраста. Ювенильный анкилозирующий спондилит относится к группе серонегативных спондилоартритов. Этим заболеваниям свойственны следующие общие черты: несимметричный олигоартрит преимущественно нижних конечностей, энтезиты, сакроилиит и поражение других отделов позвоночника, а также передний увеит, аортит, наследственная предрасположенность, частое наличие HLA-B27 и отсутствие ревматоидного фактора (РФ) в сыворотке крови (HornefT G., Burgos-Vargas R, 2009, Никишина И.П., 2004).

Для ювенильного анкилозирующего спондилита характерно нарушение функции суставов, что приводит к инвалидности в течение нескольких лет болезни. Ранняя инвалидизадия детей, страдающих ювенильным анкнлозирующим спондилитом, сопровождается значительным снижением качества жизни, низкой социальной активностью родителей, существенными затратами на содержание ребенка-инвалида (Tse S.M.L., Burgos-Vargas R., 2005, Алексеева Е.И., 2008).

Предотвратить прогрессирование болезни может только патогенетическая терапия иммунодепрессантами на ранних стадиях болезни, до развития необратимых изменений в суставах и позвоночнике. Однако недостаточная изученность иммунопатогенеза ювенильного анкилозирующего спондилита обуславливает трудность выбора оптимальной схемы его лечения (Sulpice М, Deslandre CJ, 2008).

Современные методы исследования системы иммунобиологического надзора способствуют выявлению новых факторов, играющих важную роль в развитии ювенильного анкилозирующего спондилита и, следовательно, определяющих основные направления терапии. В настоящее время особенно перспективным является применение биологических генно-инженерных препаратов, оказывающих влияние на различные звенья патогенеза болезни (Gerloni V, Pontikaki 1, 2005).

Особый интерес вызывает использование моноклональных антител к ФНО а, максимальная избирательность которых обеспечивает селективное действие на иммунную систему, позволяющее устранить необходимое звено в патогенетической цепи (Насонов ЕЛ., 2001, Kalden J.R., 2002, Lorenz Н.М., 2002). Высокая специфичность антител исключает возможность их неспецифических влияний на другие иммунологические процессы и в минимальной степени затрагивает физиологические механизмы функционирования иммунной системы. Эти свойства позволяют существенно снизить риск «генерализованной иммуносупрессии», которая характерна для других противовоспалительных лекарственных средств, таких как глюкокортикоиды и цитотоксические препараты.

Терапевтическая эффективность и безопасность химерных моноклональных антител к ФНОа - инфликсимаба была доказана в многочисленных клинических исследованиях (Braun J., 2002, 2006, Brandt J., 2002, 2003, Baeten D, 2000, 2002, Baraliacos X.,2005, Collantes-Estevez E., 2003). У детей, страдающих ювенильным анкилозируюицим спондилитом, подобные исследования не проводились, а имеются лишь данные об оценке эффективности препарата у небольшого контингента больных (Gerloni V, 2005, Tse SM, 2005, Burgos-Vargas R, 2007).

Учитывая неуклонно прогрессирующее, агрессивное течение ювенильного анкилозирующего спондилита, быстрое развитие деструкции суставов, инвалидизации пациентов и значительное снижение их качества жизни, анализ эффективности и безопасности лечения инфликсимабом у больных ювенильным анкилозирующим спондилитом чрезвычайно актуален.

Цель исследования: провести сравнительный анализ эффективности и безопасности генно-инженерной биологической терапии химерными моноклональными антителами к ФНОа инфликсимабом и классическим иммунодепрессантом сульфасалазином у детей с ювенильным анкилозирующим спондилитом.

Задачи исследования

1. Провести сравнительный анализ влияния терапии инфликсимабом и сульфасалазином на клинические и лабораторные показатели активности болезни у пациентов с ювенильным анкилозирующим спондилитом.

2. Изучить динамику функциональной активности и качества жизни пациентов с ювенильным анкилозирующим спондилитом на фоне лечения инфликсимабом и сульфасалазином.

3. Оценить эффективность терапии инфликсимабом и сульфасалазином у больных ювенильным анкилозирующим спондилитом по педиатрическим критериям Американской коллегии ревматологов.

4. Проанализировать влияние терапии инфликсимабом на суставные и аксиальные проявления болезни у детей с ювенильным анкилозирующим спондилитом в возрасте с 14 лет по критериям международной рабочей группы Assessment in Ankylosing Spondylitis (ASAS).

5. Изучить спектр нежелательных явлений антиФНО терапии и лечения сульфасалазином у детей с ювенильным анкилозирующим спондилитом.

6. Сформулировать показания к антиФНО терапии у больных ювенильным анкилозирующим спондилитом.

Научная новизна.

Впервые проведен сравнительный анализ эффективности и безопасности генно-инженерной биологической терапии химерными моноклональными антителами к ФНОа инфликсимабом и классическим иммунодепрессантом сульфасалазином у большого контингента больных с ювенильным анкилозирующим спондилитом.

Доказано, что биологическая терапия генно-инженерным препаратом, ингибитором ФНОа инфликсимабом у больных ювенильным анкилозирующим спондилитом достоверно эффективней, чем лечение классическим иммуиодепрессантом сульфасалазином. АнтиФНО терапия обеспечивает быстрое снижение активности болезни, восстановление функции периферических суставов и позвоночника, повышение качества жизни детей, останавливает прогрессирующее течение болезни и предотвращает инвалидизацию пациентов с ювенильным анкилозирующим спондилитом.

Установлено, что химерное моноклональное антитело инфликсимаб обладает достоверно более быстрым и выраженным противовоспалительным эффектом, чем классический иммунодег/рессант сульфасалазин. У пациентов, лечившихся инфликсимабом, число суставов с активным артритом, СОЭ и сывороточная концентрация СРБ достоверно снизились уже через 6 недель терапии. У детей, получавших сульфасалазин, достоверная положительная динамика этих показателей появилась только на втором году лечения. Через год суставы с активным артритом не выявлялись у 58(100%) и 8(16%) детей, лечившихся инфликсимабом и сульфасалазином, а лабораторные показатели (СОЭ, СРБ) соответствовали нормальным значениям у 98% и 12% в обеих группах, соответственно.

Показано, что лечение инфликсимабом оказывает модифицирующее влияние на течение ювенильного анкилозирующего спондилита. Об этом свидетельствует полное восстановление функции суставов у 45% больных уже через 6 недель. Сульфасалазин не оказывает такого влияния на течение болезни. У 84% больных, лечившихся иммуиодепрессантом, в течение года сохранялось нарушение функции в периферических суставах. Через год нормальная функциональная способность отмечалась у 69% и 16% пациентов, лечившихся инфликсимабом и сульфасалазином, соответственно.

Выявлено, что высокая терапевтическая эффективность инфликсимаба обеспечивает быстрое повышение качества жизни детей, страдающих ювенильным анкилозирующим спондилитом. Качество жизни по индексу СНАр на фоне антиФНО терапии достоверно повысилось к 6 неделе лечения, через год у 76% больных показатели состояния здоровья и качества жизни снижены не были. У детей, лечившихся сульфасалазином, качество жизни достоверно повысилось только через 1 год терапии, за весь период наблюдения оно не достигло аналогичного показателя основной группы.

Доказано, что у больных ювенильным анкилозирующим спондилитом инфликсимаб достоверно эффективней, чем сульфасалазин и по педиатрическим критериям Американской коллегии ревматологов (АКР педи). Через 54 недели наблюдения 30%, 50%, 70% улучшение по критериям АКР педи наблюдалось у 100%, 100%, 89% детей, лечившихся инфликсимабом и у 78%, 42%, 12% - сульфасалазином. Хороший и отличный эффект были зарегистрированы у 100% и 89% пациентов основной группы и у 42% и 12% пациентов группы сравнения, соответственно. Через 2 года -

хороший и отличный эффект отмечался у 100% и 100%, 100% и 48% больных, лечившихся инфликсимабом и сульфасалазином, соответственно.

Доказано, что терапия генно-инженерным биологическим препаратом инфликсимабом при ювенилыюм анкилозирующем спондилите индуцировала развитие статуса неактивной болезни в достоверно более короткие сроки и у большего числа больных, чем лечение классическим иммунодепрессантом сульфасалазином. Через 54 недели терапии (1 год) фаза неактивной болезни была зафиксирована у 78% и 16% детей, лечившихся инфликсимабом и сульфасалазином, через 2 года (102 недели наблюдения) -у 95% и 24% пациентов, соотвегственно.

Впервые установлено, что у больных ювенильным анкилозирующим спондилитом с поражением позвоночника химерные моноклональные антитела оказывают терапевтическое влияние как на активность суставного синдрома, так и на и аксиальные проявления болезни. Через неделю наблюдения у этого контингента больных активность болезни по индексу ВА8ЭЛ1 снизилась в 2 раза, выраженность функциональной недостаточности по индексу ВАЭР! - в 10 раз, ригидность позвоночника по пробе Томайера сократилась в 2 раза. Через год индексы ВА80Л1, ВАБР1 и симптом Томайера равнялись 0, что свидетельствует о неактивной стадии болезни, полной функциональной активности больных и восстановлении подвижности позвоночника.

Показано, что инфликсимаб и сульфасалазин обладают хорошей переносимостью. У 79% и 74% больных ювенильным анкилозирующим спондилитом из обеих групп нежелательных явлений терапии не было. Вместе с тем, в связи с химерным строением молекулы на фоне лечения инфликсимабом повышается риск развития трансфузионных реакций - у 14%; а в связи с лизисом макрофагов - туберкулеза - у 7% больных; на фоне лечения сульфасалазином повышается риск развития гепатотоксического эффекта - у 18% детей в исследовании.

Показаниями для назначения инфликсимаба являются: персистирование воспалительной активности в течение 3-6 месяцев, наличие аксиальных проявлений болезни, быстрое (в течение 6 месяцев) нарастание функциональной недостаточности суставов, снижение повседневной активности и качества жизни пациентов, неэффективность традиционной противоревматической терапии в течение 3-6 месяцев лечения.

Практическая значимость.

сравнительный анализ эффективности терапии инфликсимабом и сульфасалазином у пациентов с ювенильным анкилозирующим спондилитом. Оценена эффективность терапии инфликсимабом и сульфасалазином по педиатрическим критериям Американской коллегии ревматологов (АКР педи) у больных ювенильным анкилозирующим спондилитом и у подгруппы детей в возрасте от 14 до 18 лет с выраженными аксиальными проявлениями болезни по критериям рабочей группы ASAS (Assessment in Ankylosing Spondylitis).

Показано, что биологическая терапия генно-инженерным препаратом инфликсимабом достоверно эффективней, чем лечение классическим иммунодепрессантом сульфасалазином. Назначение антиФНО терапии обеспечивает ремиссию суставного синдрома, восстановление движений в суставах и позвоночнике, нормализацию лабораторных показателей активности, повышение качества жизни детей с ювенильным анкилозирующим спондилитом.

Разработаны показания для назначения ингибитора ФНОа при ювенцльном анкилозирующем спондилите. Они включают персистирование воспалительной активности в течение 3-6 месяцев, наличие аксиальных проявлений болезни, быстрое (в течение 6 месяцев) нарастание функциональной недостаточности суставов, снижение повседневной активности и качества жизни пациентов, неэффективность традиционной противоревматической терапии в течение 3-6 месяцев лечения.

Апробация работы

Материалы исследования доложены и обсуждены на научно-практической конференции "Ранние стадии ревматических заболеваний" (Москва, ноябрь 2008), 4 Европейском конгрессе педиатров (Москва, июль 2009), XVI съезде педиатров России "Актуальные проблемы педиатрии" (Москва, февраля 2009), V съезде ревматологов (Москва, март 2009), Translational Research in Paediatric Rheumatology - TRIPR (Италия, Генуя, май 2009, июнь 2010).

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, включая 2 статьи в рецензируемых ВАК РФ журналах.

Объем и структура диссертации

Диссертация выполнена на страницах, включает введение, глав, заключение, выводы, практические рекомендации, таблиц, рисунков, список литературы, включающий отечественных и зарубежных источников, а также 1 приложение, включающее образец информированного согласия на применение инфликсимаба.

Материалы и методы исследования.

В данное проспективное исследование с ретроспективным контролем были включены 107 пациентов с ювенильным анкилозирующим спондилитом в возрасте от 4 до 18 лет. В зависимости от проводимой терапии все дети были разделены на 2 группы. По основным клинико-демографическим показателям группы были полностью сопоставимы. В основную группу были включены 58 пациентов, лечившихся

инфликсимабом, в группу сравнения - 49 детей — сульфасалазином (табл. 1). Код диагноза по МКБ-10: М08.1. Диагноз ювенильного анкилозирующего спондилита уставнавливался на основании критериев Garmisch-Partenkirchen (Hafner R, 1987 г.). Таблица 1. Демографическая и клиническая характеристика больных ювепильным анкилозирующим спондилитом, включенных в исследование

Показатель Основная Группа

группа сравнения

(п=58) (п=49)

Мальчики/девочки, абс. 41/17 42/7

Возраст, годы, (М±т) 11,95±3,1 10,8±2,4

Длительность заболевания, годы, (М±ш) 4,01±3,6 3,8±2,7

HLA В27, абс. 31 34

В группе пациентов, лечившихся инфликсимабом, была выделена подгруппа детей с аксиальными проявлениями анкилозирующего спондилита в возрасте старше 14 лет (см.табл.2).

Таблица 2. Демографическая характеристика больных с аксиальными проявлениями ювенильного анкилозирующего спондилита, лечившихся инфликсимабом (п=23)

Показатель Число больных

Мальчики/девочки, абс. 16/7

Возраст, годы, (М±ш) 16,05±1,7

Длительность заболевания, годы, (М±т) 5,0±3,2

Всем пациентам проводилось комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование, принятое в детской ревматологии. Оценивали следующие показатели: активность суставного синдрома (число опухших, болезненных суставов, суставов с нарушением функции (ограничением движений) и с признаками активного воспаления (с болью и /или скованностью и/или экссудацией), функциональную активность (в соответствии с критериями Штейнброккера) и качество жизни пациентов (с помощью родительской версии специального опросника CHAQ (the Childhood Health Assessment Quesnionnaire)). Оценка активности суставного синдрома, функциональной активности и качества жизни пациентов проводилась до начала терапии, далее перед каждым введением инфликсимаба. У детей в подгруппе с аксиальными проявлениями ювенильного анкилозирующего спондилита дополнительно оценивались показатели индекса активности заболевания BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index), индекса функциональной недостаточности BASF1 (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) и подвижность позвоночника: проба Томайера (определение расстояния в см от кончиков пальцев до пола при максимальном наклоне вперед, не сгибая колен), симптом Отга (определение подвижности в грудном отделе позвоночника, в см), тест Шобера (определение подвижности в поясничном

отделе позвоночника, в см), экскурсия грудной клетки (разница между измерениями на максимальном вдохе и выдохе, в см), тест Форестье (максимальное приближение головы (затылка) к стене, не запрокидывая голову назад, в см), боковое сгибание в поясничном отделе позвоночника, максимальное расстояние между лодыжками (расстояние между медиальными лодыжками, в см).

Лабораторные показатели активности болезни (содержание гемоглобина в эритроцитах крови, число эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов крови, скорость оседания эритроцитов (СОЭ)), иммунологические показатели (сывороточные концентрации СРБ, иммуноглобулинов М, G), биохимические показатели (сывороточные концентрации общего белка, креатинина, мочевины, мочевой кислоты, общего, прямого и непрямого билирубина, аланинаминотрансферазы (AJ1T), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы, электролитов: натрия, калия) оценивались до начала терапии и далее перед каждым введением инфликсимаба.

Нормальный сывороточный уровень мочевины, креатинина, билирубина, AJIT, ACT; отсутствие значимых очагов острой и хронической инфекции были дополнительными критериями включения в исследование. При наличии инфекции проводилось соответствующее лечение.

Всем больным перед назначением инфликсимаба и далее - каждые 6 месяцев проводилось тщательное обследование на наличие туберкулеза, включающее туберкулиновый тест (реакцию Манту) и компьютерную томографию грудной клетки. При выявлении сомнительной, положительной или гиперергической туберкулиновой кожной реакции и/или патологических изменений на компьютерной томограмме органов грудной клетки ребенок консультировался фтизиатром, проводилась проба с разведениями туберкулина (0,1, 0,01, 0,001 ТЕ). В случае исключения туберкулезной инфекции и разрешения фтизиатра больному начиналось лечение инфликсимабом.

Индивидуальная эффективность терапии инфликсимабом у больных ювенильным анкилозирующим спондилитом оценивалась по педиатрическим критериям Американской коллегии ревматологов (АКР педи) после 1-го введения (через 1 неделю), далее через 6, 14 недель и затем каждые 3 месяца (через 30, 42, 54, 66, 78, 90, 102 недели). Критерии АКР педи включают: число суставов с признаками активного воспаления и ограничением функции, СОЭ, общую оценку врачом активности болезни (с помощью 100-мм визуальной аналоговой шкалы - ВАШ, где «0» - отсутствие активности болезни, «100» - самая высокая активность болезни), оценку пациентом или его родителем общего состояния здоровья (с помощью ВАШ, где «0» - состояние здоровья ребенка очень хорошее, «100» - состояние здоровья ребенка очень плохое); оценку качества жизни с помощью опросника CHAQ. Основным критерием эффективности лечения считалось достижение как минимум 50% улучшения по педиатрическим критериям Американской коллегии ревматологов после завершения третьей инфузии инфликсимаба (6 недель терапии). Под 50% улучшением понималось как минимум 50% улучшение, по сравнению

с исходным значением, не менее 3 из 6 выше перечисленных показателей при возможном ухудшении на 30% не более чем 1 из 6 показателей. Оценивалось также 70% улучшение по указанным критериям. Эффект оценивался как отличный в случае достижения 70% улучшения, как хороший - 50% и как удовлетворительный при достижении 30% улучшения.

В подгруппе детей с аксиальными проявлениями ювенильного анкилозирующего спондилита эффективность проводимой терапии дополнительно оценивалась по критериям рабочей группы ASsessment in Ankylosing Spondylitis (ASAS). Для оценки результатов исследования использовались следующие показатели: индекс активности болезни BASDA1, индекс функциональной недостаточности BASFI (индексы считаются высоким и значительным, если составляют больше 40 баллов), подвижность позвоночника - симптом Томайера (норма меньше 5 см), симптом Отга (норма больше 5 см), тест Шобера (норма больше 15 см), экскурсия грудной клетки (в норме у мальчиков > 6 см, у девочек > 5 см), тест Форестье (норма 0), боковое сгибание в поясничном отделе позвоночника (норма больше 10 см), максимальное расстояние между лодыжками (норма больше 100см).

Критериями ремиссии являлись отсутствие суставов с признаками активного воспаления, лихорадки, генерализованной лимфаденопатии, активного увеита, активности болезни по общей оценке врача (по ВАШ), нормальные значения СОЭ и сывороточной концентрации СРВ (Wallace С.А., 2004). Отсутствие активности болезни (неактивная фаза болезни) констатировалось, если состояние пациента удовлетворяло всем перечисленным критериям в течение 6 месяцев.

Показаниями для назначения инфликсимаба у детей явились неэффективность традиционной противоревматической терапии (НПВП, сульфасалазином, метотрексатом, лефлуномидом, циклоспорином) в течение 3 месяцев и более, прогрессирование суставного синдрома, высокие лабораторные показатели активности болезни, нарастание функциональной недостаточности суставов, необходимость эффективного терапевтического воздействия для предотвращения инвалидизации пациентов.

Препарат назначался с согласия Этического и Формулярного комитетов Научного центра здоровья детей РАМН, ученого совета НЦЗД РАМН и при наличии информированного согласия родителей пациентов и самого ребенка в возрасте старше 14 лет.

В исследовании применяли инфликсимаб по следующей схеме: инфузии проводились на 0-й, 2-й, 6-й неделе и далее - через каждые 8 недель. Доза препарата у больных ювенильным анкилозирующим спондилитом составила 7,5 мг/кг массы тела на введение, доза сульфасалазина - 32мг/кг/сутки. За время наблюдения доза препарата ни в одной из подгрупп не менялась.

Препарат вводился внутривенно капельно через инфузомат в течение 3-6 часов. Первые 30-45 минут скорость введения составляла 10-20 мл/ч, в последующем она постепенно увеличивалась до 80-120 мл/ч.

Безопасность терапии инфликсимабом оценивалась путем учета нежелательных явлений, регулярного контроля гематологических и биохимических показателей крови. Отмена инфликсимаба являлась критерием исключения из исследования. Длительность наблюдения составила от 3 мес до 2 лет. Абсолютное число пациентов, которым было проведено 1, 3, 6, 9, 12 и 15 инфузий инфликсимаба, составило 58, 57, 54, 53, 48 и 30 детей, соответственно.

Фоновая терапия.

Инфликсимаб назначался на фоне лечения противоревматическими препаратами, дозы которых оставались неизменными в течение всего периода наблюдения. Один иммунодепрессант получали 49 пациентов, два - 7. Лечение иммунодепрессантами не проводилось двум пациентам в связи с непереносимостью препаратов. Фоновая терапия и дозы иммунодспрсссантов представлены в таблице 3.

Таблица 3. Фоновая терапия и дозы препаратов у больных ювенильным анкилозирующим спондилитом

Препарат Основная группа п=58, абс. (%) Группа сравнения п=49, абс. (%) Доза (М±ш)

Сульфасалазин, мг/кг 5 (9%) - 34,1±0,9

Метотрексат, мг/м^/нед 42 (72%) - 16,1±3,4

Лефлуномид, мг/сут 2 (4%) - 30

Циклоспорин, мг/сут Метотрексат, мг/м*/нед 4 (7%) - 3,9±0,6 13,0±2,7

Мстотрсксат, мг/м^/нед ГК для орального приема, мг/сут 3 (5%) - 12,6±1,8 0,2±0,13

нпвп ГК для орального приема, мг/сут - 6(12%) 0,8±0,18

НПВП 55 (95%) 43 (88%)

Без фоновой терапии 2 (4%) -

Статистическая обработка данных проводилась на персональном компьютере с использованием программы 81айзНса 6.1. Для описания данных использовались 50-й процентиль или медиана (Ме), а также 25-й и 75-й процентили. Достоверность различий количественных показателей между двумя независимыми группами оценивалась по критерию Манна - Уитни, между двумя зависимыми группами по Уилкоксону. Для выявления зависимости между изучаемыми признаками применялся корреляционный анализ с использованием непараметрического коэффициента корреляции Спирмена. Достоверными считались различия при уровне вероятности /><0,05.

Результаты исследования

Данные, полученные в ходе исследования, свидетельствуют о том, что у пациентов с ювенильным анкилозирующим спондилитом инфликсимаб был достоверно эффективнее, чем сульфасалазин. Лечение ингибитором ФНОа оказывало более быстрое терапевтическое влияние, чем терапия сульфасалазином на показатели активности болезни, субъективную оценку общего самочувствия и активности болезни по визуальной аналоговой шкале, функциональную способность по опроснику СНА<3.

У больных ювенильным анкилозирующим спондилитом, лечившихся инфликсимабом, число суставов с активным артритом достоверно уменьшилось (р<0,001) уже через 6 недель терапии, у пациентов, лечившихся сульфасалазином - через 30 недель (рис. 1).

Через год (54 недели) терапии суставы с активным артритом не выявлялись у 58 (100%) и лишь у 8 (16%) детей, получавших инфликсимаб и сульфасалазин, соответственно.

5 12

а Ю

* 9

U 5

О « 30 54 78 102

Недели наблюдения

58/49 57/49 54/41 53/3S 48/32 30126

Число больных, п

Рисунок 1. Динамика числа суставов с активным артритом у больных ювенильным анкилозирующим спондилитом, лечившихся инфликсимабом и сульфасалазином

*р<0,01; **р<0,001 -по сравнению с исходным значением " р<0,05 - по сравнению с основной группой

ш — основная группа (инфликсимаб) ЕЭ - группа сравнения # (сульфасалазин)

Через 2 года (102 недели) терапии суставы с активным артритом не определялись у 58 (100%) пациентов основной группы иу 15 (31%) детей-группы сравнения.

§ £ 3 -е-

I° I - основная группа (инфликсимаб, п=58( ШИ - группа сравнения (сульфасалазин, п=49)

0 6 30 54 78 102

Недели наблюдения 58/49 57/49 54/41 53/36 48/32 30/26 Число больных, п

Рисунок 2. Динамика числа суставов с ограничением функции у больных 10ВСНИЛЫ1ЫМ анкилозирующим спондилитом, лечившихся инфликсимабом н сульфасалазнном

*р<0,01; **р<0,001 — по сравнению с исходным значением

4 р<0,05 - по сравнению с основной группой

До начала терапии число суставов с нарушением функции у детей обеих групп достоверно не отличалось (рис. 2).

Уже после 3 введения инфликсимаба (через 6 недель) у пациентов основной группы статистически достоверно уменьшилось (р<0,01) число суставов с ограничением функции. У детей, лечившихся сульфасалазнном, динамики этого показателя не отмечалось. Через 30 недель эта закономерность сохранялась (рис. 2). Только через 54 недели лечения (1 год) у больных, лечившихся сульфасалазнном, отмечена статистически значимая положительная динамика этого показателя, в то время как у пациентов, основной группы в это же время медиана значения числа суставов с ограничением функции достигла нулевого значения (рис. 2).

В течение всего дальнейшего наблюдения число суставов с нарушением функции у пациентов группы сравнения было больше, чем у детей основной группы.

Через 2 года (102 недели) терапии неполный объем движений в суставах выявлялся лишь у 2 (3%) больных, лечившихся инфликсимабом, и у 18 (37%) детей -сульфасалазнном.

Быстрое снижение клинических показателей активности болезни на фоне лечения инфликсимабом положительно сказывалось на состоянии здоровья детей по опроснику СНА<3 (рис.3). До начала лечения у пациентов обеих групп качество жизни было низким, о чем свидетельствует значение индекса качества жизни 2,0 и 1,8, соответсвенно.

Следует отметить, что терапия инфликсимабом у больных ювенильным анкилозирующим спондилитом обеспечила более быстрое улучшение показателя СНА<3, чем терапия сульфасалазином. У больных, лечившихся инфликсимабом, достоверное улучшение качества жизни наблюдалось уже через 6 недель терапии, у пациентов группы сравнения зафиксирована лишь незначительная тенденция. На 30 неделе наблюдения медиана индекса СНАС> у детей основной группы снизилась до 0,5, что свидетельствует о восстановлении их функциональною состояния и повседневной активности; у пациентов, лечившихся сульфасалазином, медиана показателя составила 1,8, что отражает их сниженные повседневную активность и качество жизни.

Рисунок 3. Динамика индекса функциональной недостаточности по опроснику СНА(? у больных ювенильным анкилозирующим спондилитом, лечившихся инфликсимабом и сульфасалазином

*р<0,01; **р<0,001 - по сравнению с исходным значением

*р<0,05 - по сравнению с основной группой

Через год (54 недели) лечения медиана индекса СНАС) у больных основной группы достигла нулевого значения, что свидетельствует о высоком качестве жизни, у пациентов группы сравнения этот показатель был равен 1,0, что говорит о снижении качества жизни. На протяжении 2-го года терапии состояние здоровья нормализовалось у большинства детей - 57 (98%), лечившихся инфликсимабом, и лишь у 29 (59%) -сульфасалазином.

Активность болезни, по субъективной оценке врача по ВАШ, до начала лечения была высокой (60) и достоверно не отличалась у детей обеих групп. Показатели субъективной оценки общего самочувствия по ВАШ у всех больных были более 50 баллов, что свидетельствовало о том, что у них значительно страдало общее самочувствие (рис.4-5).

3.5

3 0

ш — основная группа (инфликсимаб, п=58) ЕЗ - группа сравнения (сульфасалазин, п=49) .

0 6 30 54 78 102

Недели наблюдения 58/49 57/49 54/41 53/38 48/32 30/26 Число больных, п

о 2

га ю

1 ° I - основная группа (инфлнксимаб, п-53) ЁЯЗ - группа сравнения (сульфасалазин, п"49)

0 б 30 54 78 102 Недели наблюдения 68/49 57/49 54/41 53/36 48/32 30/26 Число больных, п

Рисунок 4. Динамика общей оценки врачом активности болезни по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) у больных ювенильным анкилозирующим спондилитом, лечившихся инфликсимабом и сульфасалазином

*р<0,01; ** р<0,001 - по сравнению с исходным значением * р<0,05 - по сравнению с основной группой

Через б недель лечения у всех пациентов основной группы показатели субъективной оценки общего самочувствия пациентом и/или его родителем, а также активности болезни врачом по ВАШ достоверно уменьшились (р < 0,001) (рис.4-5).

0 л

1 § X гз

« ю

с;

з.

Г*)

I д- I основная группа (инфлнксимаб, п=58) ШЖ группа сравнения (сульфасалазин, п=49)

»02

Недели наблюдения 58/49 67/49 54/41 53/36 43/32 30/26 Число больных, п

Рисунок 5. Динамика оценки пациентом или его родителем общего самочувствия по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) у больных ювенильным анкилозирующим спондилитом, лечившихся инфликсимабом и сульфасалазином

* р<0,01; ** р<0,001 - по сравнению с исходным значением " р<0,05 - по сравнению с основной группой

Через 54 недели лечения медиана значения показателя общей оценки активности болезни врачом у детей, лечившихся инфликсимабом, достигла 0, тогда как у больных из группы

сравнения продолжала наблюдаться только тенденция к снижению активности болезни (рис.4). Через 2 года (102 недели) терапии самочувствие по ВАШ не страдало у 57 (98%) больных, лечившихся инфликсимабом, и у 27 (55%) детей - сульфасалазином.

В ходе исследования также оценивалась динамика лабораторных показателей активности болезни. До назначения терапии у пациентов обеих групп отмечалось повышение СОЭ и сывороточных концентраций С-реактивного белка.

У всех детей основной группы СОЭ достоверно снизилась через 6 недель, а нормализовалась через 30 недель лечения (рис. 6). У пациентов группы сравнения через 6 и 30 недель терапии отмечалась лишь положительная тенденция этого показателя. За весь период наблюдения нормализации СОЭ зарегистрировано не было.

80 70 60

з*

5 50

Г> 40

о 30

го ю о

0 6 30 54 7В 102

Недели наблюдения 58/49 57/49 54/41 53/36 48/32 30/26 Число больных, п

Рисунок 6. Динамика скорости оседания эритроцитов у детей с ювенильным анкилозирующим спондилитом, лечившихся инфликсимабом и сульфасалазином

*р<0,01; **р<0,001 - по сравнению с исходным значением

*р<0,05 - по сравнению с основной группой

Перед началом лечения у детей в обеих группах медиана значения концентрации СРБ в сыворотке крови была равна 3,0 мг%. У всех пациентов основной группы сывороточная концентрация СРБ достоверно снизилась и нормализовалась через 6 недель. Этот показатель оставался в пределах нормальных значений в течение всего периода наблюдения. У пациентов группы сравнения тенденция к снижению концентрации СРБ в сыворотке крови отмечена лишь через год терапии, а нулевое значение медианы зафиксировано только через 2 года у детей, продолживших терапию (рис. 7).

Г°~1 - основная группа (инфликсимаб, п=58) Щ - группа сравнений (сульфасалазин,п-49)

Г°~| - Основная группа (инфликсимзб, л»58)

К--1 - Группа сравнения (сульфасапазин, п»49)

# #

О. О

-О-Й

О 6 30 54 78 102 Недели наблюдения 58/49 57/49 54/41 63/36 48/32 30/2$ Число больных, п

О 6

Рисунок 7. Динамика концентрации С-реактивного белка у больных ювенильным анкилозирующим спондилитом, лечившихся инфликсимабом и сульфасалазнпом

Норма СРБ <0,5 мг%;

*р<0,01; **р<0,001 - по сравнению с исходным значением

*р<0,05 - по сравнению с основной группой

Анализ эффективности лечения по педиатрическим критериям Американской коллегии ревматологов (АКР педи) у больных с ювенильным анкилозирующим спондилитом показал, что у детей, лечившихся инфликсимабом, отмечалось более выраженное и быстрое, чем у детей из группы сравнения снижение показателей СОЭ, числа суставов с активным артритом и ограничением функции, показателей общей оценки врачом активности болезни, пациентом и/или его родителем общего самочувствия; а также улучшение функциональной способности детей по опроснику СНА(2 (рис.8).

Через 54 нед (1 год) 50% и 70% улучшение зарегистрировано у 100% и 89% детей, лечившихся инфликсимабом, и у 42% и 12% - сульфасалазином, соответственно. Через 102 недели (2 года) 70% улучшение отмечалось у 100% и 48% пациентов основной и группы сравнения, соответственно (рис. 8).

Пациенты, лечившиеся инфликсимабом Пациенты, лечившиеся сульфасалазином

■ АКРЗО ■ АКР50 ПАКР70 «АКР90

ГЦ

■ АКРЗО ■ АКР50 ПАКР70 ■ АКР90

6(57) 30(54) 54(53) 78(48) 102(30) Недели наблюдения (число больных, п)

100 80 60 40 20 о

п 1 '• ' 1

14 п, < 1-1 ! ¡1 ^ [I

6(49) 30(41) 54(36) 78(32) 102(26) Недели наблюдения (число больных, п)

Рисунок 8. Эффективность терапии у больных ювенильным анкилозирующим спондилитом по критериям АКР педи

Таким образом, через 54 недели наблюдения хороший терапевтический эффект по педиатрическим критериям Американской коллегии ревматологов зарегистрирован у 58 (100%) и 21 (42%); отличный эффект - у 52 (89%) и 6 (12%), больных, лечившихся инфликсимабом и сульфасалазином, соответственно. Через 102 недели отличный терапевтический эффект сохранялся у 58 (100%) детей основной группы, а у 23 (48%) пациентов группы сравнения он был достигнут.

р Медиана I I 25%-75% ~Т~ Размах без выбр.

1 60

< 40

о 30

от

ю 20

0 1 6 30 54 73 102

Недели наблюдения 23 23 23 22 19 18 18 Число больных, п

* р<0,001 - по сравнению с исходным значением

Рисунок 9. Динамика индекса ВАвОА! у больных

проявлениями ювенильного инфликсимабом

анкилозирующего

с аксиальными спондилита, лечившихся

Анализ частоты и сроков развития ремиссии и фазы неактивной болезни в целом у больных обеих групп показал, что через 54 недели статус неактивной болезни

зарегистрирован у 78% детей, лечившихся инфликсимабом, и лишь у 16% пациентов, получавших сульфасалазин. Через 102 недели терапии ремиссия заболевания и статус неактивной болезни были констатированы у 52 (90%) и у 55 (95%) пациентов основной группы, и только у 9 (18%) и у 12 (24%) детей группы сравнения.

В подгруппе пациентов с аксиальными проявлениями ювенильного анкилозирующего спондилита, лечившихся инфликсимабом, оценивалось влияние лечения на клинические показатели поражения периферических суставов и позвоночника. До начала терапии индекс активности болезни BASDA1 был равен 60 баллам, что соответствовало высокой степени активности процесса. Уже после 1-ой инфузии ингибитора ФНОа значение индекса BASDAI уменьшилось в 2 раза и через год терапии (54 недели) достигло нулевого значения (рис.9).

90 S0 70 | 60

I 50 ф

_Г 40 U.

* р<0,001 - по сравнению с исходным значением

Рисунок 10. Динамика индекса ВАЭР! у больных с аксиальными проявлениями ювенильного анкилозирующего спондилита, лечившихся инфликсимабом

На момент включения в исследование индекс функциональной активности (ВА8Р1) был равен 54, что свидетельствовало о выраженной функциональной недостаточности суставов. Через 1 неделю наблюдения показатель индекса функциональной активности уменьшился в 10 раз, а через 6 недель — медиана значения индекса ВА8Р1 была равна 0, что отражает полное восстановление функциональной способности суставов. Через год терапии (54 недели) ограничение функции в суставах сохранялось только у 6 (26%) пациентов с аксиальными проявлениями ювенильного анкилозирующего спондилита. Через 2 года (102 недели) — у 21(90%) детей функциональные нарушения не определялись (рис.10).

а Медиана □ 25%-75% Т Размах без выбр.

□

О 1 6 30 54 78 102

Недели наблюдения 23 23 23 22 19 18 18 Число больных, п

26 24 2 22 20

Т Разиах бвэ выбР-

025%-76%

Медиана

I !

О 4

2 О

1 6 30 54 78 102

Недели наблюдения 23 23 23 22 19 18 18 Число больных, п

*р<0,001 - по сравнению с исходным значением

Рисунок 11. Динамика симптома Томайера у больных с аксиальными проявлениями ювенильного анкилозирующего спондилита, лечившихся инфликсимабом

До начала терапии инфликсимабом у большинства больных 21 (91%) с аксиальным поражением выявлялась ригидность позвоночного столба. Об этом свидетельствует значение пробы Томайера 11см (расстояние от кончиков пальцев до пола при максимальном наклоне вперед, не сгибая колен).

После 1-го введения инфликсимаба, уже через 1 неделю наблюдения у детей с аксиальными проявлениями болезни было зафиксировано статистически достоверное (р<0,001) сокращение расстояния от кончиков пальцев до пола (симптом Томайера). Значение симптома Томайера уменьшилось в 2 раза. После 3 инфузии (6 недель) медиана значения симптома Томайера стала равна 0, а через 6 месяцев (30 недель) подвижность в позвоночнике у всех пациентов с ювенильным анкилозирующим спондилитом полностью восстановилась.

Быстрое достижение статуса неактивной болезни на фоне терапии ингибитором ФНОа позволило всем детям (58) полностью отменить терапию НПВП. В группе сравнения НПВП были отменены у 23(48%) из 49 больных.

Анализ переносимости инфликсимаба и сульфасалазина показал, что длительное лечение хорошо переносили 46 (79%) и 36 (74%) пациентов основной группы и группы сравнения, соответственно. Серьезные нежелательные эффекты на фоне терапии зарегистрированы у 7 (12%) и у 6 (12%) больных, лечившихся инфликсимабом и сульфасалазином, соответственно. В основной группе инфекционные осложнения отмечались у 4 (7%), трансфузионные реакции - у 3 (5%) детей; в группе сравнения — головная боль, головокружение — у 1 (2%), лейко- и эритроцицитопения - у 1(2%), гепатотоксический эффект - у 4(8%) больных.

Инфекционные осложнения у пациентов, лечившихся инфликсимабом, включали вираж реакции Манту и первичное тубинфицирование - в 1 (2%), очаговый туберкулез легких - в 3 (5%) случаях. Этим пациентам терапия инфликсимабом была отменена и назначено специфическое лечение под контролем врача-фтизиатра.

Трансфузионные реакции были зарегистрированы у 8 (14%) пациентов, из них нетяжелые - у 5 (9%); тяжелые, которые явились основанием для отмены препарата - у 3 (5%) больных.

За все время наблюдения инфликсимаб был отменен у 16 (27%) больных, сульфасалазин - у 23 (47%). Причины отмены инфликсимаба: трансфузионные реакции -у 3 (5%), развитие вторичной неэффективности - у 7 (12%), рецидивирование увеита - у 2 (3%), инфекционные осложенения - у 4 (7%).

Причинами отмены сульфасалазина явились: головная боль, головокружение — у 1 (2%), лейко- и эритроцицитопения - у 1 (2%), гепатотоксический эффект - у 4 (8%), неэффективность препарата - у 17 (35%) детей.

Сравнительный анализ продолжительности терапии показал, что чаще отменялся сульфасалазин (рис. 12).

Кривая Каплан-Мейера

■И

еР

I £

° я а Я с а

100% 90% 50% 70% 60% 50% 40%

За верш. Цензурир.

— Основная группа (инфликсимаб)

- Группа сравнения : (сульфасалазин)

Недели наблюдения

Рисунок 12. Длительность терапии инфликсимабом и сульфасалазином у больных ювенильным анкилозирующим спондилитом

Через год кумулятивный процент больных, у которых было продолжено лечение инфликсимабом, составил 84%, сульфасалазином - 65%; через 2 года - 73% и 53%, соответственно.

Выводы

1. Биологическая терапия генно-инженерным препаратом, ингибитором ФНОа инфликсимабом у больных ювенильным анкилозирующим спондилитом достоверно эффективней, чем лечение классическим иммунодепрессантом сульфасалазином. АнтиФНО терапия обеспечивает быстрое снижение активности болезни, восстановление функции периферических суставов и позвоночника, повышение качества жизни детей, останавливает прогрессирующее течение болезни и предотвращает инвалидизацию пациентов с ювенильным анкилозирующим спондилитом.

2. Химерное моноклональное антитело к ФНОа ннфликсимаб обладает достоверно более быстрым и выраженным противовоспалительным эффектом, чем классический иммунодепрессант сульфасалазин. У пациентов, лечившихся инфликсимабом, число суставов с активным артритом, СОЭ и сывороточная концентрация СРБ достоверно снизились уже через 6 недель терапии. У детей, получавших сульфасалазин, достоверная положительная динамика этих показателей появилась на втором году лечения. Через год суставы с активным артритом не выявлялись у 58(100%) и 8(16%) детей, лечившихся инфликсимабом и сульфасалазином, а лабораторные показатели (СОЭ, СРБ) соответствовали нормальным значениям у 98% и 12% в обеих группах, соответственно.

3. Лечение инфликсимабом оказывает модифицирующее влияние на течение ювенильного анкилозирующего спондилита. Об этом свидетельствует полное восстановление функции суставов у 45% больных уже через 6 недель терапии. Сульфасалазин не оказывает такое влияние на течение болезни. У 84% больных, лечившихся иммунодепрессантом, в течение года сохранялось нарушение функции в периферических суставах. Через год нормальная функциональная способность отмечалась у 69% и 16% пациентов, лечившихся инфликсимабом и сульфасалазином, соответственно.

4. Высокая терапевтическая эффективность инфликсимаба обеспечивает быстрое повышение качества жизни детей, страдающих ювенильным анкилозирующим спондилитом. Качество жизни по индексу СНА(2 на фоне антиФНО терапии достоверно повысилось к 6 недели лечения, через год у 76% больных показатели состояния здоровья и качества жизни не были снижены. У детей, лечившихся сульфасалазином, качество жизни достоверно повысилось только через 1 год терапии, за весь период наблюдения оно не достигло аналогичного показателя основной группы.

5. Инфликсимаб достоверно эффективней, чем сульфасалазин у больных ювенильным анкилозирующим спондилитом по педиатрическим критериям Американской коллегии ревматологов. Через 54 недели 30%, 50%, 70% улучшение по критериям АКР педи наблюдалось у 100%, 100%, 89% детей, лечившихся инфликсимабом и у 78%, 42%, 12% — сульфасалазином. Хороший и отличный эффект были зарегистрированы у 100% и 89% пациентов основной группы и у 42% и 12% —

группы сравнения, соответственно. Через 2 года — хороший и отличный эффект отмечался у 100% и 100%, 100% и 48% больных, лечившихся ипфликсимабом и сульфасалазином, соответственно.

6. Терапия инфликсимабом при ювенилыюм анкилозирующем спондилите индуцировала развитие статуса неактивной болезни в достоверно более короткие сроки и у большего числа больных, чем лечение сульфасалазином. Через 54 недели терапии (1 год) фаза неактивной болезни была зафиксирована у 78% и 16% детей, через 2 года (102 недели наблюдения) - у 95% и 24% пациентов, лечившихся инфликсимабом, и сульфасалазином, соответственно.

7. У больных ювенильным анкилозирующим спондилитом с поражением позвоночника химерные моноклональные антитела оказывают терапевтическое влияние на активность суставного синдрома и аксиальные проявления болезни. Через неделю у этого контингента больных активность болезни по индексу ВАБОА! снизилась в 2 раза, выраженность функциональной недостаточности по индексу ВАБИ! - в 10 раз, ригидность позвоночника по пробе Томайера сократилась в 2 раза. Через год индексы ВА80А1, БЛЭР! и симптом Томайера равнялись 0, что свидетельствует о неактивной стадии болезни, полной функциональной активности больных и восстановлении подвижности позвоночника.

8. Инфликсимаб и сульфасалазин обладают хорошей переносимостью. У 79% и 74% больных ювенильным анкилозирующим спондилитом из обеих групп нежелательных явлений терапии не было. Вместе с тем, в связи с химерным содержанием молекулы на фоне лечения инфликсимабом повышается риск развития трансфузиопных реакций - у 14%; а в связи с лизисом макрофагов - туберкулеза - у 7% больных; на фоне лечения сульфасалазином повышается риск развития гепатотоксического эффекта - у 18% детей в исследовании.

9. Показаниями для назначения иифликсимаба являются: персистирование воспалительной активности в течение 3-6 месяцев, наличие аксиальных проявлений болезни, быстрое (в течение 6 месяцев) нарастание функциональной недостаточности суставов, снижение повседневной активности и качества жизни пациентов, неэффективность традиционной противоревматической терапии в течение 3-6 месяцев лечения.

Практические рекомендации

Результаты настоящего исследования позволили разработать и обосновать протокол лечения инфликсимабом пациентов с ювенильным анкилозирующим спондилитом.

Показания для антиФНО терапии:

• персистирование воспалительной активности в течение 3-6 месяцев;

• наличие аксиальных проявлений болезни;

• быстрое (в течение 6 месяцев) нарастание функциональной недостаточности суставов, снижение повседневной активности и качества жизни пациентов;

• неэффективность традиционной противоревматической терапии в течение 3-6 месяцев лечения;

- в связи с повышением риска развития туберкулеза обязательным условием назначения инфликсимаба является проведение тщательного обследования. Оно включает туберкулиновый тест (реакция Манту), компьютерную томографию грудной клетки. При сомнительном туберкулиновом тесте (гиперемия, папула более 5 мм) ребенку необходима консультация фтизиатра и проведение теста с разной концентрацией туберкулина.

- информированное согласие родителей пациентов и детей в возрасте старше 14 лет;

- эффективная доза препарата 7,5 мг/ кг массы тела/на одно введение;

- препарат вводится внутривенно капельно через инфузомат в течение 3-6 часов. Первые 30-45 минут скорость введения составляет 10-20 мл/ч, в последующем она постепенно увеличивается до 80-120 мл/ч;

- условиями для назначения инфликсимаба являются отсутствие очагов инфекции, нормальные функции печени и почек.

- инфликсимаб вводится на 0-й, 2-й, 6-й неделе и далее - через каждые 8 недель;

- в случае заболевания ОРИ промежутки между инфузиями возможно увеличить до 11 недель. Плановую инфузию осуществляют не ранее, чем через 2-3 педели после купирования катаральных явлений. Промежутки между введениями должны быть не больше 12 недель;

- для оценки безопасности терапии инфликсимабом необходимо проводить регулярный контроль показателей клинического и биохимического анализов крови (1 раз в 14 дней), клинического анализа мочи (1 раз в 14 дней), компьютерную томографию легких и туберкулиновый тест (реакцию Манту) 1 раз в 6 месяцев;

- при достижении ремиссии лечение инфликсимабом проводится не менее 2 лет в дозировке, индуцировавшей ремиссию заболевания.

Публикации по теме диссертации

1. Козлова АЛ. Эффективность терапии инфликсимабом у детей с анкилозирующим спондилоартритом./Алексеева Е.И., Козлова A.JI., Валиева С.И., Бзарова Т.М., Чомахидзе A.M., Исаева К.Б.//Сборник материалов научно-практической конференции педиатров России "Фармакотерапия и диетология в педиатрии". -Иваново, 2008. - С. 8.

2. Козлова АЛ. Лечение юношеского анкилозирующего спондилоартрита моноклональными антителами к фно альфа./Козлова А.Л., Алексеева Е.И., Валиева С.И., Бзарова Г.М., Чомахидзе A.M., Исаева К.Б.//Сборник материалов

XVI съезда педиатров России "Актуальные проблемы педиатрии" - Москва - 16-19 февраля 2009г - с.189-190.

3. Козлова АЛ. Оценка эффективности терапии инфликсимабом у детей с анкилозирующим спондилоартритом./Козлова АЛ., Алексеева Е.И., Валиева С.И., Бзарова Т.М., Чомахидзе А.М.//Сборник V съезда ревматологов России. - Москва -23-27 марта 2009г-с.54.

4. Козлова А.Л. Эффективность инфликсимаба у больных ювспильным анкилозирующим спондилоартритом./Козлова А.Л., Алексеева Е.И., Валиева С.И., Бзарова Т.М., Чомахидзе A.M., Исаева К.Б., Денисова Р.В., Гудкова Е.Ю., Лисицнн А.О.//«Вопросы современной педиатрии» - 2009 - т.8 - №2 - с. 20-26.

5. Kozlova A. Treatment of juvenile ankylosing spondylitis with monoclonal antibodies to tnf-alpha./Alexeeva E., Kozlova A., Valieva S., Bzarova Т., Chomahidze A., isaeva К.//Материалы конгресса 4rd Europaediatrics Congress - Moscow, Russia - 3-6 July 2009 - P.20.[R16].

6. Kozlova A. Assessment of efficacy of infliximab therapy in children with ankylosing spondylitis./Alexecva E., Kozlova A., Valieva S., Bzarova Т., Chomahidze A., Isaeva K,

Denisova R, Gudkova E., Lisicin A.//Abstract in the 3-th conference «Translation Research in Paediatric Rheumatology» - «Innate Immunity and the Pathogenesis of Rheumatic Diseases» - Italy, Genoa - May 6th - 9th, 2009.

7. Kozlova A. Assessment of efficacy of infliximab therapy in children with ankylosing spondylitis./Alexeeva E., Kozlova A., Valieva S., Bzarova Т., Chomahidze A., Isaeva K,

Denisova R, Gudkova E., Lisicin A.//Abstract in the Annual European Congress of Rheumatology EULAR - Ann rheum dis - 2009;68(Suppl3):310[THU0420].

8. Kozlova A. The affectivcness of monoclonal antibodies to tumor necrosis factor alpha -infliximab in juvenile ankylosing spondylitis./Alexeeva E., Kozlova A., Valieva S., Bzarova Т., Chomahidze A., Isaeva K., Denisova R., Gudkova E., Lisicin A.//Abstract in the 4-th conference «Translation Research in Paediatric Rheumatology» - «Biological Agents and Emerging Treatments in the Management of Rheumatic Diseases» - Italy, Genoa - May 27th - 30th, 2010.

9. Kozlova A. The effectiveness of monoclonal antibodies to tumor necrosis factor alpha -infliximab in juvenile ankylosing spondylitis. / Alexeeva E., Kozlova A., Valieva S., Bzarova Т., Chomahidze A., Isaeva K., Denisova R., Gudkova E., Lisicin A.//Abstract in the Annual European Congress of Rheumatology EULAR - Ann rheum dis - 2010 -69(Suppl3): 628.

Ю.Козлова А.Л. Новые возможности лечения ювеиилышго анкилозирующего спондилоартрнта / Е.И. Алексеева, А.Л. Козлова, С.И. Валиева, Т.М. Бзарова, A.M. Чомахидзе, К.Б. Исаева, Р.В. Денисова, Е.Ю. Гудкова, А.О. Лисицин, Т.В. Слепцова//«Вопросы современной педиатрии» - 2010 - т.9 - №2 - с. 23-32.

11. Kozlova A. The effectiveness of monoclonal antibodies to tumor necrosis factor alpha -infliximab in juvenile ankylosing spondylitis. /E. Alexeeva, A. Kozlova, S. Valieva, T. Bzarova, A. Chomahidze, K. Isaeva, R. Denisova, E. Gudkova, A. Lisicin.//'Official journal of the 14th Congress of Asia Pacific League of Associations for Rheumatology (APLAR) - China, Hong Kong - July 11-15,2010.

Подписано в печать 03 июня 2011 г.

Формат 60x90/16

Объём 1,5 п.л.

Тираж 120 экз.

Заказ №030611368

Оттиражировано на ризографе в ООО «УниверПринт»

ИНН/КПП 7728572912У772801001

Адрес: г. Москва, улица Ивана Бабушкина, д. 19/1.

Тел. 740-76-47, 989-15-83.

http://www.univerprint.ru

Оглавление диссертации Козлова, Анна Леонидовна :: 2011 :: Москва

Список сокращений Введение

Глава 1. Обзор литературы

Глава 2. Материалы и методы исследования

Глава 3. Клиническая и демографическая характеристика больных 42 ювенильным анкилозирующим спондилитом клинические показатели активности ювенильного анкилозирующего спондилита

4.1. Влияние терапии инфликсимабом и сульфасалазином на число 52 суставов с активным артритом у больных ювенильным анкилозирующим спондилитом

4.2. Влияние терапии инфликсимабом и сульфасалазином на 56 функциональную активность больных ювенильным анкилозирующим спондилитом

4.3. Влияние терапии инфликсимабом и сульфасалазином на 58 утреннюю скованность в суставах и позвоночнике у больных ювенильным анкилозирующим спондилитом

4.4. Влияние терапии инфликсимабом и сульфасалазином на 61 энтезопатии у больных ювенильным анкилозирующим спондилитом

Глава 5. Влияние терапии инфликсимабом и сульфасалазином на 64 лабораторные показатели активности ювенильного анкилозирующего спондилита

5.1. Влияние терапии инфликсимабом и сульфасалазином на скорость оседания эритроцитов и на сывороточную концентрацию СРБ у больных ювенильным анкилозирующим спондилитом

Глава 4. Влияние терапии инфликсимабом и сульфасалазином на

5.2. Влияние терапии инфликсимабом на показатели клинического 66 анализа крови у больных ювенильным анкилозирующим спондилитом

5.3 Влияние терапии инфликсимабом на сывороточный уровень иммуноглобулинов ^М и 1^0 у больных ювенильным анкилозирующим спондилитом

Глава 6. Влияние терапии инфликсимабом и сульфасалазином на 71 оценку состояния здоровья и качество жизни детей с ювенильным анкилозирующим спондилитом

6.1. Влияние терапии инфликсимабом и сульфасалазином на 71 качество жизни больных ювенильным анкилозирующим спондилитом (по опроснику СНАС2)

6.2. Влияние терапии инфликсимабом и сульфасалазином на оценку 74 состояния здоровья больных ювенильным анкилозирующим спондилитом по визуальной аналоговой шкале

Глава 7. Сравнительная эффективность терапии инфликсимабом и 77 сульфасалазином по педиатрическим критериям Американской Коллегии Ревматологов (АКР педи)

Глава 8. Оценка эффективности терапии инфликсимабом у больных 81 ювенильным анкилозирующим спондилитом по критериям рабочей группы ASAS

Глава 9. Нежелательные явления терапии инфликсимабом и 93 сульфасалазином у детей с ювенильным анкилозирующим спондилитом

Клинический пример

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Козлова, Анна Леонидовна, автореферат

Актуальность проблемы.

Ювенильный анкилозирующий спондилит (ЮАС) - хроническое системное воспалительное заболевание, приводящее к поражению периферических суставов, сухожильно-связочного аппарата и позвоночника, часто начинающееся преимущественно у мальчиков до 15-летнего возраста. Ювенильный анкилозирующий спондилит относится к группе серонегативных спондилоартритов. Этим заболеваниям свойственны следующие общие черты: несимметричный олигоартрит преимущественно нижних конечностей, энтезиты, сакроилеит и поражение других отделов позвоночника, а также передний увеит, аортит, наследственная предрасположенность, частое наличие НЬА-В27 и отсутствие ревматоидного фактора (РФ) в сыворотке крови [19, 119].

Для ювенильного анкилозирующего спондилита характерно нарушение функции суставов, что приводит к инвалидности в течение нескольких лет болезни. Ранняя инвалидизация детей, страдающих ювенильным анкилозирующим спондилитом, сопровождается значительным снижением качества жизни, низкой социальной активностью родителей, существенными затратами на содержание ребенка-инвалида [3, 182].

Особый интерес вызывает использование моноклональных антител к

ФНОа, максимальная- избирательность которых обеспечивает селективное действие на иммунную систему, позволяющее устранить необходимое звено в патогенетической цепи [16, 17, 124, 140]. Высокая специфичность антител исключает возможность их неспецифических влияний на другие иммунологические процессы и в минимальной' степени затрагивает физиологические механизмы функционирования иммунной системы. Эти свойства позволяют существенно снизить риск развития «генерализованной иммуносупрессии», которая характерна для других противовоспалительных лекарственных средств, таких как глюкокортикоиды и цитотоксические препараты.

Терапевтическая эффективность и безопасность химерных моноклональных антител к ФНОа - инфликсимаба была доказана в многочисленных клинических исследованиях у взрослых больных анкилозирующим спондилитом [21, 33-35, 37-41, 48, 50-52, 53-57, 58-60, 6164, 65-67, 69-73, 75, 98, 102, 114, 116, 117, 121, 132, 135, 149, 153, 155-157, 162, 169, 183, 186]. У детей, страдающих ювенильным анкилозирующим спондилитом, подобные исследования не проводились, а имеются лишь данные об оценке эффективности препарата у небольшого контингента больных [81, 113, 120, 182].

Цель исследования: провести сравнительный анализ эффективности и безопасности генно-инженерной биологической терапии химерными моноклональными .антителами к ФНОа инфликсимабом и классическим иммуно депрессантом сульфасалазином/ у детей с ювенильным анкилозирующим спондилитом.

Задачи исследования

2. Изучить динамику функциональной активности и качества жизни пациентов с ювенильным анкилозирующим спондилитом на фоне лечения ^инфликсимабом и сульфасалазином.

6. Сформулировать показания к антиФНО терапии у больных ювенильным анкилозирующим спондилитом.

Научная новизна.

Доказано, что биологическая терапия, генно-инженерным препаратом, ингибитором ФНОа инфликсимабом у больных ювенильным анкилозирующим спондилитом достоверно< эффективней,, чем лечение-классическим иммунодепрессантом сульфасалазином: АнтиФНО терапия обеспечивает быстрое снижение активности болезни; восстановление функции периферических суставов и позвоночника, повышение- качества жизни детей, останавливает прогрессирующее течение болезни- и предотвращает инвалидизацию пациентов с ювенильным анкилозирующим спондилитом.

Установлено, что химерное моноклональное антитело1 инфликсимаб обладает достоверно более быстрым и выраженным противовоспалительным эффектом, чем классический иммунодепрессант сульфасалазин. У пациентов, лечившихся инфликсимабом, число суставов с активным артритом;, СОЭ и сывороточная/ концентрация СРБ достоверно снизились уже через 6' недель терапии. У детей, получавших сульфасалазин, достоверная положительная' динамика этих показателей появилась только на втором году лечения: Через год суставы с активным артритом не выявлялись у 53 (100%) и 8 (22%) детей, лечившихся инфликсимабом и сульфасалазином, а лабораторные показатели (СОЭ, СРБ) соответствовали нормальным значениям у 98% и 16% в обеих группах, соответственно.

Показано, что лечение инфликсимабом оказывает модифицирующее влияние на течение ювенильного анкилозирующего спондилита. Об этом свидетельствует полное восстановление функции суставов- у 45% больных уже через 6 недель. Сульфасалазин не оказывает такого влияния на течение болезни. У 84% больных, лечившихся иммунодепрессантом, в течение года сохранялось нарушение функции в периферических суставах. Через год нормальная функциональная способность отмечалась у 69% и 16% I пациентов, лечившихся инфликсимабом и сульфасалазином, соответственно.

Выявлено, что высокая терапевтическая эффективность инфликсимаба обеспечивает быстрое повышение качества жизни детей, страдающих ювенильным анкилозирующим спондилитом. Качество жизни по индексу СНА(-) на фоне4 антиФНО терапии, достоверно повысилось к 6 неделе лечения, через год у 76% больных-показатели состояния »здоровья.и качества жизни снижены не были. У детей, лечившихся' сульфасалазином, качество жизни достоверно повысилось, только через 1 год терапии, за весь период наблюдения оно не достигло аналогичного показателя основной группы.

Доказано, что у больных ювенильным анкилозирующим спондилитом инфликсимаб достоверно эффективней, чем сульфасалазин и по педиатрическим критериям Американской коллегии ревматологов (АКР педи). Через 54 недели наблюдения 30%, 50%, 70% улучшение по критериям АКР педи наблюдалось у 100%, 100%, 89% детей, лечившихся инфликсимабом и у 78%, 42%, 12% - сульфасалазином. Хороший и отличный-эффект были зарегистрированы у 100% и 89% пациентов основной группы и у 42% и 12% пациентов группы сравнения, соответственно. Через 2 года -хороший и отличный эффект отмечался у 100% и 100%, 100% и 48% больных, лечившихся инфликсимабом и сульфасалазином, соответственно.

Доказано, что терапия генно-инженерным биологическим препаратом инфликсимабом при ювенильном анкилозирующем спондилите индуцировала развитие статуса неактивной болезни в достоверно более короткие сроки и у большего числа больных, чем лечение классическим иммунодепрессантом сульфасалазином. Через 54 недели терапии (1 год) фаза неактивной болезни была зафиксирована у 78% и 16% детей, лечившихся инфликсимабом и сульфасалазином, через 2 года (102 недели наблюдения) — у 93% и 23% пациентов, соответственно.

Впервые установлено, что у больных ювенильным анкилозирующим спондилитом с поражением позвоночника химерные моноклональные антитела оказывают терапевтическое влияние как на активность суставного синдрома, так и на, и аксиальные проявления болезни. Через неделю наблюдения у этого контингента больных активность болезни по индексу ВАБОАГ снизилась в 2 раза, выраженность функциональной недостаточности по индексу ВА8Р1 - в 10 раз, ригидность позвоночника по пробе Томайера сократилась в 2 раза. Через год индексы ВА8БА1, ВАБР1 и симптом Томайера равнялись 0, что свидетельствует о неактивной^ стадии болезни, полной* функциональной активности больных И' восстановлении*подвижности позвоночника.

Показано, что инфликсимаб и сульфасалазин обладают хорошей переносимостью. У 76% и 74% больных ювенильным анкилозирующим спондилитом из обеих групп нежелательных явлений терапии не' было. Вместе с тем, в связи с химерным строением молекулы на фоне лечения инфликсимабом повышается риск развития трансфузионных реакций — у 14%; а в связи с лизисом макрофагов - туберкулеза — у 7% больных; на фоне лечения, сульфасалазином повышается риск развития гепатотоксического эффекта - у 18% детей в исследовании:

Показаниями для назначения инфликсимаба у больных ювенильным анкилозирующим спондилитом являются: персистирование- воспалительной активности в течение 3-6 месяцев, наличие аксиальных проявлений болезни, быстрое (в течение 6 месяцев) нарастание функциональной недостаточности суставов, снижение повседневной активности и качества жизни пациентов, неэффективность традиционной противоревматической терапии в течение 36 месяцев лечения.

Практическая значимость.

Проведен сравнительный анализ эффективности и безопасности генно-инженерного биологического препарата - инфликсимаба и классического иммунодепрессанта - сульфасалазина. Оценено влияние терапии инфликсимабом на активность суставного синдрома, экстраартикулярные проявления и лабораторные показатели активности у больных ювенильным анкилозирующим спондилитом. Изучена динамика функциональной активности и качества жизни пациентов с ювенильным анкилозирующим спондилитом на фоне лечения инфликсимабом. Проведен сравнительный анализ эффективности терапии инфликсимабом и сульфасалазином у пациентов с ювенильным анкилозирующим спондилитом. Оценена эффективность терапии инфликсимабом и сульфасалазином по педиатрическим критериям Американской коллегии ревматологов (АКР педи) у больных ювенильным анкилозирующим спондилитом и у подгруппы детей в возрасте от 14 до 18 лет с выраженными аксиальными проявлениями болезни по критериям рабочей группы ASAS (Assessment in Ankylosing Spondylitis).

Разработаны показания для назначения ингибитора ФНОа при ювенильном анкилозирующим спондилите. Они включают персистирование воспалительной активности в течение 3-6 месяцев, наличие аксиальных проявлений болезни, быстрое (в течение 6 месяцев) нарастание функциональной недостаточности суставов, снижение повседневной активности и качества жизни пациентов, неэффективность традиционной I противоревматической терапии в течение 3-6 месяцев лечения.

Заключение диссертационного исследования на тему "Эффективность и безопасность химерных моноклональных антител к ФНО альфа при ювенильном анкилозирующем спондилите"

выводы

1. Биологическая N терапия генно-инженерным препаратом, ингибитором ФНОа инфликсимабом у больных ювенильным анкилозирующим спондилитом достоверно эффективней, чем лечение классическим иммунодепрессантом сульфасалазином. АнтиФНО терапия обеспечивает быстрое снижение активности болезни, восстановление функции периферических суставов и позвоночника, повышение качества жизни детей, останавливает прогрессирующее течение болезни и предотвращает инвалидизацию пациентов с ювенильным анкилозирующим спондилитом.

2. Химерное моноклональное антитело к ФНОа инфликсимаб обладает достоверно более быстрым и выраженным противовоспалительным эффектом, чем классический иммунодепрессант сульфасалазин. У пациентов, лечившихся инфликсимабом, число суставов с активным артритом, СОЭ и сывороточная концентрация СРБ достоверно снизились уже через 6 недель терапии. У детей, получавших сульфасалазин, достоверная положительная динамика этих показателей появилась на втором году лечения. Через год суставы с активным артритом не выявлялись у 53 (100%) и 8 (22%) детей, лечившихся инфликсимабом и сульфасалазином, а лабораторные показатели (СОЭ, СРБ) соответствовали нормальным значениям у 98% и 16% в обеих группах, соответственно.

4. Высокая терапевтическая эффективность инфликсимаба обеспечивает быстрое повышение качества жизни детей, страдающих ювенильным анкилозирующим спондилитом. Качество жизни по индексу СНАС) на фоне антиФНО терапии' достоверно повысилось к 6 неделе лечения, через год у 76% больных показатели состояния здоровья и качества жизни не были снижены. У детей, лечившихся сульфасалазином, качество-жизни достоверно повысилось только через 1 год терапии, за весь период наблюдения оно не достигло аналогичного показателя основной группы.

5. Инфликсимаб достоверно эффективней, чем сульфасалазин у больных ювенильным анкилозирующим спондилитом по педиатрическим критериям Американской коллегии ревматологов. Через 54 недели 30%, 50%, 70% улучшение по критериям АКР педи наблюдалось у 100%, 100%, 89% детей, лечившихся инфликсимабом и у 78%, 42%, 12% ~ сульфасалазином. Хороший и отличный эффект были зарегистрированы у 100% и 89% пациентов основной группы и у 42% и 12% ~ группы сравнения, 1 соответственно. Через 2 года г- хороший и отличный эффект отмечался у 100% и 100%, 100% и 48% больных, лечившихся инфликсимабом, и сульфасалазином, соответственно.

6. Терапия инфликсимабом при ювенильном анкилозирующем спондилите индуцировала развитие статуса неактивной болезни в достоверно более короткие сроки и у большего числа больных, чем лечение сульфасалазином. Через 54 недели терапии (1 год) фаза неактивной болезни была зафиксирована у 78% и 16% детей, через 2 года (102 недели наблюдения) - у 93% и 23% пациентов, лечившихся инфликсимабом, и сульфасалазином, соответственно.

7. У больных ювенильным анкилозирующим спондилитом с поражением позвоночника химерные моноклональные антитела оказывают терапевтическое влияние на активность суставного синдрома и аксиальные проявления болезни. Через неделю у этого контингента больных активность болезни по индексу ВАЗБА! снизилась в 2 раза, выраженность , функциональной недостаточности по индексу ВА8Р1 — в 10 раз, ригидность позвоночника по пробе Томайера сократилась в 2 раза. Через год индексы ВАЗБА!, ВА8Р1 и симптом Томайера равнялись 0, что свидетельствует о неактивной стадии болезни, полной функциональной активности больных и восстановлении подвижности позвоночника.

8. Инфликсимаб и сульфасалазин обладают хорошей переносимостью. У 76% и 74% больных ювенильным анкилозирующим спондилитом из обеих групп нежелательных явлений терапии не было. Вместе с тем, в связи с химерным содержанием молекулы на фоне лечения инфликсимабом повышается риск развития трансфузионных реакций - у 14%; а в связи с лизисом макрофагов - туберкулеза — у 7% больных; на фоне лечения сульфасалазином повышается риск развития гепатотоксического эффекта — у 18% детей в исследовании.

9. Показаниями для назначения инфликсимаба у больных ювенильным анкилозирующим спондилитом являются: персистирование воспалительной активности в течение 3-6 месяцев, наличие аксиальных проявлений болезни, быстрое (в течение 6 месяцев) нарастание функциональной недостаточности суставов, снижение повседневной активности и качества жизни пациентов, неэффективность традиционной противоревматической терапии в течение 3-6 месяцев лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Показания для антиФНО терапии:

• персистирование воспалительной активности в течение 3-6 месяцев;

• наличие аксиальных проявлений болезни;

• неэффективность традиционной противоревматической терапии в течение 3-6 месяцев лечения;

- в связи с повышением риска развития туберкулеза обязательным условием назначения инфликсимаба является проведение тщательного обследования. Оно включает туберкулиновый тест (реакция- Манту), компьютерную томографию грудной клетки. При сомнительном туберкулиновом тесте (гиперемия, папула более 5 мм) ребенку необходима консультация фтизиатра и проведение теста с разной концентрацией туберкулина.

- обязательным условием для назначения инфликсимаба является информированное согласие родителей пациентов и детей в возрасте старше 14 лет;

- эффективная доза препарата составляет 7,5 мг/ кг массы тела/на одно введение;

- инфликсимаб вводится на 0-й, 2-й, 6-й неделе и далее — через каждые 8 недель;

- в случае заболевания ОРИ промежутки между инфузиями возможно увеличить до 11 недель. Плановую инфузию осуществляют не ранее, чем через 2-3 недели после купирования катаральных явлений. Промежутки между введениями должны быть не больше 12 недель;

РЕМИКЕЙД

Информированное согласие представителя пациента

Я,

Данные паспорта: серия

Номер

Кем выдан

Когда выдан

Заявляю, что я был информирован врачом о сущности данного препарата и о возможной пользе и дополнительном риске, связанном с приемом препарата.

Я также информирован(а) о том, что РЕМИКЕЙД в настоящее время в детской практике рекомендуется применять с осторожностью, так как он не зарегистрирован по показаниям ювенильный анкилозирующий спондилит у детей до 18 лет.

Я прочитал(а) и полностью понял(а) Информацию для Пациентов в отношении данного препарата. Мне была предоставлена возможность задать любые вопросы относительно его использования.

Я понимаю и принимаю полученные ответы.

Настоящим я добровольно выражаю свое согласие с назначением моему ребенку препарата РЕМИКЕЙД.

Ф.И.О родителей/опекуна:

Ф.И.О родителей/опекуна: указать, кем является пациенту)

Подпись родителей/опекуна

Дата:

Я, как врач, наблюдающий больного, подтверждаю, что я полностью объяснил сущность, цель назначения и возможный риск использования препарата.

Имя врача:

Подпись врача:

Дата:

Отв. за лечебную работу к.м.н Валиева С.И.

Зав. отделения д.м.н. профессор Алексеева Е.И.

Имя пациента Возраст

РЕМИКЕЙД Информированное согласие пациента

Я,

Данные паспорта: серия

Номер

Кем выдан

Когда выдан

Я понимаю и принимаю полученные ответы.

Настоящим я добровольно выражаю свое согласие с назначением мне препарата РЕМИКЕЙД.

Ф.И.О родителей/опекуна:

Ф.И.О родителей/опекуна: указать, кем является пациенту)

Подпись родителей/опекуна

Дата:

Имя врача:

Подпись врача:

Дата:

Отв. за лечебную работу к.м.н Валиева С.И.

Зав. отделения д.м.н, профессор Алексеева Е.И.

Имя пациента Возраст

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Козлова, Анна Леонидовна

1. Агабабова Э.Р., Годзенко A.A., Гусева И.А., Гусейнов Н.И., Крылов М.Ю., Эрдес Ш:Ф. Анкилозирующий спондилоартрит и другие спондилоартриты: современное состояние проблемы и вопросы классификации // Клиническая ревматология, 1997. № 1. С. 2-8.

2. Алексеева A.M. Эффективность и безопасность блокатора ФНО-альфа инфликсимаба у больных ювенильным ревматоидным артритом // Автореф. Дисс. . .канд.мед.наук - М. - 2008. —23с.

3. Алексеева Е.И. Ревматические болезни и их влияние на качество жизни детей и их семей. Качество жизни. Медицина. - 2008. - С. 14-17

4. Анселл Б.М. Ревматические болезни у детей: Пер. с англ.—М., 1983, 248с.

5. Бадокин B.C. Эффективность ингибиторов биологического ответа при псориатическом артрите // Врач. —2005;5:48-52.

6. Баранов A.A., Алексеева Е.И. Ревматические болезни у детей: проблемы и пути их решения//Вопр. совр. педиат. 2004; 3 (1): 7-11.

7. Бехтерев В.М. Одеревенелость позвоночника с искривлением его, как особая форма заболевания //Врач, 1892. Т. 13. N36. С. 899-903.

8. Бочкова А.Г. Анкилозирующий спондилит. М.: Институт ревматологии РАМН, 2005. - С. 3—26.

9. Гусейнов Н.И. Анкилозирующий спондилоартрит: особенности патогенеза, клиника, эволюция и прогноз различных клинических форм: Автореф. Дисс.доктора мед. наук. М., 1990.

10. Ковальчук Г.Г., Артрит при болезни Бехтерева у детей и подростков: Диссертация канд.мед.наук.—М.,1989.—119с.

11. Кузьмина H.H. Проблема ювенилъных спондилоартропатий на современном этапе // Детская ревматология, 1997. №5. С. 25-29.

12. Кузьмина Н.Н: Ювенильный анкил озирующий спондилоартрит. Детская ревматология: Руководство для врачей / Под ред. A.A. Баранова, ЛЖ. Баженовой: —Mi: Медицина; 2002: С. 141-182.

13. Кузьмина:! Н.Н:, Никишина^ ИГЛ Комплексная? терапиям ювенильных? спондилоартритов: алгоритм лечебной программы // Международныйжурнал практики; 2000. 4. С. 7-8.

14. Марканова А.М. Сравнительная эффективность сульфасалазииа и низких доз? метотрексата в лечение больных олигоартикулярным вариантом ювенильного ревматоидного артрита.//Автореф. Дис. .канд. мед.наук.-— Москва—2001.- с.24

15. Марканова А.М:,. Шахбазян И.Е., Алексеева Е.И. Эффективность сульфасалазииа и низких доз! метотрексата у детей; страдающих олигоартикулярным вариантом ювенильного ревматоидного: артрита // Российский педиатрический журнал. — 2001;4:34-37.

16. Насонов Е.Л. Сульфасалазин: перспективы применения в ревматологии.// Клиническая медицина;- 1997. №6; - с.39-44.

17. Никишина- И.П. Ювенильный анкилозирующий спондилоартрит. Практическое руководство по детским болезням. Том III / Под общей ред. В.Ф. Коколиной, А.Г. Румянцева. — М.: Медпрактика, 2004; С. 620-649.

18. Никишина И.П. . Ювенильный анкилозирующий? спондилоартрит: клиника и особенности течения.//Автореф. Дисс. . .канд.мед.наук М. -1995.-25с.

19. Чепой В.М. Воспалительные и дегенеративные заболевания позвоночника.—М.:1978.—283с.

20. Шарапова О.В., Корсунский A.A. Совершенствование медицинской помощи детям, страдающим ревматическими болезнями. //Вопр. совр. педиат. 2004; 3 (1): 12-5.

21. Яковлева A.A. Анкилозирующий спондилоартрит (Болезнь Бехтерева) у детей и подростков. Бишкек: Госконцерн "Учкун", 1996. 160 с.

22. Яковлева A.A. Анкилозирующий спондилоартрит у детей и подростков.//Ревматология.—1991 — №2 с.31-38.

23. Althoff СЕ, Appel Н, Rudwaleit М, Sieper J, Eshed I, Hamm В, et al. Whole-body MRI as a new screening tool for detecting axial and peripheral manifestations of spondylarthritis. Ann Rheum Dis 2007;66:983-5.

24. Amos RS, Pullar T, Bax DE, Situnayake D, Capell HA, McConkey B. Sulphasalazine for rheumatoid arthritis: toxicity in 774 patients monitored for one to 11 years.//Br Med J (Clin Res Ed). 1986 Aug 16;293(6544):420-3.

25. Appel H, Loddenkemper С, Grozdanovic Z, Ebhardt H, Dreimann M, Hempfing A, et al. Correlation of histopathological findings and magnetic resonance imaging in the spine of patients with ankylosing spondylitis. Arthritis Res Ther 2006;8:R143.

26. Arnett F.C. The seronegative spondyloarthropathies.//Curr. Opin. Rheumatol.—1992.—Vol.4—P. 460-482.

27. Aufdermaur M. Pathogenesis of square bodies in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 1989;48:628-31.

28. Baeten D., De Keyeser F., Kruithof E., et al. Systemic review of serious and atypical infections in spondyloarthropathy patients treated with anti-TNF. // Arthritis Rheum. 2002. - 46. - P. 432.

29. Baeten D., Demetter P., Kruithof E.,et al. Effect of TNFalpha block-ade on synovial histology in spondyloarthropathy. Artr Rheuml. 2000; v.43, suppl.,S404.

30. Baraliacos X., Listing J.,Brandt J., et al. Clinical response to discontinuation of anti-TNF therapy in patients with ankylosing spondylitis after 3 year of continuous treatment with infliximab. Arthr. Res.Ther.,2005, v.7,p.439-444.

31. Baraliakos X, Braun J. Anti-TNF-alpha therapy with infliximab in spondyloarthritides.// J. Expert Rev Clin Immunol. 2010 Jan;6(l):9-19.

32. Baraliakos X, Listing J, Brandt J, Haibel H, Rudwaleit M, Sieper J, et al. Radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis after 4 years of treatment with the anti-TNF-a antibody infliximab. Rheumatology (Oxford) 2007;46:1450-3.

33. Baraliakos X, Listing J, Rudwaleit M, Brandt J, Alten R, Burmester G, et al. Safety and efficacy of readministration of infliximab after longterm continuous therapy and withdrawal in patients with ankylosing spondylitis. J Rheumatol 2007;34:510-5.

34. Baraliakos X, Listing J, Rudwaleit M, Brandt J, Sieper J, Braun J. Radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis after 2 years of treatment with the tumour necrosis factor a antibody infliximab. Ann Rheum Dis 2005;64:1462-6.

35. Baraliakos X, Listing J, Rudwaleit M, Haibel H, Brandt J, Sieper J, et al. Progression of radiographic damage in patients with ankylosing spondylitis: defining the central role of syndesmophytes. Ann Rheum Dis 2007;66:910-5.

36. Bardos T, Szabo Z, Czipri M, Vermes C, Tunyogi-Csapo M, Urban RM, et al. A- longitudinal study on an autoimmune* murine model of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2005;64:981-7.

37. Barr S.G., Steber W., Kindopp-Bugo K., Martin O.L. Infliximab therapy in the treatment of rheumatoid arthritis in clinical practice. // Ann. Rhem Dis. 2003. -62.-P. 196.

38. Bennet N, et al. Severity of baseline magnetic resonance imaging- evident sarcoidosis and HLA-B27status in early inflammatory back pain predict radiographic evident ankylosing spondylitis at eight years (2008) Arthritis Rheum 2008; 58: 3413-3418.

39. Beutler B.A. The role of tumor necrosis factor in health and disease // J. Rheumatol. 1999;26(Suppl. 57): 16—21.

40. Bollow M et al. (1998) Use of dynamic magnetic resonance imaging to detect sacroiliitis in HLA-B27 positive and negative children with juvenile arthritides. J Rheumatol 25: 556-564

41. Bollow M, Hermann KG, Biedermann T, Sieper J, Schontube M, Braun J. Very early spondylarthritis: where the inflammation in the sacroiliac joints starts. Ann Rheum Dis 2005;64:1644-6.

42. Bosch van den F., Baeten D., Kruithof E et al. Treatment of active spondyloarthropathy with infliximab, the chimeric monoclonal antibody to tumour necrosis factor a. Ann. Rheum. Dis.,2001, v.60,suppl.III, iii 33

43. Boyer G.S, Lanier A.P, Templin D.W, Bulkow L. Spondyloarthropathy and rheumatoid arthritis in Alaskan Yupik Eskimos // J. Rheumatol. 1990;17(4):489-496.

44. Brandt J, Haibel H, Reddig J, et al. Anti-TNF alph a treatment of patients witii . severe anklyosing spondylitis—a one year follow-up abstract. Arthritis Rheum?2000;44(suppl):S403.

45. Brandt! Jf Haibel! H^ Sieper J|.Reddia J, Braun J« Infliximab?treatment; of severe ankylosing spondylitis: one-year follöwup. Arthritis Rheum 2001 ;44:2936-7. '

46. Brandt J., Haibel H., Reddig J., et al. Anti-TNF alpha treatment of patients with sever ankylosing, spondylitis a one year follow up; //Arthritis Rheum; — 2000.-43.-P. 101.

47. Brandt J., Listing J., Alten R. et al. One year results of double-blind placebo controlled; phase-Ill clinical trial;:of infliximab in active ankylosing spondylitis. Arthr.Rheum.,2002, v.46, suppl.,S429.

48. Brandt J.,. Listing J., Alten R. et al. l'wo-year-follow up data of infliximab therapy in. patients^ with active ankylosing spondylitis: socioeconomic consequences. Arthr.Rheum.,2003, v.48, suppl.,S173.

49. Braun J; Brandt J, Listing J, Zink A, Alten R, Burmester G, et al. Two year maintenance of efficacy and- safety of infliximab in- the treatment« of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2005;64:229-34.

50. Braun J, Brandt J, Listing J, Zink A, Alten R, Golder W, et al. Treatment of active ankylosing spondylitis with infliximab: a randomised controlled multicentre trial. Lancet 2002; 359: 1187-93.

51. Braun J, Davis J, Dougados M et al.; ASAS Working Group. First update of the international ASAS consensus statement for the use of anti-TNF agents in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006;65:316-20.

52. Braun J, Golder W, Bollow M, Sieper J, van der Heijde D. Imaging and scoring in ankylosing spondylitis. Clin Exp Rheumatol 2002; 20(6 Suppl 28):S178-84.

53. Braun J, Pham T, Sieper J, Davis J, van der Linden S, Dougados M; et al. International ASAS consensus statement for the use of anti-tumour necrosis factor agents in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2003;62:817-24.

54. Braun J, Sieper J. Ankylosing spondylitis. Lancet 2007;369: 1379-90:

55. Braun J, Sieper J. Therapy of ankylosing spondylitis and other spondyloartnritides: established medical treatment; anti-TNF-alpha therapy and other novel approaches. Arthritis Res 2002;4:307-21.

56. Braun J., Brandt J., Listing J., Zink A, Alten R, Golder W, et al. Treatment of active ankylosing spondylitis with infliximab: a randomised controlled multicentre trial. // Lancet. 2002. - 359. - P. 1187-93.

57. Braun J., Deodhar A., Dijkmans B. et al. Efficacy and safety of infliximab in patients with ankylosing spondylitis over a two-year period // Arthritis Rheum. 2008;59(9):1270-1278.

58. Braun J., Pham T., Sieper J., et al. International ASAS consensus statement for the use of anti-tumor necrosis factor agents in patients with ankylosing spondylitis. // Ann Rheum Dis. 2003. - 62. - P. 817-824.- 43. - P. 101.

59. Braun J., Sieper J. Therapy of ankylosing spondylitis and other spondyloartritides: medical treatment, anti-TNF-a therapy and approaches. // Arthritis Res. 2002. - 4. - P. 307-321.

60. Braun J., Sieper J., Breban M. et al. Anti-tumor necrosis factor a therapy for ankylosing spondilitis international experience. Ann. Rheum. Dis.,2002, 61 (Suppl.III), ii51-ii60.

61. Braun J., Xiang J., Brandt J. et al. Treatment of spondyloarthropathies with antibodies against tumor necrosis factor-alpha: first clinical and laboratory experiences. Ann.Reum. Dis., 2000, 59, 10-14.

62. Braun J.,Landewe R, Hermann K.-G. et al. Major reduction in spinal inflammation in patients with ankylosing spondylitis after treatment with infliximab. Arthr.Rheum., 2006, v.54, p. 1646-1652.

63. Breban M, Vignon E, Claudepierre P, Devauchelle D, Wendling E, Lepessailes L, et al. Efficacy of infliximab in refractory ankylosing spondylitis: results of a six-month open-label study. Rheumatology (Oxford) 2002;41:1280-5.

64. Bredveld F.C., Emery P., Keystone E., et al. Infliximab in active early rheumatoid arthritis. // Ann Rheum Dis. 2004. - 63. - P. 149-155.

65. Bretal M., Mera A., Blanco J. et al. Clinical manifestations and evolution of nine cases with Juvenile GEA syndrome.// Proceedings of the XVIII-th ILAR Congress of Rheumatology. Barcelona, 1993. I Rev. Esp. Rheumatol. 1993. -Vol.20, suppl.l. -P.359.

66. Brown M.A., Kennedy L.G., Mac Gregor A.I. et al. Susceptibility to ankylosing spondylitis in twins: the role of genes, HLA and the environment // Arthritis Rheum. — 1997. — Vol. 40. —P. 1823-1828.

67. Brown M.A., Laval S.H., Brophy S., Calin A. Recurrence risk.modelling of the genetic susceptibility to ankylosing spondylitis // Ann. Rheum. Dis. — 2000. — Vol. 59. — № 11. — P. 883-886.

68. Brown M.A., Pile K.D., Kennedy L.G. et al. HLA class I associations of ankylosing spondylitis in the white population in the United Kingdom // Ann. Rheum. Dis. — 1996. — Vol. 55. — № 4. — P. 268-270.

69. Burgos-Vargas R et al. (2007) Efficacy, safety, and tolerability of infliximab in juvenile-onset spondyloarthropathies (JO-SpA): results of the three-month, randomized, double-blind, placebo-controlled trial phase. Arthritis Rheum 56 (Suppl): S319

70. Burgos-Vargas R. A case of childhood-onset ankylosing spondylitis: diagnosis and treatment.// J. Nature Clinical Practice Rheumatology (2009) 5, 5257

71. Burgos-Vargas R. Undifferentiated spondyloarthritis: a global perspective. J. Curr Rheumatol Rep. 2007, 9(5):361-366.

72. Burgos-Vargas R., Granados-Arriola J. Ankylosing spondylitis and related diseases in the Mexican mestizo. In Spine: State of the art reviews / Ed: by Khan M.A. Philadelphia: Hanley & Belfus Inc., 1990. Vol. 4. N3. P. 665-678.

73. Burgos-Vargas R., Petty R.E. Juvenile ankylosing spondylitis // Rheum. Dis. Clin. North Am., 1992. Vol. 18.N1.P. 123-142.

74. Burgos-Vargas R., Rojas-Serrano J. Predictor of response to tumor necrosis factor-a blokers in ankylosing spondylitis. J. Rheumatol. 2004, v.31*, p. 16371640.

75. Burgos-Vargas R., Vazquez-Mellado J. The early clinical recognition of juvenile-onset ankylosing spondylitis and its differentiation from juvenile rheumatoid arthritis. // Arthr. Rheum., 1995. Vol.38. N6. P. 835-844.

76. Burgos-Vargas R. Juvenile onset spondyloarthropathies: therapeutic aspects //Ann. Rheum. Dis., 2002. 61 (Suppl. III). III33\III39.

77. Calin A, et al. Clinical assessment of spondylarthropathies: the bath ankylosing spondylitis instruments. Int J Adv Rheumatol 2007; 5: 66-77.

78. Calin A, Garrett S, Whitelock H, Kennedy LG, O'Hea J, Mallorie P, et al. A new approach to defining functional ability in ankylosing spondylitis: the development of the Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index. J Rheumatol 1994;21:2281-5.

79. Calin A, Taurog J, editors. The Spondyloarthritides. Oxford, UK: Oxford University Press, 1998:1 -353.

80. Calin A. Ankylosing spondylitis. In: Maddison PJ, Isenberg D, Woo P et al., editors. Oxford Textbook of Rheumatology Volume II (2nd edition). Oxford, UK: Oxford University Press, 1998:1058-60.

81. Cassidy J.T., Petty R.E. Textbook of pediatric rheumatology. New York, Edinburg, Melbourne, Tokyo, 2001.

82. Cassidy JT, Petty RE. Textbook of pediatric rheumatology. 4th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2001

83. Chen J., Lui C. Sulfasalazin for ankylozing spondylitis.//Cochrane Database Syst Rev 2005; Apr 18(2): CD004800.

84. Clegg D.O. The promise of TNF inhibitors in the treatment of ankylosing spondylitis. J. Musculoscel.Med., 2004,v.21, N2(suppl), s.27-33.

85. Collantes- Estevez E.,Munoz-Villanueva M.C., Canete-Crespilo J.D. et al. Infliximab in refractory spondyloarthropathies: a multicentre 38 week open study. Ann. Rheum.Dis.,2003,v.62, p. 1239-1240.

86. Crandall WV, Mackner LM. Infusion reactions to infliximab in children and adolescents: frequency, outcome and a predictive model. // Aliment Pharmacol Ther. 2003 Jan;17(l):75-84

87. Dinarello CA, Moldawer L.L. Proinflammatory and anti-inflammatory cytokines in rheumatoid arthritis. A primar for clinicians. Third edition. - 2002. -Amgen Inc. - 351 p.

88. Dougados M, van der Linden S, Juhlin R, Huitfeldt B, Amor B, Calin A, et al. The European Spondylarthropathy Study Group preliminary criteria for the classification of spondylarthropathy. Arthritis Rheum 1991;34:1218-27.

89. Dreher R., Flaig W., Leitrke D. Treatment of rheumatoid arthritis by intraarticular injections with TNF-alpha blockers. // Arthritis Rheum. 2001. - 44. -P. 45.

90. Ebringer A. Ankylosing spondylitis is caused by Klebsiella // Rheum. Dis. Clin. North Am.— 1992.—Vol. 18.—P. 105-121.

91. Ebringer A., Baines M., Ptaszynska T. Spondylarthritis, uveitis, HLA-B27 and Klepsiella // GBR-Immunol. Rev. 1985. V.86. - P.101-116.

92. Elliot M.J., Maini R.N., Feldmann M=, et al. Randomized double-blind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor a (cA2) versus placebo in rheumatoid arthritis. I I Lancet. 1994. -344. - P. 1105-1110.

93. Elliot M.J., Woo P., Charles P., et al. Suppression of fever and the acute-phase response in a patient with1 juvenile chronic arthritis treated with*monoclonal antibody to tumor necrosis factor-a (cA2). // Br J Rheumatol. 1997. - 36.- P. 589^593

94. Farr M, Kitas G, Bacon PA. Sulphasalazine in rheumatoid arthritis: combination therapy with D-penicillamine or sodium aurothiomalate.//Clin Rheumatol. 1988 Jun;7(2):242-8

95. Fich A, Schwartz J, Braverman D; Zifroni A, RachmilewitzD. Sulfasalazine hepatotoxicity.//Am J Gastroenterol. 1984 May;79(5):401-2

96. Garrett S, Jenkinson T, Kennedy LG, Whitelock H, Gaisford P, Calin A. A new approach to defining disease status in ankylosing spondylitis: the Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index. J Rheumatol 1994; 21: 2286-91.

97. Gorman JD, Sack KE, Davis JC Jr. Treatment of ankylosing spondylitis by inhibition of tumor necrosis factor a. N Engl J Med 2002; 346: 1349-56.

98. Grar J.T. Husby G. The epidemiology of ankylosing spondylitis.// Seminars in Arthr. Rheum. 1993.—Vol.22, N5.-319-334.

99. Griffoul I., Giraudeau B., Mulleman D. et al. Infliximab for treating axial spondylarthropathy in everyday practice // Joint Bone Spine. — 2009;76(l):39-43.

100. Haibel H., Song I.H., Rudwaleit M. et al. Multicenter open-label study with infliximab in active ankylosing spondylitis over 28 week in daily practice // Clin. Exp. Rheumatol. 2008;26(2):247-252.

101. Hafner R. Juvenile spondarthritis. Retrospective study of 71 patients. // Monatsschr Kinderheilkd. 1987 Jan; 135(l):41-6.

102. Horneff G., Burgos-Vargas R. Juvenile idiopathic arthritis. Subgroup characteristics and comparisons between rheumatoid arthritis-like subgroup and ankylosing spondylitis-like subgroup. // Clin. Exp. Rheumatol. 2009;27(4):131138.

103. HornefT G., Burgos-Vargas R. TNF-a antagonists for the treatment of juvenile-onset spondyloarthritides // Clin. Exp. Rheumatol., 2002. 20 (Suppl.28). S137-S142.

104. Inman RD, Maksymowych WP. A Double-blind, Placebo-controlled Trial of Low Dose Infliximab in Ankylosing Spondylitis.// J Rheumatol. 2010 Mar 15.

105. Jenkinson TR, Mallorie PA, Whitelock HC, Kennedy LG, Garrett SL, Calin A. Defining spinal mobility in ankylosing spondylitis (AS): the Bath AS Metrology Index-. J Rheumatol 1994; 21: 1694-8.

106. Kalden J.R. Emerging role of anti-tumor necrosis factor therapy in rheumatic diseases // Arthritis Res. 2002;4(Suppl. 2):534—540.

107. Keane J., Gershon S., Wise R. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor a neutralizing agent. // New Engl J Med. - 2001. - 345. -1098-1104.

108. Kelley W.N., Harris E.D., Ruddy S., Sledge C.B. Textbook of Rheumatology // 4-th ed., W.B. Saunders, Philadelphia, 1993. Vol. 1. P. 943-960.

109. Khan M.A. Ankylosing spondylitis and geterogeneity of HLA-B27 // Sem. Arthr. Rheum. 1989. V.18. - P.134-141.

110. Khan M:A. Ankylosing spondylitis: introductory comments on its.diagnosis and .treatment //Ann. Rheum. Dis., 2002. ¥.61. Suppl. III. III3-7

111. Khan M:A., van der Linden S.M: Ankylosing spondylitis and' other spondyloarthropathies // Rheum: Dis. Clin. North. Am., 1990: Vol. 16. N3. P; 551579.

112. Khan MA, Mathieu A, Sorrentino R, Akkoc N. The pathogenetic role of HLA-B27 and its subtypes. Autoimmun Rev. 2007 Jan;6(3): 183-9.

113. Knight D.M., Trihn H., Le J et al. Construction and initial characterization of mouse-human chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor-a antibody. //Mol.Immunol. 1993. - 30. - P. 1105-1110.

114. Kruithof E., Baeten D, Van der Bosch F. et al. Histological evidence that infliximab treatment leads to downregulation of inflammation and tissue remodeling of the synovial membrane in spondyloarthropathy. Ann. Rheum. Dis., 2005, v.64, p.529-536.

115. Lacomek H.J.,Plomann M, Specker C, Schwochau M. Ankylosing spondylitis: an autoimmune disease? // Ann.Rheum.Dis.—1983. Vol.50, N11.— P.776-781.

116. Landewe R, Rump B, Van Der Heiide D, Van Der Linden S. Which patients with ankylosing spondylitis should be treated with tumour necrosis factor inhibiting therapy? A survey among Dutch rheumatologists. Ann Rheum Dis 2004; 63: 530-4.

117. Lavals H., Timms A., Edvards S. et al. Whole-genome screening in ankylosing spondylitis: evidence of non-MHC genetic-susceptibility loci // Am. J. Hum. Genet. — 2001. — Vol. 68. — P. 918-926.

118. Layh-Schmitt G, Colbert RA. The interleukin-23/interleukin-17 axis in spondylarthritis. Curr Opin Rheumatol. 2008 Jul;20(4):392-7.

119. Linssen A., Fetkamp T.E.W. B-27 positive diseases versus B-27 negative diseases // Ann. Rheum. Dis. 1988. V.47. - №5. - P.431-439.

120. Lipsky P.E., van der Heijde D.M.F.M, St Clair E.W. et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. // N Engl J Med. 2000. -343.-P. 1594-1602

121. Lorenz H.M., Kalden J.R. Perspectives for TNFa targeting therapies. // Arthritis Research. 2002. - 4. - P. 17-S24.

122. Lories RJ, Derese I, De Bari C, Luyten FP. Evidence for uncoupling of inflammation and joint remodeling in a mouse model of spondylarthritis. Arthritis Rheum 2007;56:489-97.

123. Mak T.W., Yeh W-H. Signaling for survival and apoptosis in the immune system. // Arthritis Res.2002. 4. - P. 243-252.

124. Malleson P.N., Petty R.E. Clinical and therapeutic aspects of juvenile-onset spondyloarthropathies // Curr. Opin. Rheumatol., 1997. V.9. №4. P. 291-294.

125. Markham A., Lamb H.M. Infliximab. A review of its use in the management of rheumatoid arthritis. // Drug. 2000. - 59. - P. 1341-1359.

126. Mateo L, Del Blanco J, Juanola X, Valverde J, Roig D. Trauma and seronegative spondyloarthropathy: rapid joint destruction triggered by physical1 injury in HLA-B7. Ann Rheum Dis. 1990 0ct;49(10):821.

127. Moll J.M.H. Rheumatology in clinical practice.// Blackwell Scientific Publications, Oxford etc., 1987, 764 p.

128. Nicas S.N., Temekonidis T.I., Zikou A.K. et al. Treatment of resistant rheumatoid arthritis by intra-articular infliximab injections: a pilot study. // Ann Rheum Dis. — 2004. — 63. — P. 102-103

129. Nissila M., Lehtinen K., Leirisalo-Repo M. et al. Sulphasazine in the treatment of ankylosing spondilitis: a twenty-six-week placebo-controlled clinical trial // Arth. Rheum. — 1998;31:1111-1116.

130. Olivieri I, Gherardi S, Bini C, Trippi D, Ciompi ML, Pasero G. Trauma and seronegative spondyloarthropathy: rapid joint destruction in peripheral arthritis triggered by physical injury. Ann Rheum Dis. 1988 Jan;47(l):73-6.

131. Pavelka K, Forejtovä S, Stolfa J, Chroust K et al. Anti-TNF therapy of ankylosing spondylitis in clinical practice. Results from the Czech national registry ATTRA.// Clin Exp Rheumatol. 2009 Nov-Dec;27(6):958-63.

132. Pepmuller P.H., Moore T.L. Juvenile spondyloarthropathies // Curr. Opin. Rheumatol., 2000. V. 12. №4. P. 269-273.

133. Pham T et al. An International Study on Starting TNF-blocking agents in Ankylosing Spondylitis (ISSAS). Ann Rheum Dis 2006; 65:1620-1625.

134. Pham T, van der Heijde D, Calin A et al. Initiation of biological agents in patients with ankylosing spondylitis: results of a Delphi study by the ASAS Group. Ann Rheum. Dis 2003;62:812-16.

135. Pham T, van der Heijde D; Calin'A, Khan MA, van der. Linden S, Bellamy N, et al. Initiation of biological agents in-patients with ankylosing spondylitis: results of a Delphi, study by the ASAS Group. Ann Rheum Dis 2003;62:812-16.

136. Pinals RS. Sulfasalazine in the rheumatic disease. // Semin Arthritis Rheum. 1988 May; 17(4):246-59. ~

137. Pontikaki I.,Gerloni V.,Gattinara M. Et al. Effect of anti-tumour necrosis factor alpha antibody (infliximab) on chronic uveitis in juvenile idiopathic (chronic) arthritis. Ann.Rheum.Dis., 2002, v.61, suppl.I, p.382.

138. Reed M.R., Taylor A.L. Tumor necrosis factor inhibitors in ankylosing spondylitis // Intern. Med. J. 2008;38(10):781-789.

139. Robinson W.P., Van der Linden S.M., Khan M.A. et al. HLA-Bw27 increases susceptibility to ankylosing spondylitis in HLA-B27 + patients // Arthr. Rheum.- 1989. V.32. №9. - P. 1135-1141.

140. Rudwaleit M, et al. The early disease stage in axial spondylarthritis: results from the German spondylarthritis inception cohort. Arthritis Rheum 2009; 60: 717727.

141. Rudwaleit M., Hohler T. Cytokine gene polymorphisms relevant for the spondyloarthropathies // Curr. Opin. Rheumatol. — 2001. — № 13. — P. 250-254.

142. Ruperto N., Lovell D.J., Quartier P. et al. Abatacept in children with juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled withdrawal,trial>// Lancet. 2008; 372(9636):383-391.

143. Scallon B.J., Moore M.Ai, Trihn H. Chimeric anti-TNF-a antibody cA2 binds recombinant transmemrane TNF-a and activates immune effector function. // Cytokine. 1995. - 7. - P. 251-259.

144. Schaller J.G. Ankylosing spondylitis of childhood onset // Arthritis Rheum., 1977. Vol. 20, Suppl. P.398-401.

145. Schett G, Landewe R, van der Heijde D. Tumour necrosis factor blockers and structural' remodelling in ankylosing spondylitis: what is reality and what is fiction? Ann Rheum Dis 2007;66:709-11.

146. Sieper J., Braun J., Rudwaleit M, Boonen A., Zink A. Ankylosing spondilitis: an overview//Ann. Rheum. Dis., 2002, V.61. Suppl. III. 1118-18.

147. Schmeling H, Horneff G. Infliximab in two patients with juvenile ankylosing spondylitis,// Rheumatol Int. 2004 May;24(3): 173-6. Epub 2003 Nov 29.

148. Smedegard G, Björk J. Sulphasalazine: mechanism of action in rheumatoid arthritis. //Br J Rheumatol. 1995 Nov;34 Suppl 2:7-15.

149. Steinbrocker O., Traeger C.H., Batterman R.C. Therapeutic criteria1 in rheumatoid arthritis. // J.Am. Med. Assoc. 1949.- V.140.- P. 659-662

150. Strieter R., Kunkel S., Bone R. Role of Tumor Necrosis Factor-Alpha in Disease States and Inflammation. // Critical Care Medicine. 1993. - 21 - P! 447463.

151. Sulpice M, Deslandre CJ, Quartier P. Efficacy and safety of TNFalpha antagonist therapy in patients with juvenile spondyloarthropathies.//Joint Bone Spine. 2008 Dec 11.—suppl. 32.--.P.7-13.

152. Svartz N. The treatment of rheumatic polyarthritis with acid azo compounds./ZRheumatism. 1948 Apr;4(l): 180-5.

153. Tam LS, Gu J, Yu D. Pathogenesis of ankylosing spondylitis. Nat Rev Rheumatol. 2010 Jul;6(7):399-405.

154. Tomic S., Djilas D, Budimir M. Juvenile ankylosing spondylitis and the joint hypermobility syndrome.// Srpaki Arhiv Za Celokupno Lekarstvo. 1990 - 120 (1-2).-P. 58-60.

155. Tracey K.J. et al. Anti-cachectin/TNF monoclonal antibodies prevent septic shock during lethal bacteriemia.//Nature. 1987. - 330. - P. 662-664.

156. Tracey K.J. et al. Shock and tissue injury induced by recombinant human cachectin.// Science. 1986. - 234. - P. 470-474.

157. Tse SM, Burgos-Vargas R, Laxer RM. Anti-tumor necrosis factor alpha blockade in the treatment of juvenile spondylarthropathy. Arthritis Rheum. 2005;52:2103-8

158. Van der Heijde D, Bellamy N, Calin A et al. Preliminary core sets for endpoints in ankylosing spondylitis. Assessments in Ankylosing Spondylitis Working Group, J Rheumatol 1997; 24: 2225-9.

159. Van der Heijde D, Deoadar A, Geusens P, Han J, Williamson P, Braun J. The effect of infliximab therapy on bone mineral density in patients with ankylosing spondylitis: results from ASSERT. Ann Rheum Dis 2005;64 Suppl 111:319 (FRI0208).

160. Van der Heijde D, et al. Assessment in Ankylosing Spondylitis International Working Group/Spondylitis Association of America recommendations for conducting clinical trials in ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2005;52(2):386-394.

161. Van der Heijde D, Landewe R, Deoadar A, Baker D, Han J, Xu W, et al. Radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis after 2 years of treatment not inhibited with infliximab. Ann Rheum Dis 2007;66 Suppl 11:85-6.

162. Van der Linden S, Valkenburg HA, Cats A. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis: a proposal for modification of the New York criteria. Arthritis Rheum 1984;27:361-8.

163. Van der Linden S., van der Heijde D. Clinical aspects, outcome assessment, and management of ankylosing spondylitis and postenteric reactive arthritis // Curr. Opin. Rheumatol, 2000. V.12. №4. P. 263-268.

164. Vis M., Wolbink J., Soesbergen R., et al. Early changes in bone metabolism in patients with rheumatoid arthritis treated with infliximab.// Ann Rheum Dis. -2002.-61.-P. 51.

165. Wallace C.A., Ruperto N., Gannini E. et al. Preliminary criteria for clinical remission for select categories of juvenile idiopathic arthritis // J. Rheumatol. -2004;31(11 ):2290-2294.

166. Wanders A, van der Heijde D, Landewe R, Behier JM, Câlin A, Olivieri I, et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs reduce radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis: a randomized clinical trial. Arthritis Rheum 2005;52:1756-65.

167. Wijnands MJ, Van't Hof MA, Van Leeuwen MA, Van Rijswijk MH, Van de Putte LB, Van Riel PL. A prospective analysis of risk factors for the discontinuation of second-line antirheumatic drugs. // Pharm World Sci. 1993 Oct 15;15(5):203-7

168. Wong DL, Baker CM. Smiling faces as anchor for pain intensity scales. // Pain. 2001 Jan;89(2-3):295-300.

169. Zochling J et al. (2006) ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 65: 442-452

170. Zochling J, et al. Current Evidence for the management of ankylosing spondylitis: a systematic literature review for the ASAS/EULAR management recommendations in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006;65(4):423-432.

Автореферат диссертации по медицине на тему Эффективность и безопасность химерных моноклональных антител к ФНО альфа при ювенильном анкилозирующем спондилите

Оглавление диссертации Козлова, Анна Леонидовна :: 2011 :: Москва

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Козлова, Анна Леонидовна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Козлова, Анна Леонидовна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций