Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Исследование возможности применения анти-В-клеточной терапии для лечения пациентов с анкилозирующим спондилитом

ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «КАЗАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

04201453427

На правах рукописи

ПРОТОПОПОВ МИХАИЛ СЕРГЕЕВИЧ

ИССЛЕДОВАНИЕ ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ АНТИ-В-КЛЕТОЧНОЙ ТЕРАПИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С АНКИЛОЗИРУЮЩИМ СПОНДИЛИТОМ

14.01.04 - внутренние болезни

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор, Эрдес Ш.Ф.

Казань 2014

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.....................................................................................4

ВВЕДЕНИЕ..............................................................................................................5

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ......................................................................11

1.1. Некоторые аспекты классификации, диагностики, клинической картины и патогенеза анкилозирующего спондилита.......................................11

1.2. Подходы к медикаментозной терапии анкилозирующего спондилита.............................................................................................................20

1.3. Анти В-клеточная терапия в лечении анкилозирующего

спондилита: теоретические аспекты, практический опыт................................28

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ............................35

2.1. Критерии включения и невключения в исследование.....................35

2.2. Методы исследования..........................................................................38

2.3. Схема лечения.......................................................................................46

2.4. Исходная клиническая характеристика пациентов...........................50

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ...................52

3.1. Оценка эффективности терапии АС с применением анти-В клеточной терапии (ритуксимаб).........................................................................52

3.1.1. Оценка клинических и лабораторных показателей.......................52

3.1.2. Оценка эффективности ритуксимаба в зависимости от выраженности деплеции CD-20 положительных лимфоцитов, предшествующего применения и-ФНО-а и цитокинового профиля...............60

3.2. Оценка эффективности терапии АС с применением и-ФНО-а.......71

3.3. Оценка эффективности классической терапии АС...........................85

3.4. Сравнение эффективности различных методов терапии.................92

3.5. Оценка влияния проводимого лечения на выраженность

сакроилиита, выявленного посредством МРТ..................................................101

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.........................................106

ВЫВОДЫ.............................................................................................................116

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.............................................................117

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АС - анкилозирующий спондилит

ГИБП - генно-инженерный биологический препарат

ГК — глюкокортикоиды

и-ФНО-а - ингибиторы фактора некроза опухоли альфа

КПС - крестцово-подвздошные сочленения

МРТ — магнитно-резонансная томография

НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты

РА — ревматоидный артрит

СОЭ - скорость оседания эритроцитов.

СпА - спондилоартрит

СРБ — С-реактивный белок.

ФНО-а - фактор некроза опухоли альфа

ASAS - Assessment of SpondyloArthritis international Society (Международное Общество по Оценке Спондилоартритов)

ASDAS - Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (Индекс активности анкилозирующего спондилита)

BASDAI - Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (Индекс активности анкилозирующего спондилита (г. Бат))

BASFI - Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (Функциональный индекс анкилозирующего спондилита (г. Бат))

BASMI - Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index (Метрологический индекс анкилозирующего спондилита (г. Бат))

EULAR - The European League Against Rheumatism (Европейская Антиревматическая Лига)

MASES - Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score (Маастрихтский энтезиальный индекс анкилозирующего спондилита)

SPARCC - Spondylarthritis Research Consortium of Canada (Канадский консорциум по изучению спондилоартритов)

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Ревматические заболевания, вызванные поражением структур опорно-двигательного аппарата воспалительного и дегенеративно-метаболического генеза, сохраняют важное место в патологии населения Российской Федерации. Число пациентов с различными болезнями костно-мышечной системы и соединительной ткани постоянно нарастает (Фоломеева О. М., Эрдес Ш. Ф., 2006).

Анкилозирующий спондилит (АС) - одно из наиболее часто встречающихся ревматических заболеваний, характеризующееся воспалительным поражением позвонков (спондилит) и крестцово-подвздошных суставов (сакроилиит), нередко также периферических суставов (артрит) и энтезисов (энтезит) (Насонов E.JL, 2010). АС является социально значимым заболеванием вследствие достаточно высокой распространённости, преимущественно среди пациентов молодого, трудоспособного возраста, а также тяжёлого прогрессирующего течения, приводящего к ранней инвалидизации больных и сокращению продолжительности жизни (Бочкова А.Г., 2009; Khan М. А., 2002; Rudwaleit М., Khan М., Sieper J., 2005; Sieper J., Rudwaleit M., Khan M. A. et al., 2006). Возможности медикаментозного влияния на течение, симптоматику и прогноз АС ограничены (Khan М.А., 2002; Braun J., van den Berg R., Baraliakos X. et al., 2011). Болезнь имеет тенденцию к прогрессированию (Bennett A.N., McGonagle D., O'Connor P. et al., 2008), которое не всегда возможно остановить. Препаратами первой линии в лечении АС являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), сульфасалазин. В случае их неэффективности (сохранение стабильно высокой активности АС) используются ингибиторы фактора некроза опухоли а (и-ФНО-а). (Braun J., van den Berg R., Baraliakos X. et al., 2011).

Несмотря на хорошую эффективность и-ФНО-а при АС, сохраняется необходимость в поиске новых методов лечения болезни (Poddubnyy D., 2013), которая продиктована тем, что не все пациенты в достаточной степени отвечают на эту терапию (Machado M. A., Barbosa M. M., Almeida A. M., 2013). Также, эффективность и-ФНО-а постепенно может снижаться с развитием так называемого феномена "ускользания" (Vincent F. В., Morand Е. F., Murphy К. et al., 2013). Суммарно, доля пациентов с недостаточным ответом и/или снижением эффекта и-ФНО-а может доходить до 40% (Machado M. A., Barbosa M. M., Almeida A. M., 2013). Поэтому существует необходимость в расширении арсенала лекарственных средств, используемых для лечения АС.

К настоящему времени опубликованы единичные сообщения об использовании биологических препаратов с другим механизмом действия для лечения АС. В частности, накоплен некоторый опыт применения моноклональных антител к CD-20 положительным лимфоцитам. Воздействие на CD-20 положительные лимфоциты патогенетически обосновано, так как известно, что они модулируют активность ряда других клеток, участвующих в иммунитете (Насонов Е.Л., 2008; Levesque М.С., St Clair E.W., 2008), их уровень повышен в периферической крови (Lin Qu, Gu Jie-Ruo, Li Tian-Wang et al., 2009) и крестцово-подвздошных сочленениях (КПС) (Bollow M., Fischer Т., Reisshauer H. et al., 2000) y пациентов с АС. Опубликованные данные относительно потенциальной эффективности ритуксимаба у больных АС малочисленны (Кулчинова Г.А., 2011; Heldmann F., Rudwaleit M. et al., 2010; Huang Y., Cheng F., Zhang X. et al., 2011; Song I. H., Wendling D., Dougados M., Berenbaum F. et al., 2012); они демонстрируют, что назначение ритуксимаба в ряде случаев может приводить к значительному снижению активности АС и даже к частичной ремиссии заболевания.

Таким образом, актуальным является изучение эффективности анти-В-клеточной терапии (ритуксимаба) в отношении основных клинических проявлений АС в сравнении с существующими методами терапии.

Цель исследования

Провести комплексную оценку эффективности aHTH-CD-20 клеточной терапии АС.

Задачи исследования

1. Оценить клинико-лабораторную эффективность терапии ритуксимабом у пациентов с различными клиническими вариантами АС

2. Провести сравнительный анализ эффективности комбинированной терапии ритуксимабом и НПВП, комбинированной терапии и-ФНО-а с НПВП и монотерапии НПВП у пациентов с АС.

3. Изучить эффективность анти-В клеточной терапии в зависимости от исходных уровней интерлейкина-6 (ИЛ-6), ФНО-а, предшествующего применения и-ФНО-а, а также от исходного уровня CD-20-презентирующих лимфоцитов и его изменения после первой инфузии.

и

4. Оценить влияние анти-В клеточной терапии на выраженность острого костно-мозгового отёка в области КПС, выявляемого методом магнитно-резонансной томографии (МРТ), и сравнить с аналогичным влиянием НПВП и и-ФНО-а.

Научная новизна.

В работе впервые проведена комплексная оценка эффективности анти-CD-20-клеточной терапии (ритуксимаба) в отношении клинических проявлений АС, а также в отношении купирования костно-мозгового отека (воспаления) в области КПС, определяемого при помощи МРТ. Впервые было показано, что эффективность анти-В клеточной терапии не зависит от уровня деплеции CD-20-презентирующих лимфоцитов после первого введения препарата. Впервые выявлены предикторы удовлетворительного ответа на терапию ритуксимабом — наличие периферического артрита, исходно высокий уровень ИЛ-6, исходно низкий уровень функциональной

недостаточности. Впервые была продемонстрирована клиническая эффективность ритуксимаба как у пациентов, ранее получавших терапию и-ФНО-а, так и у пациентов, для которых ритуксимаб был первым генно-инженерным биологическим препаратом (ГИБП).

Впервые проведён сравнительный анализ эффективности анти-В клеточной терапии с и-ФНО-а и НПВП у пациентов с АС. Выявлено, что анти В-клеточная терапия приводит к уменьшению клинической активности заболевания, улучшению функционального статуса, лабораторных показателей. Добавление ритуксимаба к НПВП или комбинации НПВП и сульфасалазина (при наличии периферического артрита) существенно повышает эффективность в отношении основных показателей активности заболевания, однако уступает аналогичному назначению и-ФНО-а.

Практическая ценность.

Ритуксимаб может быть применён в лечении АС при неэффективности и\или невозможности назначения терапии и-ФНО-а. Присоединение ритуксимаба к монотерапии НПВП или комбинированной терапии НПВП и сульфасалазином (при наличии периферического артрита) значительно повышает эффективность лечения. Выявлены подгруппы пациентов с АС, у которых наблюдается наилучший ответ на ритуксимаб - пациенты, имеющие периферический артрит, исходно высокий уровень ИЛ-6, сохранный функциональный статус. Предшествующее использование и-ФНО-а не влияет на эффективность ритуксимаба и, соответственно, не должно рассматриваться как препятствие к назначению препарата.

Личное участие

Весь объём клинических наблюдений и специальных методов исследования осуществлён при непосредственном личном участии автора. Диссертантом определены цель и задачи, выбраны методы, спланировано проведение исследования по всем разделам диссертации, проведён обзор

научной литературы по изучаемой проблеме. Формулировка выводов, практически рекомендаций, положений, выносимых на защиту принадлежат лично автору. Самостоятельно проведён анализ и статистическая обработка полученных данных, сформулированы научные положения работы, выводы и представлены практические рекомендации.

Внедрение результатов исследования.

Результаты исследований внедрены в лечебно-диагностический процесс ревматологического отделения ГАУЗ «Республиканская клиническая больница» МЗ РТ, ревматологического центра консультативной поликлиники ГАУЗ РКБ МЗ РТ, ревматологического отделения ГБУЗ «Городская клиническая больница №7» г. Казань. Основные положения работы используются в учебном процессе кафедры госпитальной терапии с курсом эндокринологии ГБОУ ВПО Казанский ГМУ МЗ РФ.

Апробация работы.

Основные результаты диссертационной работы были доложены и обсуждены на: VII Всероссийской конференции «Ревматология в реальной клинической практике» (Владимир, 2012 г.) - постерный доклад по материалам диссертации был удостоен диплома I степени, Средиземноморском конгрессе ревматологов (Mediterranean congress of rheumatology), (Сорренто 2011 г.), XVII Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине», (Казань, 2013 г.), Ежегодном конгрессе Азиатской ревматологической ассоциации APLAR 2012, (Амман, 2012 г.), VI Съезде ревматологов России, (Москва, 2013 г.), заседании научной предметной комиссии "Внутренние болезни" ГБОУ ВПО Казанский ГМУ МЗ РФ.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 22 печатные работы, в том числе 4 работы, в рецензируемом научном журнале, определённом

ВАК РФ, 5— в иностранной печати.

Положения, выносимые на защиту:

1. Анти-В клеточная терапия может использоваться в качестве альтернативного ингибиторам ФНО лечения АС; эффективность ее при этом заболевании проявляется в снижении активности заболевания и улучшении функционального статуса пациентов, а также в положительной динамике в отношении лабораторных показателей (скорость оседания эритроцитов (СОЭ), уровень С-реактивного белка (СРБ))

2. Назначение ритуксимаба в дополнение к терапии НПВП и сульфасалазином у пациентов с АС значительно повышает эффективность лечения, однако уступает по эффективности и-ФНО-а.

3. Анти-В-клеточная терапия уменьшает выраженность костномозгового отёка (воспаления) в области КПС, определяемого посредством МРТ у пациентов с АС, эффективность ритуксимаба в отношении МРТ-сакроилиита превосходит НПВП и сопоставима с эффективностью и-ФНО-а

4. Анти-В клеточная терапия наиболее эффективна в группах пациентов с периферическим артритом, исходно высоким уровнем ИЛ-6 и относительно сохранным функциональным статусом, при этом предшествующее использование ГИБП и неполная деплеция В-лимфоцитов не снижают эффективность лечения.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Некоторые аспекты классификации, диагностики, клинической картины и патогенеза анкилозирующего спондилита.

Анкилозирующий спондилит (АС) - хроническое воспалительное заболевание с поражением позвоночника (спондилит) и крестцово-подвздошных суставов (сакроилиит), с часты поражением также энтезисов (энтезит)и периферических суставов (артрит) и, а в некоторых случаях — глаз (увеит) и корня аорты (аортит). Заболевают, как правило, не позже 40 лет. Более чем в 90% случаев выявляют генетический маркер HLA-B27 (Насонов Е. Л., 2010; Khan М. А., 2002). Оценочная распространенность в европеоидных популяциях составляет 0,2 -1,2% (Sieper J., Rudwaleit М., Khan М. A. et al., 2006), а в российской 29,1 -100,0 на 100000 взрослого населения (Фоломеева О. М., Эрдес Ш. Ф., 2006; Волнухин Е.В., Галушко Е. А., Бочкова А.Г., 2012), в то время как первичная заболеваемость - 0,03 на 1000 взрослого населения (Фоломеева О. М., Галушко Е. А., Эрдес Ш. Ф., 2008). Заболевание обычно начинается в третьей декаде жизни, чаще встречается у мужчин (Синяченко О.В., Лукашенко Л.В., Павлюченко А.К, и др., 2012) и значительным образом влияет на социоэкономическую активность и качество жизни пациентов (Волнухин Е.В., Галушко Е. А., Бочкова А.Г., 2012; Rudwaleit М., Khan М., Sieper J., 2005). Через 10-15 лет от начала болезни около 70% пациентов АС теряют трудоспособность (Gran J. Т., Scomsvoll J. F., 1997). В Российской Федерации около трети пациентов из-за болезни не работают, а 45% меняют трудовую деятельность в связи с заболеванием (Волнухин Е.В., Галушко Е. А., Бочкова А.Г., 2012). Летальность у подобных пациентов выше в 1,5-4 раза, а выживаемость пациентов после 40 лет течения болезни на 12% меньше по сравнению с общей популяцией (Khan М. A., Khan М. К., Kushner I., 1993).

Отличительными признаками АС являются наличие сакроилиита в сочетании с поражением энтезисов (точек прикрепления сухожилий, связок

или суставных капсул к кости) и формированием синдесмофитов, что приводит к анкилозам позвоночника и крестцово-подвздошных сочленений (КПС) на поздних стадиях заболевания (Насонов Е. JL, 2010; McVeigh С.М., Cairns А.Р., 2006). Клиническое течение болезни весьма вариативно и может характеризоваться чередованием спонтанных ремиссий и обострений, особенно на ранних стадиях. У большинства пациентов высокая активность заболевания сохраняется на протяжении многих десятилетий, а спонтанные ремиссии достаточно редки (Бочкова А. Г., 2009; Khan М. А., 2002). Кроме основных проявлений АС, пациенты с данной патологией, как правило, имеют значительное число коморбидных состояний (Подряднова М.В., Эрдес Ш.Ф., Балабанова P.M., 2013) и больший риск развития и прогрессирования заболеваний сердечно-сосудистой системы (Поддубный Д.А., Ребров А.П., 2008; Годзенко A.A., Бочкова А.Г., Корсакова О.Ю., 2009; Годзенко A.A., Бочкова А.Г., Румянцева O.A., 2010), периферической нервной системы (Антонова JI.H., 2011), остеопороза (Кундер Е.В., 2012; Губарь Е.Е., Эрдес Ш.Ф., 2013), эндокринных заболеваний (Ахунова Г.Р., Валеева Ф.В., Салихов И.Г., 2013).

АС считается эталонным заболеванием для группы спондилоартритов. Спондилоартриты (СпА) - группа хронических воспалительных аутоиммунных заболеваний с общими клиническими и генетическими чертами, такими, как вовлечение аксиального скелета (КПС и позвоночника), определенными поражениями суставов (обычно — ассиметричный моноартрит или олигоартрит, преимущественно вовлекающий суставы нижних конечностей), наличием энтезита, дактилита, типичных внесуставных проявлений, например, острого переднего увеита и воспалительных заболеваний кишечника (болезни Крона и неспецифического язвенного колита), а также свя�