Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Исследование возможности применения анти-B-клеточной терапии для лечения пациентов с анкилозирующим спондилитом
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.04
Автореферат диссертации по медицине на тему Исследование возможности применения анти-B-клеточной терапии для лечения пациентов с анкилозирующим спондилитом
На правах рукописи ПРОТОПОПОВ МИХАИЛ СЕРГЕЕВИЧ
ИССЛЕДОВАНИЕ ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ АНТИ-В-КЛЕТОЧНОЙ ТЕРАПИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С АНКИЛОЗИРУЮЩИМ СПОНДИЛИТОМ
14.01.04 — внутренние болезни
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
17 АПР 2014
Казань-2014 005547330
005547330
Работа выполнена на кафедре госпитально терапии с курсом эндокринологии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Эрдес Шандор Федорович Официальные оппоненты:
Бадокин Владимир Васильевич, доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия Последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующий кафедрой ревматологии
Башкова Инна Борисовна, кандидат медицинских наук, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова», доцент кафедры госпитальной терапии №1 с курсом фтизиатрии
Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ярославская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации
Защита состоится 10 июня 2014 года в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.033.02 при ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу 420012 г.Казань, ул. Муштари, 11.
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации (420012 г.Казань, ул. Муштари, 11) и на сайте http://kgma.info/
Автореферат разослан акой-сЗ 2014 года
Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук, доцент
Ларюкова Е.К.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования. Ревматические заболевания, вызванные поражением структур опорно-двигательного аппарата воспалительного и дегенеративно-метаболического генеза, сохраняют важное место в патологии населения Российской Федерации. Число пациентов с различными болезнями костно-мышечной системы и соединительной ткани постоянно нарастает.
Анкилозирующий спондилит (АС) - одно из наиболее часто встречающихся ревматических заболеваний, характеризующееся воспалительным поражением позвоночника (спондилит) и крестцово-подвздошных суставов (сакроилиит), нередко также периферических суставов (артрит) и энтезисов (энтезит) (Насонов, 2010). АС является социально значимым заболеванием вследствие достаточно высокой распространённости, преимущественно среди пациентов молодого, трудоспособного возраста, а также тяжёлого прогрессирующего течения, приводящего к ранней инвалидизации больных и сокращению продолжительности жизни (Бочкова А.Г., 2009; Khan М.А., 2002; Rudwaleit M. et al., 2005; Sieper J. et al., 2006). Возможности медикаментозного влияния на течение, симптоматику и прогноз АС ограничены (Khan М.А., 2002; Braun J. et al., 2011). Болезнь имеет тенденцию к прогрессированию (Bennett A.N. et al., 2008), которое не всегда возможно остановить. Препаратами первой линии в лечении АС являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), сульфасалазин. В случае их неэффективности (сохранение стабильно высокой активности АС) используются ингибиторы фактора некроза опухоли а (и-ФНО-а). (Braun J. et al., 2011).
Несмотря на хорошую эффективность и-ФНО-а при АС, сохраняется необходимость в поиске новых методов лечения болезни (Poddubnyy D. et al., 2013), которая продиктована тем, что не все пациенты в достаточной степени отвечают на эту терапию (Machado M.A. et al., 2013). Также, эффективность и-ФНО-а постепенно может снижаться с развитием так называемого феномена "ускользания" (Vincent F.B. et al., 2013). Суммарно, доля пациентов с недостаточным ответом и/или снижением эффекта и-ФНО-а может доходить до 40% (Machado М.А. et al., 2013). Поэтому существует необходимость в расширении арсенала лекарственных средств, используемых для лечения АС.
К настоящему времени опубликованы единичные сообщения об г использовании биологических препаратов с другим механизмом действия для лечения АС. В частности, накоплен некоторый опыт применения моноклональных антител к CD-20 положительным лимфоцитам. Воздействие на CD-20 положительные лимфоциты патогенетически обосновано, так как известно, что они модулируют активность ряда других иммунокомпетентных клеток (Насонов E.JL, 2008; Levesque М.С. et al., 2008), их уровень повышен в периферической крови (Q. Lin et al., 2009) и крестцово-подвздошных сочленениях (КПС) (Bollow M. et al., 2000) у пациентов с АС. Опубликованные данные относительно потенциальной эффективности ритуксимаба у больных АС малочисленны (Кулчинова Г.А. и др., 2011;
Huang Y. et al„ 2011; Song I.-H. et al„ 2010; Wendling D. et al„ 2012); они демонстрируют, что назначение ритуксимаба в ряде случаев может приводить к значительному снижению активности АС и даже к частичной ремиссии заболевания.
Таким образом, актуальным является изучение эффективности анти-В-клеточной терапии (ритуксимаба) в отношении основных клинических проявлений АС в сравнении с существующими методами терапии.
Цель исследования
Провести комплексную оценку эффективности анти-СО-20 клеточной терапии АС.
Задачи исследования
1. Оценить клинико-лабораторную эффективность терапии ритуксимабом у пациентов с различными клиническими вариантами АС
2. Провести сравнительный анализ эффективности комбинированной терапии ритуксимабом и НГТВП, комбинированной терапии и-ФНО-а с НПВП и монотерапии НПВП у пациентов с АС.
3. Изучить эффективность анти-В клеточной терапии в зависимости от исходных уровней интерлейкина-6 (ИЛ-6), ФНО-а, предшествующего применения и-ФНО-а, а также от исходного уровня CD-20-презентирующих лимфоцитов и его изменения после первой инфузии.
4. Оценить влияние анти-В клеточной терапии на выраженность острого костно-мозгового отёка в области КПС, выявляемого методом магнитно-резонансной томографии (МРТ), и сравнить с аналогичным влиянием НПВП и и-ФНО-а.
Научная новизна.
В работе впервые проведена комплексная оценка эффективности анти-CD-20-клеточной терапии (ритуксимаба) в отношении клинических проявлений АС, а также в отношении купирования костно-мозгового отека (воспаления) в области КПС, определяемого при помощи МРТ. Впервые было показано, что эффективность анти-В клеточной терапии не зависит от уровня деплеции CD-20-презентирующих лимфоцитов после первого введения препарата. Впервые выявлены предикторы удовлетворительного ответа на терапию ритуксимабом — наличие периферического артрита, исходно высокий уровень ИЛ-6, исходно низкий уровень функциональной недостаточности. Впервые была продемонстрирована клиническая эффективность ритуксимаба как у пациентов, ранее получавших терапию и-ФНО-а, так и у пациентов, для которых ритуксимаб был первым генно-инженерным биологическим препаратом (ГИБП).
Впервые проведён сравнительный анализ эффективности анти-В клеточной терапии с и-ФНО-а и НПВП у пациентов с АС. Выявлено, что анти B-клеточная терапия приводит к уменьшению клинической активности заболевания, улучшению функционального статуса, лабораторных
показателей. Добавление ритуксимаба к НПВП или комбинации НПВП и сульфасалазина (при наличии периферического артрита) существенно повышает эффективность в отношении основных показателей активности заболевания, однако уступает аналогичному назначению и-ФНО-а.
Практическая ценность.
Ритуксимаб может быть применён в лечении АС при неэффективности и\или невозможности назначения терапии и-ФНО-а. Присоединение ритуксимаба к монотерапии НПВП или комбинированной терапии НПВП и сульфасалазином (при наличии периферического артрита) значительно повышает эффективность лечения. Выявлены подгруппы пациентов с АС, у которых наблюдается наилучший ответ на ритуксимаб - пациенты, имеющие периферический артрит, исходно высокий уровень ИЛ-6, сохранный функциональный статус. Предшествующее использование и-ФНО-а не влияет на эффективность ритуксимаба и, соответственно, не должно рассматриваться как препятствие к назначению препарата.
Личное участие
Весь объём клинических наблюдений и специальных методов исследования осуществлён при непосредственном личном участии автора. Диссертантом определены цель и задачи, выбраны методы, спланировано проведение исследования по всем разделам диссертации, проведён обзор научной литературы по изучаемой проблеме. Формулировка выводов, практически рекомендаций, положений, выносимых на защиту принадлежат лично автору. Самостоятельно проведён анализ и статистическая обработка полученных данных, сформулированы научные положения работы, выводы и представлены практические рекомендации.
Внедрение результатов исследования. Результаты исследований внедрены в лечебно-диагностический процесс ревматологического отделения ГАУЗ «Республиканская клиническая больница» МЗ РТ, ревматологического центра консультативной поликлиники ГАУЗ РКБ МЗ РТ, ревматологического отделения ГБУЗ «Городская клиническая больница №7» г. Казань. Основные положения работы используются в учебном процессе кафедры госпитальной терапии с курсом эндокринологии ГБОУ ВПО Казанский ГМУ МЗ РФ.
Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы были доложены и обсуждены на: VII Всероссийской конференции «Ревматология в реальной клинической практике» (Владимир 2012 г.) — постерный доклад по материалам диссертации был удостоен диплома I степени, Средиземноморском конгрессе ревматологов (Mediterranean congress of rheumatology), (Сорренто 2011 г.), XVII Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине», (Казань, 2013 г.), Ежегодном конгрессе Азиатской ревматологической ассоциации APLAR 2012, (Амман, 2012 г.), VI Съезде ревматологов России, (Москва, 2013 г.), заседании научной предметной комиссии "Внутренние болезни" ГБОУ ВПО Казанский ГМУ МЗ РФ.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 22 печатные работы,
в том числе 4 работы, в рецензируемом научном журнале, определённом ВАК РФ, 5— в иностранной печати.
Структура п объем диссертации. Диссертация изложена на 144 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, двух глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 212 источников (93 отечественных, 119 иностранных) иллюстрирована 16 таблицами, 37 рисунками.
Положения, выносимые на защиту:
1. Анти-В клеточная терапия может использоваться в качестве альтернативного ингибиторам ФНО лечения АС; эффективность ее при этом заболевании проявляется в снижении активности заболевания и улучшении функционального статуса пациентов, а также в положительной динамике в отношении лабораторных показателей (скорость оседания эритроцитов (СОЭ), уровень С-реактивного белка (СРБ))
2. Назначение ритуксимаба в дополнение к терапии НПВП и сульфасалазином у пациентов с АС значительно повышает эффективность лечения, однако уступает по эффективности и-ФНО-а.
3. Анти-В-клеточная терапия уменьшает выраженность костномозгового отёка (воспаления) в области КПС, определяемого посредством МРТ у пациентов с АС, эффективность ритуксимаба в отношении МРТ-сакроилиита превосходит НПВП и сопоставима с эффективностью и-ФНО-а
4. Анти-В клеточная терапия наиболее эффективна в группах пациентов с периферическим артритом, исходно высоким уровнем ИЛ-6 и относительно сохранным функциональным статусом, при этом предшествующее использование ГИБП и неполная деплеция В-лимфоцитов не снижают эффективность лечения.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования. В исследование был включён 91 пациент с АС (женщин - 15,4%, мужчин - 84,6%). Средний возраст больных составил 34,4±9,13 лет, средняя длительность заболевания — 6,6±3,8 лет.
Обследование проводилась в период 2009-2013 годов на базе ревматологического отделения Государственного автономного учреждения здравоохранения «Республиканская клиническая больница» Министерства здравоохранения и социального развития Республики Татарстан, терапевтического отделения консультативной поликлиники ГАУЗ РКБ МЗ РТ, а также ревматологического отделения ГБУЗ «Городская клиническая больница №7» г. Казань.
Проведение исследования было одобрено локальным этическим комитетом Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Каждый пациент подписывал бланк информированного согласия.
Клиническая характеристика пациентов представлена в таблице 1.
Таблица 1.
Клиническая характеристика пациентов_
Показатель Rtx (п=20) иФНО (п=36) НПВП (п=35) Различия между группами
Мужской пол 17(85%) 30 (83,3%) 30 (85,7%) р>0,05
Возраст, лет 36,3±9,9 34,3±8,6 33,4±9,3 р>0,05
Длительность заболевания, лет 7,3±3,5 6,2±3,9 6,7±3,8 р>0,05
HLA-B27 + 19(95%) 31 (86,1%) 30 (85,7%) р>0,05
BASDAI 6,2±1,5 5,6±1,2 6,0±1,3 р>0,05
ASDASco3 3,4±0,7 3,2±0,7 3,3±0,6 р>0,05
BASFI 4,6±2,3 4,8±1,7 4,8±1,3 р>0,05
BASMI 4,1 ±2,0 3,8±1,2 3,9±1,3 р>0,05
MASES 1,9±2,5 2,3±2,9 1,5±2,3 р>0,05
BASRI 7,2±2,3 6,9±1,8 6,6±1,4 р>0,05
SPARCC 16,0±7,2" 16,0±12,7 17,1±8,0 р>0,05
СОЭ по Вестергрену, мм/ч 31,5±18,2 27,6±15,4 31,6±11,6 р>0,05
СРБ мг/л 30,3±30,9 25,9±36,0 30,3±24,9 р>0,05
Периферический артрит 9 (45%) 19 (52,8%) 14 (40%) р>0,05
ЧПС* 1,4 ±1,4 2,7±3,5 2,2±2,0 р>0,05
ЧБС* 3,7±2,6 5,1±4,2 5,9±4,2 р>0,05
*среди пациентов с периферической формой АС. ■ J пациентам МРТ не проведена. СОЭ - скорость оседания эритроцитов. СРБ - С-реактивный белок. ЧПС — число припухших суставов, ЧБС — число болезненных суставов.
Критериями включения в исследование являлись:
• достоверный диагноз АС, выставленный согласно модифицированным Нью-Йоркским критериям (van der Linden S. M., 1984).
• высокая клиническая активность AC (BASDAI>4) на протяжении как минимум 1 месяца до момента включения в исследование, несмотря на проводимую терапию:
• минимум 2 НПВП, последовательно назначенных в полной терапевтической дозировке на протяжении не менее 1 месяца суммарно у пациентов с аксиальной формой АС, а при наличии периферического артрита - также сульфасалазина в дозе >2000 мг в сутки на протяжении не менее 3 месяцев.
Критериями невключения в исследование являлись:
• наличие иных ревматических заболеваний (воспалительные артриты, микрокристаллические артропатии, системные заболевания соединительной ткани) в сочетании с АС;
• наличие сопутствующих декомпенсированных, неконтролируемых или нестабильных заболеваний (любые заболевания или состояния, которые, по мнению исследователя, затрудняют интерпретацию результатов лечения или приводят к невозможности проведения процедур в рамках настоящего клинического исследования);
• наличие любых инфекций, активных или хронических с потенциальным риском обострения;
• онкологические заболевания;
• планируемые оперативные вмешательства или перенесенные оперативные вмешательства менее чем за 3 месяца до включения в клиническое исследование;
• острая психотическая продуктивная симптоматика (психоз, галлюцинация, бред), необходимость приема транквилизаторов, нейролептиков и/или антидепрессантов в ходе настоящего исследования;
• алкогольная и/или наркотическая зависимость в анамнезе;
• беременность и кормление грудью;
• применение пациентом ГК в дозе более 10 мг в сутки в пересчете на преднизолон;
• отсутствие готовности к сотрудничеству со стороны пациента.
При включении в исследование всем пациентам назначалось лечение
согласно национальным рекомендациям (Насонов Е.Л., 2010) — НПВП в полной терапевтической дозировке у пациентов с аксиальной формой АС, то же и сульфасалазин в дозе 3000 мг в сутки у пациентов с периферической формой АС.
Двадцати пациентам, имеющим следующие относительные противопоказания к и-ФНО-а (инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт):
• реакция Манту более 10 мм или диаскин-тест более 10 мм двукратно;
• носительство НЬ8-А§;
• развитие феномена "ускользания эффекта" — снижение эффективности и-ФНО-а;
• аллергическая реакция на и-ФНО-а;
терапия НПВП (и сульфасалазином) дополнялась применением ритуксимаба (основная группа, 20 пациентов). Пациенты с 4<ВА5БА1<6 и/или массой тела менее 50 кг получали 500 мг ритуксимаба двукратно с интервалом в 2 недели (день 1 и день 15), во всех других случаях доза ритуксимаба составляла 1000 мг в том же режиме. Лечение назначалось клинико-экспертной комиссией специалистов с привлечением главного внештатного ревматолога Республики Татарстан.
Тридцати шести пациентам с неээфективностью предшествующей терапии и не имеющим противопоказаний к применению и-ФНО-а, в
дополнение к терапии НПВП (и сульфасалазином) назначалось лечение одним из и-ФНО-а (инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт); дозировки и схема приема соответствовали рекомендуемым для лечения АС (группа сравнения).
В качестве контрольной группы была отобрана группа из 35 пациентов, сопоставимая по основным показателям с основной группой и группой сравнения, продолжающих стандартное лечение.
Обследование пациентов с АС проводили согласно рекомендациям Международного Общества по Оценке Спондилоартритов (ASAS) и Европейской Лиги по борьбе с Ревматизмом (EULAR) (Бочкова А.Г., 2009; Годзенко A.A. и др., 2012; Sieper J. et al., 2009; van der Heijde D. et al., 1997). Производились сбор анамнеза, физикальное исследование с определением показателей суставного статуса, наличия и выраженности энтезопатий, клинико-лабораторные методы обследования, рентгенографию КПС, а также шейного и поясничного отделов позвоночника в 2х проекциях, МРТ КПС.
С целью оценки суставного синдрома обследовались 44 сустава на предмет наличия припухлости и болезненности при пальпации (Годзенко A.A. и др., 2012).
Оценка наличия энтезопатий производилась с помощью подсчета индекса MASES по стандартной методике (Heuft-Dorenbosch L. et al., 2003).
Активность АС определяли с помощью шкалы BASDAI, для чего пациентам для заполнения предлагался стандартный самозаполняемый опросник (Поддубный Д.А. и др., 2007; Garrett S. et al., 1994). Также для определения активности АС подсчитыВался индекс ASDASco3 (Lukas С. et al., 2009). Активность АС расценивалась как высокая при значении индекса BASDAI>4. и/или при значении индекса ASDASco3>2,l.
Функциональный статус пациентов с АС оценивался посредством индексов BASFI (Поддубный Д.А. и др., 2007; Câlin A. et al., 2011) и BASMI (van der Heijde D. et al., 2008). Снижение функционального статуса и функциональная недостаточность считались значительными при значениях BASFI и BASMI>4.
В качестве инструмента для оценки выраженности терапевтического ответа использовались критерии улучшения ASAS (Sieper J. et al., 2009). Для этого оценивались 4 показателя:
• общая оценка активности заболевания пациентом при помощи цифровой рейтинговой шкалы (по шкале от 0 до 10);
• оценка интенсивности боли в спине (вопрос 2 опросника BASDAI);
• функциональный статус пациента по BASFI;
• выраженность утренней скованности (среднее арифметическое ответов на вопросы 5 и 6 опросника BASDAI).
Пациент считался соответствующим критериям улучшения ASAS20, если как минимум 3 из 4 показателей в ходе лечения изменялись на 20% относительно исходных величин и более чем на 1 балл, при этом оставшийся из них не ухудшался более чем на 20% или более чем на 1 балл от исходного
уровня. Пациент считался соответствующим критериям улучшения ASAS40, если как минимум 3 из 4 показателей в ходе лечения улучшились на 40% относительно исходных величин и более чем на 2 балла, при этом оставшийся из них не ухудшался относительно исходного уровня. Соответствие критериям частичной ремиссии ASAS означало, что оценка по каждому из вышеперечисленных показателей не превышала 2 баллов.
Клинико-лабораторная оценка пациентов включала общий анализ крови с определением показателя СОЭ, определение уровня СРБ, а также HLA-типирование с целью определения носительства антигена HLA-B27.
Пациентам, получавшим лечение ритуксимабом, для оценки числа В-лимфоцитов периферической крови проводилось иммунофенотипирование клеток периферической крови. Исследовались уровни провоспалительных цитокинов крови (ИЛ-6, ФНО-а).
Рентгенография костей таза в прямой проекции, а также шейного и поясничного отделов позвоночника в прямой и боковой проекциях проводилась всем пациентам до включения в исследование. На основании полученных рентгенограмм вычислялся индекс BASRJ (МасКау К. et al., 1998).
MPT (1,5 Т, аппарат Toshiba Exelart Vantage XGV) КПС проводилась пациентам исходно и на 24 неделе лечения в режимах Т1 и STIR согласно методике, рекомендованной ASAS и EULAR (Sieper J. et al., 2009). Результаты MPT КПС также оценивались полуколичественно с вычислением индекса SPARCC (Maksymowych W.P. et al., 2005).
Статистическая обработка данных проводилась с использованием программы Statistica 6.1 (StatSoft Inc, США). Описание признаков имеющих нормальное распределение представлено в виде M±SD, где М — среднее арифметическое, SD — стандартное квадратическое отклонение, для признаков с распределением отличным от нормального, результаты представлены в виде Me (Qi: Q3), где Me — медиана, Qj и Q3 — соответственно первый и третий квартили. При статистической обработке данных использовались методы описательной статистики; характер распределения данных оценивали с помощью графического метода с использованием критерия Колмогорова-Смирнова. Для сравнения долей использовался критерий Фишера, у\ Для парного сравнения использовали независимый t-критерий, критерий Вилкоксона-Манна-Уитни. Корреляционный анализ проводился с использованием ранговой корреляции Спирмена, для сравнения несвязанных групп по количественным признакам использован коэффициент корреляции Пирсона. Различия считались достоверными при р <0,05.
Результаты исследования обработаны с применением статистического пакета Statistica 6.1
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Применение ритуксимаба у пациентов с АС приводило к достоверному (р<0,01) снижению клинической активности болезни по индексам BASDAI,
ASDAScoa на 2,8,16,24 неделях терапии. Динамика снижения активности АС представлена на рисунке I. Сравнение результатов нашего исследования с результатами опубликованных раннее работы (Song I.-H. et al., 2010), также оценивающей динамику BASDAI на фоне анти В-клеточной терапии показало, что снижение активности в нашей группе пациентов было более значительным (с 6, L исходно до 4,7, р=0,004).
7 Т б г
5
4 Щ
3 4,6*
\ -
1 2,4*
О
4Д*
я щт$жшШ mm Н. I
' . 2,1* fir
BASDAI
НеД° Нед 2 " ASDAScoa
НВД8 Нед 16
Нед 24
Рисунок 1. Динамика индексов АБОАБсоэ и ВАБОМ при лечении АС с применением ритуксимаба. *р<0,01
Функциональный статус пациентов, оценённый по показателям ВА8М1 и ВА8Р1, также улучшался, начиная с 8 недели лечения, улучшение сохранялось вплоть до 24 недели терапии (р<0,01), что представлено на рисунке 2.
Рисунок 2. Динамика индексов BASFI и BASMI при лечении АС с применением ритуксимаба. *р<0,01
Улучшение функционального статуса в нашей когорте пациентов также было более динамичным по сравнению с результатами, полученными в немецкой когорте пациентов (Song ЬН. et al., 2010), где исходные показатели BASFI и BASMI были в целом сравнимы с нашими (4,5±2,4 и 3,0±1,9), но улучшение было не столь весомым (BASF1 — на 0.9±1.9, BASMI - на 0.4±0.7 на 24 неделе терапии по сравнению с исходным уровнем, р<0,05).
В ходе наблюдения оценивалось изменение лабораторных показателей (СОЭ, СРБ). Данные показатели также достоверно улучшались в результате лечения (неделя 0 — 31,5±18,2 мм/ч и 30,3±30,9 мг/л, неделя 24 — 20,4±14,3 мм/ч и 17,7±19,3 мг/л соответственно, р <0,05).
Клинический ответ на лечение анализировался с применением критериев ASAS20, ASAS40, и критериев ASAS для частичной ремиссии. Уже после первого введения препарата (на 2 неделе лечения), 8 пациентов соответствовали критериям улучшения ASAS20. На сроке 8 недель подобное улучшение продемонстрировали 11 пациентов, из них у 4-х клиническая ситуация была расценена как частичная ремиссия болезни. В дальнейшем доля пациентов, продемонстрировавших улучшение по критериям ASAS20, нарастала, и составила 75% (15 пациентов) на 24 неделе лечения, из них 10 соответствовали критериям улучшения ASAS40, а у 4-х была зарегистрирована частичная ремиссия по критериям ASAS (рисунок 3).
Клинический ответ по критериям ASAS
25
Неделя 2 Неделя 8 Неделя 16 Неделя 24
а Частичная ремиссия АБА540 АБАБЯО И Нет ответа
Рисунок 3. Клинический ответ по критериям ASAS.
В подгруппе больных, продемонстрировавших улучшение в соответствии с критерием ASAS40 (10 пациентов), был отмечен исходно более низкий уровень рентгенологического индекса BASRT, высокий уровень функциональной недостаточности по BASFI и BASMI (р<0,05), что представлено в таблице 2. Лишь пациенты (4 из 9 пациентов) с исходной функциональной недостаточностью по BASFI менее 4,0 соответствовали критериям частичной ремиссии ASAS на 24 неделе лечения. При индексе BASFI от 4 до 6 требованиям критериев ASAS40 соответствовали 4 из 8
пациентов. Ни один из 4-х пациентов с исходным уровнем ВА8П выше 6,1 не достиг критерия улучшения /\SAS40 на 24 неделе терапии (рисунок 4).
Таблица 2.
Исходные показатели в группах пациентов в зависимости от соответствия критериям АЯАЯ40 на 24 неделе лечения._
Соответствие Несоответствие
критериям ASAS 40, критериям ASAS 40,
неделя 24 неделя 24
BASDAI 5,6±1 6,8±1,6
ASDASco3 3,3±0,7 3,62±0,7
BASMI 3,0±1,7* 5,2±1,7*
BASFI 3,4±1,8* 5,8±2,1
Продолжительность заболевания, лет 6,2±3,2 8,3±3,6
Возраст, лет 32,2±9,6 40,4 ±8,8
BASRJ 6,1±1,5* 8,3±3,7*
СОЭ, мм/ч 28,2±19 34,7±17,6
СРБ, мг/л 23±26,9 37,6±34,3
*р<0,05.
Динамика индекса BASFI и ответ на терапию
о -
8ASF10 BASFI2 BASFI8 BASFI 16 BASF! 24 .......-ASAS20 -Нет ответа---Частичная ремиссия — ASAS40
Рисунок 4. Динамика индекса BASFI и ответ на терапию по критериям ASAS
на 24-й неделе лечения.
В этой же подгруппе пациентов (соответствующих критериям ASAS40 и выше), наблюдался исходно более высокий уровень ИЛ-6 крови (27,1±14 пг/мл) по сравнению с пациентами, у которых подобное улучшение не
наблюдалось - 9,3±10 пг/мл (р<0,05). Исходные уровни ФНО-а крови были сходными в обеих группах (7,7±8,9 пг/мл и 6,3±8,4 пг/мл соответственно).
Интерес также представляла подгруппа пациентов, имеющих периферические артриты. В этой подгруппе значительно (р=0,043) чаще, чем в группе без периферических артритов, наблюдался ответ на проводимое лечение, соответствующий критериям улучшения А8А840 (рисунок 5).
Аксиальная форма
Периферический артрит
Р=0,043
ЩШШЩР
УаездегБорнгельный oissi (ASAS4Q. частичная ргшшга)
| | Не>аоБПгтворнгеды1ЫЙ степ {кет гтв£та. ASAS20'
Рисунок 5. Ответ по критериям ASAS в зависимости от наличия периферического артрита
При сравнении терапевтического ответа у пациентов, для которых ритуксимаб был первым ГИБП (12 пациентов), и у ранее получавших и-ФНО-а (8 пациентов) было показано, что в обеих подгруппах активность АС по BASDAI достоверно (р<0,05) снижалась (с 6,2±1,4 исходно до 3,8±1,9 на неделе 24 и с 6,2±1,6 исходно до 3,6±2,5 на неделе 24 соответственно). Достоверных отличий между подгруппами в уровне BASDAI, достигнутом на 24 неделе лечения, выявлено не было. При оценке частоты ответа по критериям ASAS20 значительных различий между ними также выявлено не было: доля пациентов, у которых отмечалось улучшение, соответствующее критериям ASAS20, на 24 неделе лечения была одинаковой (75%, рисунок 6). Необходимо отметить, что все 4 пациента, у которых на 24 неделе лечения ситуация была расценена как клиническая ремиссия, ранее не получали терапии и-ФНО-а, однако различие по данному показателю не достигало статистической значимости (р=0,11).
Ответ по критериям ASAS в зависимости от предшествующей терапии и-ФНО-а
80%
3
4
60%
40%
20%
0%
а
ранее получавшие и-ФНО-а ранее не получавшие и-ФНО-а
■ Нет ответа a ASAS 20 'ASAS 40 Ремиссия
Рисунок 6. Ответ по критериям ASAS в зависимости от предшествующей терапии и-ФНО-а.
При анализе уровня CD-20-презентирующих лимфоцитов у пациентов, получающих лечение ритуксимабом, было обнаружено, что выраженность деплеции после первой инфузии не определяла значимость клинического улучшения. После первого введения ритуксимаба полная деплеция наблюдалась у абсолютного большинства пациентов (17 из 20), у троих уровень CD-20-презентирующих лимфоцитов лишь снижался по сравнению с исходным количеством, но все они продемонстрировали значительное улучшение на 24 неделе лечения (частичная ремиссия — 2 пациента, ASAS40 - 1 пациент). На сроке 24 недели терапии полная деплеция CD-20-презентирующих лимфоцитов достигнута у 100% пациентов. При этом выраженность ответа по критериям ASAS не зависела от исходного уровня CD-20-презентирующих лимфоцитов.
Эффективность лечения анализировалась также в группах пациентов, получающих и-ФНО-а (36 пациентов), и продолжающих лечение НПВП (35 пациентов). Для сравнения эффективности применения ритуксимаба, и-ФНО-а и НПВП у пациентов АС, были сопоставлены основные показатели активности заболевания и функционального статуса пациентов, полученные в соответствующих группах лечения на одинаковых сроках.
Сравнение показателей BASDAI, ASDASco3 показало, что активность АС быстрее снижалась в подгруппе пациентов, получавших и-ФНО-а. Так, показатель BASDAI был достоверно ниже по сравнению с группой НПВП на 2-й, 8-й, 16-й неделях лечения (р<0,01). В группе пациентов, получающих ритуксимаб, на этих сроках была выявлена тенденция к снижению
активности АС по сравнению с НПВП. На 24-й неделе лечения эти различия достигли достоверности (3,7±2,2 и 5,2±1,3, р =0,019, рисунок 7).
7
6,2
2 9*л -^-Ритуксимаб
2 ' 2,4 *л
2*л
1 .............—........-.....—
0
Нед 0 Нед 2 Нед 8 Нед 16 Нед 24
Рисунок. 7. Значение индекса ВАБИА! в зависимости от вида терапии; *отличия от группы НПВП, р <0,05: Ар <0,01.
Функциональный статус пациентов также более интенсивно улучшался в группе и-ФНО-а. Начиная со 2-й недели лечения, уровень ВА5Р1 в группе и-ФНО-а был достоверно (р <0,05) ниже соответствующего показателя в группе НПВП. В группе ритуксимаба также отмечалось улучшение функционального статуса относительно группы НПВП, различия достигли достоверности на 16-й неделе лечения (р <0,05). Достоверной разницы между группами ритуксимаба и и-ФНО-а выявлено не было (рисунок 8).
6
-«-НПВП и-ФНО-а
-а-Ритуксимаб 0
Нед 0 Нед 2 Нед 8 Нед 16 Нед 24 Рисунок 8. Сравнительная характеристика значений индекса ВАБР1 в зависимости от вида терапии. * отличия от группы НПВП, р<0,05
16
При сравнении уровней анализируемых лабораторных показателей (СОЭ, СРБ) было отмечено, что они более значительно изменялись в группе пациентов, получавших лечение и-ФНО-а. Уровень СОЭ в этой группе уже начиная со 2 недели терапии был достоверно ниже (18,4±12,9 мм/ч) по сравнению с ритуксимабом (28,5±17,5 мм/ч, р<0,01) и НПВП (29,4±8,6 мм/ч, р<0,01), а уровень СРБ - начиная с 8 недели лечения (1 1,1±8,2; 22,7±23,5; 25,2±25,1 мг/л соответственно, р<0,01) Показатели СОЭ и СРБ в группе ритуксимаба были в целом ниже, чем в группе НПВП, однако разница не достигала статистической достоверности.
У пациентов с наличием периферического артрита число болезненных и припухших суставов в ходе лечения постепенно уменьшалось во всех группах, наилучшим образом — в группе и-ФНО-а (рисунок 9). Уже на 8-й неделе в этой группе число болезненных суставов было достоверно меньше, чем в группе пациентов, получавших НПВП и сульфасалазин (р<0,05), а на 24-й неделе — и по сравнению с группой ритуксимаба (р=0,017).
3,9
Ритуксимаб и-ФНО-а
В и-ФНО-a НПВП * Ритукеимаб
Рисунок 9. Сравнительная характеристика числа болезненных суставов у пациентов с периферическим артритом в зависимости от вида терапии. * отличия от группы НПВП, р<0,05.
При анализе эффективности терапии по критериям ASAS было выявлено, что уже после первого введения ритуксимаба и и-ФНО-а у существенной части пациентов (соответственно 40% и 64%) наблюдалось клиническое улучшение по критериям ASAS20, в отличие от группы пациентов, получающих только НПВП (13%, р<0,05). К 24-й неделе лечения значительная часть пациентов во всех группах соответствовала критериям ASAS20. При этом эффективность ритуксимаба (75%) и и-ФНО-а (92%) была сопоставима (р>0,05), и превосходила эффективность НПВП (31%, р<0,05) (рисунок 10).
О
Нед О
Нед 2
Нед 8
Нед 16
Нед 24
10« so»
60?4 40» 20%
0%
Рисунок 10. Соответствие критериям улучшения А8АБ20 (число пациентов); * отличия от группы НПВП (р <0,01), #отличия от группы НПВП (р <0,05)
При оценке частоты ответа по критериям А8А840 было выявлено, что количество пациентов, соответствующих критериям А8А840, было достоверно выше как в группе и-ФНО-а, так и в группе ритуксимаба по сравнению с группой пациентов, получавших НПВП (р<0,05). (таблица 3). Следует отметить, что наибольшее количество больных, соответствующих критериям АБА840, было в группе и-ФНО-а (р<0,05).
Таблица 3.
Количество пациентов, соответствующих критериям улучшения ASAS40 .
и-ФНО-а (п=36) Ритуксимаб (11=20) НПВП (п=35)
Неделя 2 11 (30,6%) 4 (20%)* 1 (2,9%)
Неделя 8 20 (55,6%)*л 5 (25%)* 2 (5,7%)
Неделя 16 27 (75%)*Л 6 (30%)* 1 (2,9%)
Неделя 24 29 (80,6%)*л 10(50%)* 3 (8,6%)
*отличия от группы НПВП, р<0,05; Лотличия от группы ритуксимаба, р<0,05.
При включении в исследование у всех пациентов наблюдался активный остеит КПС по данным МРТ. На 24-й неделе терапии во всех группах пациентов было выявлено достоверное снижение выраженности МРТ-сакроилиита, оценённого посредством показателя SPARCC. (таблица 6).
Таблица 6.
Значения индекса SPARCC до и после лечения.__
SPARCC неделя 0 SPARCC неделя 24
и-ФНО-а 16,0±12,7 4,9±7,0*t
Ритуксимаб 15,9±7,2 5,4±8,2*f
НПВП 17,1±8,0 7,8±7,1*
*отпичия от исходного уровня, р<0,01, fотличия от аналогичного показателя в группе НПВП, р<0,05
Неделя 2
НПВП Отзэт по A5AS20
и-ФНОя Ритуксимзо
Нет ответа по ASAS2Q
100% 80S 60% Е 40% 20% 0%
24
Неделя 1Л 3
НПВП I Ответ no ASAS20
и-ФНОа Ритуксимзб
Нет ответа по ASAS20
В группах пациентов, получивших лечение ритуксимабом и и-ФНО-а, не было обнаружено различий в выраженности сакроилиита согласно индексу SPAR.CC. Полученные данные свидетельствуют о сопоставимой эффективности и-ФНО-а и ритуксимаба в отношении влияния на активный сакроилиит. В то же время, в группе пациентов, получавших классическую терапию (Н11ВП и сульфасалазин), показатель SPAR.CC на 24-й неделе лечения также достоверно (р<0,05) уменьшился по сравнению с исходным уровнем, однако был выше по сравнению с аналогичными показателями в группах ритуксимаба и и-ФНО-а (р<0,05).
Таким образом, анти-В-клеточная терапия может быть применена у пациентов с активным АС, и наиболее эффективна у пациентов с периферическим артритом.
Резюмируя проведённое исследование, можно сказать, что ритуксимаб продемонстрировал удовлетворительную клиническую эффективность у пациентов с АС в отношении основных клинико-лабораторных параметров активности заболевания, параметров функционального статуса, в том числе и у пациентов, которые ранее лечились с применением и-ФНО-а. Неполная деплеция СБ-20 положительных лимфоцитов после первой инфузии не влияла на эффективность лечения. Нами были выявлены предикторы лучшего клинического ответа на ритуксимаб (наличие периферического артрита, исходно высокий уровень ИЛ-6, сохранный функциональный статус). Эффективность ритуксимаба оказалась ниже эффективности и-ФНО-а, однако превышала эффективность НПВП. Продемонстрирована была способность ритуксимаба снижать интенсивность остеита в КПС, не уступающая таковой и-ФНО-а.
Выводы
1. Анти-В—клеточная терапия у 75% больных АС вызывает клиническое улучшение, а у 20% — частичную клиническую ремиссию болезни к 24 неделе терапии.
2. Анти В-клеточная терапия приводит к улучшению клинических и лабораторных показателей (СОЭ, СРБ) (р<0,05), снижению активности заболевания по индексам BASDAI (с 6,19±1,48 до 3,72±2,19) и ASDAScoa (с 3,43±0,72 до 2,11±0,97) на 24 неделе лечения, (р<0,01). Она превосходит эффективность классической терапии (НПВП, сульфасалазин) в отношении основных показателей активности заболевания (р<0,01), однако уступает терапии и-ФНО-а (р<0,01).
3. Клиническая эффективность анти-В-клеточной терапии выше (р<0,05) при наличии периферических артритов, исходно высоком уровне ИЛ-6, относительно сохранным исходным функциональным статусом, не зависит от выраженности деплеции CD-20 лимфоцитов после первой инфузии.
4. Эффективность анти-В-клеточной терапии не зависит от предшествующего применения и-ФНО-а: как в группе ранее принимавших и-ФНО-а, так и в группе пациентов, для которых ритуксимаб был первым ГИБП, наблюдалась сходные динамика активности болезни по BASDAI и клинический ответ по критериям ASAS.
5. Анти В-клеточная терапия эффективно купирует острый остеит крестцово-подвздошных сочленений, выявляемый методом МРТ у пациентов с АС, эффективность ритуксимаба в отношении МРТ-сакроилиита сопоставима с и-ФНО-а.
Практические рекомендации
1. Ритуксимаб может использоваться в качестве альтернативного метода терапии у пациентов с АС, у которых нет возможности назначить иФНО-а, так как в ряде случаев позволяет значительно снизить активность заболевания
2. При подборе пациентов необходимо отдавать предпочтение пациентам, имеющим периферический артрит, высокий уровень ИЛ-6, сохранный функциональный статус. Предшествующее применение и-ФНО-а не является фактором, в значительной степени влияющим на успешность терапии.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Салихов И.Г. Первый опыт применения ритуксимаба в терапии анкилозирующего спондилоартрита / И. Г. Салихов, С. А. Лапшина, Р. 3. Абдракипов, Л. И. Мясоутова, М. С. Протопопов [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2010. - № 4(25) (приложение 1) - С. 122.
2. Лапшина С. А. Эффективность и переносимость адалимумаба в терапии анкилозирующего спондилоартрита. / С. А. Лапшина, Л. И. Мясоутова, И. Г. Салихов, Р. 3. Абдракипов, Р. Г. Мухина, М. С. Протопопов [и др.] // Материалы Ежегодной научно-практической конференции «Системные ревматические болезни и спондилиты». - Москва, 2010. - С.29.
3. Салихов И.Г. Опыт применения ритуксимаба у четверых пациентов с анкилозирующим спондилоартритом / И. Г. Салихов, М. С. Протопопов, Т. Н. Халфина Т.Н. [и др.] // Уникальные случаи в терапевтической клинике. В помощь практикующему врачу. Сборник трудов. - Казань, 2010,-С. 197-205
4. Протопопов М. С. Возможно ли применение анти-С020-клеточной терапии для лечения анкилозирующего спондилоартрита? / М. С. Протопопов // Материалы XVI Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине». - Казань, 2011. - С. 101.
5. Лапшина С.А. Соответствие клинических проявлений результатам МРТ в диагностике спондилоартрита / С. А. Лапшина, Л. И. Мясоутова, И. Г. Салихов, Р. 3. Абдракипов, А. Г. Васильев, М. С. Протопопов [и др.] // Материалы II Всероссийского конгресса ревматологов России. - Ярославль, 2011. - С.38
6. Мясоутова Л. И. Анализ особенностей течения анкилозирующего спондилоартрита по данным городского ревматологического центра, г. Казань / Л. И. Мясоутова, С. А. Лапшина, М. С. Протопопов [и др.] // Материалы II Всероссийского конгресса ревматологов России. - Ярославль, 2011.- С.51.
7. Мясоутова Л.И. Соответствие клинических проявлений результатам МРТ в диагностике спондилоартрита / Л. И. Мясоутова, С. А. Лапшина, М. С. Протопопов [и др.] // Практическая медицина. — 2011. -№4(52).-С. 107-110.
8. Лапшина С. А. Эффективность инфликсимаба в лечении пациентов с анкилозирующим спондилитом / С.А. Лапшина, Л.И. Мясоутова, М.С. Протопопов, Р.Х. Закиров // Материалы 1 Евразийского конгресса ревматологов. - Алматы, 2012. - С.49
9. Протопопов М. С. Ритуксимаб как альтернатива иФНО в лечении пациентов с анкилозирующим спондилитом / М.С. Протопопов, С.А. Лапшина, Л.И. Мясоутова // Материалы 1 Евразийского Конгресса Ревматологов. - Алматы, 2012. - С.79-80.
10. Протопопов М.С. Коксит как фактор неблагоприятного прогноза анкилозирующего спондилита. Эффективность артропластики в снижении активности заболевания / М. С. Протопопов, С. А. Лапшина,
И. Ф. Ахтямов [и др.] // Практическая медицина. - 2012. - №8 (64). - С. 109-113.
11. Протопопов М. С. Эффективность ритуксимаба при лечении пациентов с анкилозирующим спондилитом / М. С. Протопопов, Ш. Ф. Эрдес // Материалы XVII Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине». - Казань, 2012. - С. 23.
12. Лапшина С. А. Эффективность и переносимость адалимумаба в терапии анкилозирующего спондилоартрита / С. А. Лапшина, Л. И. Мясоутова, М. С. Протопопов // Материалы VII Всероссийской конференции «Ревматология в реальной клинической практике». - Владимир, 2012. - С.30.
13. Протопопов М. С. Эффект ритуксимаба в купировании МРТ-выявляемого остеита у пациентов с анкилозирующим спондилитом / М. С. Протопопов, С. А. Лапшина, Л.И.Мясоутова [и др.] // Материалы VII Всероссийской конференции «Ревматология в реальной клинической практике». - Владимир, 2012. - С. 43.
14. Протопопов М. С. Ритуксимаб - дополнительная возможность в лечении пациентов с анкилозирующим спондилитом / М.С. Протопопов, И. Г. Салихов, Эрдес Ш.Ф. [и др.] // Материалы VI Съезда ревматологов России. -Москва, 2013.-С.124.
15. Протопопов М. С. Подавление остеита крестцово-подвздошных сочленений, выявленного посредством магнитно-резонансной томографии, при неэффективности ингибиторов ФНО-а у пациентов с анкилозирующим спондилитом / М. С. Протопопов, С. А. Лапшина, Закиров Р.Х. [и др.] // Материалы VI Съезда ревматологов России, - Москва, 2013. - С.124-125.
16. Протопопов М.С. Опыт применения ритуксимаба у пациентов с анкилозирующим спондилитом / М. С. Протопопов, И. Г [Салихов|, С. П. Якупова [и др.] // Научно-Практическая Ревматология. -2013. - №1. - С. 48-51.
17. Протопопов М.С. Сравнение влияния ритуксимаба, ингибиторов фактора некроза опухоли альфа и нестероидных противовоспалительных препаратов на активность анкилозирующего спондилита и выраженность сакроилеита по данным магнитно-резонансной томографии / М. С. Протопопов, Ш. Ф. Эрдес, С. А. Лапшина [и др.]. // Казанский Медицинский Журнал. - 2013. - №6. - С. 870-876.
18. Myasoutova L. I. The first experience of treating ankylosing spondylitis with rituximab / L. I. Myasoutova, S. A. Lapshina, M. S. Protopopov, et al // Abstracts of Mediterranean congress of rheumatology. - Sorrento, 2011. -P.54.
19. Lapshina S. A. Efficacy of infliximab in treatment of active ankylosing spondylitis / S. A. Lapshina, L. I. Myasoutova, M. S. Protopopov et al. // Abstracts of Mediterranean congress of rheumatology. - Sorrento, 2011. - P.53.
20. Protopopov M. S. Effects of rituximab on magnetic resonance imaging-evident sacroiliitis in patients with ankylosing spondylitis / M. S.
Protopopov, S. A. Lapshina, R. H. Zakirov et al. // International Journal of Rheumatic Diseases. - 2012. - № 15 (Suppl. 1). - P. 89-90.
21. Protopopov M. S. Rituximab as an alternative to TNF-inhibitors in patients with ankylosing spondylitis / M. S. Protopopov, S. A. Lapshina, L. I. Myasoutova // International Journal of Rheumatic Diseases. - 2012. - № 15 (Suppl. 1).-P. 90.
22. Lapshina S. A. Conformity of clinical signs with MRI changes in diagnosis of ankylosing spondylitis / S. A. Lapshina, L. I. Myasoutova, I. G. Salikhov, M. S. Protopopov et al. // Ann Rheum Dis. - 2011. - №70 (Suppl3). - P. 741.
Список сокращений
AC — анкилозирующий спондилит
ГИБП — генно-инженерный биологический препарат
и-ФНО-а — ингибиторы фактора некроза опухоли альфа
КПС — крестцово-подвздошные сочленения
МРТ — магнитно-резонансная томография
НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты
СОЭ — скорость оседания эритроцитов.
СРБ — С-реактивный белок.
ФНО-а — фактор некроза опухоли альфа
ASAS — Assessment of SpondyloArthritis international Society (Международное Общество по Оценке Спондилоартритов)
ASDAS — Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (Индекс активности анкилозирующего спондилита)
BASDAI — Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (Индекс активности анкилозирующего спондилита (г. Бат))
BASFI - Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (Функциональный индекс анкилозирующего спондилита (г. Бат))
BASMI - Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index (Метрологический индекс анкилозирующего спондилита (г. Бат))
EULAR — The European League Against Rheumatism (Европейская Антиревматическая Лига)
MASES — Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score (Маастрихтский энтезиальный индекс анкилозирующего спондилита)
SPARCC - Spondyloarthritis Research Consortium of Canada (Канадский консорциум по изучению спондилоартритов)
Подписано в печать 03.04.14. Формат 60x84/16. Бумага офсетная. Печать ргоографическая. Усл. печ. 1 Тираж 100 экз. Заказ 10/4.
Отпечатано в типографии «Цвет в цифре» (ИП Егоров Д.И.) 420054, г. Казань, ул. Тракторная, 3.