Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Динамика функционального состояния сердца у больных с умеренной сердечной недостаточностью при длительном лечении бета-адреноблокатором метопрололом и кальциевым антагонистом дилтиаземом

НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ КАРДИОЛОГИИ

ИМЕНИ А. Л. МЯСНИКОВА КАРДИОЛОГИЧЕСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

р р ^ ОД пРавах РУК0ПИСИ

ПЕРВЕЗ ГХАНИ

ДИНАМИКА ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ С УМЕРЕННОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ ЛЕЧЕНИИ БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРОМ МЕТОПРОЛОЛОМ И КАЛЬЦИЕВЫМ АНТАГОНИСТОМ ДИЛТИАЗЕМОМ

14.00.0G — кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

„ /1 У

, /*.-• '/ < „-'у ¡^ /

Москва 1994

; О

V

Работа выполнена в Институте кардиологии им. А. Л. Мяс-никова КНЦ РАМН.

II а у ч н ы и руководитель доктор медицинских наук Мареев Вячеслав Юрьевич.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Арабидзе Гурам Григорьевич; доктор медицинских наук, профессор

Кукес Владимир Григорьевич.

Ведущая организация — Российский Университет дружбы народов.

/6 1СЮ, Защита состоится « . . . » . . . ...... 1994 г.

в <</£?..» час. на заседании специализированного совета К.ОО 1.22.01 по присуждению ученой степени кандидата медицинских наук в КНЦ Российской АМН (Москва, 121552, 3-я Черепковская ул., дом 15 А).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке КНЦ РАМН.

Автореферат разослан « » . . 1994 г.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат медицинских наук

Т. 10. Полевая

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Более 200 лет считалось целесообразным применение препаратов, улучшающих сократимость миокарда и насосную функцию сердца в качестве осноьных средств лечения декомпенсации. В 80-е годы на смену сердечным гликозвдам, едмнсттснным отрицательным свойством которых по мнению многих авторов, было недостаточное увелпчиние сократимости миокарда, пришли более мощные инотропные препараты неглнкозндного ряда. Эффективность проводимого лечения ставились в прямую зависимость от степени возрастания сократимости миохарда и сердечного выброса. Лишь с внедрением в практику в 80-х годах крупных многоцентровых исследований, оценизсюшпх выживаемость пациентов, приоритеты были сменены.

После опубликования результатов многоцентровсго исследования PROMISE (Prospective Randomized Milrinone Survival Evaluation) значительно ослаб интерес к назначению положительных изотропных средств н, прежде всего, ингибиторов фосфодиэстеразы у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) [Packer М.,1991]. Было установлено, что коррекция сниженной насосной функции миокарда неглккозкднымн инотропными средствами не только ке улучшает, но даже может и ухудшить отдаленный прогноз у больных с ХСН, поэтому ряд авторов рассматривают тпкой подход как "тупиковый" [Cohn J.N. 1985]. Параллельно, начиная с 70-х годов развивалось направленно по "разгрузке" сердечной деятельности у декомпенсированных больных. В начале речь шла о чисто гемодинаснчесхих аспектах н использовались периферические сосудорасширяющие средства, так гак недостаточность кровообращения считалась не иэолнрованым заблеваннем сердца, а нарушением вазанмодействия сердца и периферических сосудов. В 80-е годы в клиническую практику вошли ингибиторы АПФ, сочетавшие в себе гемодинамическую активность вазодилататоров и одновременно блокировавших нейрогуморальные факторы, способствующие развитию н прогресснрованиго декомпенсации. И, наконец, в конце ЕО-х годов A.Katz [Karts A.M., 1990] выдвинул концепцию о ведущей роли "кардномиопагми перегрузки" в развитии ХСН, т.е.изменениях хардиомиоцитов, находящихся в состоянии гиперконтрактильмосп:, переполненных кальцием и потребляющих избыточное количество

кислорода к энергии длл поддержания насосной функции сердца.' то же время усиливается н диастонический компонент СН. Поэтом большой интерес приобретает использование отрицатель;;:! ннотропных средств при ХСН - бета-адреноблокатороа антагонистов Са++> которые потенциально спосебьы " защитит! кардкомиоциты от преящевремгнной гибели. Подтверждение; целесообразности назначения препаратов поеизднлх двух групп бОЛЬКЫХ С ХСН МОГуТ СЛУЖИТЬ рССуЛПйШ ОТКРЫТЫХ, & TRJCX! двойных слепых рандомизиромь.чых исследовании, виполненны ранее [Figulla H.R. 1990, Giibeit Е.М., ¡991, Рлскег М., 1С91, Waagstei F., 1975, 1939]. Вместе с тем, в ряде мсслстозалнП по применени] бета-блохаторов при СН фиксировались отрицательные результат! Нельзя не отметить и негативизм врачей, многие из которых к признают целесообразности применения бста-адренсблокаторов пр ХСН. С другой стороны, отношение к антагонистам Са++, особенно ннфедипину, гораздо более блгглприлтое, т.к. эти препарат рассматриваются как прекмущестЕенно сосудорасширяющие, с ;; отрицательное ннотропное дгПствне с-ятьстсг выраженным слгб< Однако мы не встретили нсследозанкй сравнительному нзучс!:м: бета-блохаторов и кальциевых siivexc iw.cron в лс^шш больны« ХСН.

Целэ> исследования. Изучить динамику фц;:с,.сПи1Юго состояк: сердца у больных с сср^чной недостаточное гыо I-' функционального класса при длительном лечении селективным I адреноблохаюром мстопрололом н кг-ЛоЦиешм антагслксто дилтназемом.

Задачи исследования:

1. Сравнительная оценка влияния мггопрелола и дилтназема i показатели центральной гемодинамики, лиастсчкчсской фунзди сердца при 2-х недельном и 6-тн месячном лечении каждым > препаратов.

2. Сравнительная оценка глиянил метопролола и дилтиазема i толерантность к физической нагрузке н уровень анаэробного порога больных с умеренной сердечно;' недостаточностью при 2-недельном и 6-ти месячном лечении ха -.дым кэ препаратов.

3. Изучение влияния метопролола :: дилтиазема на качостпо хеизни динамику сердечной недостаточности при 2-х недельном к 6-1 месячном лечении каждым из препаратов.

4. Сравнительная оценка влияния меть.., уровень активности катетоламинов и ангнатензл.. умеренной сердечной недостаточностью при 2-х не„ 6-ти месячном лечении каждым из препаратов.

5. Сравнительная оценха ьлняни* метопрслола и днлтиазема Н1 периферическое кровообращение и барорефлекторный ответ при 6 месячном лечении каждый из препаратов.

Научная ::овнзна. В ходе работы на , большом хлиничесхок материале было проведение сравниннтельное исследование диу> групп препаратов, облодпюших отрицательным инотропныь действием, у больных с исходно существующей дисфунхцне{ сердечной мышцы. Было доказано преимущество сглехтнвного бета блокатора метопролола перед кальцевым антагонистом дилтиаземом Мстопролол лишь пр:! кратковременном приеке пызвал снижекк< сердечного Еыброса, ч"го могло способствовать гоннясению уревю АД. При длительном лечении, селехтивный в-блохатор улучши систолическую функцию сердца п сердечны.1 виброс вслеяепше рост; сократимости, несмотря на существенное снижение ЧСС Гемодннамические эффехты дилтиазема были недостоверными Впервые виявлгча способность метопролола нормализовать структур; диастолы у декемплщированных больных, в то время к а ¡с днлтназем ! большой степени улучшал скоростные показатели ранней диастолы Язное улучшение клинического состояния больных подтБреждалоа ростом толерантности к нагрузкам и их кислородного обеспечения. И 1 этом случае метопролэл превосходил по эффективности днлтназем.

Было доказано, что эффехт метопролола мозееть бить связан ках I отрицательным инотропным и хронотропным действием, так н I ннгибирозанкем активности нейро-гуморальныг. факторов, играюши: гедушую роль в патогенезе хронической сердечной недостаточности Впервые доказан", способность в-блскаторов нормализировав бзрорефлекторный ответ, нарушенный при ХСН. Показано, ч-п дилтиазем не оказывает влияния иа барорефлекс и не изменяе достоверно активность нейрогуморальных систем, принимающи: участие в патогенезе ХСН.

Практическая значимость. Полученные результаты позволши обосновать целесообразность применения кардиосглехтивных в блокаторов в комплексном лечении больных с умеренной ХСН. I ходе работы была доказана необходимость титрования дозь

метопролола, начиная с 12,5 мг во избежание развития побочны эффектов (гипотония, брадикардия). Малые начальные! дозы I блокаторов позволяют свести до минимума потенциальное опасно сцижение сократительной функции левого желудочка и сердечног выброса, наблюдаемое в первых 2 недели лечения. Это требуе контроля клинического состояния больных и показателе гемодинамики в первые дни лечения. Длительное применен« дилтиазема у больных с декомпенсацией ограничено в связи возможной стимуляцией ваэоконстрикторных кейро-гумеральны систем и отрицательным ннотропным действием, сохраняющимся пр длительном применении, что и требует контроля со сторон! гемодинамики и показателей систолической функции.

Внедрение в практику. Полученные теоретические и практически данные внедрены в практику лечебной и научной деятельности отдел заблеваний миокарда и сердечной недостаточности Институт кардиологии нм.А.Л.Мясникова КНЦ российской АМН.

Апробация диссертации состоялась 3 декабря 1993 г. н межотделенческой конференции Института кардиологии им.АЛ Мясникова КНЦ РАМН. Диссертация рекомендована к защите.

Публикации. Основные положения работы были доложены на:

1. международном конгрессе « XVth Congress of the Europcai Society of Cardiology » 1993 Nice France. •

2. научной сессии КНЦ РАМН: « Хроническая сердечна недостаточность »-1993,г.Москва.

3. международном симпозиуме « 2nd international symposium о; heart failure-Mechnisms and management.» 1993 Geneva, Switzerland.

4. международной конференции « XI Biennial Internationa conference of Cardiology » 1993,Rawalpindi, Pakistan.

Объем ti структура работы. Диссертация изложена на страница: машинописного текста и состоит из введения, обзора литратуры материалов и методов, раздела собственных результатов, обсуждения выводов, практических рекомендаций и указателя литратуры, которы! содержит источников. Работа содержит таблиц i

рисунков.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В исследование были включены 30 мужчин с симптомами ХСН I-I функциональных классов по классификации Нью-Йоркско! Ассоциации сердца (NYHA) и конечно-диастолическим раэмеро»

левого желудочка (ЛЖ) > 6.0 см. Возраст больных колебался от 18 до 60 лет (средний возраст 45+ 3.9 лет). У 25 больных СН была обусловлена днлатацнонной кардиомиопатией (ДКМП), а у 5 больных - ишемической болезнью сердца (ИБС). Показатели систолической и диастолической функции миокарда ЛЖ определяли методами двухмерной и допплерзхокардио- графин на аппарате "Ultramark-8" фирмы ATL (США) с датчиком 3.0 Мгц. Регистрация изображения велась в М- и В- и импульсоволновом допплеровском режимах на видеокассету со скоростью 100 см/сек с синхронной записью ЭКГ.

Показатели систолической функции (сердечный индекс - СИ, ударный индекс - УИ, фракцию выброса - ФВ, а также конечно-диастолический и конечно-снстолический размеры ЛЖ (КДР, КСР) определяли по стандартной методике. Съемка спектра трансмитрального диастолического потока проводилась из верхушечной 4-х камерной позиции с расположением контрольного объема в устье митрального клапана для получения наибольших скоростей потока. В качестве показателей диастолической функции сердца использовали: Ve максимальную скорость раннего диастолического потока; Ашах ускорение потока в период раннего диастолического наполнения ; Va- максимальная скорость позднего диастолического потока; АРН-степень снижения максимальной скорости раннего диастолического потока; Ve/Va - соотношение скоростей раннего и позднего диастолического потоков. Рассчет показателей выполнялся с видеокассеты на кардиоанализаторе "Cardio - 200" фирмы "K-ontron" (Швейцария). Толерантность к физической нагрузке, а также параметры газообмена определялись методом спировело- эргометрии (использовался модифицированный для больных с ХСН Naughton протокол). Определялось время выполнения нагрузки в сек (ВН). Для проведения нагрузочного теста использовался велоэргометр "Ergo-Metries 900" фирмы Elema (ФРГ)-Потребление кислорода на максимальной нагрузке (V02max) фиксировали на газоанализаторе "Oxycon Beta" фирмы Mijnhardt (Нидерланды). Для косвенной оценки потребления сердцем кислорода определялось двойное произведение, по формуле ДП= АД X ЧСС/Ю0 и тройное произведение по формуле ТП=АД X ЧСС X AS/1000. Концентрация норадреналина (НА) и адреналина (А) в плазме крови определялась методом высокоэффективной жидкостной

«

хроматографии, использовался электрохимический детектор "BioSystems" (США).

Концентрацию аигиотензина II (All) и вазопрегсина (AVP) в плазме крови определяли радиоиммунньш методом с помощью наборов фирмы Buhlmann Lab AG (Швейцария). Качество жизни больных оценивали согласно Миннесотского опросника качества жизни больных с ХСН [Rector T.S.,1987).

Рандомизированное назначение метопролола и диптиазема производилось после контрольного нг'гуодр.длившегося 7 дней Терапию метопрололом начинали с 12.5 мг d cyi~H с постепенным ei увеличением каждые 3-5 дней на 12.5 мг. Крнгершши прекращен».' увеличения суточной дозы метопролола являлись снижение АД мене< 90/60 мм рт.ст., урежение ЧСС менее 60 уд/мин, а тахже усиленж симптомов CH. Терапию дилтназсмом начинали с пробной дозы 30 mi в сутки отсутствии снижения АД менее 90/60 мм рт. ст. и усилснш симптомов СН суточная доза препарата доводилась до 90.:г б сутки Длительность кратковременной терапии для каждого препарат! составила 15 дней. После контрольных исследований препарата отменялись сроком на 7 дней с послздугашсй iix сменой у каждой больного (перекрестный режим). Через 15 дней позторно проводилнс: контрольные исследования, а затем препараты назначались к; длительный срок (6 месяцев). Статистическая обработка ргзультрто исследования осуществлялась с помощью пакете статистически: программ SAS (1991).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛВДОВЛНИЯ

Влияние метопролола и дшгп:сзе^:а кэ юшшческо состовнне,гемод|ц1амику и переносикэсп. ф'Оическнх нагрузок больных с ХСН.

а) кратковременные эффгслл

Учитывая, что оба препарата применялись в лечении ХСН ка средства обладающие отрицательным инотропным действием, оценк их эффектов на показатели центральной гемодинамики морфофункциональное состояние сердца проводилась наибол! тщательно.

Через две недели лечения влияние метопролола на ЧСС и А, оказалось более выраженным. Несмотря на медленное титрован! дозы, начиная с 12,5 мг, ЧСС достоверно снижалась на 16,1%, среднее АД на 7,7%. Действие дилтиазем.а было более плавным: ЧС

уменьшалась хотя и достоверно, но лишь в пределах 8,9%, а АД практически не менялось. Собственное влияние обоих препаратов на сохратимость миокарда и фракцию укорочения передне-заднего размера ЛЖ через две недели терапии было слабым. Как видно из таб.1, метопролол снижал ФВ на 1,6%, а дилтиазем даже увеличевал

Таблица I

Влияние кратковременной терапии метопрололом и дилтиаземом на показатели систолической и диастолической функции ЛЖ и потребление кислорода на максимальной нагрузке у больных с ХСН

Показатель До лечения после метопролола После дилтиазема

ЧСС уд/мин 92.б±4.1 75.812.4*** 2.512.2***

АДсрммртст 98.7±1.5 91.112.1*** 97.611.5***

КДР см 7.07±. 11 6.71± 11**» 6.910.1

КС? см 5.66±.|5 5.391.15*** 5.53Ю.2

ЛП см 4.251 .17 3.90±0.16** 4.ЗОЮ.2

СИ л/мин/м2 3.84±.24 3.16±0.14*** 3.44Ю.2

УИ мл/ 2 44.9±2.9 42.3±2.2 44.112.1 '

ФВ % 35.7И.4 34.1 ±1.3 36.111.8

Уе см/сек 57.2±2.б 60.9±2.7 59.512.8

Va cM/cei: 46.3+3.6 41.714.0* 42.213.6

Vc/Va 1.35±.16 1.65±0.16* 1.52Ю.17

АРН см/с2 335±29.9 326.4±29.8 307.2120.7

А шах см/с2 655.51.97 728.1 ±61.9* 657.7173.7

V02 max 18.0+0.8 20.111.2** 19.211.0

V02 А Г! 14.4t.93 16.111.36 15.811.07

ВЫ сек 538.712.9 597.4131.8J 557.0126.9

Примечание: * р<0.05, ** р<0.01 , *** р<0.001 в сравнении с исходными значениями показателя. ВН-время нагрузки.

ее на 2,0%. При этом показатель сердечного выброса достоверно снижался на 15,1% при применении метопролола и недостоверно, лишь на 5,7% при лечении дилтиаземом.

Использование обоих препаратов оказалось выгодным с точки зрения уменьшения потребления кислородом, хотя и здесь преимуществом обладал метопролол. ДП и ТП достоверно снижалось при применении метопролола на 28,9% и 24,1%..При коротком курсе применения дилтиазема эти показатели менялись менее значительно и недостоверно ( на -11.9 % и -19.0%, соответственна).

Уменьшение размеров левого желудочка .было незначительным, однако метопролол снижал КДР и КСР достоверно, на 5,19% и 4,73%, соответственно, а дилтиазем недостоверно, лишь на 2/.9% и 2,53%, соответственно и недостоверно.

Влияние обоих препаратов на диастолическую функцию ЛЖ при двухнедельном лечении было схожим . Скорость первого, раннего пика трансмитрального допплеровского потока (Ve) увеличилась на 8,6% и 5,5%, при лечении метопрололом и дилтиаземом. В то же время скоростные показатели второго, предсердного пика (Va), которые исходно были существенно увеличены н отражали перегрузку левого предсердия, снижались на 10,5%, р<0,05 и на 8,6% при лечении метопрололом и дилтиаземом. В результате структура диастолы (Ve/Va) улучшалась при применении обоих лекарств. Однако под влиянием метопролола увеличение Ve/Va составило 29,1% и было достоверным, а под влиянием дилтиазема лишь 15,0% и статистически достоверная разница достигнута не была. В результате метопролол в большей степени "разгружал" левое предсердие, чек дилтиазем. Размер ЛП снижался, соответственно ' на 6,7%,р<0,001 при курсе терапии метопрололом и практически не менялся(-2,1%) на лечении дилтиаземом(таб 1).

Увеличение толерантности к нагрузкам при применении метопролола зарегистрировано уже после двухнедельного курса. Увеличивалось не только ВН, на 10,9%, р<0,05, но и кислородное обеспечение производимой работы (V02 шах) на 11,4%, р<0,01. Действие кальциевого антагониста дилтиазема было более слабым и ВН и V02 макс менялись недостоверно,на 3,4 % и 7,4 "А соответственно.

б) длительные эффекты.

При длительном лечении в действии изучаемых препаратов были выявлены существенные различия. Как представлено на таб.2, динамика отрицательного хронотропного действия иетопролола и дилтиазема оказалась одинаковой (ЧСС снижалась на 18,8% и 16,8%, соответственно. При длительном лечении гипотензивное действие обоих препаратов было минимальным (АД снижалось на 3,5% и 1,2%) соответственно. Другими словами, негативные черты свойственные мгтопрололу при начале лечения, в дальнейшем полностью нивелировались.

Важнейшее различие состояло в том, что метопролол при длительной терапии больных с ХСН дджс увеличивал сократимости ФВ на 21,0%, р<0,001. Несмотря на существенное снижение ЧСС позволяло поддерживать СИ оставался на 4,1% выше исходного. При длителыюм лечении дилтиаземом, ФВ увеличивалась лишь на 2,0%, а СИ достоверно уменьшался на 19,2%, р<0,05. Подобное дейстзне дилтиазема у пациентов с исходно сниженной насосной функцией ЛЖ следует считать негативный. В то не среия снижение косвенных показателей, отражающих потребность миокарда в кислороде после печенка метопрололом и дилтиазеком было сравнимым, ДП снижалось в пределах 24,1% и 19%, а ТП, учитывающее динамику сократимости и дчастоличесхого размера ЛЖ снижалось на 14,2% и 15,0%, соответственно.

Уменьшение размеров ЛЖ оказалось в среднем по группе небольшим, однако при лечении метопрололок достоверным, а при применении дилтиазема меньшим по величине и недостоверным. КДР уменьшался на 8,7%,р<0,01 и на 4,4%, а КСР на 10,0%,р<0,01 и на 3,3%,при применении метопролола и дилтиазема соответственно.

Динамика днастолнчесхой функции ЛЖ при лечении обоими препаратами было трудной для трактовки. Как видно из таб.3, дилтназем более з:!ачителыю увеличивал скоростные показатели первого пика трансмитрального допплеровского потока (Уе) на 20,6%, против 9,3%, а также ускорение подъема (А шах) на 33,?% против ' %. Замедление снижения (АРН) максимальной скорости раннего диастолического потока на дилтиаземе составило 51,9% против 21,9%,в сравнении с метопрололом(таб.2).

Таб-2

Влияние длительной терапии метопрололом на показате систолической и диастолической функции ЛЖ и потреблен кислорода на максимальной нагрузке у больных с ХСН

Показатель До лечении После лечении

метопрололом метопрололом

ЧСС уд/мин 91.9±5.0 72.512.5***

АДср мм рт ст 98.9±1.5 95.812.9

КДРсм 7.1410.13 6.5!±0.13***

КСР см 5.7!±0.18 5.12Ю.18***

ЛП см 4,ЗОЮ. 19 3.8710.14'*

СИ л/мин/м2 3.7910.21 3.82Ю.15

УИ мл/ 2 44.712.5 51.312.9"*

ФВ % 35.611.8 42.312.2**

Ve см/сек 57.313.1 61.613.2

Va см/сек 47.414.3 38.513.7**

Ve/Va 1.36Ю.18 1.87Ю.18***

АРН см/с2 367.6142.2 424.2140.2

A max см/с2 620.И65.7 671.7145.9

V02 шах 17.910.97 23.411.65*"*

V02 АП 15.1 + 1.16 18.911.35**

ВН сек 538.8+32.7 641.8+37.3**

Примечание: * р<0.05, ** p<ü.0l , *** р<0.С0! в сравнении исходными значениями показателя. ВН-зремя нагрузки.

Приведенные данные свидетельствуют о большем собственно воздействии кальциевого антагониста на расслабление лево1 желудочка в ранней фазе диастолы по сравнению с бета-блокаторо! Но скорость второго предсердного пика допплеровском криЕС снижалась более существенно на lí>,7%, против 6,5% при лечеки метопрололом. В итоге соотношение Ve/Va, отражающее структур диастолы, достоверно н более значительно увеличилось nf длительном лечении метопрололом на 4-1,6%, р<0,00!. После лечеш дилтиаземом этот показатель возрос на 20,1%, но недостоверно, результате лечения метопрололом приводила к облегченн опорожнения, разгрузке и уменьшению размеров ЛП на 8,4%,

Таб-3

Влияние длительной терапии дилтиаземом на показатели систолической и диастолической функции ЛЖ и потребление кислорода на максимальной нагрузке у больных с ХСН

Показатель До лечении дилтиаземом После лечении дилтиаземом

ЧСС уд/мин 87.515.3 72.1112.7

АДср мм рт ст 100.6±4.3 98.813.1

КДРсм 6.85+0.17 6.55Ю.21

КСР см 5.35±0.24 5.14Ю.21

ЛП см 4,07+0.26 4.08Ю.26

СИ л/мин/м2 4.29+0.45 3.24+0.14*

УИ мл/ 2 45.6+4.2 43.012.7

ФВ % 39.7±2.3 39.912.3 .

Ve см/сек 58.4+4.0 70.515.5*

Va см/еек 45.0+2.7 40.712.7

Ve/Va 1.3310.15 1.84Ю.28

АРН см/с2 289.4+26.1 473.4173.9

А тах см/с2 614.6165.2 813.1 + 102.4

V02 тах 19.6t0.9I 22.412.0

V02 АП 14.6+1.13 17.06+1.22

ВН сек 566.5+23.7 605.0+41.0

Примечание: * р<0.05, •• р<0.0| в сравнении с исходными значеннямн показателя. ВН-время нагрузки.

р<0,05. При применении дилтназема размер ЯП практически не изменялся, т.к. более быстрое наполнение ЛЖ в раннюю диастолу и замедленное снижение скорости первого пика (АРН) своеобразно увеличевало давление в желудочке и сопротивление опрожнению левою предсердия,в позднюю фазу диастолы.

Конечным результатом лечения явилась оценкз толерантности к физическим нагрузкам, динамика ФК, а также "качества жизни", определяемого самим пациентом. Метопролол достоверно на 19,1%,р<0,05 увеличивал длительность нагрузки и на 31,6%,р<0,01 максимальное использование кислорода(таб.2). Дилтиазем повышал

эти показатели лишь на 6,8% и 13,2% и недостоверко(таб.З). Динами: ФК ХСН при лечении метопрололом составила 79,8%, что бьи высокодостоверным, а дилтиазем улучшал ФК только на 15% и э улучшение не достигало статистически достоверной разницы I сравнению с исходыми показателями. Больные также выше оценш эффект лечения метопрололом в сравнении с дилтиаземс Улучшение "качества жизни" составило 49,6%, р<0,001 и 24,6° соответственно. Различия по этому параметру были меньшими чем I динамике ФК. Однако необходимо отметить, что саыооцещ больными эффектов метопролола (по параметеру "качество жизни оказалось ниже, чем динамика ФК, а при лечении дилтиаземом, выш чем объективная динамика состояния (изменение ФК, определяем« лечащими докторами).

Влишше метопролола и дилтаазеиа на кс::ц:;працто катехоламнноз н ангнотега::;;! II с гшазме крови больных с ХСН.

Изучение влияния метопролола и дялтиазема кя конце»траци норадреналина, адреналина и ангиотензина II в плазма крови больнь с ХСН проведено у всех 30 больных совместно с докторантом отдел заболеваний миокарда и сердечной недостаточности КНЦ РАМ к.м.н.Лопатнным Ю.М. По завершению периода титрования суточнс дозы метопролола и двух недельного лечения достоверных изменен!' в концентрации норадреналина, адреналина и ангиотекзиня отмечено не было, хочя наблюдалась отчеглнвая тенденция снижению их уровня в плазме, соответственно на 32,8%, 21,5% и 20,7 (рис.1).

Эта же тенденция сохранялась и после 6 месяцев тераш метопрололом, причем снижение концентрации нейрогормонов, стал! носить достоверный характер и составило: 44,8%, р<0.05, • д; норадреналина; А-41,0%, р<0,05, для адреналина 44,1%, р<0,05, дг ангиотензина II (рис.1). Кратковременный прием дилтиазема не вызв: достоверных изменений уровней норадреналина, адреналина ангиотензина II в плазме крови больпи:; с ХСН. Однако бы/ отмечена тенденция к повышению концентрации адреналина ангиотензина II (на 12,1% и 14,1%), соответственно. Длительный прие дилтиазема также характеризовав;* отсутствием достовернь изменений концентрации норадреналина, адреналина и ангиотензина 1

КОНЦЕНТРАЦИЯ КАТЕХОЛАМШЮВ ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С ХСК МЕТОПРОЛОЛОМ К ДИЛТИАЗЕМОМ.

№

20

-20

-60

НА %

—37"

-44.8

А %

-21.5

12Л

ай:

таг

-41.0

¿¿^а^а

ДЛ

К

ДЛ.

КОНЦЕНТРАЦИЯ АНГИОТЕНЗИКА П У БОЛЬНЫХ С ХСП ПРИ ЛЕЧЕНИИ МЕТОПРОЛОЛОМ И ДИЛТИАЗЕМОМ.

АЛ

0 -10

-20 -30 -40

рмс!

0

и

б плазме кроЕИ больных с ХСН.Лишь содержание Адреналина в плаз* возростало на 33,2%, р<0,05.

Таким образом, метопролол и дилтиазем обладают различны действием на концентрацию норсдреналина, адреналина ангиотензина II в плазме крови бальных с ХСН. Теряли метопрололом характеризуется отчетливым снижением концситраци изучаемых биологически активных веществ играющих ведущую рол в патогенезе ХСН. Эти эффекты наиболее полно выражены пр длительном приеме препарата. С другой стороны, дилтиазем и обладал способностью снижать концентрации норадреналкн; адреналина и ангиотензина II в плазме крови у больных с ХСН; боле того имелась тенденция к увеличению концентрации некоторы нейрогормонов.

Влияние метопрололя н дилтназека на иеркферичгскс кровообращение ори умеренной ХСН.

Этот раздел работы выполнен совместно с докторантом отдело заблеваний миокарда и сердечной недостаточности и новых метода исследования к.м.н Ачиловым А.

ВЛИЯНИЕ МЕТОПРОЛОЛА И ДИЛТИАЗЕМА НА ПЕРИФЕРИЧЕСКОЕ КРОВООБРАЩЕНИЕ.

РСС

□метопролол ЕЗ^хндтиаэеы

РЧС 2

В сроке от 3-х до 6 месяцев лечения, у 17 пациентов леченных метопрололом и у 11 б-х получавших дилтиазем проведено изучение периферического кровообращения методом венозной окхлюзионной плетизмографии. Метопролол не оказывал злияния на венозный тонус.Регионарное сосудистое сопротивление (РСС) в предплечьи снижалось на 16,7%, хотя и недостоверно. А вот величина артериального кровотока увеличивалась достоверно на 21,3%,р<0.05. Это свидетельствует, что за счет блокады вазоконстрикторных гормонов бета-блокатор метопролол у больных с ХСН может умеренно повышать периферический артерноляриый кровоток (рис.2).

Кальциевый антагонист дилтиазем оказывал периферическое сосудорасширающсе действие. Более выраженной была артериолярная вазодилатация - РСС снизилось на 30,4%,р<0.01, а аргернолярный кровоток возрос на 32,3%.р<0,01. Однако умеренное снижение ВТ на 13,5% .также достигало достоверности. Таким образом, кальциевый антагонист дилтиазем проявлял себя как периферический ваэодилатэтор с преимущественным воздействием на тонус артепнол.

Влм« метопрэлзда ч Д!1лтншема на бярорефлектврныЛ ответ у больных ХСН.

Исследование карот>;лного барорефлекса проводилось с помощью метода "шейной" камеры, в которой создавалось давление до -40мм рт.ст. на 4 минуты. В норме брадикардитнческий отпет составляет от -8 до -12°о .При ХСН, прчем даже э начальной стадии (I-I1 ФК) эта реакция резко ослаблена н,как видно из рис.3 составляет -4,2%.

Метопролол достоверно усиливает хронотропный компонент барорефлекса, нормализуя динамику ЧСС до величины -9,7%(р<0.01). В противоположность, дилтиазем не влияет на этот показатель.

Сосудистый компонент кародитного барорефлекса не был нарушен существенно у пациентов с умеренной декЬчпенсацией, включенных в протокол. Действие метопролола н в этом случае было более отчетливом: АД увеличивалось более чем на 15%, однако эти изменения оставались статистически недостоверными. Следует предполагать что у больных с более тяжелой ХСН и исходно сниженным ответом АД на разрежение в шейной камере, метопролол будет оказызат более сильнее нормализующее воздействие. Тестирование кардиопульмонального барорефлекса оценивалось по

ВЛИЯНИЕ МЕТОПРОЛОЛА И ДИЛТИАЗЕМА НА БАРОРЕФЛЕКТОРНЫЙ ОТВЕТ У БОЛЬНЫХ С ХСН,

ЬВНР

□исход Ыметопролол ЕЗднлтиазем

вменению регионарного сосудистого сопротивления (РСС) в ответ на додаваемое отрицательное давление в нижней половине тела (ОДНТ) ТО -15 ммНз на 7 мин и до 30 мм^ тоже на 7 мин. Этот ответ оказался зезко ослаблен у декомпенсированных больных даже при умеренных признаках ХСН (1-ИФК): РСС возрастало лишь на 42,2% при ОДНТ-15 мм Нд (в норме до 73,9) и только на 61,4% при ОДНТ - 30мм Щ ( в норме до 179%) (рис.3). И в этом случае в-блокатор метопролол гюрмализовывал кардиопульмональный барорефлекторный ответ. Сосудистая реактивность увеличивалось до 77,7% ( р<0.05) при ОДНТ-15 мм Щ и до 153,8% при ОДНТ- 30ммН& Кальциевый антагонист цилтиазем и этом случае не оказывал достоверного действия.

Таким образом, выявлено различное действие изучавшихся препаратов на барорефлекторный ответ. Метопролол нормализует 5арорефлекторную реактивность, в то время как дидтиазем не оказывает достоверного воздействия на эти показатели.

ОБСУЖДЕНИЕ

Практически важнейшей задачей исследования явилось доказательство возможности использования средств с отрицательным инотропным действием в лечении больных с миокардиальной недостаточностью. Анализ результатов похазывает, что метопролол лишь в коротком периоде применения (2 недели) снижал величину СИ, да и то в основном за счет уменьшения ЧСС. Реальное падение сократимости н ФВ составило лишь -1.6% и было недостоверным. Аналогично в крупном исследовании ВНАТ после одного месяца применения .фопранолола отмечалось некоторое увеличение количества случаев обострения СН [ВНАТ ,1981]. Однако и в нашем исследовании, также как н в цитируемом многоцентровом протоколе, дальнейшее применение бета-блокаторов уже сопровождалось постепенным возрастанием 'сократимости (ФВ на 21.0%) и величина СИ не менялась несмотря на достоверное снижение ЧСС (на 18.8%). Именно синусовая тахикардия, приводящая к резкому возрастанию потребления миокардом кислорода, служит одним из основных факторов перегрузки сердечной мышцы при декомпенсации. Поэтому уменьшение ЧСС под влиянием бета-блокаторов является одним из важнейших компонентов их действия. Для максимального нивелирования собственно отрицательного инотропного эффекта метопролола, лечение необходимо начинать лишь с крайне малых доз

(в нашем исследовании 12.5 мг), что позволяет также избежать резкого падения АД и коллапсов. Кроме снижения ЧСС, как видно из результатов работы, бета-блокаторы улучшают диастолическую функцию ЛЖ. Характерно, что ни- временные ни скоростные показатели первого пика диастолического трансмитрального допплеровского потока достоверно не улучшались. Однако общая нормализация функции левого желудочка сопровождалась достоверным снижением скорости второго (предсердного) пика на 16.7%, р<0.005. Иными словами метопролол "нормализовал" структуру диастолы и соотношение между двумя основными пиками наполнения ЛЖ. В итоге отмечалась "разгрузка" и уменьшение размеров ЛП.

Сходное действие зарегистрировано и при использовании дилтиазема: диастолическая разгрузка, уменьшение ЧСС. Правда при использовании антагониста Ca не отмечено постепенного увеличения сократимости и ФВ, что было выраженным при использовании метопролола. Объяснением этому факту может быть возрастание плотности и аффинности бета-рецепторов кардиомпоцитоз (резко сниженных при СН) на фоне лечения бета-блокаторами, что отмечено многими исследователями [Fowler М.В.,1984, Heilbrunn S.M.,1989, Kagiya T.,1987,VVaagstein F.1975],

Однако, кроме миокардиальных аспектов, важнейшую роль в патогенезе СН играет перегрузка и нарушение в нейро-гуморальной оси: симпатико-адреналовая система- ренин-ангиотенэин-альдос-тероновая система - вазопресснн [Francis G.S.,1990 , Swcdberg К.,1990]. В настоящее время получены данные об активации нейро-гуморапьных систем уже на ранних стадиях декомпенсации, что требует возможно более полной и ранней коррекции [Swedberg et al., 1992]. Именно действием на ненро-гуморальные звенья патогенеза СН объясняется столь широкое и успешное внедрение в клиннчекую практику таких препаратов, как- ингибиторы АПФ [CONSENSUS, 1987, PfefTer М.А.,1992]. Как следует из результатов нашей работы именно в этом аспекте обнаружены резкие различия в эффектах метопролола и дилтиазема. Как видно, метопролол достоверно снижал концентрацию НА н А и АН. Эти эффекты бета-блокаторов фиксировались н другими исследователями [Eichorn E.J.,1991,Gilbert E.M.,1990,Jesek V.,1990,]. В противоположность этому дилтиазем недостоверно увеличивал активность всех важнейших нейрэ-гуморальных систем.

А если обратиться к характеристике наиболее активно используемого в лечении декомпенсации антагониста Са -нкфедышна, так он вызывает гораздо более сильное и достоверное возрастание концентрации АН и A VP [Packer М.,1989]. Видимо поэтому и днлтиазем и нифедигтин ухудшают течение и прогноз декомпенсации [Goldstein R.E.,1991,Jesek V. , 1990]. В то же время мстопролол как и другие бета-блокаторы за счет положительного злияния ка нейрогуморальнуто ось вместе с кардиальными аспектами действия приводят к уменьшению размеров сердца и увеличению толерантности к нагрузкам, что зафиксировано и в нашем исследовании.

Различным оказалось действие изучавшихся препаратов на барорефлекторный ответ. Метопролол нормализует барорефлек-торную реактивность, в то время как днлтиазем не оказывает достоверного воздейстпия на эти показатели. Следует думать, что именно экстрахардиальное влияние бета-блокаторов при лечении ХСН может играть ведущую рель в их воздействии на сердце.

После 6 мчелцев лечения метопрололом у 57,9% больных, размер^ ЛЖ уменьшались причем в некоторых случаях более чем на 1 см. Иными словами, бета-блокаторы положительно влияли на процессы ремоделированип ЛЖ н возвращение его функции к норме. Улучшался не только функциональный класс пациентов (в нашем исследовании с 1.7 до 0.56),но и "качество жизни", т.е. ощущения пациентов как полноценных членен общества, ведущих активный образ жизни [Беленкоп Ю.Н., 1993]. При применении дилтиазема функциональный класс снижался недостоверно с 1.4 до 1.2, не зафиксировано существенного увеличения толерантности к нагрузкам и "качества жизни".

В нашем исследовании мы не анализировали влияние метопролола и аилтиазема на нарушения сердечного ритма. .Однако из литературы выполненных в отделе сердечной недостаточности КНЦ РАМН, и предыдущих работ известна способность антагонистов Са (правда в большей степени нифедипина) увеличивать количество и качество желудочковых нарушений ритма сердца [Kazej D.V., 19Щ. В тоже время, бета-блокаторы зарекомендовали себя как наиболее надежные "антифибрилляторные" средства [Yousuf S.,1985], Это важное дополнительное различие во влиянии бета-блокаторови антагонистов Са++ может оказывать воздействие на прогноз больных с СН.

Сочетание экстракардиальных и сердечных механизмов в действии бета-блокаторов определяет их высокую эффективность для лечения больных с ХСН.

Учитывая приверженность большинства кардиологов широкому применению антагонистов Са++, хочется особо подчеркнуть, что в крупных многоцентровых исследованиях (DPIT, SPRINT-I, SPRINT-II) законченных в последние годы, было зафиксировано увеличение смертности больных с СН, как при лечении дилтиаземом, так и нифедипином (Goldbourt U., 1993). Причем наиболее активный "вазодилататор" из группы антагонистов Ca нифедипин в наибольшей степени активирует нейро-гуморальные системы, усугубляющие прогрессирование декомпенсации. Иными словами, одному положительному эффекту антагонистов Са2+ — периферической вазодилатации противостоит множество негативных черт, основные из которых - гиперактивация нейро-гуморальных систем и проаритмическое действие.

Проведенное исследование убедительно продемонстрировало приемущества бето-блокаторов перед кальциевыми антагонистами в лечении больных с умеренной ХСН.

ВЫВОДЫ

1. Кратковременное применение кардиоселективного В-блокатора метопролола у больных с умереной СН сопровождается снижением сердечного выброса, преимущественно за счет уменьшения ЧСС, умеренным снижением АД и отсутствием динамики клинического статуса и толерантности к физическим нагрузкам.

2. При длительном лечении метолрололом сердечный выброс восстановливается за счет роста ФВ, при стабильно уменьшенной ЧСС улучшается структура диастолы, уменьшаются объемы ЛЖ и ЛП, достоверно возрастает длительность и кислородное обеспечение физических нагрузок, что приводит к улучшению функционального класса и "качества жизни".

3. Положительные эффекты в-блокаторов могут быть объяснены блокадой нейрогуморальных факторов (норадреналина, адреналина, ангиотензина II), играющих важную роль в патогенезе ХСН нормализацией барорефлекторного ответа и опосредованым снижением периферического сосудистого сопротивления.

4. Кратковременная терапия кальциевым антагонистом днлтиаземом приводит х умеренному снижению СВ.при недостоверном уменьшении ЧСС и неизменной ФВ.огсуствию изменений диастояической функции и сопровождается отсутствием динамики кл| ннческого статуса и толерантности к физическим нагрузкам.

5. При длительном лечении днлтиаземом, несмотря на периферическую вазодалатацию, СВ остается ниже исходного, за счет уменьшения ЧСС при стабильной ФВ, улучшаются скоростные показатели кспальмекня левого желудочка,но не нормализуете* структура диастолы и, в итоге, не достоверно растет толерантность к нагрузке и се кислородное обеспечение. Практически не изменяется ФК пациентов и'качестло жизни".

6. Отсустаие положительного действия кальциевых антагонистов можно сказать с кх способностью не менять или даже увеличивать активность нейрогуморальных систем (норадреналина, адреналина, ангиотенэинэ-И) играющих важную роль в патогенезо ХСН и вызывать снижение барорефлекторного ответа.

7. Прнм'.ненке лекарственных средств с отрицательным кно-хроиотропным действием является эффективным путем лечения сердечной недостаточности у бальных с 1-11 ФК, причем предпочтительным является исползованне В-блокаторов, а не антагегшетов кальция.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных с ХСН 1-11 ФК можно рекомендовать назначение кардноселетивного бета-адреноблокатора метопролола.При этом лечение следует наченать с очень острожного титрования дозы мстопролола начиная с 12,5, под контролом частоты сердечных сокращений н артериального давления во избежании побочных эффектов и снижение сердечного выброса.

2. Больных с ХСН при ЧСС ниже 60 ударов в минуту и систолическом АД нижа 90 применение бета-блокаторов не рекомендовано.

3. Кальциевый антагонист дилтиазем не является оптимальным средством лечения больных с недостаточностью кровообращения.

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Потенциальные возможности применения в-адреноблокаторов п хронической сердечной недостаточности. / соазт.' Лопатин IO.f Синиции В.Е., Мареев В.Ю.,Беленков Ю.Ш/ Кардиология 1992,NJ 79-81.

2. Проблемы применения в-адреноблокаторов при хроническ сердечной недостаточности. / соавт. Лопатин Ю.М., Мареев B.II Беленков Ю.Н., //Терапевтический Архив 1993, N.9, с 85-87.

3. Сравнительное исследование применения ингебяторов АПФ сердечных глихозидов в лечении сердечной недостаточности. /' соа, Мареев В.Ю. Лопатин Ю.М., Агеев Ф.Т, Джахангиров.Т., Беленк Ю.Н.// Кардиология 1993.N 12, 23-31

4. Возможности ультразвуковой допплеровскон зхскардиографии оценке нарушений диастолнческой функции у больных хроническ сердечной недостаточностью. // Кардиология; 1994, (в печат (соавт.Агеев Ф.Т.,Джахангиров.Т.,Мареев Б.Ю.,Беленков Ю.Н.)

5. Отрицательно инотропные средства как один из путей лечен средечной недостаточности./ Кардиология; 1994, (в печап (соавт.Мареев В.Ю.,Лопатин Ю.М.,Беленков Ю.Н.)

6. Secondary prevention of mild congestive heart failure with beta bloc! metoprolol, effects on neurohumoral system. / Pervez Ghani, Y.Lopat F.Ageev, V.Masenko, V.Y.Mareyev, Y.N.Belenkov.// Abstract journal the 3rd international conference on preventive cardiololgy 1993 О .Norway, n

T40

7. Secondary prevention of congestive heart faiure. Role of beta-blocl metoprolol./ Pervez Ghani, Y.Lopatin, F.Ageev, V.Masenko, V.Y.Marey Y.N.Belenkov.// Ibid.,p ^

8. Metoprolol prevents abnormal responses to orthostatic stress congestive heart failure./ Y.Lopatin, Pervez Ghani, A.Rogoza, V.Masen! V.Y.Mareyev, O.Atkov, Y.N.Belenkov //.I bid.,p 90

9. Beneficial effects of long term low dose chronic beta blockade vv metoprolol in mild to moderate congestive heart failure./Pervez Gha Vyacheslav Marejev Fail Ageev, Yuri Lopatin, Valeri Masenko, Y Belenkov.// Journal of the international society of heart failure, Inc "j international symposium on heart failure-mechanisms and managemei Geneva,Switzerland May 1993.,p

10. Modulation of barereceptor reflex function in congestive heart failure by raetoprolol./ Pervez Ghani,Vyacheslav Marejev, Fail Agc-v, Yuri Lopatin, Valeri Masenko„Yur Belenkov.//1 bid.,p jQ5g

11. influences of various types of drugs on f e evolution of carotid barorrflex sensitivity i.i mild congestive heart failure./ Y.N.Belenkov, '/.Lopatin, Pervez Ghf ni, A.Ragoza, V.Mareev, O.Atkov. // Cyprus 1993. ■P 173

12. Controversy over lor.« term use of calcium channel blocker,diltiaztrn in dilated cardiomyopathy. / V.Y.Mareyev, Pervez Ghani, Y.Lopatin,

F.T.Ageev, V.M<*r,e-iko, Y.N.Belenkov.// Abstract book of European

69

meeting on calcium antagonists sep I993.Amsterd3m.,p

13. Possible niichanfcms of positive be'a-blocker effects in the treatment of dilaied cardiomyopaihy./ V.Y.M::>-eyev, Y.Lopatin, Pervez Ghani, F.I.Agsev, V.Masenko, O.Atkov, Y.N.Belenkov. // XYth congress of the European Scciciy of cardiology. European heart journal vol 14 Aug 1993.,p 94

14. Different neurohumoral effects of Captopril and digoxin in heart fiii!ure./Y.Lop?,tm, Pervez Ghs.ni, V.Y.Mareyev, V.Masenko, Y.N. Beler.kov. // Abstract book of XI Biennial International conference of cirdiclcgy 1993,8-11 December, Rawalpindi, Pakistan.,p 107

15. Effects of different vasodilators in pts with valvular regurgitation and severe heart ."ailmx. / Y.N.Belenkov, Pervez Ghani, Y.Lopatin, V.Y. Mareyev.//Ibid. ,p X08

16. Ccmparitive analysis of diltiazem and metoprolol in pts with mild cc;i£t3tiv. ¡sc.rt I'.iHure.l "trvez Ghani, Y.Lopatin, A.Achilov, A.Rogoza, F.I.Ageev,V.Masenko,V.Y.Mareyev, O.Atkov, Y.N.Belenkov.//Ibid.,p 1 Cht

17. Possible deterrair.ents of beneficial effects of metoprolol in dilated cardiomyopathy./ V.Y.Mareyev, Y.LopaÜn, Pervez Ghani, V.Masenko, O.Atkov. //Ibid.,p 111

18. Abnormal baroreflex mediated hemodynamic and neurohumoral reactions in congestive heart failure./ Y.Lopatin, Pervez Ghani , A.Rogoza, V.Masenko .O.Atkov, V.Y.Mareyev, Y.N.Belenkov.//Ibid.,p 237

19. Comparative assesment of short-term and long term effects of diltiazem in dilated cardiomyopathy. / Y.N.Belenkov, V.Y.Mareyev, V.Masenko, Y.Lopatin, A.Achilov, Pervez Ghani. // J. Moll Cell cardiololgy- 1993.,p 26

20. Calcium channel blockers in dilated cardiomyopathy. Question still to be decided. / V.Y.Mareyev, Pervez Ghani, F.Ageev, Y.Lopatin,

V.Masenko, Y.N.Belenkov // Abstract book of International Syir.posi on cadiomyopathies. Pathogenetic mechanisms and clinical asp Warsaw,Poland,September 30th october Ist 1993., p 15

21. Clinical support for neurohumrol conception of congestive hi failure:opposite effects of diltiazem and metoprolol./V.Y.Marej Y.Lopatin, Pervez Ghani, V.P.Mesenko, Y.N.Belenkov. // IFECC Internationa] symposium for the evaluation of cardivascular care. . 1994,Monte-carlo.,p

22. Differences in short and long term effects of of metoprolol on systi and diastolic function in dilated cardiomyopathy./ V.Y.Mareyev, Per Ghani, Y.Lopatin, F.LAgeev, Y.N.Belenkov.// Ibid.,p 97