Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияние современных медикаментозных средств на течение заболевания, "качество жизни" и прогноз больных с различными стадиями хронической сердечной недостаточности

РГ Б Ой

На правах рукописи

АГЕЕВ ФАИЛЬ ТАИПОВИЧ

ВЛИЯНИЕ СОВРЕМЕННЫХ МЕДИКАМЕНТОЗНЫХ СРЕДСТВ НА ТЕЧЕНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ, «КАЧЕСТВО ЖИЗНИ» И ПРОГНОЗ БОЛЬНЫХ С РАЗЛИЧНЫМИ СТАДИЯМИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ

НЕДОСТАТОЧНОСТИ

14.00.06- кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

МОСКВА 1997

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте кардиологии им.АЛ.Мясникова Российского кардиологического научно-производственного комплекса Минздрава России

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ - член-корреспондент РАМН, профессор БЕЛЕНКОВ ЮРИЙ НИКИТИЧ

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: академик РАМН, профессор ГАСИЛИН ВЛАДИМИР СЕРГЕЕВИЧ д.м.н., профессор МЕЛЕНТЬЕВ АЛЕКСАНДР СЕРАФИМОВИЧ д м.и., профессор АТЬКОВ ОЛЕГ ЮРЬЕВИЧ

Московская Медицинская Академия им.И.М.Сеченова Минздрава России

диссертационного совета Д 074.22.01 при Российском кардиологическом научно-производственном комплексе Минздрава России по присуждению ученой степени доктора наук ( 121552, г.Москва, 3-я Черепковская ул., д. 15А).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РКНПК МЗ РФ.

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

Защита состоится ч/С 1997 г. в 13.30

часов на заседании

Автореферат разослан «

X) кЛлХиЦ 1997 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

кандидат медицинских наук

Т.Ю.ПОЛЕВАЯ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одним из наиболее распространенных и прогностически неблагоприятных осложнений заболеваний сердечно-сосудистой системы. Только в США в настоящее время зарегистрировано более 4 млн. больных ХСН, что составляет 1,5% от численности взрослого населения страны. Причем ежегодно отмечается до 400 тыс. новых случаев заболевания (Но К., 1993, Саг§ К., 1993). Аналогичная ситуация имеет место и в нашей стране (Материалы научной сессии КНЦ РАМН «Хроническая сердечная недостаточность», 1993).

Несмотря на появление в последнее десятилетие новых средств терапии ХСН, таких как периферические вазодилататоры, ингибиторы АПФ, в дополнение к традиционным - диуретикам и сердечным гликозидам, ежегодная смертность от сердечной недостаточности колеблется от 10 до 20%, достигая к трем годам 2733%, а у больных И-111Б стадии доходит до 80% (Ргапсюва Д., 1988, Герасимова В.В.,1991). В этой связи, вопросы патогенеза, диагностики и лечения ХСН остаются в ряду наиболее актуальных проблем современной кардиологии.

В настоящее время главной целью лечения больных ХСН является не симптоматический успех, а повышение качества жизни и, самое главное, улучшение прогноза этой категории пациентов (Беленков Ю.Н.,1993). Возможность достижения' этой цели связывается с новыми медикаментозными подходами в лечении этого заболевания.

До настоящего времени снижение сократительной способности миокарда считалось краеугольным камнем патогенеза ХСН, поэтому основной акцент в лечении делался на положительных инотропных агентах, главным образом, на сердечных гликозидах (Мухарлямов Н.М.,1985).

Альтернативой этому направлению явилась новая концепция «разгрузочной» терапии ХСН, включающая в себя снижение ОЦК (объемная разгрузка), уменьшение пред- и постнагрузки (гемодинамическая разгрузка), устранение

патологического влияния РААС и симпатоадреналовой гормональных систем (нейрогуморальная разгрузка), уменьшение поступления ионов Са2+ в кардиомиоциты и снижение энергетических потребностей миокарда (миокардиальная разгрузка).

Эффективность «разгрузочной» терапии ингибиторами АПФ, была доказана результатами многочисленных многоцентровых исследований (CONSENSUS, SOLVD, SAVE и др.), которые показали способность этих средств не только устранять декомпенсацию, но и улучшать прогноз этой категории пациентов. Первый опыт применения р-блокаторов у больных ХСН также принес обнадеживающие результаты (Waagstein F., 1993). В то же время, эффективность и безопасность антагонистов Са2+ у таких больных вызывает серьезные сомнения (Packer М, 1990).

Однако, несмотря на всю перспективность «разгрузочного» направления терапии ХСН, сравнение эффективности "разгружающих" препаратов с традиционными "стимулирующими" средствами лечения практически не проводилось и преимущество ингибиторов АПФ, p-блокаторов или антагонистов Са2+ перед сердечными гликозидами с точки зрения их влияния на течение заболевания, качество жизни и выживаемость больных не доказано, особенно в условиях повседневной клинической практики.

Цель исследования: Определить место и значение положительных и отрицательных инотропных средств (сердечных гликозидов и p-блокаторов), а также ингибиторов АПФ и антагонистов Са2+ в комплексном лечении ХСН и оценить их влияние на течение заболевания, прогноз и «качество жизни» больных по данным длительного ретро- и проспективного наблюдения.

Задачи исследования: 1. Оценить значение и выявить взаимосвязь показателей клинического, функционального и нейрогуморального статуса с течением заболевания и «качеством жизни» при динамическом наблюдении за больными ХСН.

2. Определить влияние нарушений систолической и диастолической функции миокарда (гемодинамического статуса) на течение заболевания и «качество жизни» больных ХСН.

3. Разработать и внедрить в клиническую практику методы изучения «качества жизни» для оценки состояния больных ХСН.

4. Оценить влияние длительного (12 месяцев) применения сердечных гликозидов на клинический, функциональный и гемодинамический статус организма и на факторы, определяющие прогноз больных с различными стадиями ХСН.

5. Оценить влияние длительного (12 месяцев) применения Р-блокаторов и антагонистов Са2+ на клинический, функциональный и гемодинамический статус организма и на факторы, определяющие прогноз больных ХСН.

6. Оценить влияние длительного (12 месяцев) применения ингибиторов АПФ на клинический, функциональный и гемодинамический статус организма и на факторы, определяющие прогноз больных с различными стадиями ХСН.

7. Провести сравнительную оценку различных видов терапии ХСН и разработать оптимальные схемы лечения декомпенсированных больных с учетом их клинического, функционального и гемодинамического статуса (по данным длительного проспективного и ретроспективного наблюдения).

Научная новизна.

В настоящей работе впервые проведена комплексная оценка значимости различных факторов клинического, гемодинамического, функционального и нейрогуморального статуса организма в определении тяжести ХСН, характера течения заболевания и «качества жизни» больных с недостаточностью кровообращения. На большом клиническом материале доказана приоритетная роль нарушений структуры диастолического наполнения ЛЖ, как фактора, закономерно определяющего тяжесть клинических проявлений синдрома ХСН. Впервые было обосновано и внедрено понятие «диастолического резерва»,

наиболее тесно отражающего функциональные способности миокарда ЛЖ. На основании результатов проспективных рандомизированных исследований с различными типами медикаментозных средств были сделаны выводы о преимуществе «разгружающих» методов терапии, улучшающих диастолическое наполнение левого желудочка, перед «стимулирующими» сократительную способность миокарда. Отмечено, что при приблизительном сходстве систолических эффектов гликозидов и ингибиторов АПФ, преимущество последних при длительном лечении может быть связано с их способностью нормализовать структуру поступления крови в желудочек. Доказано, что отрицательное действие кальциевых антагонистов (дилтиазема) при клинически выраженной ХСН может быть обусловлено их негативным влиянием на диастолический резерв ЛЖ. Впервые в стране проведен анализ длительной выживаемости больных с тяжелыми формами ХСН, который выявил достоверное снижение смертности в последнее десятилетие. Доказано, что улучшение выживаемости связано со сменой терапевтических подходов и внедрением в клиническую практику «разгружающих» типов терапии - ингибиторов АПФ, р-блокаторов и их комбинации.

Практическая значимость.

Результаты работы свидетельствуют о том, что адекватная оценка гемодинамического статуса больных ХСН, наряду с оценкой сократительной способности миокарда, невозможна без определения структуры диастолического наполнения и диастолического резерва ЛЖ. В ходе работы апробирована и доказана высокая информативность метода исследования диастолической функции ЛЖ у больных ХСН, основанного на анализе структуры допплеровского спектра ТМДП в покое и его изменений при изометрической нагрузке. Показано, что всесторонняя характеристика больных ХСН должна включать исследование их «качества жизни». С этой целью впервые использовался «Миннесотский опросник качества жизни больных с сердечной недостаточностью» (МЬНРО),

специально адаптированный к условиям нашей страны и показавший высокую валидность и информативность для больных ХСН. Результаты 16-и летнего ретроспективного анализа доказали, что снижение смертности и улучшение прогноза больных ХСН возможно не только в специально спланированных проспективных исследованиях, но и в условиях реальной повседневной клинической практики. Показано, что включение в комплексную терапию ингибиторов АГТФ н p-блокаторов достоверно снижает относительный риск смерти даже при терминальных стадиях ХСН. Практическое внедрение полученных результатов.

Результаты исследования внедрены в практику лечебной и научной деятельности Отдела заболеваний миокарда и сердечной недостаточности Института кардиологии им.АЛ.Мясникова РК НПК МЗиМП РФ, Азербайджанского НИИ кардиологии (г.Баку), Центрального кардиологического диспансера г.Волгограда. Материалы работы использовались в лекциях для клинических ординаторов НИИ кардиологии им.А.Л.Мясникова и практических врачей различных регионов РФ.

Апробация диссертации состоялась 25 марта 1997 года на заседании Ученого Совета Института кардиологии им.А.Л.Мясникова РК НПК МЗиМП РФ. Диссертация рекомендована к защите.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 43 печатные работы.

Основные положения работы доложены на Московском городском обществе кардиологов (Москва, 1997), I Съезде кардиологов Центральной Азии (Бишкек, Киргизия ,1993 г.), научной сессии КНЦ РАМН «Хроническая сердечная недостаточность» (Москва, 1993), III и IV Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 1996,1997), II & III, IV International symposium on АСЕ inhibition (London, 1991, Amsterdam, 1993, Beijing, 1995), 10th Asian-Pacific Congress of Cardiology (Seoul, 1991), XV & XVII Congress of the European Society of cardiology (1993, Nice, Amsterdam, 1995), XI Biennial International conference of

cardiology (Rawalpindi, Pakistan, 1993), II, !Ii & IV International symposium on Heart Failure mechanisms and management (Geneva, 1993, 1995, Jerusalem, 1996), European meeting on Calcium Antagonists (Amsterdam, 1993), Joint meeting of the Working Group on Exercise Physiology, Physiopathology&Electrocardiography and Heart Failure. Task Force (Glasgow,1994), Объём и структура работы.

Диссертация состоит из введения, материала и методов, ^ глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающеп^^источников и двух приложений. Работа изложена на<2£т^страницах машинописного текста, иллюстрирована<5*4таблицами и 4$Грисунками

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Работа выполнялась в три последовательные этапа.

На первом этапе в ходе комплексного обследования 72 больных ИБС или дилатационной кардиомиопатией (ДКМП), осложненных . сердечной недостаточностью l-lV функционального класса (ФК ХСН), а также 13 пациентов контрольной группы (см. табл. 1), были определены наиболее значимые показатели клинического, функционального, гсмодинамимичсского и нейрогуморального статуса, которые наиболее точно отражают тяжесть клинических проявлений декомпенсации и "качество жизни" больных ХСН. Это позволило выявить те «ключевые» моменты патогенеза ХСН, медикаментозное воздействие на которые имело бы наибольший прогностический эффект.

Полученные данные послужили основой для второго этапа работы, в ходе которого в рамках 5 рандомизированных, проспективных, 12-и месячных протоколов, включавших в сумме 227 пациентов (см. табл.2), была проведена сравнительная оценка сердечных гликозидов и ингибиторов АПФ у больных с умеренными стадиями ХСН; p-блокатора метопролола и антагониста Са2+ дилтиазема при начальной стадии заболевания; и рпределена возможность

комбинированной терапии ингибитором АПФ каптоприлом с (З-блокаторами метопрололом или соталолом больных с тяжелой сердечной недостаточностью.

Таблица 1.

Клиническая характеристика 72 пациентов с различными стадиями

ХСН.

Возраст (лет) 45,3+1,4 (от 18 до 72 )

Мужчин/женщин 70/2 (97/3%)

ИБС 34 (47,2%)

в т.ч. с постинфаркгным к-зом 30 (88,2%)

ДКМП 38 (52,8%)

1 ФКХСН 15 (20,8%)

2 ФКХСН 38 ~ (52,9%)

3 ФКХСН 14 (19,4%)

4 ФКХСН 5 (6,9%)

Средний ФК ХСН по ИУНА 2,42±0,68

Синусовый ритм 49 (68,1%)

Мерцательная аритмия 23 (31,9%)

Клинико-инстру ментальные показатели

Одышка при нагрузке 72 (100%)

Слабость, утомляемость 65 (90,3%)

ЧСС > 80 уд/мин 43 (59,7%)

ЯЬ признаки застоя в легких 42 (58,3%)

КДР ЛЖ > 7,0 см 38 (52,8%)

Отечный синдром 31 (43,1%)

ФВ ЛЖ > 50% 20 (27,8%)

На третьем, заключительном этапе работы, на основании 16-и летнего ретроспективного наблюдения 464 пациентов НБ - III стадии ХСН, оценивалось влияние сердечных гликозидов, ß-блокаторов, ингибиторов АПФ и антагонистов Са2+, а также различных схем комбинированной терапии на длительную выживаемость больных. Исследуемую когорту составили те больные, которые хотя бы однократно находились на стационарном лечении в Отделе заболеваний миокарда и сердечной недостаточности НИИ кардиологии им.А.Л.Мясникова в

период с января 1977 по декабрь 1992 года и чья судьба и характер лечения были известны в течение, по крайней мере, 3-х лет после выписки из стационара.

Тип терапии, взятый в расчет для статистического анализа, определялся назначениями, сделанными в стационаре для амбулаторного приема.

Таблица 2.

Название и характеристика протоколов

N Название протокола п Препарат Доза (мг/сут)

1 Сердечные гликозиды в лечении 24 Дигоксин 0,25-0,50

больных умеренной ХСН и 12 Плацебо 0,25-0,50

синусовым ритмом (сравнение с плацебо).

2 Дигоксин против Каптоприла при умеренной и тяжелой ХСН 11 11 Каптоприл Дигоксин 12,5-50,0 0,125-0,25

3 Эналаприл против Дигоксина у больных с сердечной недостаточностью и синусовым ритмом * 50 50 Дигоксин Эналаприл 0,125-0,25 5-20

4 Метопролол против Дилтиазема в лечении больных с- начальной и умеренной ХСН 19 11 Метопролол Дилтиазем 50 80

5 Комбинированная терапия ингибиторами АПФ и р-блокаторами больных тяжелой ХСН 13 26 Каптоприл + Метопролол Каптоприл + Соталол 18,75-50 12,5-50 18,75-50 80-320

Примечание: * - данное исслакжание было частью международного протокола с общей численностью включенных -400 больных с участием клиник Архангельска, Бишкека, Минска, Харькова и Ярославля.

Минимальный срок наблюдения за выжившими больными составил 3 года, максимальный - 16 лет. Среди 464 пациентов, включенных в анализ, 163 (35,1%) были с ИБС; 156 (33,6%) - с ревматическими пороками сердца и 145 (31,3%)-с дилатационной кардиомиопатией (ДКМП).

ВылСИвасмОСТЬ больных ОЦсНЙБоЛЗСЬ Б ЗаБмСпмОСТК ОТ БрСмСКК БКшОЧСНИЯ Б

исследование (1977-1986 гг - 1-ая группа; 1987-1992 гг - 2-ая группа), нозологии,

наличия или отсутствия исследуемого препарата в схеме комбинированной терапии и самой схемы терапии.

На первом и втором этапе работы оценка состояния больных проводилась исходно и через 12 месяцев терапии с использованием общепринятых клинических методов. Количественная оценка тяжести декомпенсации осуществлялась по критериям функциональных классов (ФКХСН) Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA).

Определение объемов левого желудочка и фракции выброса проводилось методом эхокардиографии. Исследование диастолического наполнения левого желудочка проводилось методом допплерэхокардиографии трансмитрального диастолического потока (ТМДП) с определением величины Ve, соответствующей максимальной скорости потока в раннюю диастолу, Va - максимальной скорости потока в позднюю диастолу (систолу предсердий) и их соотношения (индекса) Ve/Va, отражающего структуру поступления крови в желудочек. Также определялись все общепринятые временные параметры спектра ТМДП.

Толерантность к физической нагрузке оценивалась с помощью велоэргометрической пробы (ВЭМ). 127 больным ВЭМ проба проводилась под контролем респираторного газового анализа (спировслоэргомстрия) с определением показателя V02m&\.

Исследование реакции систолической и диастолической функции ЛЖ на увеличение постнагрузки исходно и на фоне различных видов терапии проводилось с помощью теста с дозированной изометрической нагрузкой под контролем эхо- и допплерэхокардиографии. Степень изменения индекса Ve/Va на максимуме изометрической нагрузки (AVe/Va) мы определили как диастолическкй резерв левого желудочка (ДРЛЖ), который в контрольной группе составил в среднем (М±25) -40,5±5,6% (от -34,9% до -46,1%). Повышение значения AVe/Va более -34,9% (вплоть до положительных величин) оценивалось как снижение ДР ЛЖ.

Состояние периферической гемодинамики определялось по величине регионарного сосудистого сопротивления (РСС) и венозному тонусу (ВТ), измеряемых методом окклюзионной плетизмографии.. Концентрацию норадреналина (НА) в сыворотке измеряли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Оценка качества жизни (КЖ) проводилась с использованием опросника Миннесотского Университета (Minnesota Living with Heart Failure Questionare), разработанного Т. Rector и J. Cohn (1989) специально для больных ХСН и адаптированного к условиям нашей, страны. Результат опроса оценивался по сумме баллов (см. приложение 1); наилучшее КЖ соответствовало 0 баллов, самое плохое - 105 баллам; снижение балла свидетельствовало о повышении уровня КЖ. Статистическая обработка данных проводилась методом сопоставления сравниваемых групп с использованием t - критерия Стьюдента для непрерывных

2

переменных и критерия % Пирсона, если признак характеризовал частоту явления. Уровнем значимости было принято р < 0,05. Величины представлены в виде М ± т. Для сравнительной оценки выживаемости в группах на 3 этапе работы применялся метод построения кривых дожития Каплана-Мсйера с использованием критерия logrank и вычислением коэффициента относительного риска смерти [RR]. Доверительный интервал - 95 %. Процентная доля уменьшения риска смертности определялась как (1 - [RR]) х 100.

РЕЗУЛЬТАТЫ И 11Х ОБСУЖДЕНИЕ. 1. Роль различных клинических, гемодииамическнх и кейрогуморальиых факторов в определении тяжести сердечной недостаточности.

Анализ гемодинамических показателей, проведенный на 1 этапе работы, показал, что у 27,8% больных с клинически явной ХСН отсутствовали признаки нарушения систолической функции ЛЖ и ФВЛЖ превышала 50% (см. рис. 1).

в

При этом, у всех обследованных отмечалось нарушение структуры диастолического наполнения желудочков. Аналогичные данные были получены и другими авторами.

Оценка параметров диастолической функции ЛЖ показала, что каждому ФК ХСН были присущи свои типичные изменения спектра ТМДП (см. табл. 3).

Так, у больных I ФК ХСН отмечалось достоверное снижение скорости поступления крови в период раннего наполнения (снижение Уе, Амах, АРН) и

Рис. 1.

Число больных с нормальной систолической функцией (ФВЛЖ>0,50) среди 72 пациентов ХСН, включенных в исследование.

27,8%

П - норм1«|щ снсто.'|||'1сскяи функция ■ . смстоличсосм /тсфункния

Echeveri», 1983 - 60% Dougherty, 1984 - 64% Sourer, 1985 - 58% Cohn (V-HeFT) 1990 - 87%

увеличение скорости предсердного пика A (Va), что свидетельствовало о компенсаторном увеличении вклада предсердия в наполнение ЛЖ и проявлялось снижением индекса Ve/Va до 1,10 ед. по сравнению с 1,60 ед. в контрольной группе. Для спектра ТМДП больных 1-го ФК ХСН было характерно также удлинение всех временных диастолических диапазонов.

По характеристикам спектр ТМДП у больных с I ФК ХСН напоминал спектр потока у больных с гипертрофией миокарда, что позволило нам обозначить его как «гипертрофический» (см. рисунок 2).

к

По классификации .ПЪотаз, наш «гипертрофический» тип соответствует спектру с «замедленным расслаблением», который характерен для больных с незначительным поражением миокарда и еще сохраненной податливостью стенок желудочка, что свойственно начальным стадиям ХСН.

Для спектра ТМДП у больных Ш-1У ФК ХСН были характерны прямо противоположные закономерности: резкое увеличение скоростных показателей

Таблица 3.

Показатели спектра ТМДП в зависимости от ФК ХСН.

Показатель Контроль (•-13) I ФК ХСН (>-15) П ФК ХСН (.-М) ЦМУФКХСН (в-19)

Ve, см/с 74,5±4,3 52.4±5,4 а 63,2±2.6 80,8±7,5 Ь,сс

Va, см/с 49,3±5,8 54,1 ±4,6 S7,4±4,6 38,8±5,2 bb.cc

Атах, см/сл 797±98 S70162 а 748±52 b 1054±¡ 13 b,cc

АРН, см/С4 500±80 291 ±32 а 406±27 534±58 bb.c

Ттах, с 97±6 1|2±8 101 ±4 b 89±4 bb

Т2, с 446±64 466±23 377±24b 326±26 a.bb

ЕТ, с 514±65 S28±42 3S8±23 375±30 bb

ТРН.с 49,0±7,0 62,1 ±3.5 54,6±2,4 49,0±4 2 bb

Ve/Va, ед. 1,60±0,18 1,10±0,11 а 1.27±0,15 2,46±0,27 Ь.сс

Примечание : а. аа-р<0,05, р'0,01 в сравнении с контрольной группой; Ь.ЬЬ -р- 0.05, р' 0,01 в сравнении с 1 ФК ХСН; с,сс-р< 0,05, р* 0.0! в сравнении с ¡1 ФК ХСН пика Е (Уе, Атах, АРН) и падение скорости предсердного пика А (Vа). Такие изменения спектра свидетельствовали о перераспределении кровенаполнения ЛЖ в пользу ранней диастолы, что нашло отражение в патологическом увеличении индекса УеЛ/а до 2,46 единиц. Для этих больных также было характерно укорочение всех временных диастолических интервалов. По классификации ХТЬотаз такой тип наполнения ЛЖ соответствовал спектру с «повышенной жесткостью сердечной камеры» и обозначается как «рестриктивный».

У больных с ХСН II ФК показатели спектра ТМДГТ занимали промежуточное положение между показателями потока у больных начальной и конечной стадией заболевания и практически не отличались от контрольных цифр, что позволило обозначить такой тип спектра как «псевдонормальный».

Соответствие величины Ve/Va функциональному классу ХСН подтверждалось распределением типов спектра в группах обследованных больных (см.рис.5).

Рис. 4.

Типы спектров ТМДП.

«нормальный»

»♦'" Г

«гипертрофический» »

--V-----

«псевдонормальныи»

«рестрнктнвныи»

«Гипертрофическому» типу в большей степени соответствовала величина Уе/Уа <1,0, которая определялась у 61,5% больных с I ФК ХСН, у 35,0% больных с II ФК ХСН и лишь у 6,3% больных с Ш-1У ФК ХСН; «псевдонормальному» типу

спектра в большей степени соответствовала величина 1,0<\/еЛ/а<2,0, которая чаще всего (в 50%) встречалась у больных II ФК ХСН, но также наблюдалась у 38,5% больных с I ФК ХСН и у 25,0% больных Ш-1\/ ФК ХСН. «Рестриктавный» тип спектра характеризовала величина Уе/Уа>2,0, которая определялась у 68,8% больных П1-1У ФК ХСН, у 15,0% больных II ФК ХСН и ни у одного больного I ФК ХСН.

Рис.5.

Распределение типов спектров ТМДП у больных с различными стадиями ХСН.

100%

50%

1 ФК ХСН 11ФКХСН МЫУФКХСН

■ "гипертр0фичес1сий" □"псевдонормальный" ■ "рсстрнюгивный"

Полученные нами данные свидетельствуют о закономерной эволюции спектра ТМДП от его «нормальной» до «рестриктивной» формы, что было детерминировано прогрессированием ХСН и подтверждалось наличием тесной корреляционной связи между индексом Ve/Va и ФК ХСН: г=0,62; р<0,001 (см.рис.бА). С другой стороны, эти данные свидетельствуют о принципиально важной роли нарушения диастолического наполнения ЛЖ в появлении и прогрессировании декомпенсации, что созвучно мнению других авторов (Беленков Ю.Н., I994,AppIeton С., 1988).

Практическим приложением эволюционной модели развития структуры диастолического наполнения ЛЖ при ХСН, является возможность преодоления сложностей в клинической интерпретации динамики величины Ve/Va, связанных с эффектом «псевдонормализации» структуры ТМДП. Для правильной оценки увеличения или уменьшения величины Ve/Va, динамику этого индекса необходимо сопоставить с изменением ФК ХСН.

Рис 6.

А Б

Связь структуры наполнения ЛЖ Клиническая интерпретация

(Ve/Va) сФКХСН. изменений индекса Ve/Va.

Например, как видно из рисунка 6Б, у больного с I ФКХСН и «гипертрофическим» спектром ТМДП (Ve/Va = 1,10) увеличение величины индекса до 1,60 может свидетельствовать как об улучшении (+), так и об ухудшении (-) структуры диастолического наполнения ЛЖ. Избежать ошибки при трактовании изменения величины Ve/Va можно, если учесть динамику ФК ХСН, которая и определяет направление сдвига диастолического показателя. В нашем случае сочетание роста Ve/Va с уменьшением ФК ХСН будет свидетельствовать об улучшении структуры наполнения ЛЖ и формировании «нормального» типа

спектра ТМДП, и, наоборот, увеличение Ve/Va с ухудшением ФК ХСН говорит об ухудшении диастолического наполнения ЛЖ и формировании «рестриктивного» типа спектра.

Учитывая то, что дисфункция левого • желудочка лучше выявляется при физической нагрузке, мы провели исследование реакции показателей систолической функции и диастолического наполнения ЛЖ (ФВ ЛЖ и величины Ve/Va) на пробу с изометрической нагрузкой.

Как видно из рисунка 7, реакция ФВ ЛЖ на нагрузку у больных I и II ФК ХСН линейно снижалась, причем достоверно (на -20,4%) - только при II ФК ХСН. При III-IV ФК ХСН сократимость миокарда также уменьшалась, однако степень этого уменьшения была недостоверной и меньшей, чем у больных II ФК. Корреляционный анализ не выявил линейной зависимости изменений ФВЛЖ (ДФВЛЖ) на нагрузке от исходной тяжести декомпенсации больных (ФК ХСН) : г=-0,32, р>0,1.

В то же время изменение величины Ve/Va в ответ на нагрузку (AVe/Va) носило строго линейный характер: от -40,5% в контрольной группе до +4,3% у больных III-IV функционального класса. Коэффициент корреляции ( г ) между AVe/Va и ФК ХСН составил 0,57; р<0,01. Это свидетельствовало о наличии достаточно тесной связи между величиной диастолического резерва больных ХСН и тяжестью их клинического состояния.

Важно отметить, что в контрольной группе не было ни одного пациента со сниженным ДР (величиной AVe/Va выше -34,9%); при I ФК ХСН, ДР был снижен у 42,9% больных; при И-ом ФК ХСН - у 71,4% и при III-IV ФК - у 85,7% больных.

Таким образом, проба с изометрической нагрузкой показала, что степень уменьшения диастолического резерва (в отличии от ДФВ ЛЖ) находится в тесной корреляционной зависимости с ФК ХСН и линейно убывает по мере усиления декомпенсации, что делает величину ДР ЛЖ надежным маркером тяжести

заболевания. Аналогичные данные были получены и другими исследователями (Lele S.,1996, Paine Т., 1978).

Рис.7.

Динамика ДФВ ЛЖ и AVe/Va у больных ХСН и в контрольной группе при изометрической нагрузке.

а Контроль IФК ПФК rri-rv ФК

I.S

Коггро-и I ФК II ФК ni-IV ФК

-12,7

-13.8

-20,4*

-б1 ДФВЛЖ

■ -0,32; р>0,1

Д Ve/V»

Оценка динамики клинических и гемодинамических параметров, показателей газообмена и нейрогормонов выявила, что с ростом ФК ХСН все исследуемые показатели имеют тенденцию к ухудшению, что соответствует общепринятым представлениям о динамике этих величин при прогрсссировании заболевания.

Однако, как видно из рисунков 6, 7 и 8, достаточно тссная корреляционная связь тяжести сердечной недостаточности (ФК ХСН) отмечалась лишь с потреблением кислорода на нагрузке V02 (г=0,75), индексом Ve/Va (г=0,62), величиной ДРЛЖ (г=0,57) и уровнем НА плазмы (г=0,54). Слабое, но достоверное влияние на тяжесть декомпенсации оказывал уровень пред- и постнагрузки на ЛЖ: коэффициенты корреляции ФК ХСН с регионарным сосудистым сопротивлением (РСС) и венозным тонусом (ВТ) составляли г= 0,45 и г=0,37, соответственно.

Но, пожалуй, самым удивительным было то, что тяжесть сердечной недостаточности не была связана ни с объёмами сердца, ни с его сократимостью:

Рис.8.

Связь показателей функционального, гемодинамичсского и ненро-гуморального статуса больных с тяжестью клинических проявлений ХСН.

д. мл/мин У01

р<0,05

»

р<0,05

та

эю

пг/мл НА

р<0,05

Р<0,0-9

р<0,05

р<0,05^

II Ш-1У

И И1-1У

г = - 0,75 ; р< 0,001

г = 0,54; р< 0,001

г = - 0,19 ; р> 0,1

г = 0,12 ; р>0,1

коэффициент корреляции ФК ХСН с ФВ ЛЖ составлял г= 0,19, а с диастолическим объёмом - всего г= 0,12 (р>0,1).

Следует обратить внимание на ступенчатый характер снижения ФВ ЛЖ: её достоверное падение наблюдалось только при переходе от абсолютной нормы к начальной декомпенсации и при переходе от умеренных к терминальной стадии болезни. В то же время у больных 1, 2 и частично 3 ФК наблюдалось своеобразное «плато», где ФВ практически не менялась (см. рис.8).

Эти данные свидетельствуют о том, что в пределах умеренных стадий декомпенсации, сократительная способность миокарда и фракция выброса не определяют тяжести клинических проявлений сердечной недостаточности. Отсутствие достоверного влияния объёмов сердца и нарушения систолической функции на клинические проявления сердечной недостаточности отмечалось и другими авторами (Franciosa J, 1981, Mason D, 1977, Vano verscheide J., 1990, Rihal С., 1994).

2. «Качество жизни» у больных ХСН и его связь с клиническим состоянием и показателями центральной гемодинамики.

Оценка уровня качества жизни с использованием опросника MLHFQ была проведена у 112 больных различными стадиями ХСН. Как видно из таблицы 4, усиление декомпенсации с I по ÍII ФК ХСН сопровождалось достоверным ухудшением показателя КЖ, причем каждому функциональному классу соответствовал определенный уровень КЖ, что свидетельствовало о высокой

Таблица 4.

Величина показателя КЖ у больных с различными стадиями ХСН.

I ФК ХСН п=20 НФКХСН п=55 111 ФК ХСН п=37

баллы 22,3±б,9 43,4±2,3 п 54,6±2,7nnf

Примечание: достоверность отличий п.пп - р<0,01, р<0,001 по сравнению с I ФК ХСН; / -р<0,01 по сравнению с Л ФК ХСН.

валидности методики МЬИ-С} в определении качества жизни больных при различных стадиях заболевания. Коэффициент корреляции между показателем КЖ и величиной ФК ХСН составил г=0,57, р<0,01. Достаточно высокая валидность и точность опросника МЬНРО, как инструмента оценки КЖ у больных с ХСН, отмечалась и другими исследователями (Либис Р. и Коц Я., 1995).

Рис. 9.

Зависимость величины КЖ от показателей клинического и гемодинамического статуса больных ХСН.

ИБС ДКМП муж жен

>50 <50

>80 <80

КЖ ФК ХСН

60 т

<0,01

вн

Ve/Va

<0,01

<0,08

ФВ Л'ЛС

II Ш >530 <530 <2,0 >2,0 <37 >37

Градация КЖ показала себя самостоятельным параметром, который не зависел

от пола, возраста больных, этиологии декомпенсации и определялся только тяжестью ХСН и толерантностью к нагрузке; уровень КЖ был достоверно выше у больных II ФК и у пациентов, способных выполнять ВЭМ пробу дольше 530 сек. (см рис.8). При этом, величина КЖ была примерно одинаковой у больных ИБС и ДКМП, у мужчин и у женщин, в группах до и после 50 лет, у больных с ЧСС больше и меньше 80 уд/мин. Важно отметить, что КЖ не зависело от показателей гемодинамики, в частности от ФВ ЛЖ: уровень КЖ был одинаково низким при ФВ ЛЖ более и менее 37%.

Единственный гемодинамический показатель, который мог бы оказать влияние на КЖ, была величина Ve/Va: в группе больных с «рестриктивным» типом диастолического наполнения (Ve/Va>2,0) показатель КЖ был недостоверно, но хуже, чем в группе пациентов с величиной Ve/Va<2,0 : 49,9 баллов против 41,8 балла, соответственно (р<0,08).

3. Влияние сердечных гликозидов и ингибиторов АПФ на течение заболевания, гемодинамику и качество жизни больных с умеренными и тяжелыми стадиями ХСН.

Эффективность сердечных гликозидов и ингибиторов АПФ по сравнению с плацебо была оценена у 158 больных с умеренными стадиями ХСН (11-Ш ФК). За 12 месяцев проспективного наблюдения было исследовано 84 пациента на терапии сердечными гликозидами (72 - дигоксином и 12 - миротоном форте1), 62 -на терапии ингибиторами АПФ ( 50 - эналаприлом и 12 - каптоприлом) и 12 - на плацебо. Все больные находились на фоне подобранных стабильных доз

1 Миротои форте - препарат, состоящий m смеси сердечных гликозидов растительного происхождения, сходный по фармакоккнстическим свойствам дипжсииу. Находится на клинических испытаниях перед регистрацией в Фармакокомитеге РФ. Выпускается фирмой КлоП (Германия).

Таблица 5

Сравнительная характеристик! показателей клинического статуса, параметров гемодинамики, физической толерантности и качества жизин у больны! ХСН в исходе и через 12 месяцев терапии сердечными гликозидами, ингибиторами АГ1Ф н плацебо.

Показатель Сердечные глнкозиды Ингибиторы АПФ Плацебо

(п = 71) (п «= 57) (п = 12)

исход 12 мес. AV. исход 12 мес. Д% исход 12 мес. Д%

ФК ХСН 2,2510,06 1,4! ±0,06* •36,9+4,2 2,31 ±0,08 1,5410,10* -33,213,2 2,2510,06 1,8810,06 ■16,4i5,5nf

ЧСС, уд/мин 78,411,8 71,7+1,7" -7,711,9 76,6+2,0 72,511,3' -4,411,8 73,013,2 75,714,8 3,012,7п

АД ср., MMHg 92,5±2,1 91,8il,9 -0,8+2,8 95,911,4 88,911,6' -7,211,5 91,912,8 91,812,6 -0,7±7,9f

КДРЛЖ.мм 66,411,8 65,411,6 -0,910,9 65,411,4 63,511,4' -3,711,0 70,4112,3 70,0112,9 -0,715,9

ФВЛЖ,% 34,6±1,4 41,3+1,3' 19,3+3,0 36,611,2 41,111,1* 14,512,8 31,711,6 .30,312,0 -7,2l4,2nf

Ve/Va, ед. 1,64 ±0,22 1,4710,11 -9,8+12,1 1,7510,20 1,2610,12' -26,913,4п 1,3010,15 1,0710,18 -17,618,5

ВН,с 510122 642+23' 27,6+5,3 523118 678124* 31,814,0 537132 523142 -1,217,3

КЖ, балл 47,415,5 32,716,3' -29,4+5,7 39,815,0 27,615,7' •25,416,7 37,914,6 37,416,6 -1,319,8

Примечание *• р<0,05 п'о сравнению с исходом.к -р- 0 05 по сравнению с ыикозидачи; f -р<-0.05 по сравнению с ингибиторами АПФ

диуретиков (гипсггиазид 25-50 мг в сутки). Средняя суточная доза для дигоксина (миротона) составила 0,26 мг (0,125-0,5 мг), эналаприла - 9,8 мг (5-20 мг) и каптоприла - 35 мг (12,5-50,0 мг).Сравнение действия препаратов не выявило принципиального превосходства ни одного из них (см. табл. 5) : и гликозиды и ингибиторы АПФ в комбинации с мочегонными примерно в равной степени снижали ФК ХСН, повышали толерантность к нагрузкам и уменьшали размеры сердца, превосходя по своему

действию комбинацию мочегонного с плацебо. Следует обратить внимание на то, что гликозиды недостоверно, но сильнее ингибиторов АПФ улучшали качество жизни больных "ХСН (на 29,4% и 25,5%, соответственно).Как и следовало ожидать, сердечные гликозиды несколько больше ингибиторов АПФ увеличивали сократимость миокарда и урежали ЧСС, а ингибиторы АПФ - снижали АД , хотя эта разница также не носила принципиального характера. Отсутствие очевидного преимущества одного из двух препаратов при их прямом сопоставлении по воздействию на общепринятые показатели клинического и гемодинамического статуса отмечалось в большинстве аналогичных исследований (Alicandri С., 1987; Captopril-Digoxin Multiccntcr Research Group, 1988; Enalapril vs Digoxin French Multiccntcr Study Group, 1989).

Единственное достоверное отличие в действии препаратов проявлялось в более выраженном влиянии ингибиторов АПФ на величину Ve/Va, которая снижалась на -26,9% против -9,8% при применении гликозидов (р<0,05).

Анализ влияния препаратов на спектр диастолического потока, проведенный по разработанной методике (см. рис. 10), показал, что применение ингибиторов АПФ приводит к трансформации спектра ТМДП из «рестриктивного» типа (точка Pl) в «псевдонормальный» (точка Р2). Это свидетельствует о выраженном положительном действии препаратов этой группы на диастолическую функцию миокарда, что может быть связано с их способностью улучшать расслабление миокарда (Wheeldon N., 1994), замедлять ремоделирование и гипертрофию ЛЖ

(Weber К.,1991; Konstam M.,1995). В то же время, диастолическое действие гликозидов было не таким очевидным и проявлялось лишь тенденцией к сдвигу спектра ТМДП в сторону нормализации структуры (из точки Pl в точку Р2), хотя согласно динамике ФК ХСН, этот сдвиг должен был достигнуть точки РЗ. Такое неполное соответствие свидетельствовало о слабом диастолическом действии сердечных гликозидов, которое может быть суммарным следствием противоположных процессов: увеличением Са2+ перегрузки кардиомиоцитов и

Рис. 10.

Трансформация спектра ТМДП на фоне терапии сердечными гликозндамн и ингибиторами АПФ.

Гликозиды Ингибиторы АПФ

Ve/V» 2.5

' 2

1.4

Pi - неходкое по/юление оольныч нл кривой. Р2 • реальное положение боль мыл на хривой череп 12 месте в терапии. Pi - Ра - движение оольньсч по ь-ри»ои соогвстствч к>ц*:е лмнаыикС Vc/Va и и шененкю ФК ХСН Отмечается по.шо< соотлетстшие динамики Vc/Va изменению ФК ХСН при длительном лечении ингибиторами АПФ.

Р» - исходное положение больных на ьриьои. Pz - предполагаемое положение больных на кривой «peí 12 месяцев терапии, соответствующее велкчнме Vc/Va, Р>- предполагаемое положение больных на кривой черст 12 месяце» терапии, соответствующее *>мачеи»о ФК ХСН, Pí - Р2 -движение больных по кривой » соответствии с динамикой Ve/Va; Pi - Рз • движем ис больных по кривой л соответствии с юменснилми ФК ХСН. Отмечаете* меяа.1мое cvomtcmcmtt* динамики Vc/Va и-менемюо ФК ХСН при длительном лечении сердечными глккожаамк.

ухудшением процесса активного расслабления миокарда (Noble D., 1980) и, наоборот, снижением КДД ЛЖ и уменьшением диастояического стресса сердечной мышцы (Gheorghiade M., 1987).

Наиболее отчетливо и достоверно разница в диастолическом действии препаратов проявилась при оценке их влияния на ДР ЛЖ.

Как видно из рисунка 11, через 12 месяцев терапии гликозидами отмечалось незначительное и недостоверное увеличение ДРЛЖ с -9,6% до -17,1%, что состаяляло примерно 1/2 от нижней границы нормы этого показателя (-34,9%). В то же время применение ингибиторов АПФ вызывало практически полную нормализацию ДРЛЖ (с -11,6% исходно до -34,1 % на терапии).

Рис. 11.

Изменение ДРЛЖ (АУе/Уа)на фоне терапии сердечными гликозидами и ингибиторами АПФ.

Сердечные гликозиды Ингибиторы АПФ

-40,5

-34.9 -46,1

АУеА/а,%

Ц до лечения

на фоне терапии

нормальный предел * - р<0,05 по сравнению ДР ЛЖ с уровнем до начала лечения

4. Влияние бста-блокатора метопролола и антагониста Са2+ ди/гтиазема на течение заболевания, гемодинамику и качество жизни больных с начальной и умеренной стадиями ХСН.

Эффективность метопролола и дилтиазема была оценена у 30 мужчин с симптомами ХСН 1-П ФК, синусовым ритмом и КДР ЛЖ > 6,0 см в возрасте от ¡8 до 60 лет (45,3±3,9 лет). У 25 больных явления сердечной недостаточности были

обусловлены ДКМП, у 5 - ИБС. Титрование метопролола или дилтиазема проводилось начиная с минимальных доз (12,5 мг и 30 мг, соответственно) с последующим еженедельным увеличением до достижения оптимальной дозы, которая составила 50,0±6,5 мг для метопролола (п=19) и 83,7±9,4 мг для дилтиазема (п=11).

Таблица 6.

Сравнительная характеристика клинических, функциональных и гемодинамнческих показателей исходно н через 12 месяцев терапии

метопрололом и дилтназемом.

Показатель Метопролол (о=19) Днлтназем (ч=10)

исходно 12 мес. Д% исходно 12 мес. Д%

ФКХСН 1.74Ю.13 0,4210,16 -79,8»« 1.7210,19 1,4310,20 -15,1

ЧСС 91,915,0 72,512,5 -18.3*" 87,515,4 72,2112,7 -16,8"

АД ср. 98,912.8 95,812.8 -3.5 100,614,3 98,813.1 -1,2

ФВЛЖ 35.611.8 42.312.3 21.1" 39,712,3 39.912,3 2.1

КДРЛЖ 71.011.0 65,011.0 -8.1*" 68.511,7 65.512.1 -4,4*

КСР лж 57,011,8 51,011.8 -10,2** 53,511,5 51,412.1 -3.3

УИ 44.612.5 51.312.9 17.2" 45.614,2 43,012.7 -0.8

\tl\t 1.3610,18 1.7810.1* 30,9« 1,3310.15 1.8410.28 38.3**

вн 539131 642137 19.1" 566124 605141 6.8

\01ыал 17,911,0 23.411,7 25.8" 19.610,9 22,412.0 16.3*

КЖ 28,916,3 14,113,3 -49.6** 32,518.6 24,517,5 -24.6*

Примечание: *, ** - р<0,05 и р'0,0! >ю сравнению с исходам.

Действие метопролола и дилтиазема на основные показатели клинического, функционального и гемодинамического статуса было однонаправленным (см. табл. 6).

Во-первых, оба препарата не увеличивали размеров сердца и не угнетали сократимости миокарда, а метопролол даже увеличивал ФВЛЖ на 21,1%. Такое действие бета-блокаторов при ХСН, как это ни парадоксально, большинство авторов связывает с восстановлением сниженной сократительной способности

сердечной мышцы, которое происходит благодаря «симпатической разгрузке» миокарда, восстановлению плотности и чувствительности р-рецепторного аппарата сердца и снижению его потребности в кислороде (H.Just, 1996). Во-вторых. оба препарата повышали потребление кислорода на нагрузке и, в третьих, они одинаково воздействовали на индекс Ve/Va. В конечном итоге, оба препарата снижали функциональный класс ХСН и улучшали качество жизни этих больных.

Однако, среднее по группе улучшение ФК ХСН при применении метопролола достигало 79,8% и наблюдалось у 89,5% больных (см. рис.12),

Рис.12.

Число больных, улучшивших, ухудшивших и не изменивших свой функциональный класс на фоне терапии Метопрололом и Дилтиаземом

Метопролол

Дилтиазем

= 19

п= 11

¡ Х').5%

| [ - улучшение ФК ХСН Ц - без изменения ФК ХСН Ц - ухудшение ФК ХСН в то время как на фоне действия дилтиазема ФК ХСН улучшался лишь на 15,1%, что имело место у 27,3% (разница достигала 64,7% и 62,2%, соответственно). Такое существенное превосходство метопролола не могло быть обусловлено его умеренным преимуществом по влиянию на ФВ ЛЖ, где разница с дилтиаземом составляла только 19,9% (+21,1% и +2,1%, соответственно).

Объяснение этого феномена мы нашли при анализе диастолического действия препаратов. Как видно из рисунка 12, под влиянием метопролола происходило

выраженное улучшение структуры диастолического наполнения ЛЖ: спектр ТМДП из «псевдонормального» типа (точка Р1) полностью трансформировался в «нормальный» (точка Р2). Способность бета-блокаторов улучшать структуру поступления крови в желудочек связывается с их «разгружающим» действием на предсердие (снижением КДД ЛЖ) и способностью предупреждать нарушение эластических свойств миокарда (ЕМогп Е., 1995, БЫшоуаша Н., 1996), что также отмечалось и другими авторами (АтЗегаоп В., 1996).

Аналогичное улучшение спектра ТМДП наблюдалось и при применении дилтиазема, но это было характерно только для больных с незначительной дисфункцией сердечной мышцы и I ФК ХСН (см. рис. 13А). В то же время у больных с более выраженным поражением миокарда и II ФК ХСН (см. рис. 13Б) дилтиазем, наоборот, вызывал отрицательную динамику спектра, который из «псевдонормального» типа (точка Р1) переходил в «рестриктивный» (точка Р2), хотя, согласно положительной динамике ФК у этих больных, сдвиг спектра должен был быть направлен в противоположную сторону (точку РЗ). Такое полное несоответствие сдвига спектра динамике ФК ХСН свидетельствовало об отрицательном влиянии дилтиазема на диастолическое наполнение ЛЖ у больных с тяжелой дисфункцией сердечной мышцы и клинически выраженной сердечной недостаточности.

Таким образом, диастолическое действие кальциевого антагониста дилтиазема зависит от исходной тяжести декомпенсации: при начальных стадиях (I ФК ХСН) наблюдается улучшение структуры, а при умеренных стадиях (II ФК ХСН) -ухудшение структуры наполнения ЛЖ. Такой взгляд на действие антагонистов Са2+ отличается от принятого мнения, согласно которому препараты этой группы однозначно улучшают диастолическую функцию миокарда. .Это противоречие можно объяснить тем, что в подавляющем большинстве работ по диастолическому действию антагонистов Са2+, положительные результаты были получены у больных ГКМП, артериальной гипертонией или стенокардией, не

Ve/Va

К I tt

полное соответствие

Рис.13 Изменение ФК ХСН и индекса Ve/Va на фоне терапии Метопрололом.

Pl - исходное положение больных на кривой; Р2 - реальное положение больных на кривой через 12 месяцев терапии; Pl - Р2 - движение больных по кривой, соответствующее динамике Ve/Va и изменению ФКХСН.

Отмечается полное соответствие динамики Ve/Va изменению ФКХСН при курсовом лечении Метопрололом.

Ve/Va

к I II

полное соответствие

III-IV

IU-IV

полное несоответствие

Рис. 14 Изменение ФК ХСН и индекса Ve/Va на фоне терапии

Дилтиаземом у больных с I ФК ХСН (А) и II ФК ХСН (Б).

A: Pl - исходное положение больных на кривой; Р2 - реальное положение больных на кривой через 12 месяцев терапии, Pl - Р2-движение больных по кривой, соответствующее динамике Ve/Va и изменению ФКХСН. Отмечаете* полное соответствие динамики Ve/Va изменению ФКХСН у больных с I ФКХСН при курсовом лечении Дилтиаземом.

Б: Pl- исходное положение больных на кривой, Р2 - предполагаемое положение больных на кривой через 12 месяцев терапии, соответствующее изменению величины VeA'a; Рз - предполагаемое положение больных на кривой через 12 месяцев терапии, соответствующее изменению ФКХСН; РI - Р2 - движение больных по кривой, соответствующее динамике Ve/Va; Pl - Рз -движение больных по кривой в соответствии с изменениями ФКХСН. Отмечается полное несоответствие динамики Ve/Va изменению ФКХСН у больных II ФКХСН при курсовом лечении Диятиаземом.

имеющих, как правило, клинически явной сердечной недостаточности (DEFIANT, DAVIT I, DAVIT II).

Рис.15.

Изменение ДРЛЖ (AVe/Va)na фоне терапии метопрололом и дилтиаземом.

Метоп ролол

Днлтиазем

-25 -

-40,5

-50 -«-AVe/Va,%

-43.5*

р<0,05 -

□ ДО'

на фоне терапии

Ц нормальный предел * . р<0.05 по сравнению

ДР ЛЖ с уровнем до начала лечения

В то же время результаты исследований, включавших больных с выраженной дисфункцией сердечной мышцы (DiDi, MDIPT), свидетельствуют о негативном влиянии антагонистов Са2+ на гемодинамику, течение заболевания и прогноз декомпенсированных больных, что подтверждает результаты нашей работы.

Наиболее рельефно различие в диастолическом действии метопролола н дилтиазема проявилось в их влиянии на ДРЛЖ (см. рис. 15) : через 12 месяцев терапии реакция величины Ve/Va на нагрузку свидетельствовала о полном восстановлении ДРЛЖ при применении метопролола (AVc/Va уменьшилась с -21,0 % в исходе до -43,5%, на фоне терапии, р<0,05) и об отсутствии какого-либо изменения ДРЛЖ на фоне терапии дилтиаземом (с -20,3% в исходе до -18,1% на фоне терапии).

5. Возможность комбинированной терапии ингибиторами АПФ и бета-блокаторами больных с тяжелыми стадиями ХСН.

Исследование проводилось у 39 пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью 1Ш-Ш стадии и ФВ ЛЖ менее 40%, разделенных на 2 группы : 1-ая - каптоприл + метопролол, (п=13); 2-ая - каптоприл + соталол, (п=26). Назначение бета-блокаторов проводилось на фоне подобранной ранее стабильной терапии каптоприлом, диуретиками и гликозидами, начиная с минимальных дозировок с последующим титрованием до достижения оптимальных доз : 12,5-50 мг/сут для метопролола ( в среднем 29,4 мг) и 80-320 мг/сут для соталола (в среднем 203 мг) при отсутствии побочного действия препаратов (снижения ЧСС ниже 60 уд/мин или развития гипотонии с АД < 90/60 мм рт.ст.).

Сравнение действия соталола и метопролола (см. табл. 7) показало, что оба препарата в комбинации с каптоприлом приводят к достоверному и примерно равному улучшению состояния больных. Это проявлялось снижением ФК ХСН и Таблица 7.

Сравнительная характеристика клинического статуса, гемодннамикн и

физической толерантности в исходе и через 12 месяцев терапии Соталолом н Мстопрололом.

Показатель Соталол Метопролол

исход 12 мк. Д% ИСХОД 12 иге. Д%

ФК ХСН 2,6010,10 1.20Ю.20 -53.7" 2.6010,20 1,8010,40 -33.3«

ЧСС уд/мни 83,2±2,| 69,912,8 -10,3" 87,9±4,9 73.013,4 -18,6'

АД ср. 94,1 ±2.6 86,6±2,8 -6.3 87,912,6 82,017,4 -7,5

ФВЛЖ, V. 24,811,3 28,8±2,9 24.8 26,811,9 29,111,9 12.3

КДОЛЖ.мл 252±14 261±16 2,7 260±!3 210121 -5,8

КСОЛЖ, мл 188±10 185±12 -3,8 190112 152115 -6,7

УеАЧ ед. 2.20±0,20 1,20±0,60 -32,9« 1,8010,20 1,3010,50 -10,5>

ВН, сек 352+35 516182 35,4' 380163 490196 31,3«

КЖ.баллы 43.813,9 28,014,0 -37,5" 37,914,0 30,214,5 -29,6*

ЧСС, повышением КЖ, увеличением толерантности к нагрузкам и ростом ФВЛЖ. Однонаправленным было действие этих двух комбинаций и на величину Ve/Va, Следует подчеркнуть, что все изменения исследуемых параметров не имели достоверных отличий между группами.

Тем не менее, тщательный анализ показал, что комбинация с соталолом вызывала, хотя и недостоверно, но более выраженное улучшение основных прогностических показателей, а также выявила несколько большую безопасность и переносимость, чем комбинация с метопрололом (см. табл.8). Объяснение этого факта мы нашли при анализе действия препаратов на структуру диастолического наполнения ЛЖ. Как видно из рисунка 16, на фоне действия соталола, спектр ТМДП из «рестриктивного» типа (точка С1) трансформировался в «гипертрофический» (точка С2). В то же время, на фоне применения метопролола сдвиг спектра ТМДП также был положительным, но достигал лишь уровня «псевдонормального» (из точки МI до точки М2).

.Результаты этого исследования показали, что комбинация ингибитора АПФ каптоприла с бста-блокаторами сотатолом или метопрололом у больных с тяжелыми стадиями заболевания является чрезвычайно эффективной и, при условии тщательного тигроваиия дозы, безопасной. Аналогичное мнение высказывается и другими авторами ( Bonarjee V.. 1996).

Некоторое преимущество комбинации каптоприла с соталолом по воздействию на функциональные и гемодинамичсские показатели, в первую очередь, на диастолическое наполнение ЛЖ, может быть связано с тем, что этот препарат относится к группе неселективных ß-блокаторов, которые в сравнении с селективными ß-блокаторами (метопрололом), оказывают более выраженное модулирующее влияние на нейрогуморальные системы и, вероятно, на дисфункцию ЛЖ (Мареев В.Ю.,1995, Just Н„ 1996, Eichhorn Е.,1992).

3S

Рис. 16.

Движение больных по кривой "Ve/Va - ФК ХСН" на фоне терапии Соталолом (С1-С2) и Ve/Va Метопрололом (М1-М2)

к I II III-IV

ФК ХСН

. Cl и Mi - исходное положение больных на кривой С2 и М2 - положение больных на кривой через 12

месяцев терапии. Отмечается полное соответствие динамики Ve/Va изменению ФКХСН на фоне терапии Соталолом и Метопрололом

6. Влияние медикаментозного лечения на течение заболевания и прогностические факторы у больных ХСН: сопоставление результатов пяти проспективных исследований.

Суммарный анализ результатов 5 проспективных рандомизированных исследований с препаратами позволил сопоставить характер течения и исходы заболевания 227 пациентов I - IV функционального класса ХСН на фоне четырех типов медикаментозного лечения: 1 группа (плацебо) - 12 больных с умеренными и тяжелыми стадиями ХСН, получавших лишь симптоматическую терапию мочегонными средствами; 2 группа - 30 больных с начальными проявлениями ХСН на терапии бета-блокаторами или антагонистами кальция; 3 группа - 146 больных с умеренной или тяжелой сердечной недостаточностью на-терапии мочегонными в комбинации с сердечными гликозидами или

ингибиторами АПФ; 4 группа - 39 больных с тяжелой сердечной недостаточностью на терапии мочегонными, ингибиторами АПФ и бета-блокаторами.

Из таблицы 8 и рисунка 17 видно, что вне зависимости от характера активной терапии, с ростом тяжести ХСН наблюдалась отчетливая тенденция к увеличению смертности больных : от 0% в группе с I ФК до 10,3% у больных НЫУ ФК ХСН. Число пациентов, выбывших из исследования по любым медицинским причинам

Рис. 17.

Частота смертельных исходов и осложнений в различных группах медикаментозной терапии.

Смертельные исходы + осложнения

Диуретики I 11 Ц|-1У + плацебо

Диуретики 1 11 ш-ГУ + плацебо

смерть и/или осложнение), также зависело от исходной тяжести декомпенсации и достоверно возрастало с 3,3% до 28,2%, соответственно.

Эти данные полностью соответствуют результатам практически всех исследований по выживаемости при сердечной недостаточности, свидетельствующих об увеличении смертности и ухудшении течения заболевания с ростом исходной тяжести декомпенсации (СаНИЯ., 1982).

Таблица 8.

Распределение больных по конечным точкам исследования в четырех группах медикаментозного лечения.

Группа 1 I - II ФК ХСН 2 II-III ФК ХСН 3 11 - IV ФК ХСН (+НРС) 4 Плацебо

Средний ФК ХСН 1,72 -1,74 2,25-2,31 2,60 - 2,60 2,25

Число больных 30 146 39 12

Тип лечения Р-блокатор или антагонист Са++ диуретик + глнкозцд нлн ингибитор АПФ диуретик + ингибитор АПФ + р-блокатор симптомат мчеекпп

Исследуемый препарат Мето пролол Дилти азем Всс1 о Глнко знды Инг. АГ1Ф Всего Мето пролол Сотал ол Всего Диуретик + плацебо

Смертность, % 0 0 0 2,4 6,5 4,1 23,1 3,9 10,3 16,7

Госпитализация или смерть от ХСН, % 0 9,1 3,3 7,2 0 4,1 15,4 0 5,1 41,7

Выбыло по мед. Причинам,% 0 9,1 3,3 15,5 9,7 13,0 46,2 19,2 28,2 41,7

Следует отметить, что уровень смертности и процент больных, выбывших в течении года из группы симптоматического нерегулярного лечения (плацебо*диуретики), составлял 16,7% и 41,7%, соответственно, и достоверно превосходил те же показатели не только в аналогичной по тяжести второй группе (4,1% и 13,0%), но и у пациентов с более тяжелыми стадиями ХСН (3 группа, 10,3% и 28,2%, соответственно).

Эти данные свидетельствуют о том, что любая активная терапия (сердечными гликозидами или ингибиторами АПФ, бета-блокаторами или антагонистами Са2+) при соответствующей стадии заболевания всегда предпочтительнее, чем только симптоматическое и нерегулярное лечение.

Рис.18.

Частота смертельных неходов + госпитализаций из-за прогрессирования ХСН в различных группах медикаментозной терапии.

Плацебо + Диуретики

1 групп» 1-Й ФКХСН

2 группа Н-Ш ФК ХСН

3 группа 4 группа

Н-1У ФКХСН Н-Ш ФК ХСН

| - в среднем по группе

Особого внимания заслуживает показатель процента больных, госпитализированных и/или погибших из-за усиления ХСН, который отражает

влияние препаратов на прогрессирование декомпенсации. Как видно из рисунка 18, частота смертельных случаев и госпитализаций из-за прогрессирования сердечной недостаточности в среднем по группам при начальной, умеренной и тяжелой декомпенсации (от 3,3% до 5,1%) была достоверно ниже, чем в группе больных, лечившихся только симптоматически и нерегулярно (41,7%). Но, что важно отметить, наибольший эффект (0% случаев прогрессирования) в каждой из групп наблюдался при применении тех препаратов, которые имели преимущество в действии на диастолическое наполнение и ДРЛЖ : в 1 группе это был метопролол, во-второй - ингибиторы АПФ, в третьей - комбинация каптоприла с соталолом.

Полученные данные позволили предположить, что, именно благодаря положительному диастолическому влиянию, длительное применение ингибиторов АПФ, бета-бд'окаторов и их комбинация будут более

эффективны в плане снижения смертности и улучшения выживаемости больных ХСН, чем традиционные схемы лечения, не включающие в себя эти препараты. Подтверждение этому предположению было получено на 3 этапе работы.7. 7. Динамика заболеваемости к смертности больных тяжелыми стадиями ХСН в период 1977-1992 годов (но данным 16-и летнего ретроспективного наблюдения).

Оценка динамики заболеваемости и смертности больных тяжелыми стадиями ХСН была проведена ретроспективно в когорте из 464 пациентов, находившихся на стационарном лечении в Отделе заболеваний миокарда и сердечной недостаточности Института кардиологии им. А.Л.Мясникова в период 1977-1992 годов. Соблюдая принцип «декадное™» анализа, мы разделили всю когорту на две 10-и летние группы : 1-ая - пациенты 1977-1986 года (п=323), 2-ая - пациенты 1987-1992 года (п=141).

Как видно из таблицы 9, обе группы существенно не отличались по основным демографическим показателям, тяжести ХСН, нарушениям гемодинамики и

аритмиям. Однако, во 2-ой группе пациентов (1987-92 гг) достоверно чаще причиной декомпенсации были прогностически неблагоприятные ИБС и ДКМП. Уменьшение роли ревматических пороков сердца и увеличение значимости ИБС и ДКМП среди этиологических причин ХСН отмечается во всех эпидемиологических исследованиях последнего десятилетия, в том числе во Фрамингеймском исследовании 1993 года (Но К. е1 а!., 1993). Увеличение процентной доли ИБС и ДКМП в этиологической структуре ХСН неизбежно должно было привести к увеличению смертности среди больных 1987-92 гг.

Таблица 9.

Характеристика больных, включенных в исследование в период

1977-1986 гг (группа I) и 1987-1992 гг (группа 2).

Характеристика Группа I ( (п=323) Группа 2 (п=141) Достоверность

в среднем по группе ß/i±S)

Возраст (лет) 51,2+13,4 47,7+12,8 0,05

Средний ФКХСН 3,44+0,48 3,45+0,62 н.д.

КДР ЛЖ (см) 7,2+1,3 7,0+1,2 н.д.

КСР ЛЖ (см) 5,8+1,4 5,6+1,3 н.д.

% AS 20,2±7,8 20,6+10,3 н.д.

Длительность декомпенсации (мес) 50,8+63,2 42,3±51,5 н.д.

в процентах (Уо) от численности группы

Муж/жсн 67,5 / 32,5 78,7/21,3 н.д.

ИБС 31,6 42,8 0,02

ДКМП 27,4 38,8 0,001

Ревмат. пороки сердца 41,0 18,4 0,001

II Б стадия ХСН 55,5 58,1 н.д.

III стадия ХСН 44,5 41,9 н.д.

Мерц. аритмия 47,7 52,5 н.д.

Жел. экстрасистолия 69,6 71,6 н.д.

Однако, вопреки ожиданиям, смертность больных во 2-ой группе была достоверно ниже, чем среди пациентов 1977-86 годов (см. табл. 10).

Таблица 10.

Общая смертность больных в группах 1977-86 гг и 1987-92гг.

Годы Группа 1 Группа 2 Р

(1977 -1986 гг) (1987 -1992 гг)

живо/умерло % живо/умерло %

1 год 323/118 36,8 141/47 33,3 0,1

3 года 118/205 63,5 67/74 52,5 0,06

5 лет 86/237 73,4 56/85 60,3 0,05

6 лет 75/248 76,8 54/87 61,7 0,01

9 лет 68/255 78,9 50/91 64,5 0,01

Сопоставление кривых дожития (см. рис. 19) также свидетельствовало о лучшей выживаемости больных, включенных в исследование после 1986 года: максимальное снижение относительного риска смерти [ЯЛ] отмечалось на 6-м году наблюдения и составляло 28,0% (95% доверительный интервал от 14,7% до 42,1%, р = 0,0025).

Рис. 19.

Выживаемость 464 больных ХСН в периоды 1977-86 и

1977-8« гг 323 205 152 US 99 86 75

1987-92 rr 141 94 81 67 62 56 54

Следует отметить, что уровень смертности больных ХСН, полученный в нашем исследовании, соответствовал результатам других эпидемиологических исследований (Но К., 1993, Garg R., 1993, Cowie, 1997, Герасимова В.В., 1991).

Улучшение выживаемости, наблюдаемое в последние годы, отмечалось и в других работах (Stevenson W., 1995).

Анализируя причины, способные повлиять на прогноз больных ХСН, мы установили, что улучшение выживаемости связано только со сменой терапевтических подходов и внедрением в практику лечения новых классов лекарственных препаратов. Как видно из таблицы 11, при практически равном и почти 100%-ном назначении диуретиков и сердечных гликозидов, в последние годы применение ингибиторов АПФ выросло в 12,6 раз, бета-блокаторов - в 7,7 раз, антагонистов Са2+ - в 7,6 раз.

Учитывая то, что на предыдущем этапе работы проводилась проспективная оценка эффективности терапии только у больных с ИБС и ДКМП,

Таблица 11.

Частота назначения основных препаратов у 464 больных ХСН.

Препараты Группа 1 (1977-86 п ) Группа 2 (1987-92 гг) Р

п % п %

Сердечные гликозиды 311 96,3 128 90,8 0,05

Диуретики 311 96,3 137 97,2 н.д.

Ингибиторы АПФ 15 4,6 82 58,2 0,001

Антагонисты Са2+ 9 2,8 30 21.3 0,001

Бета-блокаторы 4 1.2 13 9,2 0,001

ретроспективный анализ влияния сердечных гликозидов, ингибиторов АПФ, бета-блокаторов и антагонистов Са2+ на выживаемости больных ХСН был проведен в отдельной группе пациентов (п=308) только с этой патологией.

Монофакторный анализ выживаемости в подгруппах больных получавших и не получавших сердечные гликозиды, показал, что гликозиды не оказывают никакого влияния на выживаемость больных ХСН: снижение относительного риска смерти было менее 5% и не достоверным (см. рис.20).

4л

Рис. 20.

Кривые дожития больных в группе ИБС+ДКМП в зависимости от применения сердечных гликозидов 100 1

о -

60

s 80

Ь

О

о

CJ,

S «

*

Ж » 0

Снижение риска < 5% р>0,30

без гликозидов

Без глако-., зндоа 24

Глик'о-знды

284

12 16 174

Мес

1

24 36 48 60 7

И 9 8 7 6

130 98 S3 73 6,1

Отсутствие достоверного влияния сердечных гликозидов на общую смертность больных ХСН также было доказано результатами известного исследования DIG, завершенного в 1996 году.

Рис.21.

Кривые дожития больных в группе ИБС+ДКМП в зависимости от применения шинбиторов ЛГ1Ф.

100

инг. ЛПФ 80

6« ¡1« ■анг. ЛПФ ,

Снижение риска = 44,3% р = 0,0001

4 - • ■... ингибиторы АПФ ^¿зиигибиторов АПФ

Mtc

т ■

12 24 36 48 60 72

5» 54 41 и 29 29

Ш »7 и 57 51 44

Больные, получавшие ингибиторы АПФ (в 71,3% случаев это был каптоприл) выживали достоверно и существенно лучше, чем больные без ингибиторов :

о

снижение относительного риска смерти составило 44,3% (см. рис.21). Полученный нами процент снижения [RR] при применении ингибиторов АПФ существенно превосходит результаты исследований V-HeFT II и SOLVD, где снижение этого показателя не превышало 16-17%. Эта разница может объясняется большей эффективностью ингибиторов АПФ у больных с более выраженной дисфункцией сердечной мышцы: в названных исследованиях число пациентов III-IV функционального класса ХСН составляло лишь 30-40%, в то время как в наш анализ были включены только такие больные. Аналогичное мнение высказывают и другие авторы (Konstam М, 1995). В исследовании CONCENSUS I, проведенном только с больными IV ФК ХСН, снижение [RR] при применении ингибитора АПФ эналаприла составляло уже 31%, что существенно ближе к полученной нами цифре (44,3%).

Наиболее эффективным в плане снижения смертности было назначение бета-блокаторов: снижение относительного риска смерти в этой подгруппе составило 56,3% (см.рис.22) Однако, следует учесть, что 57,1% больных, получавших бета-блокаторы,уже находились на терапии ингибиторами АПФ.

Рис.22.

Кривые дожития больных в группе ИБС+ДКМП в зависимости от применения бста-блокаторов

100 т. _

Снижение риска = 56,3% р = 0,039

ТО

во

40 20 о

ftn- ..

локаторы 14

6и бет»- ...

блокаторов 294

без бста-блокаторов

бста-блоквторы

Мес

12 24 36 48 60 72

12 10 8 8 7 6

178 131 99 о2 73 67

m

Наиболее близкие нашим цифры были получены в многоцентровом исследовании с неселективным бста-блокатором карведклолом, в котором снижение [RR] у больных с II-IV ФК ХСН достигало 65% (Packer М., 1996). По мнению М.Packer, очевидная тенденция к улучшению выживаемости, которая отмечается в исследованиях с бета-блокаторами (MDC.CIBIS), амиодароном (GESSICA) и даже с антагонистами Са2+ (PRAISE), во многом обязана сочетанному назначению исследуемого препарата с ингибиторами АПФ. Окончательное решение вопроса о прогностической эффективности бета-блокаторов связывается с завершением двух многоцентровых исследований с буциндололом (BEST) и карведилолом (ANZ).

Наиболее трудной для анализа была группа больных, получавших терапию антагонистами Са2+ (в 79% случаев это был нифедипин).

Рис.23.

Кривые дожития больных в группе ИБС+ДКМП в зависимости от применении антагонистов Са2+.

антаг. Са2+ 31 21 17 14 14 14 13

Sei

антаг. С»2+ 277 18« 145 115 98 S3 71

Как видно из рисунка 23, за весь период наблюдения не отмечалось достоверных различий в выживаемости больных, получавших и не получавших антагонисты Са2+. Однако, детальный анализ показал, что в первый месяц терапии наблюдалась отчетливая тенденция к снижению выживаемости и' повышению риска смерти при назначении этих препаратов.

Результаты других работ подтверждают наши данные, и также свидетельствуют об ухудшении течения декомпенсации и росте смертности больных ХСН в первые дни и недели применения антагонистов Са2+ (Elkayam U.,1990., SPRINT I & И). В последующем, как правило, наблюдается примерно равное течение заболевания в группах активного лечения и плацебо, без достоверных различий или с некоторым прогностическим преимуществом кальциевых антагонистов (DiDi Study,1996; SPRINT II). В нашем исследовании после 36 месяца терапии также наметилась тенденция к улучшению выживаемости (снижение [RR] на 18,8%, р=0,41) в группе пациентов, получавших антагонисты Са2+. Одной из возможных причин такого изменения прогноза в ходе долговременного применения препарата может служить то, значительной части больных в подобных исследованиях проводилась не моно-, а комбинированная терапия антагонистами Ca2+ и ингибиторами АПФ; последние со временем «нивелируют» отрицательное действие первых. Аналогичное мнение высказывают и другие авторы (Francis G., 1991).

Учитывая то, что всем больным проводилось лечение различными группами препаратов, мы выделили 4 основных типа комбинаций препаратов: I тип -традиционная комбинация гликозидов с диуретиками (Г-»Д; п~48), 2 тип -комбинация гликозидов, диуретиков и периферических вазодилататоров, куда входили нитраты и антагонисты Са2+ (ГД+ПВД; п=165); 3 тип - гликозиды, диуретики и ингибиторы АПФ (ГД+ИАПФ; п=30); н, наконец, 4 тип - гликозиды, диуретики, ингибиторы АПФ и бета-блокаторы (ГД+ИАПФ+ББ; п=14). Выделенные типы комбинаций препаратов охватывали 83,4% от численности всех больных с ИБС и ДКМП.

Как видно из рисунка 23, самый плохой прогноз имели больные, получавшие традиционную терапию гликозидами и диуретиками. Одно летняя смертность в этой подгруппе составляла 54%, а средняя продолжительность жизни не превышала 20,5 месяцев. Присоединение периферических вазодилататоров

Рис. 24.

Выживаемость больных ХСН в 4 подгруппах комбинированного медикаментозного лечения.

Под- Тип 1-летняя Ср. длитель-

группа лечения смертность ность жизни

1 Г+Д 54%

2 ГД + НВЛ 47%

3 ГД+ИАПФ 30%

4 ГД+ИАПФ + ББ 19%

20,5 мес 24,1 мк 31,9 мес 36,0 мес

незначительно, но достоверно улучшало выживаемость : 1-летняя смертность снижалась до 47%, а средняя продолжительность жизни возрастала до 24,1 месяцев. Кардинальное улучшение ситуации наблюдалось при присоединении к традиционной терапии ингибиторов АПФ : смертность снижалась до 30%, а длительность жизни возрастала до 31,9 месяцев. И, наконец, наилучшие показатели показали больные, получавшие четверную комбинацию гликозидов, ингибиторов и бета-блокаторов смертность снижалась до 19%, а продолжительность жизни при таком лечении возросла до 36 месяцев.

Таким образом, ретроспективный анализ выживаемости больных сердечной недостаточностью подтвердил данные 1 и 2 этапов нашей работы: наиболее эффективными явились препараты, которые оказывают разгружающее действие на миокард и улучшают структуру диастолического наполнения желудочков: а именно - ингибиторы АПФ, бета-блокаторы и, особенно, их комбинация.

Благодаря появлению и внедрению в практику этих препаратов, средняя по группе 3-х летняя выживаемость больных ХСН улучшилась с 36,5% в середине 80-х годов до 47,5% в середине 90-х. И именно с дальнейшим внедрением этих препаратов и их комбинации в широкую клиническую практику, можно связать будущую перспективу улучшения прогноза этой категории пациентов.

Выводы.

1. Основными показателями ХСН, определяющими характер ее течения и выраженность клинических проявлений, являются: снижение потребления кислорода на нагрузке (V02 шах), нарушение диастолического наполнения ЛЖ (Ve/Va) и повышение уровня норадреналина плазмы. Функциональный класс ХСН, отражающий выраженность декомпенсации, находится в приоритетной связи с величиной V02max (г=0,75), индексом Ve/Va (г=0,63) и концентрацией норадреналина плазмы (г=0,54). Объемы сердца, сердечный выброс и показатели сократимости миокарда (ФВЛЖ) не имеют достоверной связи с ФК ХСН (г=0,!4, г=-0,15 и г=0,25, соответственно) и не определяют тяжести клинических проявлений декомпенсации.

2. Показатель качества жизни (КЖ), полученный с помощью Миннесотского опросника MLHFQ, обладает высокой валидиостью для больных ХСН и наиболее чувствителен при умеренных и тяжелых стадиях декомпенсации. Величина КЖ не определяется полом, возрастом или основным заболеванием (ИБС или ДКМП) и тесно связана только с функциональным классом ХСН. Качество жизни больных с умеренными стадиями декомпенсации не зависит от объемов сердца, ударного

выброса, сократительной способности миокарда и слабо связано только с переносимостью нагрузки.

3. Применение сердечных гликозидов, так же, как и ингибиторов АПФ, в комбинации с диуретиками у больных с умеренной и тяжелой ХСН и синусовым ритмом приводит к примерно равному уменьшению ФК ХСН, размеров сердца, и урежению ЧСС, а также повышению толерантности к нагрузкам и увеличению V02max. Сердечные гликозиды отличает более выраженное увеличение сократимости миокарда, для ингибиторов АПФ характерен умеренный гипотензивный эффект. Действию препаратов свойственно повышение КЖ, несколько более заметное при применении сердечных гликозидов .

4. Несмотря на схожесть основных клинических и гемодинамических эффектов, результаты 12-и месячного применения препаратов свидетельствуют о большей частоте гемодинамических и аритмических осложнений, а также смертельных случаев при использовании сердечных гликозидов, и, наоборот, большей безопасности и прогностической эффективности ингибиторов АПФ. Одним из основных факторов, обеспечивающих преимущество ингибиторов АПФ, является их способность улучшать структуру диастолического наполнения и диастолическин резерв левого желудочка, в то время как позитивное действие гликозидов на эти показатели не выражено и не достоверно.

5. Длительное (12 месяцев) применение бета-блокатора метопролола, также как и антагониста Са2+ дилтиазема у больных с начальными и умеренными стадиями ХСН улучшает функциональный класс ХСН, повышает толерантность и кислородное обеспечение нагрузки, а также улучшает КЖ пациентов. Однако, степень улучшения этих показателей достоверно выше при применении метопролола, что может быть связано с более выраженным положительным влиянием этого препарата на сократительную способность миокарда, сердечный выброс, и, главным образом, на диастолическое наполнение левого желудочка.

6. Применение бета-блокатора метопролола вызывает нормализацию структуры наполнения желудочка и полное восстановление диастолического резерва у 78,9% пациентов. Диастолическое действие кальциевого антагониста дилтиазема зависит от исходной тяжести декомпенсации: при начальных стадиях (I ФК ХСН) наблюдается улучшение структуры наполнения и диастолического резерва ЛЖ, при умеренных стадиях (II ФК ХСН) - ухудшение структуры наполнения желудочка и отсутствие положительных изменений диастолического резерва. Увеличение скорости раннего наполнения желудочка (Уе) при применении дилггиазема не может однозначно свидетельствовать об улучшении диастолической функции левого желудочка в целом.

7. Применение комбинации ингибитора АПФ кагттоприла с бета-блокаторами сотаполом или метопрололом у больных с тяжелой сердечной недостаточностью приводит к улучшению функционального класса ХСН, повышению переносимости к нагрузкам, уменьшению объемов сердца и увеличению сократимости миокарда. Обе комбинации оказывают положительное влияние на течение заболевания и КЖ, однако профилактическая эффективность терапии несколько выше при использовании соталола, что может быть связано с преимуществом его диастоличсского действия.

8. Ежегодная смертность и число осложнений у больных ХСН зависит от исходной тяжести декомпенсации и характера проводимого лечения, составляя 0% и 3,3% при начальных стадиях заболевания (1-Н ФКХСН) и достигая 10,3% и 28,2% в его конце (Ш-1УФК ХСН). Регулярная и активная терапия с использованием диуретиков, сердечных гликозидов, ингибиторов АПФ и бета-блокагоров, замедляет прогрессирование декомпенсации и улучшает выживаемость пациентов. Смертность и частота осложнений при пассивном симптоматическом лечении диуретиками и плацебо достоверно превышает аналогичные показатели в группах активного лечения.

9. Одним из главных факторов, определяющих эффективность препаратов в предупреждении прогрессирования ХСН, является их способность улучшать диастолическое наполнение и диастолический резерв ЛЖ. Бета-блокаторы (при начальных стадиях), ингибиторы АПФ (при умеренных стадиях) и их комбинация (при умеренных и тяжелых стадиях) превосходят антагонисты кальция и сердечные гликозиды по воздействию на этот показатель, что определяет большую клиническую и профилактическую эффективность этих типов терапии при соответствующих стадиях заболевания.

10. Анализ смертности больных ПБ-Ш стадии ХСН, проводимый с 1977 года, свидетельствует о достоверном улучшении выживаемости в группе пациентов, включенных в исследование в последнее десятилетие (с 1987 года). Снижение относительного риска смерти [ЯК] в целом по группе больных 1987-92 гг составляет 28,0%, а в подгруппе ХСН миокардиальной этиологии (ИБС и ДКМП) - 34,2%. Улучшение выживаемости в последнее десятилетие не было обусловлено демографическими или клиническими причинами и связано с увеличением в терапии доли тех препаратов, которые улучшают диастолическое наполнение ЛЖ: ингибиторов АПФ и бета-блокаторов.

11 .Монофакторный анализ кривых дожития подтверждает, что лучшая выживаемость наблюдается у тех пациентов, в лечении которых используются ингибиторы АПФ или бета-блокаторы. Сердечные гликозиды существенно не влияют на выживаемость больных ХСН. Длительная терапия антагонистами кальция также достоверно не влияет на выживаемость, однако в первый месяц лечения наблюдается отчетливая тенденция (р=0,08) к увеличению смертности при их применении.

12. Оценка комбинированной терапии больных ПБ-Ш стадии ХСН также показывает преимущество тех схем лечения, где используются ингибиторы АПФ, бета-блокаторы и, особенно, комбинация этих препаратов. Однолетняя смертность при традиционном лечении гликозидами и диуретиками (Г+Д)

составляет 54%, при присоединении к ним периферических вазодилататоров она снижается до 47%, при комбинации Г+Д с ингибиторами АПФ - до 30%, а при сочетании Г+Д с ингибиторами АПФ и бета-блокагорами - уменьшается до 19%.

Практические рекомендации.

1. Комплексная гемодинамическая характеристика больных ХСН должна включать в себя не только определение размеров сердца и его сократительной способности, но и оценку диастолического наполнения ЛЖ. Оптимальным методом изучения диастолического наполнения ЛЖ является допплерэхокардиография трансмитрального диастолического потока с определением величины Ve/Va.

2. Качественная оценка изменений диастолической функция ЛЖ может проводиться по динамике индекса Ve/Va с учетом изменений ФК ХСН: у больных I ФК ХСН и Ve/Va <1,0, рост индекса может свидетельствовать об улучшении (при снижении ФК ХСН) или об ухудшении (при повышении ФК ХСН) диастолического наполнения ЛЖ; у больных II ФК ХСН и 2>Ve/Va>l рост индекса свидетельствует об ухудшении наполнения, а снижение индекса -об улучшении диастолической функции; при ХСН I1I-IV ФК и Ve/Va>2 снижение индекса свидетельствует об улучшении наполнения ЛЖ.

3. Важнейшим независимым методом оценки состояния больных ХСН и эффективности проводимого лечения является определение уровня качества жизни. Миннесотский опросник MLHFQ (см. приложение I) показал высокую валидность и чувствительность в определении КЖ, особенно у пациентов с умеренными и тяжелыми стадиями ХСН, вне зависимости от этиологии декомпенсации, пола,возраста больных и исходного состояния гемодинамики.

4. Применение Меггопролола у больных с дисфункцией сердечной мышцы (КДР>6,0см) можно рекомендовать, начиная с ранних, доклинических стадий ХСН. Лечение должно проводиться с минимальной дозы (12,5мг) с её последующим постепенным титрованием под контролем ЧСС (не ниже 60 уд. в

I мин) и АД (не ниже 90/60 мм рт.ст.) во избежание побочных эффектов и снижения сердечного выброса.

5. Антагонист Са2+ Дилтиазем не является оптимальным средством лечения больных ХСН и его назначение возможно только при наличии противопоказаний к использованию бета-блокаторов и только у больных с I ФК при минимальных признаках дисфункции миокарда. В ситуациях, когда применение антагонистов Са2+ неизбежно, целесообразна их комбинация с ингибиторами АПФ.

6. Назначение сердечных гликозидов у больных ХСН и синусовым ритмом целесообразно при наличии сниженной сократимости миокарда и клинически выраженных явлениях декомпенсации (11-1У ФК ХСН) с обязательным контролем эктопической активности миокарда. Не рекомендуется использование дозы дигоксина выше 0,25 мг в сутки во избежании проаритмического эффекта препарата. Терапия гликозидами желательна в комплексе с ингибиторами АПФ и (при возможности) бста-блокаторами.

7. Применение ингибиторов АПФ целесообразно при всех стадиях декомпенсации. Назначение препаратов должно проводиться начиная с мини мальных доз (6,25-12,5 мг для каптоприла и 5мг - для эналапрнпа) с последующим их титрованием до достижения оптимального уровня (37,5-50 мг для каптоприла и 10-20 мг - для эналаприла) под контролем АД. При начальных признаках декомпенсации допустима монотерапия, при П-1\/ ФК ХСН желательна их комбинация с гликозидами и (при возможности) бета-блокаторами, лучшим из которых является соталол.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Особенности регионарной гемодинамики у больных с недостаточностью кровообращения // В кн: Вопросы кардиологии. Том II. Тезисы докладов I съезда кардиологов Казахстана. Алма-Ата, 1991., с.47 (А.А.Ачилов, Л.Н.Сазонова, А.Н.Рогоза, Ю.Н.Беленков, О.Ю.Атьков)

2. Оценка толерантности к физической нагрузке при хронической недостаточности кровообращения // Там же. - с.48 (В.Г.Флоря, А.А.Ачилов., В.Е.Синицын., Ю.Н.Беленков).

3. Оценка тяжести недостаточности кровообращения тестом с респираторным газовым анализом // Там же. - с.63 (В.Г.Флоря, В.Е.Синицын).

4. Comparative efficacy of captopril, prazozin and combination isosorbide dinitrate+hydralazine in patients with congestive heart failure. Results of one-year randomized trial // In book: Second International symposium on ACE inhibition. Abstracts. London, 1991, p.34. (V.Yu.Mareev, V.G.Naumov, V.V.Gerasimova).

5. Hight activity of renin-angiotensin-aldosterone system as predictor of unfavorable course of congestive heart failure. Role of captopril treatment. // ibid. - p.37 (V.G.Naumov, A.A.Skvortsov, V.Yu.Mareev).

6. Comparison of different vasodilatatirs in severe CHF. Results of one year randomized study. // Cardiovasc.Dnigs &Ther., 1991, v.5 (suppl3), NP211 (V.Yu.Mareev, V.V.Gerasimova, V.Naumov)

7. Ten years retrospective observation of 844 patients with severe congestive heart failure. Prognostic factors. // In book: The !0'h Asian-Pacific Congress of Cardiology. Abstract. Seoul, 1991, p,161,N P02-I9 (V.Marcjcv, V.Ucrasimova.,D.Barsov, Yu.Bclenkov).

8. Использование функциональных классов в оценке состояния больных с тяжелой сердечной недостаточностью. // Кардиология, 1992, N2, с.48-53. (В.В.Герасимова,В.Ю.Марсев, Д.А.Барсов, Ю.Н.Беленков).

9. Anaerobic threshold and peak oxygen uptake during treatment of congestive heart failure. // J Ambulatiry Monitoring, 1992. Abstracts of the 5th International Congress on ambulatory monitoring, p.27 (V.Mareyev, V.Florya, N.Aydargalieva, A.Achilov).

10. Use of stress tests for quantification of therapy in patients with congestive heart failure // Ibid. - p.29 (V.Mareyev, V.Florya, N.Aydargalieva, Yu.Belenkov).

11. Monitoring of CHF therapy with the help of spiroergometry and venous occlusive plethysmography. // Ibid. - p.33 (V.Mareyev, V.Florya, N.Aydargalieva, A.Rogoza).

12. Анаэробный порог у пациентов с хронической недостаточностью кровообращения // Кардиология, 1992, N5, с.75-79 (В.Ю.Мареев, В.Г.Флоря, Н.Айдаргалиева, Ю.Н.Беленков)

13. Possible mechanisms of positive beya-blocker effects in the treatment of dilated cardiomyopathy // XV Congress of the European Society of cardiology. Eur Heart Joum. V14 Aug 1993., p.94 (Yu.Lopatin, Gh. Pervez, V.Mareyev, Yu.Belenkov).

14. Comparative analysis of diltiazem and metoprolol in pts with mild CHF // Abstract book of XI Biennial International conference of cardiology 1993, 8-11 Dec, Rawalpindi, Pakistan, p. 107 (Yu.Lopatin, V.Mareyev, Gh.Pervez, O.Atkov).

15. The influence of Captopril and digoxin on diastolic function in patients with congestive heart failure И In book: 3d International symposium on ACE inhibition. Abstracts. Amsterdam, 1993, P.21 (V.Mareyev, T.Djakhangirov,Yu.Belenkov).

16. The influence of traditional therapy on prognosis in congestive heart failure. // J Heart Failure, 1993, v.l, Abstracts suppl of the 2Ы International symposium on Heart Failure mechanisms and management, PI82 (V.Gerasimova, V.Mareyev, Yu.Belenkov).

17. Left ventricular filling in congestive heart failure: relations with CHF functional class. // Ibid. - P735 (Yu Belenkov, V.Mareyev)

18. Modulation of baroreceptor reflex in congestive heart failure by metoprolol // Ibid. -P1058 (Gh.Pervez, Yu.Lopalin,Yu.Belenkov, V.Mareyev).

19. Beneficia! effects of long-term low dose chronic beta-blockade with metaproll in mild о moderate congestive heart failure. // Ibid. - P981 (Yu.Belenkov, V.Mareyev, Gh.Pervez, Yu.Lopatin)

20. Secondary prevention of mild congestive heart failure with beta-blocker metoprolol. Effects on neurohumoral system. // Abstract book of 3d Intern. Congress on Preventive Cardiology, Oslo, 1993, p. 140. (Gh.Pervez, Yu.Lopatin, Yu.Belenkov, V.Mareyev).

21. Controversy over long-term use of calcium channel blocker diltiazem in dilated cardiomyopathy. // Abstract book of European meeting on Calcium Antagonists, Amsterdam, 1993, p.69 (Gh.Pervez, Yu.Lopatin, Yu.Belenkov, V.Mareyev).

22. Состояние регионарной гемодинамики и реологические свойства крови у больных недостаточностью кровообращения при длительном лечении капотеном // В кн.: I Конгресс кардиологов Центральной Азии. Тезисы докладов, Бишкек, 1993, с.292, N569 (В.Ю.Мареев, А.А.Ачилов, А.Н.Рогоза).

23. Состояние гемореологии и регионарной гемодинамики у больных с недостаточностью кровообращения // Там же - N569 (Н.В.Агеева, А.А.Ачилов, А.Н.Рогоза, В.Ю.Мареев).

24. Calcium Channel blockers in dilated cardiomyopathy. Question still to be decided. // Abstract book of International symposium on cardiomyopathy patients. Warsaw, 1993, p.15 (Gh.Pervez, Yu.Lopatin, Yu.Belenkov, V.Mareyev).

25. Сравнительное исследование применения ингибитора ангиотензин превращающего фермента и сердечных гликозидов в лечении сердечной недостаточности. // Кардиология, 1993, N 12, с. 23-31 (В.Ю.Мареев, Ю.М.Лопатин, Первез Гхани, Ю.Н.Беленков).

26. Differences in short and long term eflccts of metoprolol in dilated cardiomyopathy. И Abstract book of III IFECC, Monte-Carlo, 1994, p.97 (Gh.Pervez, Yu.Lopatin, Yu.Belenkov, V.Mareyev).

27. Extracardiac effects of digoxin in double-blind long-tcnn comparative study with captopril in post-myocardial infarction patients with sinus rhythm. // Abstract book: Joint meeting of European Society of Cardiology Heart Failure: Therapeutic Targets., Glasgow, 1994, P.75 (Yu.Lopatin, Yu.Belenkov, V.Mareyev, V.Masenko).

28. Отрицательные инотропные средства как возможный путь лечения сердечной недостаточности. Сравнительная эффективность метопролола и дилтиазема. // Кардиология, 1994, N6, с. 99-105 (Первез Гхани, В.Ю.Мареев, Ю.М.Лопатин)

29. Возможности ультразвуковой допплеровской эхокардиографии в оценке нарушений диастолической функции у больных сердечной недостаточностью. II Кардиология , 1994, N 12, с. 12-17 (Т.Джахангиров, В.Ю.Мареев, Первез Гхани)

30. Advantages of captopril over digoxin therapy on systolic and diastolic reserve in CHF patients // Abstract book of 4й1 International symposium on ACE inhibition, Bejinng, China, 1995, P 002 (V.Marejev, Yu.Belenkov).

31. Influence of ACE-inhibitor enalapril on diastolic filling in hypertrophic cardiomyopathy II Ibid. - P 021 (N.Habarova, Yu.Belenkov).

32. Diastolic reserve in CHF and its changes after administration of digoxin and captopril. II J Heart Failure, 1995, v.2. Abstract suppl. Of 3rd International Congress on Heart Failure-mechamisms and management, Geneve, Switzerland (V.Mareev, Yu.Belenkov)

33. Is it necessery to combine beta-blockers with digitalis in the treatment of CHF with sinus rhythm?// Ibid, -p.45 (Gh.Pervez, V.Mareyev, Yu.Belenkov)

34. Extracardiac effects of digoxin and captopril in double-blind long-term comparative study with captopril in post-myocardial infarction patients with sinus rhythm. // Ibid. -p.46 (Gh.Pervez, V.Mareyev, Yu.Belenkov, Yu.Lopatin).

35. Long-term combined therapy with captopril and d,l-sota!ol in patients with severe heart failure increases exercise tolerance with less cardiac performance. // Eur Heart J., 1995, v. 16. Abstract suppl. Of XVII th Congress of the European Society of Cardiology. P.406, N2277 (J.Brachmann., M.Schweizer, D.Sangonova, V.Mareyev).

36. Роль различных клинических, гемодинамических и нейрогуморальных факторов в определении тяжести ХСН. // Кардиология, 1995, N 11, с. 4-12 (В.Ю.Мареев, Ю.Н.Беленков).

37. Comparative long-term effects of d,l,-sotaloI, metoprolol and amiodaron in the treatment of patients with severe heart failure and life treatening ventricular arrhythmias // in: Prog, of 6th International Congress on Cardiovascular Pharmacotherapy, Sydney, 1996, p.A15. (D.Sangonova, V.Mareev, Yu.Belenkov).

38. Comparative short-term effects of Captopril and d,l,-sotalol in the treatment of patients with severe heart failure. // in Prog, of VI World Congress of cardiac Rehabilitation, Buenos-Aires, Argentina, 1996 (D.Sangooova, V.Mareyev, Yu.Belenkov).

39. Сравнительное исследование длительного применения соталола, метопролола и амиодарона у больных с тяжелой сердечной недостаточностью // Кардиология, 1996, N12, с.23-29 (Ю.Н.Беленков, В.Ю.Мареев, Д.Ф.Сангонова).

40. Динамика диастолического наполнения и диастолического резерва левого желудочка у больных с ХСН при применении различных типов медикаментозного лечения: сравнительное допплер-эхокардиографическое исследование. // Кардиология, N 9, 1996, с.38-50 (В.Ю.Мареев, Ю.Н.Беленков).

41. Гемодинамическая оценка эффективности лечения сердечной недостаточности // в кн.: Ill Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. Москва, 16-20 апреля 1996. С. 61 (Беленков Ю Н ).

42. Динамика качества жизни при оценке эффективности дигоксина и эналаприла в лечении больных хронической сердечной недостаточностью: результаты двойного-слспого рандомизированного лечения // Там же - с.61 (В.Ю.Мареев, Ю.Н.Беленков).

43. Изменение прогноза больных с сердечной недостаточностью (данные 20-летнего наблюдения) II в кн.: IV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. Москва, 8-12 апреля 1997. с. 27 (Марсев В.Ю., Беленков Ю.Н.).

Приложение 1

Миннесотскнй опросник качества жнчнн у больных ХСН (MLHFQ)

Мешала ли Вам сердечная недостаточность жнть так, как хотелось бы в течении последнего месяца из-за :

1 отеков голеней, стоп? 0,1,2,3,4,5

2 необходимости отдыхать днем 0,1,2,3,4,5

3 трудности подъема по лестнице? 0,1,2,3,4,5

4 трудности работать по дому ? 0,1,2,3,4,5

5 трудности с поездками вне дома 0,1,2,3,4,5

6 нарушений ночного сна? 0,1,2,3,4,5

7 трудности общения с друзьям? 0,1,2,3,4,5

8 снижения заработка? 0,1,2,3,4,5

9 невозможность спортом, хобби 0,1.2,3,4,5

10 сексуальных нарушений? 0,1,2,3,4,5

11 ограничений в диете? 0,1,2,3,4,5

12 чувства нехватки воздуха? 0,1,2,3,4,5

13 необходимости лежать в б-це? 0,1,2,3,4,5

14 чувства слабости, вялости? 0,1,2,3,4,5

15 необходимости платить? 0,1,2,3,4,5

16 побочного действия лекарств? 0,1,2,3,4,5

17 чувства обузы для родных? 0,1,2,3,4,5

18 чувства потери контроля? 0,1,2,3,4,5

19 чувства беспокойства? 0,1,2,3,4,5

20 ухудшения внимания, памяти? 0,1,2,3,4,5

21 чувства депрессии? 0,1,2,3,4,5

Варианты ответов : 0 - нет ; 1- очень мало; ... 5 - очень много

(Лучшее КЖ - 0 баллов; Худшее КЖ • 105 баллов)