Динамический контроль за состоянием плода с использованием неинвазивных методов пренатальной диагностики

Турсунова, Дильбар Темурджановна

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Динамический контроль за состоянием плода с использованием неинвазивных методов пренатальной диагностики

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Турсунова, Дильбар Темурджановна Москва 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Динамический контроль за состоянием плода с использованием неинвазивных методов пренатальной диагностики

На правах рукописи

щ-

Турсунова Дильбар Темурджановна

ДИНАМИЧЕСКИЙ КОНТРОЛЬ ЗА СОСТОЯНИЕМ ПЛОДА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ НЕИНВАЗИВНЫХ МЕТОДОВ II РЕ НАТАЛЬИ ОЙ ДИАГНОСТИКИ

14.01.01 - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 2 МАЙ 2011

Москва-2011

4845181

Работа выполнена в лаборатории клинической генетики Федерального государственного учреждения «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения и социального развития России

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор Владимир Анатольевич Бахарев

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Мурашко Людмила Евгеньевна

доктор медицинских наук,

профессор Акуленко Лариса Вениаминовна

Ведущая организация: Российский государственный медицинский университет.

Защита диссертации состоится <с422?» 2011г. в ХУчасов на заседании диссертационного совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.125.01 при ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России по адресу 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ "Научный центр

акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова"

Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан » 2011 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук

Калинина

Елена Анатольевна

ХАРАКТАРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Проблема рождения детей с наследственной и врожденной патологией продолжает оставаться актуальной. По данным ВОЗ и сведениям Национального американского центра по врожденным дефектам развития число детей с врожденной патологией не имеет тенденции к снижению. По данным литературы в год рождается до 20 млн. детей с врожденными аномалиями [James D.K., 1996., Барашнев Ю.И., 2004, Смирнова А.Ю., 2007, Стародубов В.И., 2007,]. В Российской Федерации ежегодно на 1000 новорожденных приходится 40 - 50 детей с врожденными и наследственными заболеваниями [Новиков П.В., 2004].

В последние годы обследование беременных женщин с помощью неинвазивных методов способствовало улучшению выявляемое™ врожденной патологии плода [Баранов B.C., 2007, Некрасова Е.С., 2007]. Скрининговое обследование в I и II триместрах беременности включает определение сывороточных и ультразвуковых маркеров анеуплоидий с последующим компьютерным анализом и расчетом индивидуального генетического риска.

В настоящее время существуют различные варианты интерпретации результатов скринирующих программ в I и II триместрах беременности [Been P.A., 2005, Malone F.D., 2005]. Вместе с тем, эти методы имеют ряд негативных сторон: трактовка результатов скрининга осуществляется в поздние сроки беременности (в конце II триместра), существует возможность получения ложноположительных и ложноотрицательных результатов, возникают затруднения в выявлении некоторых наследственно обусловленных заболеваний, а также в интерпретации полученных данных в случае многоплодной беременности, осложненном течении беременности и при применении лекарственной терапии [Liao A.W., 2001, Miller F., 2003, Wojdemann K.R., 2006, Екимова E.B., 2007, Linskens I., 2008]. Все это, в конечном итоге, не дает возможности окончательно определить

преимущества скрининга в зависимости от срока беременности. В связи с вышеизложенным возникает необходимость изучения роли используемых технологий в оценке риска рождения аномального потомства.

Цель исследования: Разработать диагностическую и прогностическую программу обследования беременных на основании сравнительного анализа результатов скрининга в I и II триместрах беременности.

Задачи исследования

1. Сравнить точность скрининговых программ хромосомных аномалий в I и II триместрах беременности на основе ретроспективного анализа.

2. Сравнить точность скрининговых программ хромосомных аномалий в I и II триместрах беременности на основе проспективного анализа.

3. Оценить возможность влияния гормональных препаратов на показатели скрининга беременных.

4. Оценить значимость скрининговых программ при многоплодной беременности.

Научная новизна

Впервые разработана комплексная программа профилактики хромосомных анеуплоидий современными неинвазивными методами исследования при динамическом контроле женщин с одноплодной беременностью. Неинвазивные методы являются лишь прогностически значимыми, так как позволяют выделить группу беременных женщин высокого риска по рождению аномального ребенка и, таким образом, расширить показания к инвазивной диагностике. Диагностическое значение имеют только инвазивные методы.

При сравнительном анализе каждого из неинвазивных методов: эхографический, биохимический, компьютерный, было статистически доказано, что основное значение в формировании группы высокого риска по рождению ребенка с хромосомной патологией и пороками развития невральной трубки имеют ультразвуковые маркеры.

Расчеты таких параметров как чувствительность, специфичность,

прогностически положительный результат выявили преимущество выполнения скринирующих программ в I триместре беременности.

На показания к проведению инвазивной пренатальной диагностики гормональная терапия при угрозе прерывания беременности не оказывает влияния, так как установлено отсутствие взаимосвязи между анамнестическими данными, терапией при отягощенном течении беременности, показателями сывороточных маркеров и степенью риска рождения ребенка с хромосомной патологией.

При многоплодной беременности впервые установлено, что проведение биохимического скрининга нецелесообразно вследствие выявленной отрицательной корреляции между показателями сывороточных маркеров, высоким риском хромосомных нарушений по данным компьютерной программы и результатами цитогенетических исследований.

Практическая значимость

На основании проведенной работы сформулированы некоторые положения алгоритма обследования беременных женщин с использованием скринирующих программ.

Выявление высокого риска рождения ребенка с хромосомной патологией в I триместре беременности вне зависимости от возраста женщины является показанием к срочному цитогенетическому обследованию эмбриона. При диагностике патологии - прерывание беременности, при нормальном кариотипе - обследование с помощью неинвазивных методов в дальнейшем нецелесообразно. Неинвазивный скрининг во II триместре беременности следует выполнять при отсутствии его в ранние сроки.

Применение гормональной терапии при отягощенном течении беременности не отражается на показаниях к проведению инвазивных методов пренатальной диагностики.

При многоплодной беременности проведение биохимического скрининга нецелесообразно. В таких ситуациях следует ориентироваться только на наличие эхографических маркеров возможной хромосомной

патологии плода и возраст женщины старше 35 лет.

Положения, выносимые на защиту

1. Неинвазивный скрининг предпочтительно проводить в I триместре беременности для выявления хромосомной патологии плода.

2. Применение гестагенов при осложненном течении беременности не влияет на показания к проведению инвазивной пренатальной диагностики.

3. Использование биохимического скрининга при многоплодной беременности нецелесообразно. Наиболее информативным для этой группы женщин является ультразвуковое и цитогенетическое исследование эмбрионов/ плодов.

Апробация работы

Материалы и результаты диссертации доложены и обсуждены на III Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2009), Всероссийской конференции с международным участием, посвященной десятилетию кафедры акушерства и гинекологии медицинского факультета Белгородского государственного университета (Белгород, 2010), на VI съезде Российского общества медицинских генетиков (Ростов на Дону, 2010).

Обсуждение диссертации состоялось на межклинической конференции ФГУ НЦАГ и П им. академика В.И. Кулакова (1 марта 2011) и на заседании апробационной комиссии ФГУ НЦАГ и П им. академика В.И. Кулакова (14 марта 2011г).

Внедрение результатов работы в практику

Результаты проведенных исследований внедрены в практику работы ФГУ «НЦАГ и П им. академика В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России.

По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ, в т.ч. 4 статьи в рецензируемых ВАК научных журналах.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 142 страницах компьютерного текста и

состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, 2-х глав собственных результатов, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка используемой литературы.

Диссертация иллюстрирована 8 рисунками, 36 таблицами. Библиография включает 165 источников, из них 63 на русском и 102 на английском языке.

Статистическая обработка данных выполнена на индивидуальном компьютере с помощью электронных таблиц «Microsoft Excel» и пакета прикладных программ «Statistica for Windows» v. 7.0, StatSoft Inc. (США).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Для оценки результатов неинвазивного скрининга в I и II триместрах беременности всего было проанализировано или обследовано 970 беременных, обратившихся или направленных в ФГУ «НЦАГ и П им. В.И Кулакова» Минздравсоцразвития России на медико-генетическое консультирование в период с 2000 по 2010 гг.

Ретроспективно, по данным полученным из амбулаторных карт, были проанализированы результаты обследования 630 беременных женщин, в том числе 325 в I триместре и 305 во II триместре.

Ретроспективный анализ проведен для определения диагностической значимости неинвазивного скрининга в зависимости от срока беременности.

Проспективно, в динамике были обследованы 309 женщин. По результатам исследования в 9 наблюдениях в I триместре установлена хромосомная патология у плода и дальнейшее обследование во II триместре было проведено у 300 женщин.

У всех беременных были известны исходы родов.

Из группы проспективного обследования выделено 65 женщин, принимавших во время беременности гестагенные препараты. В качестве группы сравнения были случайно отобраны 65 женщин не принимавшие эти

гормоны.

Для оценки результатов неинвазивного скрининга при многоплодной беременности была исследована 31 женщина с многоплодием: 22 в I триместре и 9 - во II триместре. В качестве группы сравнения обследованы в I триместре случайно отобранные 22 женщины с одноплодной беременностью.

В I триместре всем женщинам было проведено: ультразвуковое исследование (УЗИ) эмбриона с измерением копчико-теменного размера (КТР) и толщины воротникового пространства (ТВП), определение в крови уровня сывороточных маркеров (СМ) - свободной р-субъединицы хорионического гонадотропина человека (|3-ХГЧ) и ассоциированного с беременностью плазменного протеина-А (РАРР-А); компьютерный анализ для оценки риска хромосомной патологии. В компьютерную программу Life Cycle 2.2 вводили анамнестические данные, эхографические и биохимические параметры. По результатам компьютерного анализа определяли вероятность наличия у плода только синдрома Дауна (СД) и синдрома Эдвардса (СЭ). Степень риска хромосомной патологии оценивали как высокую при соотношении 1:250 и ниже.

Во II триместре беременности обследование проходило по схеме аналогичной I триместру беременности: УЗИ плода, определение уровня сывороточных маркеров: хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), а-фетопротеина (АФП), неконъюгированного эстриола (НЭ), компьютерный анализ с помощью программы PRISCA. Во II триместре эта программа позволяла дополнительно оценить риск порока развития нервной трубки.

Обе программы сертифицированы. Все расчеты проводили на основании результатов компьютерной программы.

При высоком риске врожденной патологии производилась инвазивная пренатальная диагностика. Всего было произведено 589 процедур, из них в ретроспективной группе женщин с одноплодной беременностью - 472, при проспективном исследовании в 53 наблюдениях. При многоплодной

беременности инвазивная пренатальная диагностика была произведена у 31 женщины (64 эмбриона/плода).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

С целью выявления хромосомной патологии плода ретроспективно проанализировано 630 амбулаторных карт пациенток с одноплодной беременностью. В I триместре беременности - 325, во II триместре - 305.

Результаты обследования женщин в I триместре беременности в ретроспективной группе

На основании результатов неинвазивной пренатальной диагностики все

женщины были разделены на две группы: с низким и высоким риском рождения ребенка с хромосомной патологией. По данным компьютерной программы, группу низкого риска составили 199 (61,2%), и группу высокого риска - 126 (38,8%) беременных (табл. 1).

Таблица 1

Результаты обследования женщин в I и II триместрах беременности в ретроспективной группе

Параметр Число наблюдений

I триместр (п = 325) II триместр (п = 305)

Группа риска (по результатам компьютерной программы) Низкий риск (менее 1:250) п = 199 (61,2%) Высокий риск (более 1:250) п = 126 (38,8%) Низкий риск (менее 1:250) п = 70 (23%) Высокий риск (более 1:250) n = 235 (77%)

Женщины старше 35 лет 0 87 (69,0%) 0 185 (78,7%)

Изменение фенотипа эмбриона/плода по данным УЗИ 0 44 (34,9%) 0 17 (7,2%)

Отклонения показателей СМ 92 (46,2%) 68 (53,9%) 45 (64,2%) 152 (64,6%)

Результаты цитогенетическо го анализа 47, ХХУ (1 наблюдение), 92, ХХХХ (1 наблюдение), 69, ХХУ (1 наблюдение) 47, XX (ХУ), +21 (4 наблюдения) 47, XX,+9 (1 наблюдение) 45, ХУ, der (13; 14) (qlO; qlO) mat (1 наблюдение), 45, XX, der (14; 21) (qlO; qlO) mat (1 наблюдение), 45, X, t (У; 22) (pll; q 10) (1 наблюдение), 47, XX (ХУ),+21 (9 наблюдений) 47, XX (ХУ),+18 (3 наблюдения) 47, XX, +22 (1 наблюдение)

В группе низкого риска по данным УЗИ во всех наблюдениях ТВП эмбриона была менее 2 мм. Повышение или понижение уровней Р-ХГ и РАРР-А установлены у 92 (46,2%) женщин. Однако по результатам компьютерного анализа риск рождения ребенка с СД или СЭ был выше соотношения 1:250. Хромосомные аномалии в этой группе были диагностированы в 3-х (1,5%) наблюдениях в абортном материале: тетраплоидия (92, ХХХХ), синдром Клайнфельтера (47, ХХУ) и триплоидия (69, ХХУ). Во всех наблюдениях женщины были моложе 35 лет, риск хромосомной патологии составил: 1:1200, 1:15000, 1:297 соответственно. Низкий риск обусловлен тем, что расчет для указанной патологии не включен в компьютерную программу.

В группе из 126 женщин с высоким риском рождения ребенка с хромосомной патологией 87 (69,0%) были в возрасте старше 35 лет (табл. 1). При УЗИ у 24 женщин было обнаружено увеличение размеров ТВП эмбриона от 3 до 8 мм, гипоплазия носовой кости - у 18 и изменение размеров желточного мешка - у 2-х, что составило 44 (34,9%) наблюдения. У 68 (53,9%) женщин отмечены изменения показателей сывороточных маркеров. Риск рождения ребенка с хромосомной патологией у женщин этой группы (по данным компьютерного анализа) находился в пределах от 1:5 до 1:250. Наибольшее значение в формировании группы высокого риска имели данные УЗИ. Во всех наблюдениях, где у эмбриона определяли СД было отмечено увеличение ТВП соответствующее 3,5 - 4 мм, тогда как показатели биохимического скрининга крови матери оставались в пределах нормы. При цитогенетическом обследовании у 4 эмбрионов и одного плода (4%) была выявлена хромосомная патология: трисомия хромосомы 21 (СД) в 4 наблюдениях и трисомия хромосомы 9 - в 1.

Результаты обследования женщин во II триместре беременности в ретроспективной группе

По аналогии с I триместром пациентки были разделены на 2 группы

(табл. 1). Первую группу составили 70 (23%) беременных с низким риском. У

этих женщин были отмечены только отклонения от нормативных

показателей сывороточных маркеров в 45 (64,3%) наблюдениях. Риск рождения ребенка с хромосомной патологией или пороками развития центральной нервной системы был низким, плод имел нормальный фенотип и кариотип. В 3-х наблюдениях диагностированы сбалансированные транслокации: 45, ХУ, der (13; 14) (qlO; qlO) mat, 45, XX, der (14; 21) (qlO; qlO) mat, 45, X, t (У; 22) (pi 1; q 10), на которые расчет риска в программу не включен.

Вторую группу составили 235 (77%) беременных женщин. У 185 (78,7%) беременных возраст варьировал от 35 до 45 лет. Из 235 беременных особенности фенотипа плода были выявлены у 17 (7,2%) женщин, из них у 13 в возрасте до 35 лет и у 4 беременных старше 35 лет. Характер фенотипических изменений у плодов был весьма разнообразен: вентрикуломегалия, кисты сосудистого сплетения головного мозга, пиелоэктазия, двухстороннее расширение чашечно-лоханочного комплекса, одна артерия пуповины, также как и характер пороков развития -гастрошизис, омфалоцеле, атрезия 12 - перстной кишки, порок сердца. При сопоставлении результатов УЗИ и цитогенетического анализа установлено, что из 17 плодов с особенностями фенотипа 6 имели хромосомные нарушения.

При биохимическом скрининге из 235 женщин группы риска отклонения от нормативных показателей сывороточных маркеров обнаружены в 152 (64,6%) наблюдениях. Среди этих женщин у 11 была выявлена хромосомная патология.

По результатам цитогенетического анализа хромосомная патология плода выявлена в 13 (5,5%) наблюдениях. Полученные данные согласуются с мнением B.C. Баранова, Т.В. Кузнецовой (2001), Е.В. Юдиной (2001), согласно которому хорошим показателем вьивления хромосомных аномалий (ХА) считается уровень, превышающий 5%.

У всех 13 беременных с аномальным кариотипом плода: СД - 9

наблюдений, СЭ - 3 наблюдения, трисомия 22 хромосомы - 1 наблюдение,

отмечены изменения фенотипа плода (6 наблюдений), или отклонения уровней биохимических маркеров от нормы (11 наблюдений).

Таким образом, наибольшее значение в формировании группы высокого риска по результатам неинвазивного скрининга в I триместре беременности имели данные УЗИ, где у эмбрионов с СД было отмечено увеличение ТВП, в отличие от II триместра, где превалировали отклонения биохимических маркеров. Статистическая обработка результатов ретроспективного обследования с использованием метода %2 не позволила установить оптимальные сроки беременности для выявления хромосомной патологии плода (р>0,5).

Это же подтверждают и расчеты таких параметров как чувствительность, специфичность и частота ложноположительных результатов, которые были неоднозначны и не дали возможность сделать заключение о диагностической значимости неинвазивного скрининга в зависимости от триместра (табл. 2).

Таблица 2

Информативность результатов обследования беременных женщин в зависимости от срока беременности в ретроспективной группе

Параметр I триместр II триместр

Чувствительность 100% 100%

Специфичность 62,2% 23,9%

Прогностический «+» результат 4% 5,5%

Прогностический «-» результат 100% 100%

Ложноположительный результат 37,8% 76,1%

В связи неоднозначностью в трактовке результатов ретроспективного

обследования было решено провести проспективное обследование женщин в

динамике - в I и II триместрах беременности.

Проспективное динамическое обследование беременных женщин в I и II триместрах Wald N.J. с соавторами [1999] были первыми, кто опубликовал

результаты совместного применения маркеров и I и II триместров в расчете

полного риска СД у плода. Их протокол обследования беременных,

названный «интегрированным скринингом», включает в себя расчет

единственного, полного риска I и II триместров после измерения всех

маркеров в эти сроки. Риск, определенный в I триместре, не сообщается

пациентам, а используется только после проведения обследования во II

триместре. Wright D. [2004] предложил «всесторонний скрининг»,

включающий определение риска по результатам обследования в I триместре,

сообщается пациентке, но с возможностью пересчета в дальнейшем.

Применяя тактику «независимого последовательного скрининга», который

включает обследование женщин в I и II триместрах беременности и расчет

отдельных рисков для в I и для II триместров беременности, причем на

расчет риска во II триместре не влияют значения риска, рассчитанные для

этой же женщины в I триместре, авторы сообщили о 97% выявляемое™ СД,

но с высокими значениями ложноположительного результата - до 17% [Platt

L.D., 2004]. Все представленные расчеты были ориентированы на конечный

результат во II триместре беременности.

В представленной работе проведено проспективное обследование 309 женщин в динамике в I и II триместрах беременности. На основании результатов, полученных с помощью компьютерных программ, женщины были разделены на 2 группы: с высоким и низким риском (рис. 1).

В I триместре беременности группу низкого риска составили 198 (64,0%) женщин, высокого - 111 (36%) (табл. 3).

В группе низкого риска по данным УЗИ во всех наблюдениях ТВП эмбриона была менее 2 мм. Повышение или понижение уровней ß-ХГ установлены в 48 (24,2%) наблюдениях и РАРР-А у 49 (24,7%) женщин. Однако эти изменение не отразились на степени риска рождения ребенка с СД и СЭ, он был выше 1:250, т. е низким. Хромосомные аномалии в этой

группе не диагностированы.

Рис 1. Схема распределения женщин в зависимости от возраста и степени риска рождения ребенка с хромосомной патологией по триместрам беременности

В группе из 111 женщин в I триместре беременности с высоким риском рождения ребенка с хромосомной патологией 86 (77,4%) были в возрасте старше 35 лет (табл. 3). При УЗИ у 12 (10,8%) женщин группы риска было обнаружено увеличение ТВП эмбриона от 2,5 до 8 мм, и у 41 (36,9%) -изменения показателей ß-ХГ, у 38 (34,2%) - изменения показателей РАРР-А. Риск рождения ребенка с хромосомной патологией у женщин этой группы (по данным компьютерного анализа) находился в пределах от 1:5 до 1:250. При проведении пренатальной диагностики у женщин группы высокого риска в 9 (8,1%) наблюдениях была выявлена патология кариотипа: у 5-ти эмбрионов трисомия 21 хромосомы (СД), у 3-х - трисомия 18 хромосомы (СЭ), у 1-ого - трисомия 13 хромосомы (синдром Патау) (табл.3).

Результаты обследования женщин в динамике

Параметр Число наблюдений

I триместр (п = 309) II триместр (п = 300)

Группа риска (по результатам компьютерной программы) Низкий риск (менее 1:250) п = 198 (64,0%) Высокий риск (более 1:250) n= 111 (36%) Низкий риск (менее 1:250) п= 192 (64%) Высокий риск (более 1:250) п = 108 (36%)

Женщины старше 35 лет 0 86 (77,4%) 0 81 (75%)

Изменение фенотипа эмбриона/плода по данным УЗИ 0 12 (10,8%) 0 0

Отклонения показателей СМ в I триместре р-хгч РАРР-А во II триместре АФП ХГЧ НЭ 48 (24,2%) 49 (24,7%) 41 (36,9%) 38 (34,2%) 19 (9,8%) 37 (19,2%) 165 (85,9%) 13 (12%) 43 (39,8%) 79 (73,1%)

Результаты цитогенетическо го анализа 0 47, XX (ХУ), +21 (5 наблюдений) 47, XX (ХУ),+18 (3 наблюдения) 47, XX (ХУ), +13 (1 наблюдение) 46, XY, t (3; 7) (ql3; 35) denovo (1 наблюдение)* 0 47, XXX (1 наблюдение)*

»Расчет риска в программу не включен.

У 7 из 9 эмбрионов с хромосомной патологией при УЗИ отмечено увеличение ТВП от 2,8 до 8 мм (наблюдение №1,3- 7, 9). При этом степень риска была высокой и составила 1:5 - 1:25 (табл. 4). Только у одной женщины 42-х лет (наблюдение № 8) с нормальными показателями ультразвукового и биохимического скрининга высокий риск был обусловлен возрастным фактором (табл. 4). Всем женщинам с патологией кариотипа эмбриона беременность была прервана в ранние сроки по медицинским показаниям.

Результаты биохимического, ультразвукового и цитогенетического исследования в I триместре беременности

№ Возраст женщин Срок береме нности (недель /дни) Показатели в МоМ ТВП по УЗИ (в мм.) Риск трисомии Кариотип плода

РАРР -А Р- хгч возрастной 21 18

1 31 11/5 0,22 0,73 3,50 1:750 1:5 1:5 47,ХУ,+21

2 35 10/5 0,26 0,51 2,00 1:370 1:10 1:25 47,ХУ,+21

3 36 9/6 0,17 0,20 3,00 1:320 1:5 1:5 47,ХХ,+13

4 33 10/1 1,98 0,54 3,30 1:610 1:5 1:5 47,XX,+18

5 37 И/6 0,75 2,57 4,00 1:240 1:5 1:20 47,XX,+21

6 32 11/5 1,16 9,53 4,40 1:680 1:5 1:10 47,ХУ,+21

7 40 10/1 0,65 0,25 2,80 1:100 1:5 1:5 47,ХУ,+18

8 42 10/5 0,93 0,94 1,00 1:65 1:1200 1:89000 47,ХУ,+21

9 29 10/2 0,17 0,16 8,00 1:633 1:404 1:50 47,XX,+18

При обследовании женщин во II триместре беременности было установлено как в группе низкого, так и высокого риска отсутствие особенностей фенотипа плода по данным УЗИ, и наличие во всех наблюдениях изменении сывороточных маркеров (АФП - 9,8%, 12%, ХГЧ -19,2%, 39,8%, НЭ - 85,9%, 73,1% в группах соответственно). Тем не менее, полученные данные различным образом отразились на степени риска при расчете с помощью компьютерной программы, тем самым, обусловили высокую частоту ложноположительных результатов — 36% при отсутствии ложноотрицательных результатов. Вся хромосомная патология была диагностирована в I триместре беременности. Таким образом, по результатам анализа было установлено преимущество обследования в ранние сроки

беременности.

Исходы беременности и родов в проспективной группе: 88,7% своевременные роды, 1% запоздалые роды, 6,5% преждевременные роды, 2,9% хромосомная патология, 0,6% поздний выкидыш, 0,3% интранатальная гибель плода.

Применение гормональных препаратов при беременности и их влияние

на скрининг

Согласно данным литературы осложненное течение беременности, особенно наступившей в результате использования вспомогательных репродуктивных технологий, а также лекарственная терапия могут оказать определенное влияние на концентрацию сывороточных маркеров [Liao A.W., 2001, Miller F., 2003, Екимова Е.В., 2007]. В результате этого возникает проблема интерпретации риска наличия у эмбриона СД и СЭ. В связи с этим возникла задача оценить возможность влияния гормональных препаратов на показатели скрининга беременных.

Из группы проспективного обследования выделено 65 женщин, принимавших во время беременности гестагенные препараты (утрожестан или дюфастон) в связи с угрозой прерывания. В качестве группы сравнения были проанализированы случайно отобранные 65 женщин не принимавшие эти гормоны. Анализ показателей СМ в исследуемой и контрольной группах проводили на основании статистической обработки независимой выборки по методу Манна - Уитни.

При сопоставлении результатов основной группы и группы сравнения в

I триместре беременности в сроке 10 недель - 10 недель 6 дней - 10 женщин,

II недель - 11 недель 6 дней - 25 женщин, 12 недель - 12 недель 6 дней - 20 женщин по показателям сывороточных маркеров р-ХГЧ и РАРР-А статистически значимого различия не обнаружено (р>0,05). В качестве примера на рис. 2 представлены результаты исследования показателей сывороточных маркеров в обеих группах женщин в сроки беременности Пнедель - 11 недель 6 дней. Аналогичные результаты получены и в остальные сроки беременности в I триместре.

160.0 140,0 120,0 100,0 80,0 60,0 40,0 20,0 0,0

11,0 11,1 11,2 11,3 11,4 11,5 11, f

_Срок беременности, дни_

•Принималигестагены * Не принимали |

9000,0

ваоо,о 7000,0 6000,0 5000,0 4000,0 3000,0 2000,0 1000,0 0.0

< к

4 i » ■

1 i ь

1 ! [ к 1 ч

и 1

11 11,1 11,2 11,3 11.4 11,5 11.6 Срокбеременности, дни • Принимали гестапвны А Не принимали

А Б

Р-ХГЧ РАРР-А

Рис. 2. Результаты обследования беременных в зависимости от срока беременности и применение гестагенов

Статистически значимого отличия в результатах группах женщин в эти же сроки беременности по степени риска рождении ребенка с хромосомной патологией также не выявлено. В качестве примера приведены результаты в сроки беременности 10 недель - 10 недель 6 дней (табл. 5).

Аналогичные результаты были получены и во II триместре беременности при исследовании сывороточных маркеров: АФП, ХГЧ, НЭ в 17 недель - 17 недель 6 дней у 10 женщин. Статистически значимого различия между группами не обнаружено (р>0,05).

По данным Miller F. [2003] установлено, что в программе экстракорпорального оплодотворения после стимуляции овуляции достоверно увеличивается концентрация р-ХГ и снижается концентрация РАРР-А в I триместре беременности. Во II триместре беременности концентрация сывороточных маркеров в крови этих пациенток достоверно не отличается от беременных контрольной группы. Это частично совпадает с

результатами наших исследований.

Таблица 5

Результаты обследования женщин в сроке беременности Юнедель -10 недель 6 дней

Срок Уровень содержания в сыворотке крови МоМ Риск по хромосоме

№ беременности нед./дни. Р-ХГ ng/mL РАРР-А mU/L р-хг РАРР-А 21 18

женщины 1 2* 1 2* 1 2* 1 2* 1 2* 1 2' 1 2*

1 10/6 10/6 44,20 45,70 2056,20 1227,70 0,38 0,82 0,85 1 1:5700 1:44000 1:100000

2 10/6 10/2 80,50 134,40 1474,00 1530,40 1,58 1,69 1,37 1.32 1:1600 1:920 1:100000

3 10/6 10/6 95,10 63,20 3238,00 1298,70 2,09 1,26 3,56 1,22 1:720 1:19000 1:100000

4 10/2 10/4 53,60 63,10 2333,40 1433,30 1,03 1,24 3,70 1,77 1:48000 1:37000 1:100000

5 10/6 10/4 149,50 34,90 1152,90 351,60 1,5 0,64 0,9 0,39 1:3000 1:7200 1:100000

6 10/5 10/5 68,30 36,20 978,40 1498,30 1,27 0,76 0,96 1,77 1:6900 1:93000 1:100000

7 10/4 10/6 59,20 51,90 1224,20 602,80 0,97 1,07 1,16 0,68 1:26000 1:1800 1:100000

8 10/3 10/6 48,40 69,80 792,20 1048,50 0,9 1,56 1,04 1,18 1:19000 1:4600 1:100000

9 10/4 10/2 38,30 241,30 962,40 1180,70 0,75 4,17 0,88 1,6 1:29000 1:2500 1:100000

10 10/1 10/3 92,80 68,80 1751,20 2793,10 1,58 1,12 2,68 2,93 1:18000 1:49000 1:100000

Примечание: 1 - женщины с терапией (основная груша), 2* - женщины без терапии (группа сравнения). По 18 хромосоме риск сходный в обеих группах.

Следовательно, применяемые во время угрозы прерывания беременности гестагены не оказывают влияния на результаты скринирующих программ и, соответственно, не влияют и на показания к проведению инвазивной пренатальной диагностики.

Неинвазивный скрининг при многоплодной беременности (ретроспективная группа)

В литературе имеются публикации, посвященные пренатальному

скринингу в I триместре при многоплодной беременности. Авторы считают, что в большинстве случаев результаты биохимического скрининга, полученного при моно - и дихориальной плацентации, выше референтных

значений [Spencer К., 2003, Wojdemann K.R., 2006, Linskens I., 2008].

Для оценки возможностей неинвазивного пренатального скрининга в выявлении хромосомной патологии при многоплодии была ретроспективно проанализирована 31 амбулаторная карта: 22 в I триместре и 9 - во II триместре. В качестве группы сравнения в I триместре проведен анализ случайно отобранных амбулаторных карт 22 женщин с одноплодной беременностью.

При обследовании 22 женщин в ранние сроки беременности с помощью УЗИ было установлено, что у 10 женщин один из эмбрионов имел особенности фенотипа: 9 - увеличение ТВП от 3-х до 5-ти мм и один - порок развития невральной трубки (отсутствие эхографических признаков костей свода черепа).

Изменения сывороточных маркеров, обусловленные в основном повышением уровня РАРР-А, выявлены у 16 женщин. По результатам биохимического скрининга показатели МоМ при многоплодной беременности находились в пределах 0,6-5,1 для ß-ХГЧ (среднее значение 1,5) и 0,7-6,1 для РАРР-А (среднее значение 2,6). При одноплодной беременности в группе сравнения эти показатели составили для ß-ХГЧ 0,25,3 (среднее 1,2) и для РАРР-А 0,2-2,4 (среднее 1,09).

Хромосомные нарушения были выявлены в 2 случаях у женщин в возрасте до 35 лет, у одной из них в сыворотке крови отмечено повышение уровня РАРР-А. Данные литературы [Niemimaa М., 2002] свидетельствуют о статистически достоверном увеличении его при многоплодной беременности, что подтвердили результаты собственного исследования.

На рис. 3 представлено распределение показателей сывороточных маркеров I триместра в зависимости от срока при многоплодной и одноплодной беременности. Как следует из представленных на рис. 3 данных, на уровень ß-ХГЧ плодность не оказывает влияния, тогда как показатели РАРР-А при многоплодии возрастают. При статистической обработке данных различия показателей сывороточных маркеров в крови

женщин при одноплодной и многоплодной беременности были недостоверны для (3-ХГЧ (при одноплодной беременности М±ш=1,25±0,126, при многоплодной - М±т=1,54±0,666, р>0,132) и достоверны для РАРР-А (при одноплодной беременности - М±т=1,098±0,128, при многоплодной -М±т=2,62 ±0,225, р<0,0001).

А Б

Р-ХГЧ РАРР-А

Рис. 3. Распределение показателей сывороточных маркеров I триместра в зависимости от срока при одноплодной и многоплодной беременности

При определении степени риска рождения больного ребенка по данным компьютерного анализа у 14 женщин основной группы и у всех женщин группы сравнения установлен высокий риск рождения ребенка с хромосомной патологией. В обеих группах на повышение риска оказывали влияние или возраст женщины, или увеличение ТВП эмбриона.

Все женщины старше 35 лет по данным компьютерной диагностики

имели высокий риск рождения ребенка с хромосомной патологией:

возрастной от 1:5 до 1:240 независимо от показателей сывороточных

маркеров. Высокий риск хромосомных нарушений установлен и во всех

наблюдениях с увеличением ТВП эмбриона независимо от возраста женщин.

Цитогенетическое обследование 44 эмбрионов (основная группа) и 22 (группа сравнения) позволило выявить у 2-х из них патологию кариотипа -трисомию 21 и трисомию 18. Обе женщины в возрасте до 35 лет были из основной группы. В обоих наблюдениях был высокий риск хромосомной патологии по данным компьютерного анализа, обусловленный увеличением ТВП эмбрионов до 3-х и 5-ти мм. На основании полученных результатов была проведена селективная редукция аномальных эмбрионов.

Во II триместре беременности было обследовано 9 женщин с многоплодием (в том числе 2 тройни). В 3-х наблюдениях по УЗИ выявлены анэнцефалия, порок сердца, образование в брюшной полости плода. При этом показатели сывороточных маркеров значительно отличались от показателей, установленных для одного плода. Риск хромосомной патологии по компьютерной программе был высок, но кариотипы во всех наблюдениях были нормальными, также как и у остальных 6 женщин с показателями сывороточных маркеров в пределах референтных значений и фенотипически нормальными плодами. Таким образом, наиболее информативными для этой группы женщин явились результаты УЗИ.

ВЫВОДЫ

1. Неинвазивный скрининг беременных для выявления хромосомной патологии плода (СД, СЭ) является только прогностически, но не диагностически значимым.

2. При сравнении результатов комбинированного скрининга в I и II триместрах беременности по определению уровня риска хромосомной патологии плода установлено статистически значимое преимущество I триместра (по следующим параметрам: чувствительность, специфичность и ложноположительный результат).

3. При выявлении высокого риска хромосомной патологии в I триместре беременности вне зависимости от возраста женщины обследование

следует завершить в ранние сроки инвазивной пренатальной диагностикой.

4. Неинвазивный скрининг во II триместре беременности имеет низкую специфичность в связи, с чем его выполнение показано только при отсутствии обследования в I триместре.

5. Применение гестагенов при угрозе прерывания беременности не влияет на показания к проведению инвазивной пренатальной диагностики.

6. Применение биохимического скрининга при многоплодной беременности нецелесообразно. Наиболее информативными для этой группы женщин являются результаты ультразвукового и цитогенетического исследования эмбрионов/плодов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. При выявлении высокого риска хромосомной патологии в I триместре беременности по результатам неинвазивного обследования следует рекомендовать проведение цитогенетической пренатальной диагностики.

2. Скринирующие программы во II триместре беременности следует выполнять при отсутствии обследования в ранние сроки в связи с высокими цифрами ложноположительного результата.

3. Пациенткам старше 35 лет показано проведение пренатальной диагностики в I триместре беременности независимо от степени риска.

4. Обследование беременных с угрозой прерывания и гормональной терапией следует проводить по общепринятому протоколу.

5. Неинвазивный биохимический скрининг пациентам с многоплодной беременностью выполнять нецелесообразно. Наиболее информативной диагностикой для этой группы женщин являются результаты ультразвукового и цитогенетического исследований эмбрионов/плодов.

6. Алгоритм пренатального неинвазивного скрининга в I триместре при одноплодной и многоплодной беременности представлены на рисунках 4,5.

Алгоритм неинвазивной пренатальной диагностики в I триместре беременности при одноплодной беременности

Алгоритм неинвазивной пренатальной диагностики в I триместре при многоплодной беременности

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАНЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Турсунова Д.Т., Каретникова H.A., Бахарев В.А. Роль динамического обследования беременных женщин с помощью скринирующих программ в выявлении хромосомной патологии плода // Материалы III международного конгресса по репродуктивной медицине. // Проблемы репродукции. - М. 2009. - Спецвыпуск. С. 48 - 49.

2. Скрининговые программы в пренатальной диагностике хромосомной патологии плода. Турсунова Д.Т., Каретникова H.A., Гончарова Е.А., Бахарев В.А., Стыгар A.M. // Всероссийской научно - практической конференции Амбулаторно-поликлиническая практика-платформа женского здоровья: материалы. Москва 30 марта 03 апреля 2009 г. - С. 269-270.

3. Comparative analysis of the first trimester serum markers' levels in twin and singleton pregnancies D.T. Tursunova., N.A. Karetnikova., E.A. Goncharova., V.A. Bakharev. // European Human Genetics Conference. -Vienna. Austria. May 23 - 26,2009. - V. 17. Suppl. 2. P. 229.

4. Турсунова Д.Т., Каретникова H.A., Иванец Т.Ю. Сопоставление диагностической значимости неинвазивного скрининга в I и II триместре беременности // Охрана репродуктивного здоровья -будущее России: материалы Всероссийской конференции с международным участием, посвященной десятилетию кафедры акушерства и гинекологии медицинского факультета Белгородского государственного университета Белгород, 2010 - С. 243 - 246.

5. Пренатальная диагностика при многоплодной беременности. Н.А Каретникова., A.M. Стыгар., Д.Т. Турсунова, В.А. Бахарев., Н.Д. Фанченко. // Акушерство и гинекология. 2010. №2. С. 29 - 34.

6. Современные возможности пренатальной диагностики генетической патологии в ранние сроки беременности H.A. Каретникова., Е.А.

Гончарова, A.M. Стыгар., С.О. Гурьев, Д.Т Турсунова, В.А. Бахарев., В.Г. Колодько. // Проблемы репродукции. // 2010. Том 16. №2. С. 82-86.

7. Приоритетные исследования в комплексе неинвазивных и инвазивных методов пренатальной диагностики хромосомных болезней В.А. Бахарев., Н.А. Каретникова., Т.Ю. Иванец, A.M. Стыгар., Д.Т Турсунова. // Материалы VI съезда российского общества медицинских генетиков. Ростов на Дону, 2010.С. 19-20.

8. Tursunova D.T., Karetnikova N.A., Bakharev V. A. Prenatal screening in the 1st and 2nd trimesters of pregnancy // European Human Genetics Conference Gothenburg, Sweden June 12 - 15 20I0.V. 18 (Suppl. 1). P. 155.

9. Кариотип плода и неинвазивный скрининг Н.А. Каретникова, Бахарев В.А, Д.Т. Турсунова, A.M. Стыгар, Н.Д. Фанченко. // Материалы мать и дитя IV Регионального научного форума 28 - 30 июня 2010. Екатеринбург, С 138.

10. Турсунова Д.Т. Сравнительный анализ скринирующих программ в I и II триместре беременности //Проблемы Репродукции. 2011. - №2 С. 76 -80.

11. Динамический контроль за состоянием плода с использованием неинвазивных методов пренатальной диагностики. Д.Т. Турсунова, В.А. Бахарев, Н.А. Каретникова, A.M. Стыгар. // Доклады Академии Наук Республики Таджикистан 2011 №3. С. 58 - 68.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АФП - альфа-фетопротеин

КТР - копчико-теменной размер

НЭ - неконъюгированный эстриол

СД - синдром Дауна

СМ - сывороточные маркеры

СЭ - синдром Эдвардса

ТВП - толщина воротникового пространства

УЗИ - ультразвуковое исследование

ХА - хромосомные аномалии

ХГЧ - хорионический гонадотропин человека

ß-ХГЧ - ß-субъединица хорионического гонадотропина человека

МоМ - multiplies of median - отношения уровня маркера к медиане на данный

срок беременности

РАРР-А- ассоциированный с беременностью плазменный протеин - А PRISKA - Prenatal Risk Assessment - пренатальная оценка рисков

Подписано в печать:

16.04.2011

Заказ № 5343 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Оглавление диссертации Турсунова, Дильбар Темурджановна :: 2011 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. РОЛЬ СКРИНИНГОВЫХ ПРОГРАММ В СОВРЕМЕННОЙ ШЕНАТАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).И

1.1.Понятие о пренатальном скрининге.

1.2. Биохимический скрининг в I триместре.

1.3. Ультразвуковые маркеры I и II триместра беременности.

1.4. Биохимический скрининг во II триместре.

1.5. Возраст беременной как фактор риска в программе скрининга.

1.6. Скрининг при многоплодной беременности.

1.7. Сравнительная оценка скрининга в I и II триместрах беременности.

1.8. Инвазивные методы исследования в пренатальной диагностике.

1.9. Компьютерные программы в I и II триместрах беременности.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика обследованных групп.

2.2. Статистическая обработка полученных данных.

ГЛАВА 3. НЕИНВАЗИВНЫЙ ПРЕНАТАЛЬНЫЙ СКРИНИНГ В I И И ТРИМЕСТРАХ ПРИ ОДНОПЛОДНОЙ БЕРЕМЕННОСТИ

3.1 Результаты ретроспективного анализа обследования беременных с помощью скринирующих программ.

3.2. Результаты обследования женщин в I триместре беременности в ретроспективной группе.

3.3. Результаты обследования женщин во II триместре беременности в ретроспективной группе.

3.4. Проспективное динамическое обследование беременных женщин в I и II триместрах.

3.5. Применение гормональных препаратов при беременности и их влияние на скрининг.

ГЛАВА 4. НЕИНВАЗИВНЫЙ СКРИНИНГ ПРИ МНОГОПЛОДНОЙ

БЕРЕМЕННОСТИ (ретроспективная группа).

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Турсунова, Дильбар Темурджановна, автореферат

Актуальность проблемы. Проблема рождения детей с наследственной и врожденной патологией продолжает оставаться актуальной. По данным ВОЗ и сведениям Национального американского центра по врожденным дефектам развития число детей с врожденной патологией не имеет тенденции к снижению. По данным литературы в год рождается до 20 млн. детей с врожденными аномалиями [15, 54, 55, 104]. В Российской Федерации ежегодно на 1000 новорожденных приходится 40-50 детей с врожденными и наследственными заболеваниями [50].

В последние годы обследование беременных женщин с помощью неинвазивных методов способствовало улучшению выявляемости врожденной патологии плода [12, 49]. Скрининговые обследования в I и II триместрах беременности включают определение сывороточных и ультразвуковых маркеров анеуплоидий с последующим компьютерным анализом и расчетом индивидуального генетического риска.

В настоящее время существуют различные варианты интерпретации результатов скринирующих программ I и II триместров беременности [66, 114]. Вместе с тем эти методы имеют ряд негативных сторон: трактовка результатов скрининга осуществляется в поздние сроки беременности (в конце II триместра), существует возможность получения ложноположительных и ложпоотрицательных результатов, возникают затруднения в выявлении некоторых наследственно обусловленных заболеваний или в интерпретации полученных данных при многоплодной беременности, осложненном ее течении и при применении лекарственной терапии [23, 111, 112, 116, 164], Все это в конечном итоге не дает возможности окончательно определить преимущества скрининга в зависимости от срока беременности.

В связи с вышеизложенным возникает необходимость изучения роли используемых технологий в- оценке риска рождения аномального потомства. Цель исследования:

Разработать диагностическую и прогностическую программу обследования беременных на основании сравнительного анализа результатов скрининга в I и II триместрах беременности. Задачи исследования

3. Оценить возможность влияния гормональных препаратов на показатели скрининга беременных.

4. Оценить значимость скрининговых программ при многоплодной беременности.

Научная новизна

Расчеты таких параметров как чувствительность, специфичность, прогностически положительный результат выявили преимущество выполнения скринирующих программ в I триместре беременности.

Выявление высокого риска рождения ребенка с хромосомной патологией в I триместре беременности вне зависимости от возраста женщины является показанием к срочному цитогепетическому обследованию эмбриона. При диагностике патологии - прерывание беременности, при нормальном кариотипе - обследование с помощью неинвазивных методов в дальнейшем нецелесообразно. Неинвазивный скрининг во II триместре беременности следует выполнять при отсутствии его в ранние сроки.

Основные положения, выносимые на защиту:

Апробация работы Материалы и результаты диссертации доложены и обсуждены на III Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2009), Всероссийской конференции с международным участием, посвященной десятилетию кафедры акушерства и гинекологии медицинского факультета Белгородского государственного университета (Белгород, 2010), на VI съезде Российского общества медицинских генетиков (Ростов на Дону, 2010).

Внедрение результатов работы в практику

По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ, в т.ч.

4 статьи в рецензируемых ВАК научных журналах.

Объем и структура работ

Диссертация изложена на 142 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, 2-х глав собственных результатов, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка используемой литературы.

Заключение диссертационного исследования на тему "Динамический контроль за состоянием плода с использованием неинвазивных методов пренатальной диагностики"

выводы

3. При выявлении высокого риска хромосомной патологии в I триместре беременности вне зависимости от возраста женщины обследование следует завершить в ранние сроки инвазивной пренатальной диагностикой.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ При выявлении высокого риска хромосомной патологии в I триместре беременности по результатам неинвазивного обследования следует рекомендовать проведение цитогенетической пренатальной диагностики.

Рис. 7. Алгоритм неинвазивной преиатальной диагностики в I триместре беременности при одноплодной беременности

Рис. 8. Алгоритм неинвазивной пренатальной диагностики в I триместре при многоплодной беременности

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Турсунова, Дильбар Темурджановна

1. Айламазян Э.К., Баранов B.C. Пренатальная диагностика наследственных и врожденных болезней / Под ред. Э.К. Айламазяна, B.C. Баранова. М.: МЕДпресс-информ, 2006. 415 с.

2. Алексеева М.Л., Екимова Е.И., Колодько И.Г., Фанченко Н.Д. // Проблемы репрод. 2006. №3. С. 7 14.

3. Алтынник H.A., Юдина Е.В., Медведев М.В. Воротниковое пространство и хромосомные аномалии // Пренатальная диагностика врожденных пороков развития в раннем сроке беременности / Под ред. Медведева M.B. М.: Реальное Время, 2000. С. 73-111.

4. Баграмян Э.Р. Оценка эндокринной функции плаценты и фетоплацентарного комплекса (Клиническая лекция) // Акушерство и гинекология. 1988. №7. С. 10-13.

5. Баранов B.C. Ранняя диагностика наследственных болезней в России: Современное состояние и перспективы // Международные медицинские обзоры. 1994. Т. 2, №4. С. 236-243.

6. Баранова B.C., Вахорловского В.Г., Айламазян Э.К. Пренатальная диагностика и профилактика врожденных и наследственных заболеваний // Акушерства и гинекология. 1994. №6. С. 8 11.

7. Баранов B.C., Кузнецова Т.В., Иващенко Т.Э., Кащеева Т.К. Пренатальная диагностика // Медицинская лабораторная диагностика (программы и алгоритмы) / Под ред. А.И Карпищенко, СПб.: Итермедика, 1997. С. 180-199.

8. Баранов B.C. и др. Пренатальная диагностика в акушерстве. Современное состояние, методы, перспективы: методическое пособие. СПб.: Изд-во Н-Л, 2002. С. 64.

9. Баранов B.C., Романеко О.П., Симаходский A.C. и др.. Частота, диагностика, профилактика наследственных болезней и врожденных пороков развития в Санкт-Петербурге. СПб.: Медицинская пресса, 2004. С. 128.

10. Баранов B.C., Айламазян Э.К. Экологические и генетические причины нарушения репродуктивного здоровья и их профилактика // Журн. акушерства и женских болезней. 2007. Т. LVI, вып. 1. С. 3 — 10.

11. Баранов B.C., Кузнецова Т.В. Цитогенетика эмбрионального развития человека. СПб.: Изд-во Н-Л, 2007. С. 620.

12. Баранов B.C. Новое в пренатальной диагностике и профилактике наследственных и врожденных болезней у плода человека // Акушерство и гинекология. 2007. №5. С. 45-50.

13. Барашнев Ю.И., Петрова Л.А., Бахарев В.А., Фанченко Н.Д. Пренатальная диагностика синдрома Дауна и других хромосомных заболеваний // Здравоохранение и медтехника. 2004. №7. С. 36-37.

14. Борьба с наследственными болезнями: доклад научной группы ВОЗ / Пер. с англ. М.: Медицина, 1997. № 865. - С. 134.

15. Бочков Н.П. Клиническая генетика. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. С. 448.

16. Веропотвелян Н.П. и др. . Пренатальная диагностика редких врожденных пороков и синдромов // Пренатальная диагностика. 2008. Т. 7, №1. С. 30-40.

17. Гинзбург Б.Г. О частоте синдрома Дауна // Рос. вестник перин, и педиатрии. 1998. №6. С. 13-14.

18. Гинтер Е.К. Медицинская генетика. М.: Медицина, 2003.-447.

19. Гребенникова O.B. Дифференцированная медикаментозная терапия последствий перинатальных поражений центральной нервной системы у недоношенных детей различного срока гестации: автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2009. С. 23.

20. Гузеев Г.Г. Эффективность генетического консультирования: учебное пособие для врачей. М.: Наука, 2005. С. 250.

21. Дубинина И.Г. Исследование альфа-фетопротеина для выявления групп с генетическим риском во время беременности // Итоги науки и техники Генетика человека. Т. 7. М., 1990.

22. Екимова Е.В., Гончарова Е.А., Алексеева M.JL, Колодько В.Г., Фанченко Н.Д. Хорионический гонадотропин и их свободная ß-субъединица//Проблема репродукции. 2007. № 1. С. 96-98.

23. Зарубина E.H., Бермишева О.А, Семенова A.JL, Трошина О.Н. // Пренатальная диагностика врожденных и наследственных заболеваний / E.H. Зарубина, O.A. Бермишева, A.JI. Семенова, О.Н. Трошина // Терапевт, архив. 2003. №4. С. 80 84.

24. Золотухина Т.В. Пренатальная диагностика хромосомных болезней: автореф. дис. . д-ра биол. наук. М., 1994. С. 53.

25. Золотухина Т.В. Пренатальная цитогенетика: вчера, сегодня, завтра // Медицинская генетика. 2007. Том 6. №10(64). С. 17-20.

26. Кащеева Т.К., Некрасова Е.С. // Клин. лаб. диагностика. 2004. Т. 3, №4. С. 24-25.

27. Кащеева Т.К. Биохимический скрининг маркерных белков при беременности // Пренатальная диагностика наследственных и врожденных болезней / Под ред. Э.К. Айламазяна, B.C. Баранова. М.: МЕДпресс-информ, 2006. С. 125-171.

28. Кащеева Т.К., Лязина Л.В., Вохмянина Н.В. и др. Анализ случаев рождения детей с болезнью Дауна в Санкт Петербурге в 19972006 годах // Журн. акушерства и женских болезней. 2007. T. LVI, вып. 1. С. 11 15.

29. Кащеева Т.К. Биохимический скрининг маркерных белков в сыворотке крови беременных // Клиническая лабораторная диагностика. 2008. №2. С. 25-32.

30. Кеворков H.H., Шилов Ю.И, Ширшев C.B., Черешнев В.А. Гормоны репродукции и регуляции процессов иммунитета. Екатеринбург: Наука, 1993. С. 172.

31. Козлова И.О., Медведев М.В. А вы оцениваете носовые кости плода при скрининговых ультразвуковых исследованиях в 1 и II триместрах беременности? // Пренатальная диагностика. 2008. Т. 7. №3. С. 172-174.

32. Коротеев А.Л. // Пренатальная диагностика наследственных и врожденных болезней / Под ред. Э.К. Айламазяна, B.C. Баранова. — М., 2006. Гл. IX. С. 201-216.

33. Коротеев А.Л. Инвазивные вмешагельства в пренатальной диагностике наследственных и врожденных болезней // Журн. акушерства и женских болезней. 2007. T. LVI, вып. 1. С. 110.

34. Кузнецова Т.В., Баранов А.Н., Киселева Н.В. и др. Пренатальная диагностика хромосомных болезней у плода: (десятилетний опыт) // Вестн. Росс, ассоц. акуш.-гин. 1997. №3. С. 94 — 99.

35. Кузнецова Т.В., Баранов B.C. Современные цитогенетические подходы к пренатальной диагностике // Современные методы диагностики наследственных болезней: материалы научно-практической конференции. СПб., 2001. С. 48 60.

36. Кузнецова Т.В., Вахарловский В.Г., Баранов B.C. Пренатальная диагностика в акушерстве: метод, пособие / Под ред. Э.К. Айламазяна. СПб.: Изд-во Н-Л, 2002. С. 64.

37. Кузнецова Т.В., Чиряева О.Г. Пренатальная диагностика наследственных и врожденных болезней / Под ред. Э.К. Айламазяна, B.C. Баранова. М., 2006. Гл. X. С. 242 249.

38. Кузнецова Т.В. Пренатальное кариотипирование — методы, проблемы и перспективы // Журнал акушерства и женских болезней. 2007. Т. LVI, вып. 1.С. 120-128.

39. Кулагин В.И. , Несвяченой JT.A. Нормативн ые документы по акушерству и гинекологии. Владивосток: Типография 411 Кулевцова, 2003. Т. 1.303 с.

40. Кулаков В.И., Алексеева M.JT., Бахарев В.А., Фанченко Н.Д. Лабораторный мониторинг гестационного процесса // Проблема репродукции. 1995. №3. С. 77-81.

41. Медведева М.В., Зайцева А.Ю. Единственная артерия пуповины: пренатальная диагностика и перинатальные исходы // Ультразвук, диагн. акуш. гин. педиат. 1999. № 1. С. 11-17.

42. Медведев М.В., Алтынник H.A. Воротниковое пространство у плодов в раннее сроки беременности: новые аспекты пренатальной диагностики // Ультразвуковая диагностика акуш. гин. педиат. 1999. Т. 7. №1. С. 19-26.

43. Медведев М.В. Пренатальная диагностика врожденных пороков развития в ранние сроки беременности / Под ред. М.В. Медведева. М.: РАВУЗДПГ, Реальное Время, 2000. С. 73-101.

44. Медведев М.В., Алтынник H.A., Потапова Н.В. Нормативные показатели длины костей носа плода в ранее сроки беременности // Эхография. 2003. Т. 4. № з. с. 326.

45. Милованова А.П. Патология системы мать — плацента — плод. М.: Медицина, 1999.

46. Некрасова Е.С., Талангова O.E., Коротеева A.JL, Баранов B.C. Случай пренатальной диагностики множественных пороков развитияплода в конце первого триместра беременности // Пренатальная диагностика. 2004. Т.З. №2. С. 110-114.

47. Некрасова Е.С. Комбинированный ультразвуковой и биохимический скрининг хромосомной патологии плода в первом триместре беременности у женщин Северо-западного региона России: автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 2005. С. 20.

48. Некрасова Е.С., Николаева Ю.А., Кащеева Т.К. и др. Внедрение алгоритма комбинированного скрининга хромосомной патологии плода в I триместре беременности. Опыт работы за 4 года. // Журн. акушерства и женских болезней. 2007. Т. LVI, вып. 1. С. 28 34.

49. Новиков П.В. Принципы организации медико-генетической помощи детям с наследственной патологией // В кн: Диагностика и лечение врожденных и наследственных заболеваний у детей. Путеводитель по клинической генетике. М.: Триада-Х, 2004. С. 489-504.

50. Потапова Н.В., Медведев М.В. Нормативные значения длины костной части спинки носа//Ультразвуковая фетометрия: справочные таблицы и номограммы. 1-е изд. / Под ред. Медведев M.B. М.: Реальное Время, 2002. С. 56.

51. Прокофьева-Бельговская A.A. Основы цитогенетики человека / Под ред. Прокофьева-Бельговская A.A. — М.: Медицина, 1969. С. 544.

52. Смирнова А.Ю., Хамошина М.Б, Михайлова И.Е. и др. Анализ результатов инвазивной пренатальной диагностики хромосомных аномалий в Приморском крае // Мать и дитя: материалы IX всероссийского научного форума. М., 2007. С. 238-239.

53. Стародубов В.И. Анализ младенческой смертности в Российской Федерации за период 2001 2006гг: информационное письмо / Под ред. В.И. Стародубова. - М., 2007. С. 21.

54. Стыгар A.M., Медведев М.В. Ультразвуковое исследование плаценты, пуповины и околоплодных вод // Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике / Под ред. В.В. Митькова, М.В. Медведева. М: Видар, 1997. Т. 2. С. 68-69.

55. Хитров М.В., Охапкин М.Б. Прогноз состояния новорожденного при беременности высокого риска с учетом данных эхокардиографии матери и плода // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя». М.,2004. С. 244-245.

56. Хохлов П.П., Сельков С.А. Ассоциированный с беременностью белковый комплекс «PAPP-A/PROMBP». Физико-химические свойства, молекулярное строение и физиологическая роль //Журнал акушерства и женских болезней. 2003. Т. LII., Вып.2. С. 130-138.

57. Ширшев С.В. Белки фетоплацентарного комплекса в регуляции иммунных реакций // Успехи современной биологии. 1993. Том 113, вып. 2. С. 230-246.

58. Юдина Е.В., Медведев М.В. Основы пренатальной диагностики. М.: РАВУЗДПГ, Реальное Время, 2002. С. 184.

59. Юдина Е.В., Сыпченко Е.В., Варламова O.JI. и др. Инвазивные методы исследования в акушерской практике: итоги первого Российского мультицентрового исследования // Пренатальная диагностика. 2002. Т. 1. №1. С. 11-16.

60. Юдина Е.В., Сыпченко Е.В., Медведев М.В. Инвазивные методы исследования в акушерской практике // Пренатальная диагностика. 2002. Т. 1.№2. С. 91-97.

61. Юдина Е.В., Ионова С.Г., Потапова Н.В. и др. Перинатальные исходы при эхографических маркерах врожденной и наследственнойпатологии. VI. Длина костей носа плода во II и III триместрах беременности //Пренатальная диагностика. 2003. Т. 2. №3. С. 189-194.

62. Allen S.I-I., Bennett J.A., Mizejewski G.J. et al. Purification of alpha-fetoprotein from human card serum with demonstration of its antiestrogenic acnivity // Biochim. Biophys. Acta. 1993. Vol. 1202. P. 135-142.

63. Avigdou K., Papageorghiou A., Bindra R. et al. Prospective firsttrimester screening for trisomy 21 in 30,564 pregnancies // Am. J. Obstet. Gynecol. 2005. Vol. 192. P. 1761-1767.

64. Been P.A., Donnenfeld A.F. Sequential Down Syndrome Screening: The importance of First and Second trimester Test Correlations when Calculating Risk // Genetic Counseling. 2005. Vol. 10. P. 6390-6397.

65. Belval F., Henriet S., Van den Abbeel E. et al. // Hum. Reprod. 2008. Vol. 23, № 10. P. 2227 2238.

66. Biasio P.D., Siccardi M., Volpe G. et al.. First-trimester Screening for Down Syndrome Using Nuchal Translucency Measurement with free (3-hCG and PAPP-A Between 10 and 13 Weeks of Pregnancy the Combined Test // Prenat. Diagn. 1999. Vol. 19. P. 360-363.

67. Bick D.P., McCorkle D., Stanley W.S. et al.. Prenatal diagnosis of Smith-Lemli-Opitz syndrome in a pregnancy with low maternal serum oestriol and a sexreversed fetus // Prenat. Diagn. 1999. Vol. 19, №1. P. 68-71.

68. Bindra R., Heath V., Liao A. et al.. Open stop clinic for assessment of risk trisomy 21 at 11 — 14 weeks a prospective study of 15030 pregnancies // Ultrasound Obstetric Gynecology. 2002. V. 20. P. 219 - 225.

69. Blakemore K., Watson M., Samuelson J. et al.. Method of processing first trimester chorionic villous biopsies for cytogenetic analysis //Am. J. Hum. Genet.-1984. Vol. 36. P. 1386-1393.

70. Boyd P.A. Why might maternal serum fap be high in pregnancies in which the fetus is normally formed? // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1992. Vol. 99. P. 93-95.

71. Brambati B., Simoni G. Diagnosis of fetal trisomy 21 in first trimester // Lancet. 1983. Vol. 1, №8324. P. 586.

72. Brambati B., Lanzani A., Tului L. Ultrasound and biochemical assessment of first trimester pregnancy. New York: Springer-Verlag, 1991. P.194.

73. Brambati B., Tului L., Bonacchi I. et al. Serum PAPP-A and free p-hCG are first trimester screening Down's syndrome // Hum. Reprod. 1993. Vol. 10. P. 613-624.

74. Brownbill P., Edwards D., Jones C. et al.. Mechanisms of alpha-fetoprotein transfer in the perfused human placental cotyledon from uncomplicated pregnancy // J. Clin. Invest. 1995. Vol. 96. P. 2220-2226.

75. Brownbill P., Mahendran D., Owen D., et al. Denudations as paracellular routes for alpha-fetoprotein and creatinine across the human syncytiotrophoblast //Am. J. Physiol. Regul. Integrative Comp. Physiol.-2000. Vol. 278. P. 677-683.

76. Canick J.A., Knight G.J., Palomaki G.E. et al. Low second trimester maternal serum unconjugated oestriol in pregnancies with Down's syndrome // Br. J. Obstetr. Gynaecol. 1988. Vol. 95. P. 330-333.

77. Canick J.A., Kellner L.H., Cole L.A. et al.. Urinary analytic screening: a noninvasive detection method for Down syndrome? // Mol. Med. Today. 1999. Vol. 5, №2. P. 68-73.

78. Chatzipapas I., Spathopoulos Y., Whitlow B., Economides D. The effect of nect position on nuchal translucency measurement // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2000. V.16 (Suppl. 1). P. 80.

79. Cicero S., Cicero P., Papageorghiou A. et al.. Absence of nasal bone in fetuses with trisomy 21 at 11-14 weeks of gestation: an observational study//Lancet. 2001. V. 356. P. 1665-1667.

80. Cicero S., Dezerega V., Andrade E. et al. Learning curve for son graphic examination of the fetal nasal bone at 11-14 weeks // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2003. Vol. 22. P. 135-137.

81. Citin D. Normal biology of alpha-fetoprotein. Part I Biology of alpha-fetoprotein // Ann. N. Y. Acad. Sei. 1975. -Vol. 3. P. 336-341.

82. Cuckle H.S., Wald N.J., Tompson N.G. Estimating a woman's risk of having a pregnancy associated with Down's syndrome using her age and serum alfa-fetoprotein lever // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1987. Vol. 94. P. 387402.

83. Cuckle H.S., Wald N.J. HCG, estriol and other maternal blood markers of fetal antuploidy // Maternal serum screening for fetal genetic disorders / Eds. S. Elias, J.L. Simpson. New York: Churchill Livingstone, 1992. P.87-107.

84. Cuckle H.S. Improved parameters for risk estimation in Down's syndrome screening//Prenat. Diagn. 1995. Vol. 15. P. 1057-1065.

85. Cuckle H.S. Integrating antenatal Down's syndrome screening // Curr. Opin. Obstet. Gynaecol. 2001. Vol. 13. P. 175-181.

86. De Biasio P., Canini S., Famularo L. et al.. Screening of trisomy 21 // J. Perinat. Med. 1994. Vol. 22 (Supp. 1). P. 18-21.

87. Down. L.J. Observations on an ethnic classification of idiots. Clinical Lectures and Reports // London Hospital. 1866. Vol. 3. P. 259-262.

88. Einstein // Am. J. Obstetr. Gynecol. 2004. Vol. 191, №3. P. 10041008.

89. Evans M.I., Littmann L., Isada N.B. et al.. Multifetal pregnancy reduction and selective termination // High risk in pregnancy managementoptions / Ed. D.K. James, P.J. Steer, C.P. Weiner, B. Gonik. London, 1996. P. 1023-1029.

90. Ferguson-Smith M.A., Yates J.R.V. Maternal age specific rates for chromosomal aberrations and factors influencing them: report of a collaborative European study on 52965 amniocenteses // Prenat. Diagn. 1984 Vol. 4. P. 5-44.

91. Fraser J., Mitchell A. Kalmuk idiocy. Report of a case with autopsy Hi. Ment. Sci. 1876. Vol. 98. P. 169-179.

92. Haddow J.E., Palomaki G.E., Knight G.J. et al. Prenatal screening for Down's syndrome with the use of maternal serum markers // N. Engl. J. Med. 1992. Vol. 327. P. 588-593.

93. Haddow J.E. Antenatal screening for Down syndrome. Where are we and where next? // The Lancet. 1998. Vol. 352. P.336-337.

94. Hecht C.A., Hook E.B. The imprecision in rates of Down syndrome by 1-year maternal age intervals: a critical analysis of rates used in biochemical screening // Prenat. Diagn. 1994. Vol. 14. P. 729-738.

95. Herman A., Maymon R., Dreazen E. et al.. Image magnification does not contribute to the repeatability of caliper placement in measuring nuchal translucency thickness // Ultrasound Gynecol. Obstet. 1998. Vol. 11, № 4. P.266-270.

96. Herman A., Drezen E., Samandarov A. et al. On-to-on versus on -to-out nuchal translucency measurements // Ultrasound Obstet. Gynecol 2000. Vol. 15, №2. P. 126-130.

97. Hernandez-Andrade E., Guzman Huerta N., Garcia Cavazos R., Ahued-Ahued J.R. Prenatal diagnosis in the first trimester, whom and how? // Gynecology Obstetric Mex. 2002. Vol. 70. P. 607- 612.

98. Hsu J.J, Chiu Т.Н. Chen K.C. et al.. Maternal serum alpha-fetoprotein levels between 13 and 24 weeks' gestation // Changgeng Yi. Xul. Za. Zhi. 1994. Bd. 17. S. 309-315.

99. ISCN-an international system for human cytogenetic nomenclature / Ed. F. Miteman. Basel: ICarger, 2005. P. 114.

100. James D.K, Steer P.G, Weiner C.P, Gonik B. Organization of Prenatal care and identification of risk: High Risk Pregnancy. London, 1996. P. 21-33.

101. Kanellopoulos V., Kastetos C., Economides D.L. Examination of fetal nasal bone and repeatability of measurement in early pregnancy // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2003. Vol. 22. P. 131-134.

102. Kazy Z., Rosovsky I., Zolotukhina T. et al.. Chorion biopsy in early pregnancy: a method of prenatal diagnosis of hereditary disorders // Abstracts IXth World Congress of Gynecol, and Obstet. Tokio, 1979. P. 344.

103. Keren D.F., Canick J.A., Johnson M.Z. et al.. Low maternal serum unconjugated oestriol during prenatal screening as an indication of placental steroid sulfatase deficiency and X-linked ichthyosis // Am. J. Clin. Pathol. 1995. Vol. 103, №4. P. 400-403.

104. Knight G. J., Polomaki G.E., Haddow J.E. HCG and the free p-hCGas screening tests for Down's syndrome // Prenat. Diagn. 1998. Vol. 18. P. 235-245.

105. Kornman L.H., Morssink L.P., Beekhuis J.R. et al. Nuchal translucency can not be used as a screening test for chromosomal abnormalities in the first trimester of pregnancy in a routine ultrasound practice // Prenat. Diagn. 1996. Vol. 16. P. 797-805.

106. Kullender S., Sandahi B. Fetal chromosome analysis after transcervical placental biopsies during early pregnancy // Acta Obstet. Gynecol. Scan. 1973. Vol. 52. P. 355-359.

107. Liao A.W., Heath N., Kamelas K. First-trimester screening for trisomy 21 singleton pregnancies achived by assisted reproduction // Human Reprod. 2001. Vol. 16. P. 1501-1504.

108. Linskens I., Koster W., Schielen P., van Yung J. // Prenat. Diagn. 2008. Vol. 28 (Suppl. 1). P. 6.

109. Los F.J., De Bruijn H.W., Van Beek Calkoen-Carpay T., Huisjes H.J. AFP transport across the fetal membranes in the human // Prenat. Diagn. 1985. Vol. 5. P. 277-281.

110. Malone F.D., Canick J.A., Ball R.H. et al. First-trimester screening or second-trimester screening, or both, for Down's syndrome // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 353. P.2001-2011.

111. Merkatz I.R., Nitowsky H.M., Macri J.M. et al.. An association between low maternal serum alpha-fetoprotein and fetal chromosomal anomalies //Am. J. Obstet. Gynecol. 1984. Vol. 148. P. 886-891.

112. Miller F., Dreux S., lemeu R.A. Medically assisted reproduction and second trimester maternal serum marker screening for Down syndrome. // Prenatal. Diagn. 2003. Vol. 23. P. 1073-1076.

113. Minderer S., Gloning K. P., Henrich W. et al. The nasal bone in fetuses with trisomy 21: sonographic versus pathomorphological findings // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2003. Vol. 22, № 1. P. 16-21.

114. Neveus L.M., Palomaki G.E., Knight G.J. et al.. Multiple marker screening for Down syndrome in twin pregnancies // Prenatal. Diag. 1996. Vol. 16. P. 1115-1119.

115. Nicolaides K., Rodeck C. Prenatal diagnosis. Fetoscopy // Br. J. Hosp. Med. 1984. Vol. 31, №6. P. 396-405.

116. Nicolaides K.N., Azar G., Byrne D. et al. Fetal nuchal translucency: ultrasound screening for chromosomal defects in first trimester of pregnancy // Br. Med. J. 1992. Vol. 304. P. 867-889.

117. Nicolaides K.H. Screening for fetal chromosomal abnormalities: need to change the rules // Ultrasound Obstet. Gynecol. 1994. Vol. 4. P. 353-354.

118. Nicolaides K.N., Brizot M.L., Snijders R.J. Fetal nuchal translucency: ultr asound screening for fetal trisomy in the first trimester of pregnancy // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1994. Vol. 101. P.782-786.

119. Nicolaides K.N., Sebire N.J., Snijders R., Johnson S. Down" s syndrome screening in the UK // Lancet. 1996. Vol. 347. P. 906-907.

120. Nicolaides K.H. Bindra R., Heath V., Cicero S. One-stop clinic for assessment of risk of chromosomal defects at 12 weeks of gestation // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2002. Vol. 12, № 1. P. 9-18.

121. Nicolaides K.H. Screening for chromosomal defects // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2003. Vol. 21, №4. P. 313-321.

122. Nicolaides K.H. Nuchal translucency and other first trimester sonographic markers of chromosomal abnormalities // Am. J. Obstet. Gynecol. 2004. Vol. 191. P. 45-67.

123. Niemimaa M., Suonpaa M., Perheentupa A. et al.. Evaluation of first-trimester maternal serum and ultrasound screening for Down's syndrome in Eastern and Northern Finland // Eur. J. Hum. Genet. 2001. Vol. 9. P. 404-408.

124. Niemimaa M., Suonpaa M., Heinonen S. et al.. Maternal serum human chorionic gonadotrophin and pregnancy-associated plasma protein A in twin pregnancies in the first trimester // Prenat. Diagn. 2002. Vol. 22. P. 183 -185.

125. Norgaard-Pedersen B. et al. Maternal serum markers in screening for Down syndrome // Clin. Genet. 1990. Vol. 37. P. 35-43.

126. Orland F., Rossi D., Allegra A. First trimester screening with free (3-HCG, PAPP-A, and nuchal translucency in pregnancies, conceived with assisted reproduction // Prenatal. Diagn. 2002. Vol. 10. P. 22-27.

127. Papp Z. Obstetric genetics. Budapest: Akademia Kiado, 1990. P. 126-190.

128. Pepe G.J., AI brecht E.D. Actions of placental and fetal adrenal steroid hormones in primate pregnancy // Endocrin. Rev. 1995. Vol. 16, №5. P. 608-648.

129. Platt L.D., Greene N., Johnson A. et al.. Sequential pathways of testing after first- trimester screening for trisomy 21 // Obstet. Gynecol. 2004. Vol. 104. P. 661-665.

130. Rembouskos G., Cicero S., Longo D. et al.. Single umbilical artery at 11-14 weeks gestation: relation to chromosomal defects // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2003. Vol. 22. P. 567-570.

131. Ren S.G., Braunstein G.D. Human chorionik gonadotropin // Seminar Reprod. Endocrinol. 1992. Vol. 10. P. 95.

132. Salonen R., Turpeinen U., Kurki L. et al.. Maternal serum screening for Downs syndrome on population basis // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1997. Vol. 76. P.817-821.

133. Sanchez-Palazon L., Podrigues-Burgos A. Protein Sunthesis by chic (Gallus domesticus) exstraembrionic membranes // Comp. Biochem. Physiol. 1993. Vol. 104. P. 689-693.

134. Sepulveda W.H., Peek M.J., Hassan J., Holling J. Umbilical vein to artery ratio in fetuses with single umbilical artery // Ultrasound Obstet. Gynecol. 1996.Vol. 8, №1. P. 23 -27.

135. Sheu B.,Shyu M., Lee C. et al. Maternal age -specific risk of Down syndrome in an Asian population: a report of the Taiwan Down syndrome screening group // Prenat. Diagn. 1998. Vol. 18. P. 675-682.

136. Shuttleworth G.E Mongoloid imbecility // Br. Med. J. 1909. Vol. 2. P. 661-665.

137. Simoni G., Brambati B., Danesino C., Rosella F. Efficient of direct chromosome analysis and enzyme determinations from chorionic villi sampies in first trimester of pregnancy // Human Genet. 1983. Vol. 63. P. 349-357.

138. Simpson J., Elias Sh. Essentials of prenatal diagnosis. Ch. Livingstone, 1993. P. 3-405.

139. Snijders R.J.M., Sebire N.J., Nicolaides K.H. Maternal age and gestational age-specific risk for chromosomal defects // Fetal Diag. Ther. 1995. Vol. 16, №5. P. 174-178.

140. Sonek J., Nicolaides K. Prenatal ultrasonographic diagnosis of bone abnormalities in three fetuses with Down syndrome // Am. J. Obstet. Gynecol.2002. Vol. 186. P. 139-141.

141. Spencer K. Point-of-care screening for chromosomal anomalies in the first- trimester of pregnancy // Clinical Chemistry. 2002. Vol. 48. P. 403404.

142. Spencer K., Nicolaides K.H. Screening // Br. J. Obstetr. Gynacol.2003. Vol. 110, № 3. P. 276-280.

143. Steele M., Breg W. Chromosome analysis of human amniotic-fluid cells // Lancet. 1966. Vol. 385. P.5.

144. Szabo J., Gellen J. Nuchal fluid accumulation in trisomy 21 detected by vaginosonography in first trimester // Lancet. 1990. Vol. 2. P. 1133.

145. Tsuji T., Nagai N. Production of alpha-fetoprotein by human submandibular gland // Int. S. Dev. Biol. 1993. Vol. 37. P. 497-498.

146. Ulm B., Ulm M.R., Deutinger J., Bernaschek G. Umbilical artery Doppler velocimetry in fetuses with a single umbilical artery // Ultrasound Obstet. Gynecol. 1997. Vol. 90, № 2. P. 205-209.

147. Valenti C.,Schutta E., Kehaty T. Prenatal Diagnosis of Down's syndrome//Lancet. 1968. Vol. 220.

148. Wald N.J., Cuckle H.S., Densem J.W. et.al.. Maternal serum unconjugated oestriol as an antenatal screening test for Down's syndrome // Br. J. Obstetr. Gynaecol. 1988. Vol. 95. P. 334-341.

149. Wald N.J., Kennard A. Prenatal screening of Down syndrome // Principles and practice of medical genetics / Ed. D.L. Rimobi, J.M. Connor, R.E. Pyerits. New York: Churchill Livingstone, 1996. P. 545-562.

150. Wald N.J., Kennard A., Haskshaw A., McGuire A. Antenatal screening for Down's syndrome // Health Technol. Assessment. 1998. Vol. 2 (Suppl. 1). P. 1-122.

151. Wald N.J, Watt H.C., Hackshaw A.K. Integrated screening for Down's syndrome on the basis of tests performed during first and second trimesters //N. Engl. Med. 1999. Vol. 341. P. 461-467.

152. Wald N.J, Hackshaw A.K. Advances in antenatal screening for Down syndrome // Baillieres Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2000. Vol. 14(4). P. 563-80.

153. Wald N.J., Rish S., Hackshaw A.K. Combining nuchal translucency and serum markers in prenatal screening for Down's syndrome in twin pregnancies // Prenatal. Diag. 2003. Vol. 23. № 7. P. 588 -592.

154. Wald N.J., Rodeck C., Hackshaw A.K. et al. First and second trimester antenatal screening for Down's syndrome: the results of the Serum,

155. Urine and Ultrasound Screening Study (SURUSS). // J. Med. Screen. 2003. Vol. 10. P. 56-104.

156. Wapner R., Thom E., Simpson J.L. et al.. First- trimester screening for trisomy 21 and 18 / /N. Engl. J. Med. 2003. Vol. 349. P.1405-1413.

157. Wenstrom K.D., Jwen J., Noots L.R. et al.. Elevated second-trimester human chorionic gonadotropin levels in association with poor pregnancy outcome //Am. J. Obstet. Gynecol. 1994. Vol. 171. P. 1038 1041.

158. Wojdemann K.R., Larsen S.O., Shalmi A.C. et al. // Prenat. Diagn. 2006. Vol. 26. P. 218-220.

159. Wright D., Bradbury. I., Benn P. et al. Contingent screening for Down's syndrome is an efficient alternative to non- disclosure sequential screening // Prenat. Diagn.-2004.-Vol. 24. P. 762-76.1. Карта обследования М1. Ф.И.О.карты дата телефон

160. Дата рождения возрастлет мужа1. Адрес.1. Профессияпрофессия мужа

161. Национальностьнациональность мужа1. ВесРост1. Вредные привычки :

162. Первая менструация с почерез

163. Дата последней менструацииполовая жизнь с лет

164. Бракнеродственный родственный1. Перенесенные заболевания1. Гинекологический анамнез1. Генеалогический анамнез1. Акушерский анамнез

165. Течение беременности: I триместр:1. триместр:1.I триместр:1. Диагноз1. Дата родовполмассарост

166. Преждевременныесрочныезапоздалы

167. Кесарево сечение. Показания1. Прерывание беременности:1.триместр:1. триместр:1. Другое

168. Биохимические маркёры I триместра:1. Дата забора материала:1. РАРР-А3 -хгч

169. Риск возрастнойтрисомия 21трисомия 18

170. Биохические маркёры II триместра:1. Дата забора материала:1. АФПр-хг1. Эстриол17.ОП

171. Риск возрастной; трисомия 21трисомия 18

172. Риск дефекта нервной трубки

173. Причина отказа от инвазивной пренатальнойдиагностики1. Аспирация хориона1. Амниоцентез1. Кордоцентез1. Кариотип плода

174. Заболевания, передаваемые половым путём:1. Другое:

175. Беременность в неделях РАРР-А (ши/Ь)9 35510 57411 106312 184013 2851триместрах беременности

176. Code: Name-Facility: Phone:1. PREGNANCY DETAILS5829/10/1978 29 years 7 months

177. Ethnic group: Caucasian Address:1. Address:1. Fax:1. Sample ID:582

178. Gestational Age at Sample Date: 10 Weeks 6 Days (from U/S scan data)

179. Sample Date: 10/3/2007 LMP Date: 7/17/2007

180. Date Received: 10/4/2007 Ultra Scan Date: 10/3/2007

181. Diabetic: Smoking: Previous Downs: No None No CRL (mm): BPD(mm) Estim. delivery date: 39 4/24/2008

182. Previous Ed wards' No Weight (kg): 55

183. Previous NTD: No Twins No

184. Poor Amnio / CVS: No Triplets or more: No

185. Family History NTD No Bleeding: No1. Family History Downs: No 1. Notes: 1. RESULTS ,

186. Test: Concentration: MoM: Corrected MoM: Median:

187. HCGb 45.70 ng/mL 0.88 0.82 52.01

188. NT 0.70 mm 0.72 0.72 0.97

189. PAPP-A 1227.70 mU/L 1.19 1.00 1030.251. DOWN'S SYNDROME (term)2501000i I1. Age risk1.ss than 12001. Down's nsk

190. Age risk: 1:1000 ' Down's risk: 1:44000 Low risk1. Increased risk area1. EDWARDS SYNDROME (term)50,100001oooo1.ss than 100001. Age Edward's risk nsk

191. Age risk: 1:10000 Edward's nsk: 1:100000 Low nsk

192. РР1БСА4 Лицензия: ГУ НЦ АГиП РАМН Лаб. клинической генетики 117997, Москва, ГСП-7, ул. Академика Опарина, д. 4 Тел: 438-24-10 TYPOLOG Software

193. Результат для: Ns Образца Дата отчета 24/031. Направл. Врач 1. Заключение

194. Данные о пациенте Риски на дату забора пробы

195. Возраст на дату забора 27,8 Недель 17+2 Вес 72 кг Биохимический риск для Тр.21 1:2233 Возрастной риск: 1:925 Риск дефекта нервной трубки <1:10000

196. ИЗМЕРЕННЫЕ ЗНАЧЕНИЯ ПРОБ Значение Скорр.МоМ AFP 32 ng/ml 0,92 HCG 35,013 IU/ml 1,28 uE3 11,4 nmol/l 1,27 Срок беременности 17+2 Метод БПР Hadlock Значения МоМ скорректированы с учетом: Масса тела матери