Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Дифференцированный подход к медикаментозной терапии эссенциальной и нефрогенной артериальной гипертензии с учетом функционального почечного резерва

На правах рукописи

Работская Анна Николаевна

с--

, 7

¿•и- '

ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ ПОДХОД К МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ ЭССЕНЦИАЛЬНОЙ И НЕФРОГЕННОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ С УЧЕТОМ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО ПОЧЕЧНОГО

РЕЗЕРВА

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 6 МАЙ 2013

Воронеж-2013

005058797

Официальные оппоненты:

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия имени H.H. Бурденко» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Минздрава России) Научный руководитель: доктор медицинских наук, доцент

Кравченко Андрей Яковлевич

Кузнецов Сергей Иванович

доктор медицинских наук, профессор, бюджетное учреждение здравоохранения «Воронежская областная клиническая больница № 1», заведующий кардиологическим отделением

Зуйкова Анна Александровна

доктор медицинских наук, профессор,

ГБОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Минздрава России, заведующая кафедрой поликлинической терапии и общей врачебной практики

государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится 3 июня 2013 года в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д208.009.02 при ГБОУ ВПО ВГМА им. Н Н Бурденко Минздрава России по адресу: 394036, г. Воронеж, ул. Студенческая, 10

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Минздрава России

Ведущая организация:

Автореферат разослан «_»__2013 г.

Учёный секретарь диссертационного совета

A.B. Будневский

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Несмотря на усилия ученых, врачей и органов управления здравоохранением, артериальная гипертензия (АГ) в Российской Федерации остается одной из наиболее значимых медико-социальных проблем. Это обусловлено как широким распространением данного заболевания, так и тем, что АГ является важнейшим фактором риска основных сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) (Чазова И.Е., 2010).

По материалам обследования, проведенного в рамках целевой Федеральной программы "Профилактика и лечение АГ в Российской Федерации", распространенность АГ среди населения в 2009 г. составила 40,8% (у мужчин - 36,6%, у женщин - 42,9%). Осведомленность больных АГ о наличии заболевания составляет 83,9-87,1%. Принимают антигипертензивные препараты 69,5% больных АГ, из них эффективно лечатся 27,3%, а контролируют АД на целевом уровне 23,2% пациентов.

АГ вызывает прогрессирующее поражение почек вплоть до развития нефросклероза и терминальной почечной недостаточности, большинство новых случаев почечной недостаточности обусловлено диабетической нефропатией и гипертоническим нефроангиосклерозом (Шестакова М.В. и соавт., 1995; Кутырина И.М. и соавт., 2003; Чазова И.Е. и соавт., 2011).

Всемирный день почки - ежегодное мероприятие, проводящееся с 2006 года, в 2011 году прошел под лозунгом "Защити свои почки, сохрани свое сердце", привлекая внимание к такой огромной, но часто недооцениваемой проблеме, как роль почечной дисфункции в раннем развитии сердечнососудистых заболеваний - наиболее частой причины заболеваемости и смертности в мире (Каузер У.Г., Риелла М.К., 2011).

Нарушение функции почек - одно из наиболее частых осложнений АГ (Недогода C.B., 2006; Стаценко М.Е., 2011; Кобалава Ж.Д., 2012). Признаки дисфункции почек имеется у 10% населения (Каузер У.Г., Риелла М.К., 2011).

Существует достаточное количество общедоступных недорогих методов (определение протеинурии, скорости клубочковой фильтрации (СКФ)) для выявления доклинических стадий нефропатии при АГ (Шабалин В.В., 2001; Гринштейн Ю.И. 2004; Фомина И.Г., 2007; Хуснутдинова J1.A., 2009; Стаценко М.Е. и соавт., 2011; Кобалава Ж.Д., 2012). Биомаркеры хронической болезни почек (ХБП) можно легко определять, и один из них, протеинурия, проявляется на ранних стадиях генерализованного сосудистого заболевания (Каузер У.Г., Риелла М.К., 2011). Для выявления нарушения функции почек на доклинических стадиях помимо микроальбуминурии и СКФ применяются функциональные

нагрузочные пробы, самой распространенной из которых является определение функционального почечного резерва (ФПР) (Провоторов В.М. и соавт., 2007, 2008; Хуснутдинова JI.A., 2009; Арутюнов Г.П. и соавт., 2011; Гоженко А.И., 2012).

Избыточной активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) придают в настоящее время ведущее значение в становлении, поддержании и нарастании АГ и протеинурии - центральных механизмов прогрессирования поражения почек, способствующих формированию глобального гломерулосклероза и тубулоинтерстициального фиброза, приводящих к хронической почечной недостаточности (Шляхто Е.В., Конради А.О., 2003, 2006; Моисеев C.B. и соавт, 2009; Нанчикеева M.JL, Козловская J1.B., 2010).

В свою очередь фармакологическая блокада РААС в настоящее время является одной из наиболее эффективных терапевтических стратегий, позволяющих существенно отдалить терминальную почечную недостаточность у большинства пациентов, страдающих хроническими заболеваниями почек с протеинурией (Провоторов В.М. и соавт., 2008; Моисеев C.B. и соавт., 2009).

Назначение ингибиторов АПФ - один из наиболее действенных подходов к сохранению функции почек (Кутырина И.М. и соавт., 2002; Конради А.О., 2004; Ивлева А.Я. и соавт., 2006; Моисеев C.B. и соавт., 2009; Мартынов А.И. и соавт., 2009).

Антиадренергические препараты, такие как Р-адреноблокаторы, играют крайне важную роль, замедляя прогрессирующее снижение почечной функции. Частота назначения p-адреноблокаторов еще не велика в связи с устоявшимся мнением о негативном их влиянии на почечную функцию и уровень гликемии. Однако, обнадеживающие результаты применения p-адреноблокаторов с cii-блокирующими свойствами у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) диктуют необходимость проведения дальнейших, более крупных исследований (Томашевская Ю.А., 2004; Конради А.О., 2006; Арутюнов Г.П., Оганезова Л.Г., 2009).

На сегодняшний день назрела актуальность алгоритмизации стратегии антигипертензивной терапии, позволяющей определять лекарственный препарат или их комбинацию, приносящую максимальную пользу конкретному пациенту с точки зрения влияния на функцию почек, уровень АД и долгосрочный прогноз (Чазова И.Е., Фомин В.В., 2010).

Цель исследования. Оптимизация антигипертензивной терапии у пациентов с эссенциальной и нефрогенной артериальной гипертензией с учетом исходного уровня функционального почечного резерва. Задачи исследования.

1. Изучить состояние функционального почечного резерва у пациентов с эссенциальной и нефрогенной артериальной гипертензией и оптимизировать подходы к клинической оценке этого показателя.

2. Оценить эффективность карведилола в лечении больных артериальной гипертензией в зависимости от исходного ФПР.

3. Оценить эффективность эналаприла в лечении больных артериальной гипертензией в зависимости от исходного ФПР.

4. Разработать принципы оптимизации медикаментозной терапии эссенциальной и нефрогенной АГ с учетом исходного состояния ФПР.

Научная новизна работы.

1. Разработан новый подход для оценки состояния функционального почечного резерва, согласно которому выделяют пациентов с нормальным, сниженным и отрицательным значением этого показателя.

2. Показано преимущество аьрьРг-адреноблокатора карведилола перед ингибитором АПФ эналаприлом в плане нормализации почечной гемодинамики (по уровню ФПР и микроальбуминурии) в группе пациентов с отрицательным почечным резервом.

3. Показано преимущество ингибитора АПФ (эналаприла) перед с^.рьРг-адреноблокатором карведилолом в плане нормализации почечной гемодинамики (по уровню ФПР и микроальбуминурии) в группе пациентов с гиперфильтрацией.

4. Обоснован выбор антигипертензивного препарата между ингибитором АПФ (эналаприлом) и адреноблокатором (карведилолом) в зависимости от уровня функционального почечного резерва.

5. Показана эффективность предложенного подхода к антигипертензивной терапии пациентов, страдающих как нефрогенной, так и эссенциальной АГ.

Практическая значимость

1. Определение функционального почечного резерва (ФПР) перед началом антигипертензивной терапии позволяет судить о состоянии почечной гемодинамики (гиперфильтрации или ишемии клубочкового аппарата).

2. Исследование ФПР позволяет предотвратить назначение ингибиторов АПФ при исходной ишемии клубочков, что потенциально опасно в плане усугубления ишемии.

3. Уточнены показания к назначению аьРьР2-адреноблокатора (карведилола) у пациентов с различным исходным уровнем ФПР.

Достоверность и обоснованность результатов исследования обеспечена представительностью выборки, обширностью первичного материала, тщательностью его качественного и количественного анализа, системностью исследовательских процедур, применением современных методов статистической обработки информации.

Апробация работы. Материалы и основные положения диссертации докладывались на заседании областного общества кардиологов (Воронеж, 2008), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2008), расширенном заседании кафедр факультетской терапии, поликлинической терапии и общей врачебной практики (семейной медицины) ГБОУ ВПО "ВГМА им. H.H. Бурденко Минздрава России", технологии и обеспечения гражданской обороны в чрезвычайных ситуациях ВГТУ (Воронеж, 2013).

Внедрение результатов работы. Результаты настоящей работы применяются в практической деятельности терапевтического отделения БУЗ ВО «Воронежская ГКБ СМП №1» и учебном процессе кафедры факультетской терапии ГБОУ ВПО "ВГМА им. Н.Н.Бурденко Минздрава России".

Личный вклад автора состоит в участии на всех этапах процесса исследования: им лично обследовано 115 больных эссенциальной и нефрогенной АГ, из числа которых сформирована группа наблюдения (п= 86), проведено исследование ФПР, микроальбуминурии до и после проведения лекарственной терапии, оценка параметров СМАД. Автор проводил статистическую обработку полученных данных с помощью прикладных программ STATISTICA 8.0 и Excel.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них 5 - в изданиях, рекомендованных ВАК, получен патент на изобретение №2336918 "Способ медикаментозного восстановления функционального почечного резерва".

Структура и объём работы. Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа иллюстрирована 16 таблицами и 10 рисунками. Список литературы содержит 188 источников, из них 122 отечественных и 66 зарубежных авторов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Для оптимизации медикаментозной терапии гипертонической болезни и нефрогенной артериальной гипертензии необходимо выделять группу пациентов с отрицательным функциональным почечным резервом.

2. Назначение ингибитора АПФ эналаприла у пациентов с ФПР<0 нежелательно из-за опасности ухудшения внутрипочечной гемодинамики у пациентов с эссенциальной и нефрогенной артериальной гипертензией.

3. Назначение аьр,,р2-адреноблокатора (карведилола) у пациентов с ФПР<0 позволяет улучшать показатели внутрипочечной гемодинамики, оцененной по уровню СКФ, микроальбуминурии, ФПР у пациентов с эссенциальной и нефрогенной артериальной гипертензией.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Исследование проводилось в течение 2000-2012 гг. на базе кафедры факультетской терапии ГБОУ ВПО "ВГМА им. Н.Н.Бурденко Минздрава России" (ректор - д.м.н., профессор И.Э. Есауленко, зав. кафедрой факультетской терапии - д.м.н., профессор В.М. Провоторов) и терапевтического отделения БУЗ ВО "Воронежская ГКБ СМП №1" (главный врач Г.И. Зимарин, заведующий терапевтическим отделением к.м.н. В.И. Ряскин).

В простое открытое проспективное исследование после получения информированного согласия включены 86 пациентов с эссенциальной (п=45) и нефрогенной (п=41) артериальной гипертензией. Среди исследованных 53 женщины и 33 мужчины в возрасте 64±10 лет.

Были обследованы пациенты с АГ 1-П стадии, 1-3 степени, низкого, умеренного и высокого риска. Обследование пациентов было направлено на выявление факторов риска, наличия признаков поражения органов-мишеней и сопутствующих клинических состояний, влияющих на риск сердечнососудистых осложнений. Было проведено комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование пациентов, включающее объективный осмотр, сбор анамнеза, исследование основных лабораторных показателей крови, мочи, запись ЭКГ, суточное мониторирование АД, УЗИ почек, определение функционального почечного резерва, микроальбуминурии.

Функциональный почечный резерв определяли по приросту скорости клубочковой фильтрации в ответ на острую пероральную белковую нагрузку. Белковая нагрузка назначалась из расчета 1,5 г белка на 1 кг массы тела пациента. 1,5 г белка содержится в 5 г говядины, сваренной без соли. Для поддержания достаточного минутного диуреза рекомендовалось соблюдать

стандартный питьевой режим (не менее 2 литров воды за период исследования). СКФ определяли по клиренсу эндогенного креатинина, для расчета использовали формулу Реберга - Тареева с поправкой на площадь поверхности тела, которую вычисляли для каждого пациента.

СМАД проводилось на базе отделения функциональной диагностики БУЗ ВО "Воронежская ГКБ СМП №1" с помощью системы суточного мониторирования АД ООО "Петр Телегин" 2003 г. версия 1.2а32\у11/03/2005, производитель ООО "Петр Телегин" Нижний Новгород.

Микроальбуминурию определяли с помощью индикаторных тест-полосок "Урибел" - для качественного и полуколичественного определения белка в моче производства ООО "Биосенсор АН" г. Черноголовка, визуальный диапазон 0,010,0 г/л.

Критерии включения в исследование: пациенты с эссенциальной гипертензией 1-П стадии, 1-3 степени, низкого, умеренного и высокого риска, пациенты с почечной патологией в анамнезе (МКБ, хронический пиелонефрит), выявленной до появления стабильной артериальной гипертензии.

Таблица 1. Клинико-демографические показатели пациентов исследуемой

Показатель М±о Показатель М±о

Возраст, годы 64±10,0 Креатинин мочи, мМоль/л 5,6±0,9

Длительность АГ, годы 16±7,0 Калий (сыв.), мМоль/л 4,3+0,4

Масса тела, кг 90+12,0 Натрий (сыв.), мМоль/л 139±2,4

Микроальбуминурия, % 49% СКФ, мл/мин 124±11,0

Креатинин крови, мМоль/л 0,06±0,01 ФПР,% -2±12,2

Ср. САД (день) мм рт. ст. 158±15,5 Вар. САД (ночь) мм рт. ст. 36±34,3

Ср. ДАД (день) мм рт. ст. 96±13,3 Вар. ДАД (ночь) мм рт. ст. 11±4,2

Инд. 1 САД (день) % 78+25,3 САД (min) мм рт. ст. 119±14,1

Инд. 1 ДАД (день) % 62±32,6 ДАД (min) мм рт. ст. 66±12,1

Вар. САД (день) мм рт. ст. 16+6,8 Ср. АД (min) мм рт. ст. 83±12,5

Вар. ДАД (день) мм рт. ст. 12±3,8 Пульс. АД (min) мм рт. ст. 39±8,7

Ср. САД (ночь) мм рт. ст. 143±17,7 САД (max) мм рт. ст. 190+19,0

Ср. ДАД (ночь) мм рт. ст. 84±14,0 ДАД (max) мм рт. ст. 120±1б,3

Инд. 1 САД (ночь) % 79+28,0 Ср. АД (max) мм рт. ст. 150±20,2

Инд. 1 ДАД (ночь) % 71±32,4 Пульс. АД (max) мм рт.ст. 85±1б,1

Из исследования исключались больные, которые в течение последнего года перенесли инсульт или инфаркт миокарда, с выраженными нарушениями сердечного ритма и проводимости, клиникой стенокардии напряжения П-1У функционального класса, больные с признаками сердечной недостаточности ПБ-III ст., больные с ХСН II А с приступами сердечной астмы и ФК 11-1У, больные

сахарным диабетом, пациенты с мочекаменной болезнью и пиелонефритом в стадии обострения, почечной недостаточностью и нарушением азотовыделительной функции почек (уровень сывороточного креатинина >0,1 мМоль/л), а также имевшие противопоказания к назначению карведилола и эналаприла. Из исследования также исключались пациенты, у которых ранее проводившаяся лекарственная терапия энапаприлом или карведилолом была неэффективной.

Традиционно ФПР>10% считали сохранным, при значениях 5%<ФПР<10% - сниженным, при ФПР<5% - отсутствующим. Однако во множестве исследований регистрировались пациенты с отрицательным ФПР. То есть в ответ на белковую нагрузку СКФ не увеличивалась, а снижалась. Природу этого явления нельзя объяснить только с позиций количества включенных в процесс фильтрации нефронов, которое увеличивается в ответ на нагрузку.

Механизм этого явления, вероятно, заключается в нарушении соотношения тонуса приносящей и выносящей артериол. Этот баланс определяет величину внутриклубочкового давления, обеспечивая состояние гиперфильтрации, что традиционно соотносят с 5%<ФПР<10%, или состояние ишемизации клубочка, когда степень расширения приносящей артериолы недостаточна для обспечения достаточного притока крови при сниженном тонусе выносящей артериолы, что определяет падение внутриклубочкового давления и СКФ.

Согласно теории ]. 8еа1еу о гетерогенности нефронов в почке на фоне артериальной гипертензии часть почечных клубочков находится в состоянии ишемии, а другая часть - в состоянии гиперфильтрации. СКФ и ФПР являются интегральными показателями функционирования всех нефронов почки, поэтому преобладание нефронов в состоянии гиперфильтрации или ишемии определяет те или иные результаты при измерении ФПР. Нами предложен новый подход для классификации уровня ФПР, согласно которому предлагается выделять:

• ФПР<0 - отрицательный ФПР,

• 0<ФПР<10% - сниженный ФПР,

• ФПР> 10% - сохранный ФПР.

Статистическая обработка и представление данных. Основные параметры СМАД, уровни калия, натрия, креатинина крови, мочи СКФ представлены как среднее значение величины и его стандартное отклонение, значения ФПР - как медиана этой величины, 25-й и 75-й процентили. Для сравнения величин пользовались параметрическими и непараметрическими методами. Использовали парный I - тест и I - тест с поправкой Бонферрони (для сравнения 3-х и более групп) для выявления достоверности различий в группах

сравнения величин, распределения которых близки к нормальному. Статистическую значимость различий между группами по уровню ФПР вычисляли по критерию Фридмана (непараметрический аналог дисперсионного анализа повторных измерений), критерию Манна-Уитни. Для определения зависимостей между параметрами рассчитывали коэффициент ранговой корреляции Спирмена.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При исследовании функционального почечного резерва в группу наблюдения было включено 32 пациента с отрицательным ФПР (ФПР<0%), 32 пациента со сниженным ФПР (0<ФПР<10%), 22 пациента с сохранным ФПР (ФПР>10%).

Значимых различий по возрастному, половому составу, соотношению видов сопутствующей патологии, а также по соотношению пациентов с нефрогенной и эссенциальной артериальной гипертензией между пациентами, у которых выявлен отрицательный и сниженный ФПР, зарегистрировано не было.

Пациенты с сохранным ФПР были в среднем на 5 лет моложе пациентов с измененным ФПР: 65,7±9,5 лет - возраст пациентов с измененным ФПР, 60,3±10,1 лет - возраст при сохранном ФПР (р=0,035). Длительность АГ к моменту обследования была в 2 раза меньше у пациентов с сохранным ФПР по сравнению с пациентами с измененным ФПР (р<0,001).

Выявлены достоверные корреляционные связи (р<0,05) между исходным уровнем ФПР и длительностью АГ (г=-0,32), массой тела (г=-0,35), средним дневным САД (г= -0,34), средним дневным ДАД (г=-0,27), дневным индексом времени САД (г=-0,32), дневным индексом времени ДАД (г=-0,35), дневной вариабельностью САД (г=-0,29), минимальным САД (г=-0,29), минимальным средним АД (г=-0,23), максимальным САД (г=-0,42), максимальным средним АД (г=-0,38), вариабельностью среднего АД (г=-0,32), вариабельностью пульсового АД(г=-0,29).

Микроальбуминурия выявлена у 18(56%) пациентов с отрицательным ФПР, 20(62,5%) пациентов со сниженным ФПР, 10(45,5%), пациентов с отрицательным ФПР, достоверных различий между группами выявлено не было.

Все пациенты были разделены на три группы: группа "А" и группа "В"-пациенты с отрицательным и сниженным ФПР, группа "С"- пациенты с сохранным ФПР. ФПР в группе "А" был равен -2,2(-9,14; 4,23)%, в группе "В" составил 0,6(-8,1; 5,6)%, в группе "С" -18,7(17,0; 25,0)%.

В группе "А"(п=32) пациентам с отрицательным ФПР назначали карведилол в суточной дозировке 25 мг в 2 приема, пациентам с 0<ФПР<10% назначали эналаприл в суточной дозировке 10-20 мг 2 приема.

В группе "В" (п=32) карведилол в дозировке 25 мг в сутки и эналаприл в дозировке 10-20 мг в сутки назначались исходя из наличия стандартных показаний и противопоказаний к применению этих лекарственных препаратов для лечения АГ, уровень ФПР как фактор выбора лекарственного препарата не учитывался.

В группе "С" (ФПР>10%) (п=22) карведилол и эналаприл назначались также в соответствии со стандартными показаниями и противопоказаниями для терапии артериальной гипертензии. Через 5 недель терапии оценивали динамику клинических, лабораторных и инструментальных показателей у пациентов групп лечения "А", "В", "С".

Кроме того, произведен статистический анализ динамики показателей функционального состояния почек и уровня артериального давления (по параметрам СМАД) в результате медикаментозной терапии в следующих группах:

• все исследованные (п=86),

• группы отрицательного (п=32), сниженного (п=32) и сохранного (п=22) ФПР,

• группы пациентов, принимавших карведилол (п=43) и эналаприл(п=43),

• группы пациентов с эссенциальной (п=45) и нефрогенной (п=41) артериальной гипертензией.

Анализ динамики функционального почечного резерва осуществлялся по следующим направлениям:

• абсолютная динамика ФПР;

• направление динамики ФПР (динамика регистрировалась, если значение ФПР изменялся от исходного в сторону уменьшения или увеличения, при этом меняя свою принадлежность к промежуткам: ФПР<0%,0<ФПР<10%, ФПР>10%;

• восстановление ФПР (ФПР считали восстановленным, если его значение в результате лечения превысило 10%).

Динамика ФПР, МАУ, АД у пациентов с разным уровнем ФПР. Достоверных различий по исходному уровню СКФ, креатинина крови, кр'еатинина мочи, калия крови, натрия крови в группах пациентов с различным исходным уровнем ФПР выявлено не было. До лечения выявлены достоверные различия по основным параметрам СМАД между группами пациентов с сохранным и измененным ФПР (сниженный ФПР и отрицательный ФПР). Артериальная гипертензия протекала более благоприятно у пациентов с сохранным ФПР - выявлены более низкие значения средних дневных и ночных, максимальных и минимальных суточных величин САД и ДАД, индексов времени САД и ДАД. В результате лечения лучшие результаты получены также в группе сохранного ФПР, в основном по уровню средних дневных показателей СМАД.

В группе пациентов с исходно отрицательным ФПР этот показатель увеличился с -8,3(-11,0; -4,6)% до 9,0(-3,7; 18,0)%, (р<0,001). У пациентов с

исходно сниженным ФПР отмечено увеличение ФПР с 5,1(3,4; 7,3)% до 14,7(9,1; 17,5)%, (р<0,001).

40

30

20

10

0

-10

-20

Рис.1 Динамика ФПР в группах пациентов с разным его уровнем в результате лечения, (1) - до лечения, (2) - после лечения.

отриц.ФПР(1) сниж.ФПР(1) сохранный ФПР(1)

отриц. ФПР(2) сниж. ФПР(2) сохранный ФПР(2)

■ь >1 МАУ после лечения, %

70 60 50 40 30

20 .....- ....... ИЯШ!

10 о

8 МАУ до лечения, %

отриц. ФПР сниж. ФПР сохр. ФПР

Рисунок 2. Динамика частоты выявления МАУ у пациентов с исходно различным уровнем ФПР.

Анализируя данные, представленные на рисунке 1, можно сделать вывод о достоверном повышении ФПР в группах отрицательного и сниженного ФПР в результате медикаментозной терапии. В то же время в группе с исходно

сохранным ФПР этот показатель несколько снизился с 18,7(17,0; 25,0)% до 15,8(12,0; 24,0)%, однако различия в этой группе статистически не значимы (Р=0,17).

Частота выявления микроальбуминурии в группе пациентов с исходно отрицательным ФПР снизилась в 2 раза (р=0,02), в 2,5 раза - в группе пациентов с исходно сниженным ФПР (р=0,002), в 1,4 раз - в группе пациентов с исходно сохранным ФПР (р=0,6). Частота выявляемое™ МАУ после лечения в трех группах оказалась сопоставимой.

На рис.2 видно, что результаты медикаментозной терапии в группах с разным уровнем ФПР в отношении снижения МАУ были сопоставимы в трех группах.

В группах пациентов со сниженным и отрицательным ФПР также регистрируются сопоставимые результаты лечения по доле пациентов, у которых ФПР повысился (77 и 76,5% соответственно).

Снижение уровня АД отмечалась во всех трех группах. Достоверных различий по уровню основных параметров СМАД до лечения, а также после лечения пациентов с отрицательным и сниженным ФПР выявлено не было. Артериальная гипертензия в группе пациентов с сохранным ФПР протекала более мягко, что проявлялось достоверно более низкими значениями основных параметров СМАД.

Динамика ФПР, МАУ, АД у пациентов, принимавших карведилол и эналаприл. Проанализируем эффекты эналаприла и карведилола в плане их воздействия на ФПР и МАУ. 43 пациента получали терапию эналаприлом, 43 пациента - терапию карведилолом. До лечения не зарегистрировано значимых различий по основным показателям СМАД в группах пациентов, получавших карведилол и эналаприл.

Результаты лечения в обеих группах удовлетворительны: отмечается достоверное снижение нескольких параметров СМАД, а именно, среднего дневного и ночного САД и ДАД в обеих группах, дневного индекса САД в обеих группах, ночных индексов САД и ДАД в обеих группах, ночной вариабельности САД в обеих группах, минимального и максимального САД и ДАД, среднего АД в обеих группах.

После лечения выявлено небольшое преимущество в плане снижения АД в группе пациентов, принимавших карведилол по следующим параметрам СМАД: среднее дневное САД, среднее дневное ДАД, дневные индексы САД и ДАД, средние ночные САД и ДАД. В результате лечения достоверно снизились

вариабельность пульсового АД, максимальное, минимальное и среднее пульсовое АД, вариабельность ночного ДАД, индекс дневного времени ДАД в группе пациентов, принимавших карведилол.

карведилол (1) эналаприл(1)

карведилол(2) эналаприл(2)

Рис.3 Динамика ФПР у пациентов, принимавших карведилол (п=43) и эналаприл (п=43), (1) - до лечения, (2) - после лечения.

Рис. 4 Динамика частоты выявления МАУ у пациентов, принимавших карведилол (п=43) и эналаприл (п=43).

ТГМЯУДСПГечения, % '■'МАУНШЯе лечения, %

эналаприл

карведилол

Выявлено преимущество карведилола перед эналаприлом в плане большей степени снижения дневных и ночных индексов времени САД и ДАД, вариабельности дневного САД и ночного ДАД.

Как видно на рисунке 3, исходные различия между группами пациентов, принимавших карведилол и эналаприл, отсутствовали. У пациентов, получавших карведилол, ФПР увеличился с 1,8(-7,3; 11,0)% до 15,5(8,9; 21,8)%, (р<0,001). У пациентов, получавших эналаприл, ФПР увеличился с 4,8(-3,07; 10,8)% до 12,5(0,3; 16,6)%, (р=0,058). Выявлено преимущество карведилола перед эналаприлом в плане увеличения ФПР (р=0,002).

Как видно на рисунке 4, частота выявления МАУ снизилась в обеих группах, однако, большее снижение количества случаев обнаружения МАУ после лечения было регистрировано у пациентов, принимавших карведилол (снижение более чем в 3,5 раза (р<0,001)). В группе принимавших эналаприл частота выявления МАУ снизилась незначительно, в 1,4 раза (р=0,1).

Динамика ФПР, МАУ, АД у пациентов в группах "А", "В", "С". Анализируя результаты, представленные на рисунке 5, мы видим, что динамика ФПР в группах пациентов "А" и "В" с исходно измененным ФПР (сниженный / отрицательный) была положительной. ФПР в группе "А" вырос с -2,2(-9,14; 4,23)% до 16,6(11,4; 20,9)% (р=0,003), ФПР в группе "В" вырос с 0,6(-8,1; 5,6)% до 10,3(2,0; 15,4)% (р<0,001), ФПР в группе "С" снизился несущественно (с 18,7(17,0; 25,0)% до 15,8(12,0; 24,0)% (р=0,17)).

40

30

20

10

0

-10

-20

Рис.5 Динамика ФПР в группах "А", "В", "С" в результате лечения, (1) - до лечения, (2) - после лечения.

I

группа А(1) группа В(1) группа С(1)

группа А (2) группа В)2) группа С(2)

Рис. 6 Динамика частоты выявления МАУ в группах "А", "В", "С" в результате лечения.

При исходно сопоставимых значениях ФПР отмечается достоверное преимущество дифференцированного подхода к лекарственной терапии артериальной гипертензии с учетом исходного ФПР, примененного в группе пациентов "А" перед стандартной лекарственной терапией, примененной в группе "В" в плане увеличения ФПР (р=0,0005).

В группе "А" выше доля пациентов с восстановившимся ФПР (84,4% - в группе "А", 56,3% - в группе "В" (р=0,01)). В группе "А" ФПР повышался почти в 2 раза чаще, чем в группе "В" (96,9%- в группе "А" и 56,3% - в группе "В")-Снижения ФПР в группах "А" и "В" зарегистрировано не было.

В группе "С", в которую входили пациенты с исходно сохранным ФПР, отмечено некоторое снижение ФПР, причем у трех пациентов (13,6%) снижение ФПР достигло значений ниже 10%.

Продемонстрировано достоверное преимущество дифференцированного подхода к лекарственной терапии, примененного в группе "А" перед стандартным лечением в группе "В" в плане частоты выявления МАУ. Так, в группе "А" частота случаев выявления МАУ в результате лечения снизилось более чем в 4 раза (р=0,001), тогда как в группе "В" этот показатель снизился незначительно. Стандартная терапия у пациентов с сохранным ФПР не показала статистически достоверного снижения частоты выявления МАУ.

В группе "С" (при сохранном ФПР) основные показатели СМАД ниже, чем в группах "А" и "В" (ФПР отрицательный и сниженный). Так средние дневные, ночные, максимальные и минимальные САД и ДАД, индексы времени САД и ДАД были ниже в группе сохранного ФПР.

После лечения выявлены достоверные различия в группах профильного и непрофильного лечения: средние дневные, ночные, максимальные и минимальные САД и ДАД, индексы времени САД и ДАД оказались ниже в группе профильного лечения. Выявлены достоверные различия в группах "В" и "С": средние дневные и ночные, максимальные и минимальные САД и ДАД, индексы времени САД и ДАД были ниже в группе сохранного ФПР. Между группами "А" и "С" достоверных различий по уровню АД не выявлено.

Можно отметить большую степень снижения дневных и ночных индексов времени САД и ДАД у пациентов группы "А", по сравнению с группой "В".

Полученные результаты могут свидетельствовать о большей эффективности лекарственной терапии при условии назначения медикаментов с учетом исходного уровня функционального почечного резерва.

Динамика ФПР, МАУ, АД у пациентов с эссенциальной и нефрогенной АГ.

Не выявлено достоверных различий в исходном уровне ФПР у пациентов с нефрогенной 3,1(-7,9; 9,3)% и эссенциальной 4,5(-4,3; 11,9)% АГ. В обеих группах отмечается достоверное повышение этого показателя в результате лечения до 14,6(10,1; 17,6)% (р=0,002) - у пациентов с нефрогенной АГ и до 12,7(7,7; 19,7)% (р<0,001) - у пациентов с эссенциальной АГ. Достоверных различий ФПР после лечения у пациентов с эссенциальной и нефрогенной АГ выявлено не было (рис.7).

40

30

20

о." 10 с

в

о

-10

-20

Рис.7 Динамика ФПР у пациентов с эссенциальной и нефрогенной АГ в результате лечения, (1) - до лечения, (2) - после лечения.

в

эссенциальная АГ(1) нефрогенная АГ(1)

эссенциальная АГ(2) нефрогенная АГ(2)

Динамика выявления МАУ в обеих группах была сопоставимой (рис.8), в обоих случаях этот показатель снизился примерно в 2 раза: (р=0,01) -нефрогенная АГ, (р=0,003) - эссенциальная АГ. Можно лишь отметить, что исходно МАУ выявлялось несколько чаще в группе пациентов нефрогенной АГ (в 51 % случаев при эссенциальной АГ и 62% - при нефрогенной АГ, (р=0,9)).

Не выявлено достоверных различий по величине повышения ФПР, доле пациентов с увеличением ФПР, пациентов, у которых ФПР восстановился, не изменился и снизился.

70 60 50 40 30 20 10 о

Рис.8 Динамика частоты выявления МАУ у пациентов с эссенциальной и нефрогенной АГ в результате лечения.

В результате лечения в обеих группах выявлена статистически достоверная положительная динамика по большинству параметров СМАД, лечение признано эффективным. Однако значимых различий между группами пациентов с эссенциальной и нефрогенной гипертензией после лечения не выявлено.

Динамика ФПР, МАУ, АД у пациентов с различными сочетаниями вида лекарственной терапии и исходного уровня ФПР.

Выделено 6 групп сравнения по сочетанию исходного уровня ФПР и вида применяемой лекарственной терапии. Группа "1" - отрицательный ФПР + карведилол (п=20), группа "2" - отрицательный ФПР + эналаприл (п=12), группа "3" - сниженный ФПР + карведилол (п=12), группа "4" - сниженный ФПР + эналаприл (п=20), группа "5" - сохранный ФПР + карведилол (п=11), группа "6" - сохранный ФПР + эналаприл (п=11). Динамика ФПР в результате лечения в перечисленных группах представлена на рисунке 9.

40 30 20

^

о." 10

1=

©

о -10 -20

Рис.9 Динамика ФПР у пациентов с различными сочетаниями вида лекарственной терапии и исходного уровня ФПР, (1) - до лечения, (2) - после лечения.

Наиболее высокие показатели ФПР после лечения регистрируются в первой группе 16,5(10,6; 21,0)% и четвертой группе 16,6(15,0; 19,1)%, то есть у пациентов, получавших лекарственную терапию в соответствии с предложенным нами подходом, а именно, при сниженном ФПР назначался эналаприл, при отрицателдьном ФПР применяли карведилол. Эналаприл у пациентов с исходно отрицательным ФПР (группа "2") не приводил к восстановлению ФПР до нормальных значений (ФПР после лечения -6,0(-7,8; -2,8)%). Отмечались лишь отдельные случаи восстановления ФПР при лечении карведилолом пациентов с исходно сниженным ФПР (группа "3") (ФПР 8,2(7,6; 10,5)%).

Применение карведилола у пациентов с исходно сохранным ФПР (группа 5) существенно не изменило этот показатель (ФПР(1)=22,8(18,4; 28,1) ФПР(2)=24,1(20,5; 28,7)%). В то же время эналаприл способствовал снижению ФПР у ряда пациентов (ФПР(1)=17,9(16,1; 21,1)%, ФПР(2)=11,8(9,8; 13,4)%) ,а у троих пациентов даже до уровня ниже 10%.

В группах "1" и "4" также наблюдались максимальные доли пациентов с восстановимшимся в результате лечения ФПР (80% и 95%, соответственно), максимальная доля пациентов, у которых ФПР повысился (96% и 95%, соответственно).

1

Т

П

Т

I

И

□ | - ID

Т ¿1

□ Median □ 25%-75% J Non-Outlier Range о Outliers * Extremes

1(1) 1(2) 2(1) 2(2) 3(1) 3(2) 4(1) 4(2) 5(1) 5(2) 6(1) 6(2)

Карведилол показал выраженное антипротеинурическое действие у пациентов с исходно отрицательным ФПР, снизив долю пациентов с МАУ в 12 раз (р=0,001). При сохранном ФПР МАУ после лечения карведилолом выявлялось в 6 раз реже, чем до лечения (р=0,02). Эналаприл был эффективен в плане снижения доли пациентов с МАУ в группе пациентов с исходно сниженным ФПР (снижение частоты выявления МАУ в 3 раза, р=0,007). При исходно сохранном и отрицательном ФПР под действием лечения эналаприлом доля пациентов с МАУ существенно не снизилась (рис.10).

Рис. 10 Динамика частоты выявления МАУ у пациентов в зависимости от сочетания вида лекарственной терапии и исходного уровня ФПР. Выводы.

1. Для оценки функционального почечного резерва (ФПР) у пациентов как с эссенциальной, так и с нефрогенной АГ предложен новый подход к его классификации, который предполагает выделение группы пациентов не только с сохранным и сниженным, но и с отрицательным ФПР. Выявление пациентов с отрицательным ФПР позволяет предельно осторожно подходить к выбору лекарственной терапии АГ у этой категории больных, снижая риск ухудшения внутрипочечной гемодинамики в результате лечения.

2. осьРьРг-адреноблокатор карведиолол проявляет выраженную антигипертензивную эффективность в сочетании с максимальным нефропротективным действием у пациентов с исходно отрицательным ФПР, проявляющимся повышением ФПР с -8,0(-11,1; -2,9)% до 16,4(10,5; 21,0)% и снижением частоты выявления микроальбуминурии в 12 раз.

3. Ингибитор АПФ эналаприл обладает выраженным антигипертензивным действием при лечении больных АГ с исходно сниженным

ФПР (0<ФПР<10%), которое сочетается с максимальным уровнем нефропротекции, проявляющимся восстановлением ФПР до 16,6(14,9;19,1)% и уменьшением частоты выявления микроальбуминурии в 3 раза.

4. Для повышения эффективности антигипертензивной терапии и, одновременно, её безопасности для функции почек, следует учитывать состояние ФПР. Дифференцированный подход к выбору антигипертензивной терапии с учетом ФПР заключается в том, что при его снижении от 10% до 0% препаратом выбора является эналаприл, а при отрицательном его значении следует назначать карведилол. При исходно отрицательном значении ФПР назначения эналаприла следует избегать, так как данный препарат не способствует восстановлению ФПР, а также практически не снижает частоту выявления микроальбуминурии в этой группе пациентов.

5. Предложенные подходы к выбору антигипертензивной терапии с учетом ФПР применимы у пациентов как с эссенциальной, так и нефрогенной артериальной гипертензией.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Список публикаций, опубликованных в журналах, рекомендованных ВАК

РФ:

1. Провоторов В.М. Влияние блокаторов медленных кальциевых каналов на системное АД и состояние почечной гемодинамики у лиц пожилого возраста, страдающих эссенциальной гипертензией / В.М. Провоторов, А.Н. Работская // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - 2008. - Т. 7, № 1. - С. 20-24.

2. Провоторов В.М. Влияние ингибиторов АПФ и а1,р-адреноблокаторов на системное АД и внутрипочечную гемодинамику с эссенциальной гипертензией / В.М. Провоторов, А.Н. Работская // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - 2007. — Т. 6, № 1. — С. 71-73.

3. Провоторов В.М. Клинико-диагностическое значение исследования функционального почечного резерва на ранних стадиях хронической болезни почек / В.М. Провоторов, А.Н. Работская // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - 2007. - Т. 6, № 4. - С. 990-995.

4. Провоторов В.М. Микроальбуминурия при различных состояниях гемодинамического профиля почки у пациентов с эссенциальной гипертензией / В.М. Провоторов, А.Н. Работская // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - 2007. - Т. 6, № 1. - С. 148-151.

5. Пат. 2336918 Российская Федерация, МПК А61Р13/00 (2006.01) А61К31/401 (2006.01) А61К31/403 (2006.01). Способ медикаментозного восстановления функционального почечного резерва / Провоторов В.М.,

Работская А.Н. - № 2006137224/14 ; заявл. 20.10.2006 ; опубл. 27.10.2008, Бюл. № 30. - 6 с.

Список работ, опубликованных в других изданиях:

6. Провоторов В.М. Клинико-диагностическое значение исследования функционального почечного резерва (ФПР) у пациентов с эссенциальной гипертензией / В.М. Провоторов, А.Н. Работская // Журнал теоретической и практической медицины. - 2005. - Т. 3, № 4.

7. Провоторов В.М. Влияние карведилола на состояние функционального почечного резерва и уровень артериального давления у пациентов пожилого возраста с эссенциальной гипертензией на фоне проводимого ранее лечения / В.М. Провоторов, В.И. Ряскин, А.Н. Работская // Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации: материалы III нац. конгресса терапевтов. -Москва, 2008. - С. 202-203.

8. Провоторов В.М. Медикаментозная терапия эссенциальной артериальной гипертензии с учетом функционального почечного резерва у лиц пожилого возраста / В.М. Провоторов, В.И. Ряскин, А.Н. Работская // Повышение качества и доступности кардиологической помощи : материалы рос. нац. конгресса кардиологов. - Москва, 2008. - С. 302.

9. Провоторов В.М. Дифференцированный подход к назначению ингибиторов АПФ и abß-блокаторов с учетом состояния почечной гемодинамики у пациентов с эсссенциальной гипертензией / В.М. Провоторов, А.Н. Работская // Человек и лекарство : тез. докл. XIV рос. нац. конгресса. -Москва, 2007.-С. 18.

10. Индекс Кердо - критерий эффективности медикаментозной терапии эссенциальной гипертензии / А.Н. Работская, Е.А. Никитина, В.И. Ряскин, П.В. Ряскин // Актуальные вопросы организации, оказания первичной, специализированной медицинской помощи в условиях многопрофильного стационара и на догоспитальном этапе : материалы IV науч.-практ. конф. -Воронеж, 2010.

11. Кравченко А.Я. Некоторые аспекты динамического контроля за состоянием почечной гемодинамики у пациентов с артериальной гипертензией на фоне лечения эналаприлом / А.Я. Кравченко, А.Н. Работская // Сборник материалов Московского международного форума кардиологов. - Москва, 2013. -С. 93.

Подписано в печать 26.04.2013 Гарнитура TimesNewRoman. Формат 60x84/16. Бумага для множительной Усл.-печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 105 «Издательство ВГМА им. H.H. Бурденко» 394036, Воронеж, ул. Студенческая, 10