Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Дифференцированное применение внутрисуставного введения лекарственных средств в комплексном лечении больных ревматоидным артритом

■<п

е

НИНСКИИ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАНИИ ГОСУДАРСТВЕН! !Ш? КЕДЯШШСКЯИ ИНСТИТУТ

На права« ргкописк

КАТВКККОВ Андрей Григорьевич

ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ВНУТРНСУСТАЯЮГС ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕ1СШХ СРЕДСТВ В КОНПЛЕКСНШ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ РЕВНЛТОНДННН АРТРЕТОН.

(14.00. 39 - ревматология)

Автореферат диссертации ка соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Минск 1991

Работа шшоднена в Нинском ордена Трудового красного Знамени государственной недишшскон институте.

НАУЧШШ РУКОВОДИТЕЛЬ - доктор недшшнеких наук, профессор Н. И. Артигаевская

ОФШЩАЛШЫЕ 0Ш10НЕНТЫ: Доктор медюшьских наук, профессор И. И. Гончарик Доктор недишшских наук, профессор В. Г. Колб

ВЕДУЖЕЕ учреждение : научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной ьедшшны нз литовской республики

Зашита состоится 17 декабря 1991г. в 15 часов на заседании специализированного соигта К 077.01.03 Нинского неди-тавского института (г. Нилск. цр. Дзержинского, 83)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Нинского государственного медицинского института.

/ //

Автореферат разослан ___*-------------------1991г.

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат медицинских наук.

доцент В. К. Копелев

к: ¡пт I • 3 -

-Г, ,,„,?>^Ктуадьность темы. Одним из широко применяемых методов , твоздействия на местный воспалительный процесс при ревм-гоидном (РА) является внутрисуставное введение глюкокорти-костероидов (ГКС).

Однако .несмотря на достаточно длительный срок применения данного вида терапии РА,остаются нерешенными вопросы выбора наиболее оптимального препарата для проведения внутрисуставной терапии , выбора режима введения ГКС, особенно с появлением и внедрением в ревматологическую практику препаратов пролонгированного действия, длительности эффекта однократной, инъекции наиболее часто употребляемых ГКС. В литературе выссказываются противоречивые точки зрения на обоснованность сочетанного применения ГКС и цитостатических препаратов для внутрисуставного применения. Не решен вопрос о маркерах эффективности однократной внутрисуставной инъекции,о факторах, влияющих на продолжительность ремиссии местного воспалительного процесса как со стороны общей характеристики ревматоидного воспаления, так и процессов,протекающих и характеризующих непосредственно местную реакцию.синовиальной ткани.

Цель работы : оптимизация и индивидуализация внутрисуставной терапии ревматоидного артрита.

Задачи: 1. Определить наиболее эффективный препаратеы) и/или их сочетания для купирования местнЬго воспалительного процесса у больных РА при однократном введении в полость сустава.

2.Уточнить показания к проведению локальной (внутрисуставной) терапии глюкокортикостероидами РА.

3. Выработать рекомендации по индивидуализации схем назначения ГКС и цитостатических препаратов внутрисуставно.

4. Определить связь и зависимость длительности ремиссии от характеристики общей и местной воспалительной реакции.

5. Изучить активность Л-г&лактозидазы, кислой фосфатазы, кислых катепсинов и дезоксирибонуклеазы в синовиальной жидкости больных РА в зависимости от общей и местной активности заболевания,длительности течения заболевания и обострения.

6. Исследовать динамику активности лизосомных ферментрв синовиальной жидкости больных РА с учетом биоритмологических колебаний (годичный цикл), а также связь длительности ремиссии местного воспалительного процесса с этими колебаниями.

Научная новизна. Изучены и обоснованы наиболее эффективные сочетания лекарственных препаратов для внутрисуставного

введения, а также рекомендации по режиму их применения у больных РА.

Изучена динамика суставного процесса под влиянием однократной инъекции в полость сустава лекарственных сре'дств по данным артрологического и термографического исследований.

Предложены способы прогнозирования длительности ремиссии местного воспалительного процесса после однократной внутрисуставной инъекции ГКО и их сочетания с цитостатиками.

Впервые определены сезонные колебания активности лизосом-ных ферментов синовиальной жидкости и связанные с ними колеба--кия-длительности индуцированной, ремиссии местного воспалительного процесса.

Получены свидетельства участия нейрогенных механизмов в формировании и поддержании воспаления в симметричных суставах при РА.

Показана возможность относительного снижения кожной температуры в области более пораженного сустава

Практическая ценность. Определена средняя длительность эффекта однократного внутрисуставного введения таких препаратов, как триамеинолона ацетонид, метилпредниаолона ацетат, сочетания триамсинолона ацетонида с циклофосфаном, а также последней комбинации с димегилсульфоксидом. Показана наилучшая эффективность однократного внутрисуставного введения триамсинолона ацетонида с циклофосфаном. Определены средние сроки ремиссии местного воспалительного "процесса в зависимости от степени местной воспалительной реакции ,а также разработаны способы их прогнозирования . Показана независимость эффективности однократной инъекции от общей характеристики ревматоидного артрита. Показана- необходимость учет^а наличия биоритмологических колебаний при анализе и интерпретации данных,связанных с учетом активности лизосомных ферментов (ЛФ) синовиальной жидкости (СЖ).

Результаты работы внедрены в практику работы ревматологических отделений 1,6 и 9-ой клинических больниц г.Минска, консультативного кабинета республиканского ревматологического центра, в учебный процесс на 1-ой и 2-ой кафедрах внутренних болезней Минского государственного медицинского института.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Воспалительная активность местного суставного процесса зависит от процессов,происходящих непосредственно в суставе и в значительно меньшей степени определяется уровнем обшей ак-

- Б -

тивности РА.

2. Эффективность локальной внутрисуставной терапии глюко-кортикостероидами и цитостатиками в основном зависит от вводимого препарата и степени местной воспалительной активности и мало определяется общими показателями РА.

3. Наилучшей эффективностью для подавления ревматоидного синовита обладает сочетаннал глюкокортикостероидная и цитоста-тическая терапия (триамсинолона ацетонид с циклофосфамидом).

4. Активность ДНК-азы синовиальной жидкости может служить прогностическим фактором при определении длительности индуцированной ремиссии при сочетанной локальной терапии ГКО и цитостатиками.

5. Активность лизосомных ферментов синовиальной жидкости больных РА характеюиэуется сезонными колебаниями. Такие же колебания характерны и для развиваемой после внутрисуставной инъекции ремиссии местного воспалительного процесса.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ.

Апробация работы. Результаты исследования докладывались на 1-ой Всесоюзной конференции молодых ревматологов (г. Виль-нюс,1989г.),Ш Республиканской конференции молодых ученых и специалистов МЗ БССР (г. Гродно, 1990г.).совещании ревматологов г.Минска (1990г.), клинической конференции профессорско-преподавательского состава 1-ой кафедры внутренних болезней МГМИ, на заседании ревматологического отделения H.Ford Hospital (США, Детройт, 1990г. 1.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы,клинической характеристики больных и методов исследования,б глав собственных исследований,заключения,выводов, практических рекомендаций,приложения и списка использованной литературы и изложена на ¿/V страницах машинописного текста. Рабста иллюстрировзна 30 таблицами и 2-3 рисунками. Список литературы включает 129 советских и 229 иностранных источников.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ.

Проведено клиническое наблюдение 194 больных ревматоидным артритом. Рандомизировэно они били разбиты на 4 группы в зависимости от того, какие препараты или их сочетания впоследствии вводились. 1-ая группа насчитывала 36 чел. (группа с введением метипреда - гр. М),2-ая группа - 66 чел. (группа с введением кекалога - гр. К), 3-я группа - 62 чел. (группа с вве-

■ - 6 -

дением кеналога + циклофосфана - гр. КД),и 4-ач группа - 30 чел. (группа с введением кеналога + циклофосфана + 20% раствора ДМСО - гр. КЦЕ).

Большинство пациентов составляли жзншины (88.7%). в возрастном аспекте отмечено преобладание лиц среднего и пожилого воараста. Средний возраст госпитализированных больных составил 51.1+0.85 лет и достоверно не отличался между исследуемыми группами. Средняя длительность болезни в общей группе больных бала равна 9.05 + 0.51 лет и колебалась от 7.78 + 0.89 лет в группе КЦ до 13.19 + 1. 42 лет в группе КЦД (табл. 1 ). Различные признаки системности поражения определялись у 24.4", и этот "показатель колебался от 1672% в группе 1ГдсГ35Г5% в группе КЦГ Существенных различий по совокупности параметров, определяющих активность РА и способных повлиять на длительность ремиссии, выявлено не было (таОд. 1).

За период госпитализации больные получали медикаментозную терапию, ФТЛ, ЛИС. 61.8% больных общей группы получали те или иные медикаменты "второй линии" ,в том числе 30. 3% из них '-иньекции кризанола по общепринятой схеме, а 24.2% - метотрексат в малых дозах ( от 5 до 15 мг в нед.; в среднем 7.5мг в нед.).

52% больных .которым проводились внутрисуставные введения лекарственных препаратов, имели подобные манипуляции в анамнезе заболевания.

Дозы еводимых препаратов соответствовали общепринятым рекомендациям и составляли для метилпреднизолона ацетата (мети-иреда)(М)- 80мг,триамсшолона ацетонида (кеналога)(К) - 40 мг, циклофосфана (Ц) - 200 мг, 30% раствора диметилсульфоксида (ДМСО) - 2 мл. При сочетании указанных препаратов их дозы не изменялись.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ: Для оценки активности местного воспалительного процесса в суставе использовались клинические, термографические и лабораторные методы исследования. Артрограу.ма включала в себя определение болевого индекса (болезненности при надавливании).скованности, окружности и подвижности сустава,максимальной скорости ходьбы и общую оценку боли больным.

Термография проводилась с помощью Электротермометра ТПЭМ-1 в трех биологически активных точках (БАТ) области коленного сустава : Н, £-35 и УВ-ЗЗ. Фиксировалась температура до проведения инъекции и черев 1,3,''' и 14 дней.

Воем больным проводились сбщеклинические лабораторные

Таблица I

Средние значения некоторых клинических и лабораторных данных у исследуемых групп больных Рй и оценка отсутствия различий.

Группы Возраст время время НЬ Лейк СОЭ СРБ

болезни обостр.

1. М 50.2 8.53 2.26 114.3 7097 40.2 2.26

±2.2 ±1.06 ±0.44 ±2.5 ±319 ±2.7 ±0.68

2. К 50.9 8.6 1.75 114.1 6848 37.3 1.18

±1.4 ±0.82 ±0.2 ±1.98 ±275 ±2.3 ±0.10

3. КЦ 51.5 7.78 1.78 116.6 6807 40.35 1.25

±1.4 ±0.90 ±0.27 ±2.17 ±233 ±2.03 ±0.08

4. КЦД 51.7 13.19 1.55 118.7 6619 31.72 1.30

±2.4 ±1.42 ±0.27 ±2.47 ±346 ±3.26 ±0.17

5.Общая 51.1 9.05 1.81 115.7 6844 37.9 1.31

±0.85 ±0.51 ±0.14 ±1.13 ±142 ±1.24 ±0.06

Р1-2 0.99 0.78 0.42 0.94 0.35 0.47 0.04

Р1—3 0.8 0.32 0.4 0.56 0.44 0.83 0.08

Р 4 —4 0.89 0.0005 0.29 0.17 0.45 0.04 0.31

Р2-3 0.88 0,25 0.8 0.59 0.84 0.45 0.51

Р2-4 0.72 0.003 0.67 0.13 0.9 0.15 0.46

РЗ-4 0.8 0.0005 0.78 0.25 0.83 0.04 0.68

Р1-5 0.9 0.92 0.38 0.88 0.18 0.43 0.1

Р2-5 0.89 0.75 0.99 0.77 0.91 0,89 0.32'

РЗ-5 0.94 0.12 0.82 0.73 0.76 0.45 0.74

Р4-5 о.;>9 0.002 0.62 0.095 0.85 0.08 0.87

Р- достоверность различий между группами по исследуемому параметру.

исследования крови.

Исследование синовиальной жидкости заключалось в проведении общего анализа полученного материала с определением таких параметров как количество,цвет,прозрачность, вязкость,муцино-ьый сгусток,общее количество клеток в 1мм ,а также мазок СЖ с подсчетом клеточной формулы по общепринятым методикам (ЕН.Павлова,Г. Г.Павлов, 1988,БгеШпй Н.еЬ а1,1978). Дополнительно изучалась активность четырех лизосомных ферментов (ЛФ) СЖй-галактозидазы (Гал),кислой фосфагазы (КФ), кислых катепси-нов (КАТ) и дезоксирибонуклеазы (ДНК-азы), а также общий белок по методу 1,оигу.

Оценка~местной~активности—воспалительного-процесса-осу--

ществлялась по КаЬг (1977) с учетом клинических (болезненность при пальпации,боль в покое и при движении,утренняя скованность, разница в подвижности и окружности симметричных суставов) .термометрических (разница в кожной температуре в симметричных точках от 0. б" С и выше с интервалом в 0.5'С) параметров. При этом дополнительно учитывались показатели анализа синовиальной жидкости (общее количество СЖ, цитоз,процентное содержание (ПМЯЛ)). На основании анализа указанных параметров определялась 1,11 или Ш степень местной активности воспалительного процесса.

Оценка результатов эффективности локальной терапии проводилась с помощью динамического заполнения артрограммы до инъекции, через 1, 3, 7 и 14 дней в период нахождения больного в стационаре. Перед выпиской на амбулаторное наблюдение пациенту вручалась карточка самоконтроля.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Была установлена • достоверная обратная корреляционная связь уровня гемоглобина со степенью общей активности воспаления (г=--0. 4017 при р<0.0001),что может указывать на зависимость данного показателя от тяжести патологического процесса, который и обусловливает анемизацию этих больных.

Достоверной связи показателя степени местной активности, в основном определяющей необходимость проведения внутрисуставных инъекций, и степенью общей активности, не получено (р -0.1764). • Более подробный анализ характеристик общей и местной активности показал, что не существует достоверной связи как между клиническими ,так и лабораторным параметрами локального воспаления, в том числе и СЖ, и общей активностью РА,и,в частности, СОЭ,СРВ, серомукоидом . Это подтверждает точку зрения о

достаточной автономности местных воспалительных процессов при РА (И.Г.Салихов и др. ,1991;F.S. de Giovine et al. ,1090).

Результат дисперсионного анализа убедительно показал,что более тяжелую и далеко зашедшую болезнь имеют лица, в сыворотке которых определяется РФ ,даже не зависимо от уровня его титра (р - 0.0262).

Был проведен регрессионный анализ с построением наиболее адекватной линии регрессии стадии заболевания от времени болезни.

Такая кривая,представляющая собой мультипликативную модель и описываемая формулой :R стадия-log а * время болезни (а - 0.58 ± 0.051, b - 0.14 ± 0.024), получена нами при обработке историй заболевания и рентгенограмм 187 больных РА,включенных в настоящее исследование,и представлена на рис. 1. Эта модель (при г-0. 40 и р<0.0001) наиболее точно описывает зависимость между двумя обсуждаемыми параметрами ( по сравнению с линейной, экспоненциальной и реципроктной).

Анализ данной кривой позволяет сделать заключение, что в среднем максимальная деструкция сустава в популяции Сольных РА происходит в первые несколько лет заболевания, а потом этот процесс замедляется. Следовательно, то определение течения РА.которое было установлено в первые 3-4 года болезни,может не соответствовать скорости прогрессирования деструкции в последующие годы. С другой стороны, учет данной кривой позволяет рекомендовать назначение базисной и локальной терапии начиная уже с начальных этапов РА,когда скорость повреждения структуры суотаьа максимальна.

Анализ средних значений артрограммч и термограммы сустава до пункции показывает,что, несмотря на то, что пунктировался всегда более пораженный сустав,у 8 X больных его температура не превышала таковую симметричного сустава. Такая ситуация может быть объяснена развивающейся ишемией синовиальной оболочки и периартикулярных тканей как в результате поражения микроцир-куляторного русла аутоиммунным процессом,так и значительно повышенным гидростатическим давлением в полости сустава при выраженной экссудации.

Всего было исследовано 94 образца СЖ , при этом общий уровень лейкоцитов определен в 94 СЖ, процентное содержание ПМЯЛ - в 88, общее количество СЖ - 68,общий белок - в 74, Я-галактозидаза - в 71 .кислая фосфатаза - в 74,кислые катепси-ны - в 57 и ДНК-аза - в 74 образцах СЖ.

Стадия

10 20 30 40 ^оды)

Длительность заболевания Рис. 1 . Динамика деструкции суставов в зависимости от длительности заболевания в .общей популяции больных ревматоидным артритом.

- 11 -

Результаты дисперсионного анализа показывают, что каждому уровню местной воспалительной активности соответствует свои вполне определенные средние показатели общего лейкоцитоза и ПМЯЛ СЖ (Табл.2 ). Таблица 2

Соотношение уровней активности местного воспаления и показателей синовиальной жидкости.

1Г!-г 5Уровень | ¡активности | N 1 Лейк СЖ (М ± т)*10 ---, ПМЯЛ СИ II (М ± т) I

И 1 1 1 1 5. 4+1. 25 63.2+5.8 |

5 и | 8. 5+0. 77 71, 6±2. 7 |

1 ш | 13. 0±1. 82 80. 2±2. 4 I

П__1

Достоверность различий р между разными уровнями составляет О. 0058 для лейкоцитов СЖ и 0. 0465 для ПМЯЛ.

В настоящем исследовании ни для одного изучаемого ли-зосомного фермента при проведении дисперсионного анализа не было получено достоверных различий в его активности в зависимости от определенной клинически степени местного воспалительного процесса (Табл.3 ).

Таблица 3

Достоверность различий р активности лиэосомных ферментов синовиальной жидкости в зависимости от степени местной воспалительной реакции.

«- 1 g | Гал КФ Кат ДНК-аза -J I

И J Р «... | 1 0.16 0. 69 0.81 S 11

Наибольшая длительность ремиссии однократной внутрисуставной инъекции была достигнута в группе КЦ (Мер. - 190.9 23.2 дн. , Me « 125 дн.) и была достоверно больше, чем при введении М или К ( р < 0.002 и 0.015 соответственно). Достоверной разницы между КЦ и КЦД получено не было (р > 0.1 ). Последняя группа достоверно не отличалась также и от групп М и К (р > 0.2 и 0.7 соответственно). Статистически достоверной разницы в длительности ремиссии на введение М и К также не обнаружено (р > 0.2).

Интервал значений,который можно наблюдать у большинства больных (средние 50Х значений) показывает, что наилучший эф-

- ш -

фект опять-таки наблюдается в группе КЦ, где этот интервал составляет от 2 до 10 месяцев, далее в порядке убывания идут вместе К и КЦЦ ( для обеих групп - от 1 до 6 месяцев) и наименьшая длительность ремиссии у основной массы больных отмечается на введение U (от 0.85 до 3.2 месяцев).

Большая длительность эффекта при дополнительном введении циклофоефана может быть обусловлена рядом причин. Во-первых, сам препарат может вызывать некроз патологической синовиальной оболочки,во-вторых,учитывая значительно повышенный уровень фосфатаа СЖ, возможен его переход в активную цитостатическую форму-непосредетвенно_в _полости сустава,и,в-третьих,совместное введение кеналога с циклофосфаном пролонгирует длительность пребывания данной смеси во внутрисуставном пространстве.

Нэ получено подтвервдения о белее значительном эффекте при введении совместно с ГКО раствора ДМСО. Однако у ряда больных с длительным течением обострения,преимущественно пролифе-ративными изменениями,с многочисленными пункциями в анамнезе и малой длительностью эффекта от К или КЦ,дополнительное введение ДМСО позволило увеличить период ремиссии местного воспалительного процесса в 1.6-2 раза.

Шла выявлена достоверная прямая корреляционная связь между предшествующими внутрисуставными инъекциями и такой интегральной характеристикой функции нижних конечностей как максимальная скорость ходьбы (г - 0.3006, р < 0.05).

Ее получено достоверной связи длительности ремиссии с возрастом, длительностью заболевания и настоящего обострения, а также приемом глюкокортикостероидов per os. Стадия заболевания обратно коррелировала с ремиссией только в группе Ы (г - -0.34, р - 0.04). Интегральный показатель общей активности РА определял ремиссию только в группе КЦ с достоверностью р-0.045(Табл. 4 ). В то же время ни один лабораторный показатель, характеризующий и учитываемый при определении общей активности, достоверной корреляции в этой группе не дал.

Таким образом можно сделать вывод, что в целом показатели обшей активности РА, а также характеристики длительности и характера течения болезни , в том числе наличие или отсутствие системных проявлений,мало влияют на процессы,протекающие в полости сустава после однократного введения гормональных и других' противовоспалительных препаратов и не определяют длительности ремиссии локального воспаления.

Такие составляющие артрограммы как суставной индекс,общая

Таблица 4

Достоверность р различий ремиссий местного воспалительного процесса в эарисимости от уровней некоторых показателей РА (по данным дисперсионного анализа).

Группы сбт. мест ФН сиетемн. суст. скован- оценка анамнез РФ СРВ I

акт-ть акт-ть проявления индекс ность боли в/с ГКО !1

м 0.32 о.а6~ 0.05 0.83 0.06 0.65 0.09 0.50 0. 22 0.95 1

0.25 0.00004 0.09 0.84 0. 093 0.24 0. 75 0.69 0.39 0.85 б

нц 0. 045 0. 0004 0. 79 0.18 0. 44 0.0-45 0.17 0. 50 0. 37 0.55 I

кпд 0.21 0. 51 0. 63 0. 83 0.33 С. 83 0.33 0.60 0.67 0.26 |

оценка боли, стфузиость сустава и его подвижность, разница в подвижности симметричных суставов и максимальная скорость ходьбы не сказывались на длительности ремиссии. Разница в окружности симметричных суставов достоверно определяла ремиссию только в группе К, а скованность - в группе Щ. Для других групп и других показателей артрограммы достоверных связей не получено (ТаОл.4 ).

Активность ЛФ СЖ также не коррелировала с длительностью ремиссии воспалительного процесса после однократной инъекции лекарственных препаратов. Достоверные результаты обратной корреляционной связи этих дсух показателей получены- только для одного фермента СЖ - ДШ-~ааы~и толь1зд~вТруппе~КЦХг - -0/55 Г р-0.016).

При определении уровня актийности этого фермента выше 10 ЕЛ можно прогнозировать ремиссию менее 3 мес. с решением вопроса о повторной пункции сустава и дополнительном введении указанной смеси препаратов. При определении активности ДНК-азы ниже 10 ЕД можно рассчитывать на период ремиссии более 3 мес.

Наиболее сильным эффектом на длительность ремиссии местного воспалительного процесса обладал показатель местной активности. Достоверность различий ремиссии в зависимости от последнего показателя отобратена г. табл. ^ и колебалась от 0.Об в группе М до 4*10*'в группе К.

Таблица 5

Средние значения ремиссии (дни) в зависимости ■ - от степени местного воспалительного процесса.

и-г-----—----;——-»

Степени активности |

-------------8

(Группы 1 ■ 1ст. Пет. ОЬт. I

( М | 257+66.9 74.5+19.5 83.7+32.5 |

■| | 1

В К I 2404-85 100.1+14.0 49.8+18,5 (

I I II

8 КЦ | 2Й1155.9 214.8+26.5 48.8+12.3 I

II I---- ■■ _I

.'■ Обращает на себя внимание тот факт, что длительность ремиссии после однократной инъекции существенно отличалась между различными группами препаратов только при второй степени местной активности со значительно большим эффектом для кеналога с

циклофосфаном. При первой же и третьей степенях местной активности существенной разницы в средней длительности ремиссии для различных препаратов выявлено не было. {/<£>¿>4. )

Для выяснения возможности прогнозирования длительности ремиссии местного воспалительного процесса по данным, получаемым при наблюдении за больным в ближайший постингекционныЛ период, был проведен корреляционный анализ длительности ремиссии и показателей артрограммы,термометрии сустава ка 1,3,7 и 14 сутки после пункции. Ни один из исследуемых параметров достоверно не определял ремиссии и не мог служить в качестве прогностического фактора.

Большинство больных (90%) фиксировало уменьшение болевого синдрома в покое и при движении, болезненности при пальпации и скованности через В-б часов после проведения пункции и введения препарата. При атом отмечалась значительная динамика указанных показателей в течение первых суток после проведения манипуляции с достижением практически максимальных значений на следующий день и сохранением ка таком уровне в дальнейший период наблюдения (естественно,если за это время не развивался очередной рецидив воспаления) с небольшими колебаниями вокруг этого значения.

Динамика других клинических показателей, а именно окружности, подвижности,термографик сустава имела иной характер. Определялось постепенное уменьшение разницы в окружности и подвижности суставов с достижением максимального значения к 7 дню наблюдения и несущественным повышением к 14. дню. Динамика разницы температуры между симметричными точками двух суставов по всем трем изучаемым точкам носила такой же характер с наиболее плавным снижением в точке Е-35,расположенной непосредственно над суставной щелью коленного сустава.

Анализ корреляции показателей артрограммы с первого по четырнадцатый день обнаруживает выраженную и высоко достоверную 'связь между значением каждого показателя ъ первый день после пункции и его значениями на 3, 7 и 14 сутки. А это, в свою очередь,позволяет уже в первый день постинъекционного периода судить о глубине сулпрессии воспаления в суставе и в дальнейшем.

Общий резорбтизный эффект наблюдался почти в 43% случаев. Однако этот эффект в подавляющем большинстве случаев был непродолжительным (2-3 дня) и потом исчезал. Но в ряде случаев при полиартикулярном поражении больные отмечали эффект кроме

непосредственно пуктированного сустава и во втором колене без реагирования близлежащих суставов (т.е. тазобедренного и голеностопного) , что можно назвать феноменом реакции симметричного сустава.

Реакция симметричного сустава запаздывает по времени от реакции. пунктированного сустава на введение лекарственных средств, но может не уступать ему по выраженности; эту реакцию нельзя свести только к. резорбтивному эффэкту введенных ГКО, учитывая непродолжительность ответа со стороны других суставов и значительный относительно стойкий эффект только в симметричном суставе. Причиной данного феномена .возможно, является участие периферической и центральной нервной систем ~в~ развитии и персистенции РА.

Анализ результатов хронобиологического исследования динамики активности ЛФ показал, что для всех ферментов имеется два пика активности: весенний ( больший) с максимумом в марте-апреле , и второй ( меньший ) осенний с максимумом в сентябре-октябре. Причем различил носят достоверный характер,с уровнями значимости р для КФ<0. 005, Кат<0.005,Гал<-0.02 и ДНК-азы <0.05. Динамика средних значений активности различных фермантоЕ от месяца к месяцу показана на рис.2.

Интересно,что,несмотря на достаточно длительный срок болезни, наблюдалось сохранение окологодового ритма колебаний активности ферментой СЖ.что.в свою очередь,свидетельствует о достаточной консервативности биологических ритмов с большим. ,периодом колебаний.

Длительность ремиссии местного воспалительного процесса имела такой жа характер- распределения,как и активность ли-зосомных ферментов с двумя пиками. Достоверность различий р была <0.04 только в группе КЦ,однако динамика изменений медиан ' ремиссий по месяцам позволяет распространить данное заключение И на другие группы. Полученные значения р>0. 05 для групп М,К и КЦД можно объяснить недостаточным количеством наблюдений в подгруппах для выявления статистически достоверных различий.

При зтом зкст!>еыумь! распределения активности ЛФ и длительности ремиссии совпадают по времени и фазность их ¡вменений носит в основном однонаправленный характер (Рис.3).

Такое "парадоксальное" соответствие пиков активности ЛФ СЖ и 'длительности ремиссии может быт:, объяснено совпадением направленности векторов действия лекарственных препаратов на уменьшение активности ферментов лизосом и главной тенденцией

2 3 4 5 6

месяцы

Рис. 2 Сезонные колебания

Гал (БД)

0.075

- 0.050

0.025

0.000

ЦЦ ОМаге в Са1 ЦЦ аспЬоэ

? 9 10 11

активности лизосомных ферментов СЖ больных РА.

СВЯЗЬ ШКВНЗС1И (Я К »ЕКНССИИ щ-овшсс«« ИМ'

Рис..З Сопосгавлэние динамики активности лизосомных ферментов синовиальной жидкости и длительности ремиссии в годичном цикле.

биоритма активности ЛФ , которые совпадают весной и осенью (си-нергический эффект) и противоположны летом и зимой (антагонистический эффект). Причем , чем ближе к максимуму активности ЛФ произведено введение лекарственных препаратов, тем выражен-кей эффект этого воздействия (ь полном соответствии с законом об исходном уровне функции (J Wilder,1962). И,наоборот,чем ближе к минимальному значению активности производится воздействие, тем меньше длительность эффекта,т. к. теперь действие препарата в какой-то момент ,при достаточной средней длительности эффекта,направлено против биоритма ,но при уже доказанной устойчивости последнего,не может сдержать нарастающей активности ЛФ с вытекающими отсюда последствиями.

ВЫВОДЫ.

1. Наиболее интенсивно деструкция "суставов в популяции больных РА происходит в перюые 4-5 лет развития заболевания, потом этот процесс протекает в более замедленном темпе. Наличие РФ в сыворотке крови связано с более тяжелым деструктивным процессом.

Проведение внутрисуставной глюкокортикостероидной терапии способствует более длительному функциональному сохранению суставов у больных РА.

2.Степень местной воспалительной активности в основном зависит от процессов,происходя^« в суставе и в значительно меньшей мере определяется обцей активностью ревматоидного артрита.

Термометрия в целом хорошо отражает местну» активность воспалительного процесса при FA, однако у 87. больных с полиар-тикулярной формой ?А температура клинически Г;лее пораженного сустава молит быть меньше,чем контрлатерального.

Уровень лейкоцитоза и содержания ПМЯЛ синовиальной жидкости обладает достаточной информативностью и могут использоваться при определении степени локальной активности РА.

" 3. Наилучшим эффектом при однократном интраартикулярном введении обладает сочетание триамсинолона ацетонида (кеналога) в дозе 40мг и 200мг циклофосфана. Далее по убыванию эффективности идет сочетание кеналога с циклофосфаном И Змл 20% раствора ЦМСО,кеналог 40мг и метилпреднизолон - 80мг. При этом эффективность комбинации кеналога с циклофосфаном достоверно выше, чем изолированного введения кеналога или метилпреднизолона только при П степени местной активности. При 1 и Ш степенях локального воопапения длительность ремиссии при введении указан-

ных препаратов и комбинации достоверно не отличается между собой.

4.Эффективность внутрисуставной глюкокортикостероидной и сочетанной стероидной и цитостатической терапии в основном не зависит от общих характеристик ревматоидного воспаления (как клинических, так и лабораторных),но определяется местной активностью ревматоидного синовита.

5.0 глубине подавления синовита можно судить уже на следующие после инъекции ГКС сутки по клиническим и термометрическим показателям,однако их динамика на протяжении первых двух недель наблюдения не определяет длительности сохранения эффекта — ---

6. Определение активности ДНК-аьы синовиальной жидкости может служить прогностическим фактором для определения длительности ремиссии на введение кеналога с циклофосфаном.

7. Активность лизосомных ферментов синовиальной жидкости больных ревматоидным артритом характеризуется сезонными колебаниями с двумя пиками активности: весенним (мчрт-апрель) и осенним (сентябрь - октябрь).Эти годичные циклы колебаний активности Ферментов сохраняются и при длительном течении заболевания.

8. Средняя длительность ремиссии местного воспалительного процесса после однократной пункции сустава с введением гормональных ,и цитостатических препаратов также зависит от месяца (сезона) года проведения манипуляции и по характеру распределения совпадает с динамикой активности лизосомных ферментов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При определении трудоспособности больного ревматоидном артритом необходимо учитывать локальный статус пациента,который может не соответствовать лабораторным признакам общей активности заболевания.

2. Наиболее интенсивные терапевтические мероприятия,в том числе внутрисуставную терапию, необходимо проводить с первых месяцев и л^т заболевания.

3. Показаниями к внутрисуставной терапии РА следует считать: - моно-олигоартрит;- полиартрит при отсутствии эффекта от комплексной терапии со стороны одного или двух суставов;- противопоказания для назначения глккокортикостерокдоь per- оя;-противопоказания для назначения базисной (системной) торапшг,-создание периода ремиссии до начала действии <1нзиенчх препара-

- 21 -

тов; социальная и профессиональная реабилитация' больного.

4. При минимальной степени ревматоидного синовита для достижения устойчивого и выраженного эффекта достаточно однократной инъекции ГКС пролонгированного действия. При этом преимуществ одного препарата перед другим или комбинации нескольких препаратов нет.При умеренной степени активности локального воспаления необходимо использовать совместное введение 40 мг триамсинолона ацетонида (кеналога) и 200 мг циклофосфана. При такой комбинации однократная инъекция дает эффект свыше 6 месяцев почти у 50% больных. При выраженной активности местного процесса однократное введение препаратов недостаточно- для достижения продолжительного эффекта. Спустя 3-7 дней на максимуме выраженности клинического эффекта первой инъекции и при снижении активности локального воспаления до П или 1 степени, даже при отсутствии явных признаков обострения желательно повторить пункцию сустава с введение кеналога + циклофосфана в указанных дозировках.

5. При отсутствии эффекта от интраартикулярной инъекции комбинации кеналога с циклофосфаком или непродолжительном действии дополнительный эффект может дать включение в указанную комбинацию Змл 20% раствора ДМСО.

6. При использовании совместного введения кеналога с цж-лофосфаном уровень ДНК-азы СЖ выше 10ЕД позволяет прогнозировать длительность эффекта менее 3 мес. и .соответственно, решить вопрос о повторении пункции в ближайший период после первой для достижения более продолжительного результата.

7. При анализ« и интерпретации данных ,связанных с учетом активности лизосомных ферментов синовиальной жидкости необходимо учитывать наличие биоритмологических колебаний этих показателей.

СПИСОК РАБОТ,ОПУБЛИКОВАННЫХ Г10 ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Некоторые аспекты компенсации ревматоидного воспаления после внутрисуставной инъекции лекарственных средств.// Медико-биологические аспекты повреждения и компенсации: Тез. докл. Ш Республиканской конференции молодых ученых и специалистов. -Гродно. -1989. - С. 86. ' •

2. Эффективность локальной терапии ревматоидного артрита. //Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение больных с заболеваниями нервной системы и опорно-двигательного аппарата: Теэ. докл. - Под ред. ■ И. П. Антонова. - Минск. - 1960. -С. 102-103.

- 22 -

3. Эффективность внутрисуставного введения различных лекарственных средств в лечении больных ревматоидным артритом. // Восьмой республиканский съезд терапевтов Белорусской ССР: Тез. докл. .декабрь 1990. -Минск.-1990. -С. 209-210.

4. Сравнительная оценка эффективности внутрисуставного введения лекарственных средств при ревматоидном артрите (РА). /Л IV Всесоюзный съезд ревматологов: Тез. докл. - М.-1991.-0. 272.

5. Локальная терапия хронического ревматоидного воспаления.//Патогенез хронического воспаления.-Новосибирск.-1991.-

-СЛб'ДйЬО_:_:_

Подписано к печатиСб.ПЛ991г. Формат 60 х 84/16. Объем I печ.я. Заказ 191, тираж Юр. Бесплатно.

Отпечатано чп ротапринта МГМИ Минск, ул.Ленинградская 6.