Автореферат и диссертация по медицине (14.01.17) на тему:Дифференцированное лечение острого панкреатита легкой степени

На правах рукописи

СПИРИН Алексей Николаевич

ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ ОСТРОГО ПАНКРЕАТИТА ЛЕГКОЙ СТЕПЕНИ

14.01.17 - хирургия

О

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 У АПР 2015

005567884

Санкт-Петербург 2015

005567884

Работа выполнена в Государственном бюджетном учреждении «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи им. И.И. Джанелидзе» Комитета по здравоохранению Правительства Санкт-Петербурга

Научный руководитель:

Назаров Виталий Евгеньевич - доктор медицинских наук, профессор Официальные оппоненты:

Седов Валерий Михайлович - доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова" Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующий кафедрой факультетской хирургии.

Ивануса Сергей Ярославович - доктор медицинских наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия имени С.М.Кирова» Министерства обороны Российской Федерации, заведующий кафедрой общей хирургии.

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита диссертации состоится « $ » г. в часов на за-

седании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.086.07 при государственном бюджетном учреждении высшего профессионального образования «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «СевероЗападный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (195067, Санкт-Петербург, Пискаревский пр., 47) и на сайте www.szgniu.ru

Автореферат Ученый секретарь

доктор медицинских наук, доцент

диссертационного совета

/

Г.Н. Горбунов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В статистике частоты заболеваний, проходящих по скорой помощи под маркой «острого живота», произошли значительные изменения. Острый панкреатит за последние десять лет переместился с третьего места по частоте встречаемости на первое, обогнав, таким образом, острый аппендицит и острый холецистит (Шугаев А.И. и соавт., 2009). При этом в структуре острого панкреатита до 80% - 85% составляют больные с отечными формами (Толстой А.Д. и соавт., 2003, Гольцов В.Р., 2005). По данным Бюро медицинской статистики в Санкт-Петербурге ежегодно заболевает острым панкреатитом от 10 000 до 12 000 чел., что составляет от 41% до 45% от общего числа больных с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости. Средняя частота хронизации заболевания после первой атаки острого панкреатита составляет 66,5% (в различных группах от 28,1% до 92,8%). В течение года до 10,2% больных отечным панкреатитом госпитализируются в хирургический стационар повторно (Маев И.В., Кучерявый Ю.А., 2009).

Вместе с тем, четкие критерии проведения дифференцированной патогенетической фармакотерапии при ОПЛС отсутствуют, а имеющиеся данные часто противоречивы, зачастую антисекреторные и антипротеазные препараты являются малоэффективными (Губергриц Н.Б., Христич Т.Н., 2000; Lankisch P.G., Lerch М.М., 2006), отсутствует четкая тактика ведения больных в стационаре и на амбулаторном этапе реабилитации (Губергриц Н.Б., 2006). Существующие принципы фармакотерапии острого отечного панкреатита унифицированы и не зависят ни от стадии заболевания, ни от его этиологии и направлены только на снятие обострения, а не на профилактику его рецидивов (Назаров В.Е., 2011).

Степень разработанности темы исследования

В настоящее время сохрается много спорных и дискутабельных точек зрения на патогенез и течение острого панкреатита легкой степени. Нет конкретных рекомендации использования антисекреторных препаратов при тех или иных патогенетических сдвигах, а современные литературные данные противоречивы. Это послужило основанием для проведения диссертационного исследования.

Цель исследования

Оптимизировать принципы патогенетически обоснованного дифференцированного лечения острого панкреатита легкой степени и профилактики рецидивов заболевания.

Задачи исследования

1. Оценить степень однородности большой выборки пациентов с острым панкреатитом легкой степени и, при наличии разделения на группы, найти классифицирующие признаки для каждой из них.

2. Определить основные патогенетические синдромы, характерные для каждой группы.

3. Оценить влияние различных антисекреторных препаратов на течение острого панкреатита легкой степени в различных этиопатогенетических группах.

4. Провести сравнительную оценку влияния на течение заболевания одного из полиферментных препаратов, как альтернативу основным антисекреторным средствам.

Научная новизна полученных данных

На большом клиническом материале с применением методов многомерной статистики показано, что острый панкреатит легкой степени является полиэтиологич-ным заболеванием, при котором однородные этиологические факторы могут вызывать разнородную клиническую картину в рамках четырех этиопатогенетических вариантов (групп) течения заболевания. При этом этиологический фактор, как правило, является пусковым и при продолжении действия - поддерживающим патологический процесс.

С помощью статистического анализа установлено, что на вариант течения заболевания оказывает влияние не только конкретный этиологический фактор, но и сочетание ограниченного набора сходных патологических синдромов, что требует индивидуализированной терапии для успешного лечения острого панкреатита легкой степени и предупреждения его рецидивов.

Разработаны показания и противопоказания к применению высоких доз полиферментных препаратов для подавления секреции поджелудочной железы при остром панкреатите легкой степени.

Практическая значимость полученных результатов

Выделенные дифференцирующие критерии и патофизиологические изменения (ПФИ) для каждой из четырех групп пациентов, основанные на оценке доступных для стационара любого уровня данных клинических, инструментальных и лабораторных методов исследования, позволяют практическому врачу уже с момента поступления больного в хирургический стационар проводить дифференцированную антисекреторную и полиферментную терапию, что влечет за собой укорочение сроков госпитализации и уменьшение частоты рецидивов заболевания.

Методология и методы исследования

Работа выполнялась в несколько этапов: ретроспективная оценка историй болезни за прошедший период (2002 г); проспективное исследование с критической оценкой основных антисекреторных препаратов и внедрение в лечение острого панкреатита легкой степени новых направлений, разработка показаний и противопоказаний для данного вида лечения. Использованы общедоступные для любого стационара клинические, лабораторные и инструментальные методы исследования.

Положения, выносимые на защиту

1. Острый панкреатит легкой степени по набору патогенетических признаков является неоднородным заболеванием и четко дифференцируется на четыре основные этиопатогенетические группы.

2. У каждой из четырех групп имеются собственные дифференциально-диагностические критерии, использование которых позволяет проводить дифференцированную антисекреторную и полиферментную терапию.

3. Проведение дифференцированной антисекреторной и полиферментной терапии приводит к улучшению ближайших и отдаленных результатов и снижает частоту рецидивов заболевания в 6,6 раз (с 10,5% до 1,6%).

Личное участие автора в проведении исследования

• Личное участие автора в получении научных результатов, изложенных в диссертационной работе, осуществлялось на всех этапах исследования. Автор проводил комплексное обследование и лечение 215 пациентов, участвовал в лапароскопиче

ских операциях, наблюдал пациентов и после выписки из стационара. Все материалы, использованные в диссертационной работе, получены и обработаны автором лично. Работа является самостоятельным исследованием, как в научном, так и в методическом плане.

Степень достоверности данных

Достоверность выполненного исследования определяется формированием большой группы пациентов - 397 человек (182 пациента из ретроспективного анализа и 215 - проспективное исследование), наличием групп сравнения, использованием современных диагностических методов визуализации и обработкой материала методами математического многофакторного анализа.

Апробацпя полученных результатов

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ (из них 3 журнальные статьи). Результаты диссертационной работы внедрены в практику Северо-западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова, СПБ ГБУЗ «Николаевская больнице». Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре эндоскопии СЗГМУ им. И.И. Мечникова.

Основные материалы диссертации доложены:

на научно-практической конференции «Gastro 2011» (Санкт - Петербург, 2011); на 1 Северо-западной научно - практической конференции «Избранные вопросы хирургической неотложной, хирургической и терапевтической гастроэнтерологии» (Санкт - Петербург, 2013); на проблемной комиссии и ученом совете ГБУ «Санкт -Петербургский научно - исследовательский институт скорой помощи им. И.И. Джанелидзе» (октябрь, 2014).

Структура и объем работы

Диссертационная работа состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя. Работа изложена на 152 страницах машинописного текста, содержит 23 таблиц и 32 рисунков. Список литературы включает 198 наименовании работ (135 отечественных и 54 иностранных авторов).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Работа проводилась двумя путями - ретроспективный анализ и проспективное исследование.

Ретроспективный анализ включал в себя изучение историй болезни 182 больных с ОПЛС, находящихся на стационарном лечении в СПб ГБУЗ «Николаевская больница» в 2002 г. Пациенты тяжелым ОП из исследования были исключены. По полу больные распределились следующим образом - женщин -73(41%), мужчин - 109(59%). По возрасту было выделено 5 групп (согласно классификации ВОЗ): 1) 17-23 года - 6 человек (3%); 2) 24-44 года - 59 человек (35%); 3) 45-59 лет - 56 человек (33%); 4) 60-75 лет - 27 человек (15%); 5) старше 75 лет - 24 человека (14%). Вторая и третья группы были наибольшие, причем чаще болели мужчины трудоспособного возраста, а в группах старшего возраста преобладали женщины.

Проспективный анализ включал в себя изучение 215 пациентов острым панкреатитом легкой степени, находившихся на стационарном лечении СПб ГБУЗ « Ни-

колаевская больница» в период с 2008 г по 2011 г. Больных с острым панкреатитом, поступающих в хирургическое отделение, мы дифференцировали на легкий и тяжелый, согласно классификации, принятой на международном симпозиуме в Атланте в 1992 г. Критериями включения в исследование были следующие: наличие фермен-темии, характерной клинической картины (включая триаду Мондора), наличие при объективных методах исследования структурных изменений в поджелудочной железе (отек, фиброз, кисты, кальцификаты, признаки протоковой панкреатобилиарной гипертензии и т.д.); характерной лапароскопической картины. Степень тяжести оценивали по критериям тяжести, описанным в «Протоколах диагностики и лечения острых хирургических заболеваний органов брющной полости» (2007). Пациенты с тяжелым острым панкреатитом в исследование включены не были. По полу больные распределились следующим образом: женщин - 97, мужчин - 118. По возрасту было выделено 5 групп: 1) 17-23 года: 19 человек (9%); 2) 24 - 44 года: 77 пациента (36%); 3) 45 - 59 лет: 59 пациентов (28%); 4) 60 - 75 лет: 44 пациента (20%); 5) 75 лет и старше: 16 пациентов (7%).

Лабораторные и инструментальные методы исследований

Среди лабораторных методов выполнялись общеклинические анализы крови, которые оценивались в динамике при поступлении и на 7 сутки госпитализации. По данным общеклинического анализа крови рассчитывался лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ). Также в динамике (при поступлении и на 7 сутки) оценивались биохимические показатели крови: - уровень а-амилазы и липазы, трансаминаз и билирубина.

Кроме того, всем больным в проспективном исследовании проводилось исследование кала (методом ПЦР) и крови (РА и РИГА) для диагностики Yersinia entero-colitica and Yersinia pseudotuberculosis, как этиологических факторов инфекционного панкреатита.

Помимо анализа клинической симптоматики и лабораторных показателей диагностика острого панкреатита базировалась на данных инструментальных исследований, доступных стационару любого уровня: УЗИ органов брюшной полости и фибро-гастродуоденоскопии. Для дифференциальной диагностики и в сомнительных случаях (оценка степени тяжести панкреатита) выполняли диагностическую лапароскопию. По показаниям проводилась компьютерная томография брюшной полости и ЭУС.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием пакета программ статистического анализа Statistica for Windows v.7.0. При первичном статистическом анализе использовались методы описательной статистики и разведочного анализа.

Для оценки однородности клинического контингента использовался анализ главных компонент. Для выделения подгрупп пациентов применяли кластерный анализ с последующим построением классифицирующих процедур с помощью линейного дискриминантного анализа.

Для оценки межгрупповых различий применяли однофакторный дисперсионный анализ с последующим использованием метода множественных сравнений Шеффе. Для сравнения парных выборок (динамика наблюдения за больными) использовали парный t-критерий Стьюдента. При сравнении качественных, дискрет

ных показателен пользовались "//-критерием Пирсона, а также точным методом Фишера.

Критический уровень статистической значимости при одиночных сравнениях принимали равным 0,05. В случае одновременного сравнения нескольких показателей в соответствии с принципом Бонферрони критический уровень снижался до значения 0,01.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Характеристика основных этиопатогенетическнх вариантов течения

острого панкреатита легкой степени

Для разработки принципов дифференцированной консервативной терапии при ОПЛС необходимо было провести оценку однородности большой выборки пациентов, найти и выделить группы, различающиеся по совокупности показателей и определить характер различии между группами, определить диагностические критерии (классифицирующие признаки) для каждой группы, наличие корреляционных связей между данными критериями.

Для поиска классифицирующих признаков нами проведена ретроспективная оценка большой выборки пациентов с панкреатитом легкой степени. Использовались методы многофакторного анализа. Были изучены результаты обследования 182 больных острым панкреатитом легкой степени, поступившим в хирургическое отделение ГУЗ «Николаевская больница» в 2002 году, из которых было 109 мужчин и 73 женщины. У каждого пациента изучалось 57 качественных и количественных показателей. Для решения поставленной задачи нами были использованы методы многофакторного анализа, причем работа проводилась в несколько этапов, с многократным использованием кластерного и факторного анализа.

После проведенного предварительного статистического анализа выполнена основная процедура кластеризации методом Ворда, которая позволила выделить и описать 4 основные группы пациентов с ОПЛС. Далее после ряда преобразований был проведен повторный кластерный анализ, который показал, что все пациенты распадаются на 4 группы, Для иллюстрации результата диаграмма рассеяния изображена на плоскости 1-й и 2-й дискриминантных функций, ДФ, содержащих 92,2% информации о разбиении с 95% доверительными эллипсами, что продемонстрировано на рисунке 1.

В результате данного многофакторного статистического анализа были отобраны значимые количественные показатели: размеры головки, хвоста и тела поджелудочной железы, лимфоциты, эритроциты, возраст больного, СОЭ, размер холедоха, лейкоциты, сегментоядерные.

кластер 1 кластер 2 кластер 3 кластер 4

ДФ1

Рис.]. Пространственное распределение пациентов на плоскости 1 и2 ДФ

Используя данные показатели, были вычислены дискриминантные индексы, с помощью которых довольно легко можно относить пациентов к той или иной группе (табл. I).

Таблица 1. Коэффициенты дискриминантных функций, позволяющих отнести

Показатель ДФ1 ДФ2 ДФЗ Р

Головка ПЖ 14.6 -3,02 14,7 <0,0001

Лимфоциты -6,8 -2,24 6,48 <0,0001

Эритроциты -6,2 192,6 14,6 <0,0001

Возраст -1,94 -2,71 -1,94 <0,0001

СОЭ 1,93 -3,26 -2,9 0,004

Холедох -17,9 -12,4 -26,7 0,0009

Хвост ПЖ 13 -7,37 7,25 0.01

Лейкоциты 0,47 3,15 -16,7 0.006

Сегментоядерные -0.42 2,89 1,12 0,05

Тело ПЖ 2,27 — — 0.19

Константа 2,672 1,938 ^1,703

Для вычисления индекса значения показателей умножаются на соответствующие коэффициенты, складываются, и добавляется константа. Формулы для вычисления значений дискриминантных функций:

ЭП = -1,94 х возраст + 14,6 х головка + 2,27 х тело + 13 х хвост - 17,9 х холедох -6,2 хэритроциты + 1,93 хСОЭ - 6,8 х лимфоциты + 0,47 х лейкоциты - 0,42 X сегментоядерные - 367,56. ГШ = -2,71 х возраст - 3,02 х головка - 7,37 х хвост - 12,4 х холедох + 192,6 х эритроциты - 3,26 х СОЭ - 2,24 хлимфоциты + 3,15 х лейкоциты + 2,89 х сегментоядерные - 375.01. ЭО =-1,94 х возраст+ 14,7хголовка + 7,25 х хвост-26,7 х холедох + 14,6 х эритроциты - 2,9 хСОЭ + 6,48хлимфоциты - 16,7 х лейкоциты + 1.12хсегменто-ядерные-215,12.

Для определения принадлежности пациента к группе, оказалось, необходимо использовать 10 показателей и три дискриминантных функции (индекса). Последующий алгоритм прост:

если ОГ1 <0, то это 1-я группа, иначе: если ВР2<0, то это 3-я группа, иначе: если Df3<0, то это 2-я группа, иначе - это 4-я группа.

Распределение основных этиологических факторов по группам

В ходе дальнейшего многоступенчатого статистического анализа, мы проверили, как распределяются основные этиологические факторы в выделенных группах (рис. 2.).

Рис.2.Распределение групп больных в структуре основных этиологических факторов

Видно, что основные этиологические факторы в различных соотношениях встречаются во всех группах. При этом, один и тот же фактор может оказывать разнонаправленное действие и вызывать развитие заболевания не по одному, а по нескольким «сценариям», в рамках выделенных 4 вариантов течения заболевания. С одной стороны, это может быть обусловлено разнообразием воздействия одного этиологического фактора, например: действие алкоголя при злоупотреблении и спо-

билиарный

27%

группа группа

40% другие

□ 2 группа

□ 4 группа

радическом употреблении, по-видимому - различно, как различными могут быть и причины, приведшие к развитию билиарного панкреатита (ЖКБ. холедохолитиаз. стеноз или спазм, отек или воспаление большого дуоденального сосочка и т.д.). С другой стороны, - особенностями организма конкретного пациента. Если это так. то выявление, устранение, ослабление или нейтрализация действия этиологического фактора является не столько способом лечения острого панкреатита легкой степени, сколько профилактикой рецидивов заболевания.

Для подтверждения или исключения этой гипотезы, мы решили проверить, каким образом распределяются по группам пациенты, у которых острый панкреатит вызван однотипным этиологическим фактором, не имеющим существенных вариаций. В качестве модели выбраны острые панкреатиты иерсиниозной этиологии, которые вызываются У.еШегосоШюа и У.р$еис1оШЬегси]о518. Данное наблюдение было выполнено в ходе проспективного исследования. В результате проведенного скри-нингового исследования иерсиниозная инфекция была обнаружена в реакции агглютинации (РА) у 21 (10,9%) из 193 пациентов.

Далее, мы решили посмотреть, как распределился инфекционный компонент в выделенных 4 группах (рис.3). Оказалось, что из 21 пациента, иерсиниозная инфекция диагностирована у 10 (47,6%) больных острым панкреатитом в первой группе, у 3 (14,3%) - в третьей и у 8 (38.1%) пациентов в четвертой группах (р=0,23). Во второй группе инфекции обнаружено не было.

Рис.3. Распределение инфекционного агента в основных группах

Подобное распределение по трем основным группам однотипного этиологического фактора, которым является инфекция, вызываемая У.епгегосоНпса и У.рБеисЬшЬегси^з, свидетельствует о том, что при остром панкреатите легкой степени, как и при деструктивном, этиологические факторы являются преимущественно «пусковыми» для патологического процесса, а дальше заболевание протекает по своим механизмам.

Таким образом, мы видим, что острый панкреатит легкой степени является поли-этиологичным заболеванием, имеет 4 варианта (группы) течения заболевания. При этом основные известные этиологические факторы могут встречаться в разных группах с различной частотой. Это говорит о том, что однородные этиологические факторы могут вызывать разнородную клиническую картину. Кроме того, причины, вызвавшие заболевание могут быть разные, их действие может быть одномоментным (например, спорадическое употребление алкоголя), или продолжительным (например, регулярное употребление алкоголя), что обусловливает острый или рецидивирующий характер течения заболевания. При этом этиологический фактор, как правило, является пусковым и при продолжении действия - поддерживающим патологический про-

дру| ие

ЕЗ 1 группа □ 2 группа в 3 группа И4 группа

другие

цесс фактором, а дальше заболевание развивается по своим законам и механизмам. Следует, однако, учесть, что при остром панкреатите легкой степени устранение или ослабление действия этиологического фактора, должно приводить к снижению и частоты рецидивов заболевания (как, например, с инфекционными панкреатитами, или при билиарном панкреатите, обусловленном холедохолитиазом).

Патогенез н дифференциальная диагностика основных вариантов течения острого панкреатита легкой степени

Критерии отбора больных в проспективное исследование и применение лапароскопии в условиях острого панкреатита легкой степени.

Согласно «Протоколам диагностики и лечения острых хирургических заболеваний органов брюшной полости» (2007) основанием для установления диагноза острого панкреатита (при исключении другой хирургической патологии) является сочетание минимум двух из следующих признаков: 1) типичная клиническая картина; 2) УЗИ изменения (увеличение размеров ПЖ, снижение эхогенности, размытые контуры ПЖ и т.д.); 3) ферментемия в лабораторных показателях крови и моче; 4) высокая активность ферментов экссудата из брюшной полости, полученного при лапароцентезе или лапароскопии; 5) характерная лапароскопическая картина. Тяжелые формы панкреатита из нашего исследования необходимо было исключить. Для этого мы использовали 10 критериев тяжести панкреатита, которые прописаны так же в «Протоколах». Наличие хотя бы двух положительных критериев из десяти позволяет диагностировать тяжелое течение заболевания.

Таким образом, в период с 2008 по 2011 г. в проспективный анализ попало 215 пациентов с острым панкреатитом легкой степени, согласно описанным выше критериям. У 22 пациентов с диагностической и лечебной целью была использована лапароскопия. В основном, это больные, у которых перитонеальный синдром (один из 10 критериев тяжести) был сомнительный при наличии других отрицательных критериев. У 3 пациентов диагностированы признаки тяжелого панкреатита. Данные больные из исследования были исключены сразу. У остальных 19 пациентов были выявлены минимальные изменения в виде скудного серозного выпота в брюшной полости (однако, уровень активности амилазы и липазы в выпоте был высокий, что подтверждало острый панкреатит и исключало другие острые хирургические заболевания), эта категория пациентов была включена в исследование. Однако, в последствии заболевание у данных больных развивалось по сценарию тяжелого панкреатита с формированием оментобурсита и перипанкреатического инфильтрата. Данные 19 пациентов были так же исключены из исследования. Таким образом, в проспективном анализе осталось 193 пациента.

Дифференцпально-днагностнческие критерии основных групп острого панкреатита легкой степени

В результате проведенного детального многоступенчатого статистического анализа оказалось, что ОПЛС - это неоднородное и полиэтиологическое заболевание, разбивающиеся по совокупности клинических признаков и данных инструментальных и лабораторных исследований на 4 больших этиопатогенетических группы (4 варианта течения). В таблице 2 приведены диагностические критерии выделенных групп.

Таблица 2. Дифференцирующие критерии выделенных 4 групп с учетом клинико-

Критерии 1 группа 2 группа 3 группа 4 группа Р

Средний возраст 45 60 65 50 0,001

ЖКБ (анамнез) нет да; нет да нет 0,001

Алкоголь (анамнез) да нет нет спорадические случаи 0,06

УЗИ структура ПЖ неоднородная неоднородная однородная неоднородная 0,009

УЗИ размеры ПЖ т N или | N N 0,006

Размер холедоха 4-5 5-6 5-8 4-5 0,003

ФГДС (гнперсекре-торные изменения) да нет нет да 0,007

ФГДС (изменения БДС нет да да нет 0,05

Гемоглобин 140 160 125 140 0,01

Лейкоциты т 11 N N 0.02

СОЭ 35 30 25 15-20 0.04

Амилаза П т ТТ N 0.05

Билирубин N т 1 N 0.001

АЛТ, АСТ N I т N 0,007

где: N - норма; | - выше нормы; значительно выше нормы.

Далее нами были определены ведущие патофизиологические изменения (ПФИ), характеризующие каждую группу в отдельности.

Ведущие патогенетические сдвиги при ОПЛС

В ходе проведенного ретроспективного и проспективного исследования, анализируя данные клинических и инструментальных методов обследования, мы выделили следующие ПФИ у больных с ОПЛС:

1. Отек (при УЗИ): увеличение всех размеров ПЖ и гипоэхогенность или неоднородность структуры.

2. Застой: изолированное увеличение размеров хвоста ПЖ (> 25 мм) или размеры хвоста превышают размеры головки ПЖ.

3. Фиброзирование: изолированное увеличение размеров головки в сочетании с ее гиперэхогенностью, или неоднородностью, или наличием очагового образования.

4. Атрофия: уменьшение всех размеров ПЖ в сочетании с ее гиперэхогенностью или неоднородностью.

5. Протоковая гипертензия (при УЗИ): расширение Вирсунга (более 2 мм), его неоднородность, или изменения сфинктера Одди (папиллит при ФГДС), наличие вирсунголитиаза.

6. Билиарная гипертензия (диаметр холедоха 6-7 мм - легкая ст., 8-10 мм -средняя ст., 11 мм и более - выраженная).

7. Уклонение ферментов (гиперферментемия: амилаза, липаза).

8. Токсический гепатит (повышение уровня трансаминаз, билирубннемия, характерные изменения печени при УЗИ).

9. Синдром воспаления (лейкоцитоз со сдвигом формулы влево - характерно для небольших очагов панкреонекроза, либо для какого-то инфекционного процесса; лнмфоцитоз - напряжение иммунитета).

10. Гиперсекреция HCl: изменения слизистой желудка и ДПК, обусловленные гиперсекрецией соляной кислоты (язвы, эрозии, выраженный гастрит, дуоденит).

Далее, мы решили изучить - по каким патофизиологическим механизмам развивается ОПЛС в каждой из выделенных групп и как часто встречаются те или иные патофизиологические изменения (ПФИ) в данных группах.

Для решения поставленной задачи анализировалось 87 качественных и количественных показателей - данные анамнеза, особенности клинической картины, биохимические и общеклинические показатели (на 1, 3 и 7 сутки), данные УЗИ (1 и 3 сутки), картина ФГДС. По показаниям выполнялось KT и ЭУС. В исследование вошел 101 мужчина и 92 женщины, из них пациенты трудоспособного возраста (от 24 до 60 лет) составили 103 больных (62,4%).

Используя ранее выделенную формулу и три дискриминантные функции, мы разделили всех пациентов на четыре основные группы. Далее мы оценили, как произошло распределение в выделенных группах по основным патогенетическим синдромам поражения поджелудочной железы, затем печени и желчевыводящих путей, и, дополнительно - синдром воспаления. В ходе этого сделаны следующие обобщающие заключения.

1. Несмотря на воздействие различных этиологических факторов, которые запускают патологический процесс, патогенез заболевания ограничен небольшим набором сходных патологических синдромов в рамках четырех основных вариантов (групп) течения заболевания.

2. На вариант течения заболевания оказывает влияние не только конкретный этиологический фактор, но и сочетание формирующихся патологических синдромов, что требует индивидуализированной терапии для успешного лечения острого панкреатита легкой степени и предупреждения его рецидивов.

Патогенетическое обоснование индивидуализированной терапии острого

панкреатита легкой степени

Согласно современным представлениям, в основе развития острого панкреатита лежит сочетание панкреатической гиперсекреции и панкреатической протоковой гипертензии с токсическими воздействиями на поджелудочную железу, ее ишемией или травмой которые могут протекать на фоне некоторых эндогенных факторов (стриктура протоков, ряд наследственных заболеваний и т.д.). Основными механизмами стимуляции панкреатической секреции считаются секретиновый и холецистоки-нин-панкреозиминовый: Поэтому основными направлениями антисекреторной терапии считаются: уменьшение объема панкреатического сока (достигается введением ингибиторов протонной помпы, Н2-гистаминоблокаторов, октреотида); подавление высвобождения панкреатических ферментов (октреотид, трипсин и панкреатин интрадуоденаль-но); блокада синтеза ферментов, антиметаболический эффект (цитостатики: 5-фторурацил, фторафур) (Губергриц Н.Б., 2006).

Изучая механизмы обратного торможения панкреатической секреции, многие исследователи указывают на тормозные эффекты основных панкреатических ферментов: амилазы, липазы и протеаз по принципу отрицательной обратной связи

(ООС) (Восканян С.Э. н соавт., 2001). Механизмы отрицательной обратной связи создают предпосылки для применения высоких доз полиферментных препаратов в условиях острого панкреатита легкой степени. При интрадуоденальном введении высоких доз полиферментных препаратов наступает угнетение секреции поджелудочной железы, возникает функциональный покой железы (Ы Р. й а1., 1989).

Данные факты легли в основу проведенного нами пилотного исследования по изучению использования полиферментных препаратов в высоких дозах для лечения острого панкреатита легкой степени, которое проводилось с 2008 года по март 2011 года. В качестве полиферментного препарата нами был выбран «Эрмиталь 36 000 Ед».

Помимо дифференцированного применения антисекреторных и полиферментных препаратов в составе комплексного лечения осуществлялось проведение противовоспалительной, протнвоотечной и дезинтокснкационной терапии, проводилось назначение спазмолитиков или прокинетиков для коррекции двигательно-эвакуаторных нарушений, при выявлении токсического гепатита - назначение гепа-тотропной терапии и т.д.

Дифференцированная патогенетическая терапия острого панкреатита

легкой степени

На основании проведенного проспективного исследования мы изучили влияние основных антисекреторных препаратов: октреотид, октрид, омепразол, фамотидин и 5-фторурацил (5-ФТУ) на течение заболевания. Изучение действия данных препаратов проводилось в общей массе пациентов с попыткой смоделировать индексы эффективности проводимой терапии. Далее, мы решили оценить действие антисекреторных препаратов в зависимости от выделенных информативных количественных показателей и, впоследствии, мы оценили влияние основных препаратов на ПФИ, выделенные ранее и описанные выше. Сравнение проводилось с пациентами, получавшими базисную терапию. Эффективность проводимой терапии оценивалась по двум интегральным критериям: объективное улучшение и субъективное улучшение.

1. Объективное улучшение (ОУ) (только объективные данные): это результат лечения, который характеризует динамику лабораторных данных (общеклинических и биохимических показателей сыворотки крови при поступлении, на 3 и 7 сутки) и инструментальных - УЗИ при поступлении и на 7 сутки (нормализация или уменьшение УЗИ-размеров головки, тела и хвоста поджелудочной железы и размеров холедоха, изменения ее эхогенности).

2. Субъективное улучшение (СУ) (субъективные данные): это результат лечения, получаемый на основании специально адаптированного опросника по скорости регресса болевого синдрома, исчезновения диспепсических жалоб, положительной динамики клинической картины, времени возобновления питания.

Для построения индексов эффективности были использованы методы многофакторного анализа - АГК (анализ главных компонент) и дискриминантный анализ. Кроме того, были выделены пять значимых количественных показателя: изменения размеров головки ПЖ, изменения липазы в динамике, изменения АЛТ в динамике, наличие рвоты, эрозии при ФГДС. В результате математического анализа были определены формулы для расчета индекса объективного улучшения (ИОУ) и индекса субъективного улучшения (ИСУ):

ИОУ = 4,878 * 1§(головк11) - 1,416 * ^(липазы) + 1,25 * ^(АЛТ) - 1,499 (если есть рвота) - 1,327 (если есть эрозии) - 6,124.

ИСУ = -0,146 * тело + 1,275 * ^(АЛТ) - 1,33 (если есть рвота) - 1,173 (если есть эрозии) + 0,992 (если есть диарея) + 1,009.

Оказалось, что индексы имеют достаточно высокую корреляцию (г= 0,69), но не дублируют друг друга, а проводимая базисная и антисекреторная терапия примерно одинаково хорошо оказывает влияние в общей массе пациентов, однако есть группа пациентов с отрицательным эффектом. В связи с этим необходим более детальный дифференцированный анализ проводимой антисекреторной терапии. Чтобы выполнить поставленную задачу, необходимо было оценить выделенные индексы в общей массе пациентов в зависимости от проводимой антисекреторной терапии.

В нашем исследовании из 193 больных 22 пациента получали только базисную терапию, 5-ФТУ (Лэнс-Фарма/Верофарм ЗАО, Россия) - 32 пациента, Октрео-тид (ЗАО «Фарм - синтез», Россия) или Октрид (San Pharmaceutical Industries Ltd, Индия) - 51 пациент, фамотидин в виде инфузионной формы - Квамател («Gedeon Richter», Венгрия) или омепразол в капсулированной форме («Вектор - Медика», Россия) - 88 пациентов и панкреатин в высоких дозах в виде Эрмиталь 36 000 ЕД («Nordmark Arzneimittel GmbH & Co.KG», Германия) - 87 пациентов. Результаты представлены в таблице 3.

Таблица 3. Распределение индексов эффективности в проведенном исследовании

(р=0,064)

Антисекреторные средства п ИОУ Объективное улучшение ИСУ Субъективное улучшение

Базис 22 3.81 ±0,74 72,7 % 4,13±0,79 72.7 %

5-ФТУ 32 4,10±1,17 75,0 % 4.06±1,27 65,6 %

Октреотид 51 3,87±1,23 72,6 % 3,66±1,12 54,9 %

Фамотидин или омепразол 88 4,09±0,94 83,0 % 4,15±1,00 72,7 %

Панкреатин 87 4,22±0,98 77,0 % 4,27±1,10 78,2 %

В представленной таблице приведены средние значения индексов и стандартные отклонения для проведенных вариантов антисекреторной терапии, а так же частота положительного эффекта терапии. По построению индексов эффективности их значения тем больше, чем больше вероятность успешного лечения. Для пациентов, лечение которых успешно, индексы в среднем равны 4,5; для тех, у кого успеха не было, среднее значение индексов равно 3,5. Как видно из представленных данных перечисленные препараты оказывают эффект. При этом, использование в качестве антисекреторной терапии кваматела и/или омепразола либо панкреатина 36 000 ЕД более эффективно, чем применение других антисекреторных средств. Однако, четких и ярких различий, показывающих эффективность антисекреторных средств, при этом нет.

Таким образом, исход лечения и его эффективность при недифференцированном назначении данных препаратов не зависят от вариантов течения заболевания. На формирование того или иного варианта течения заболевания влияют только этиологический фактор и формирующиеся патологические синдромы (изменения). Поэтому, критерием выбора того или иного препарата должен быть не вариант течения заболевания, а сочетание этиологических и патофизиологических изменений.

Оценка эффективности применения основных антнсекреторных средств в зависимости от выделенных информативных показателей

В ходе проведенного дискриминантного анализа и АГК были выделены основные количественные информативные показатели: АЛТ, лппаза, размеры головки и тела ПЖ при УЗИ в момент поступления и в динамике. Кроме перечисленных показателей мы решили учитывать и размеры холедоха, поскольку он является показателем наличия или отсутствия билиарной гипертензии. Были проанализированы изменения информативных показателей и скорость их нормализации в ходе проводимой антисекреторной терапии. В таблице 4 указана частота нормальных информативных показателей в начале проведения антисекреторной терапии. Стоит отметить, что исследование было не рандомизированное и назначение тех или иных препаратов происходило согласно существующей практической деятельности (как правило - из субъективного ощущения врача).

Таблица 4.Частота нормальных показателей в первый день от начала антисекретор-.

ной терапии (%)

Препараты АЛТ Липаза Головка Тело Холе-

ПЖ ПЖ дох

Базис 63,6 45,5 4,6 86,4 50,0

5-ФТУ 31,3 - 12,5 53,1 90,6

Октреотид 29,4 7,8 23,5 52,9 41,2

Фамотидин 51,1 27,3 15,9 73,9 62,5

Панкреатин 46,1 19,7 7,9 67,1 59,2

В данной таблице отчетливо прослеживаются следующие тенденции: базисная терапия назначается пациентам с более легким течением заболевания, а основные антисекреторные препараты назначаются пациентам с более тяжелым течением. Панкреатин в высоких дозах («Эрмиталь 36 ООО Ед») мы назначали пациентам путем случайной выборки на 1 сутки заболевания, когда пациент голодал. Далее, мы решили оценить динамику и скорость нормализации основных информативных показателей, в ходе проводимой антисекреторной терапии и сравнить антисекреторные средства с базисной терапией. Расчеты проводились в 1 сутки, 3 сутки и на 7 сутки с момента поступления пациента в хирургическое отделение.

В ходе проведения данного исследования, мы отметили следующее: выше перечисленные антисекреторные препараты и базисные средства так или иначе оказывают влияние на положительные изменения качественных показателей, однако яркого и универсального препарата, как например блокатор протонной помпы при язвенной болезни, который бы оказывал 100% положительное влияние на данные показатели, нет. Учитывая данный факт, мы решили оценить влияние антнсекреторных препаратов на патофизиологические изменения (ПФИ) у больных с ОПЛС, которые подробно описаны нами выше, с целью подбора дифференцированной терапии.

Оценка влияния основных антисекреторных препаратов на патофизиологические изменения (ПФИ) у больных с ОПЛС

Для проведения оценки влияния основных антисекреторных препаратов в проводимом проспективном исследовании, на первоначальном этапе мы решили оценить частоту встречаемости основных ПФИ (табл. 5). Отчетливо видно, что лндиру-

ющие позиции занимает синдром уклонения ферментов, отек ПЖ, синдром воспаления и токсического гепатита. Синдром фиброза, билиарной гипертензии и гиперсекреции НС1 выражены умеренно, редко встречается синдром панкреатической протоковой гипертензии. Далее мы решили оценить влияние основных антисекреторных препаратов на течение выделенных ПФИ и, соответственно, эффективность проводимой терапии.

Таблица 5.Частота встречаемости ПФИ в проспективном исследовании

Основные патофизиологические изменения Частота %

Отек 76

Фиброз 40

Протоковая панкреатическая гипертензия 14

Билиарная гипертензия 40

Цитолиз(уклонение ферментов) 83

Токсический гепатит 75

Гиперсекреция НС1 56

Воспаление 79

В ходе данного исследования мы выявили, что лидирующие позиции занимает синдром уклонения ферментов, отек ПЖ, синдром воспаления и токсического гепатита. Синдром фиброза, билиарной гипертензии и гиперсекреции НС1 выражены умеренно, редко встречается синдром панкреатической протоковой гипертензии. Далее мы решили оценить влияние основных антисекреторных препаратов на течение выделенных ПФИ и, соответственно, эффективность проводимой терапии. Эффективность оценивалась так же по двум интегральным критериям: объективное и субъективное улучшение. В представленной итоговой табл.6 показана эффективность основных антисекреторных препаратов при тех или иных патофизиологических сдвигах в условиях острого панкреатита легкой степени.

Таблица б.Эффективность антисекреторных препаратов в зависимости от выделен-

ных ПФИ

ПФИ Базис 5-ФТУ Октреотпд и октрид Фамотндин и омепразол Панкреатин

Отек + - - + +

Фиброз - - + + -

11ротоковая гипертензия - + - - -

Билиарная гипертензия + + - + -

Цитолиз - + - + -

Токсический гепатит - - + + +

Воспаление - + - + +

Гиперсекреция HCl - - + + +

Таким образом, на тот или иной синдром оказывают влияние все выше перечисленные препараты в зависимости от механизма действия и действие их разнонаправленное:

• Фамотидин и омепразол: снижая преимущественно секрецию соляной кислоты, корректируют связанные с гиперсекрецией нарушения: отек, воспаление, цитолиз, фиброз, токсический гепатит и билиарную гипертензию.

• Октреотид: обладая более мощным и универсальным антисекреторным и трофическим действием, может применяться как при фиброзе и развитии токсического гепатита, так и при поражениях, связанных с гиперсекрецией соляной кислоты, но при отсутствии билиарной гипертензии.

• 5-фторурацил: обладает наиболее узким спектром применения, являясь антиметаболитом, подавляет синтез и активацию ферментов, что приводит к снижению, преимущественно, цитолиза, воспаления, протоковой и билиарной гипертензии.

Мы проводили дифференцированную антисекреторную терапию, согласно указанных принципов и, исходя из выделенных патофизиологических изменений - назначали тот или иной (либо их сочетание) антисекреторный препарат и получили удовлетворительные результаты - быстрее регрессировал болевой синдром, нормализация биохимических сдвигов так же наступала быстрее. Кроме того оказалось, что эффективность применения панкреатина в высокой дозе не уступала действию основных антисекреторных средств, а иногда и лучше корректировала те или иные синдромы (например, при воспалении или токсическом гепатите). Для оценки эффективности полиферментной терапии высокими дозами мы провели дополнительные расчеты субъективной и объективной эффективности, а так же сравнили Панкреатин 36 ООО Ед с основными антисекреторными препаратами в выделенных 4 группах пациентов (рис.4).

% 81.5 80

Улучшение Без эффекта Ухудшение

а Группа 1 И Группа 2 В Группа 3 □ Группа 4

Рис. 4. Результаты оценки клинической эффективности антисекреторной терапии в различных группах больных острым панкреатитом легкой степени Как видно из представленного рисунка, максимальная эффективность от назначения Панкреатина 36 ООО Ед достигается в первой и второй группах: улучшение наблюдается у 81.5% и 80.0% больных (соответственно), чуть меньше (73,3%) - в четвертой группе. Наименее эффективным оказалось применение Панкреатина

36 ООО Ед в третьей группе: улучшение наблюдалось лишь у 50.0% больных, эффект отсутствовал у 33,3% и ухудшение было у 16,7% пациентов.

Проанализировав представленные выше данные, мы определили показания и противопоказания для проведения полиферментной терапии высокими дозами при остром панкреатите легкой степени:

- применение полиферментных препаратов в высоких дозах в составе комплексной терапии показано большинству больных с острым панкреатитом легкой степени, особенно алкогольного генеза. При этом ПФВД назначают натощак 3 раза в день во время обострения и перед едой - при расширении диеты. В последующем, после выписки из стационара, целесообразно продолжить полиферментную терапию в стандартных дозировках, согласно инструкции по применению.

- применение полиферментных препаратов в высоких дозах малоэффективно у пожилых больных (преимущественно женщин) с острым билиарным панкреатитом (при повышении уровня билирубина и трансаминаз в сыворотке крови или наличии ЖКБ), у которых обострение заболевания протекает с выраженной амилаземией при нормальных показателях периферической крови на фоне билиарной гипертензии и при отсутствии увеличения УЗИ-размеров поджелудочной железы.

Таким образом, полиферментные препараты в высоких дозах (ПФВД) можно и нужно назначать в качестве монотерапии или в сочетании с другими антисекреторными препаратами в зависимости от преобладания тех или иных ПФИ и этиопатоге-

нетического варианта течения острого панкреатита легкой степени.

* * *

Говоря о результатах дифференцированного применения антисекреторных средств, хотелось бы отметить одну особенность СПб ГБУЗ «Николаевская больница» - она является центральной районной больницей г. Петродворец и повторные госпитализации пациентов происходят, как правило, в этот же стационар. Поэтому нам удалось проследить частоту повторных госпитализаций больных с острым панкреатитом легкой степени в хирургический стационар (рис.5).

■ 2002 ■2003 ■2004 ■2005 ■2006 2007 ■2008 2009 ■2010 ■2011

Рис.5. Частота повторных госпитализаций больных с острым панкреатитом легкой степени на фоне антисекреторной терапии в условиях СПб ГБУЗ «Николаевская больница»

Комментируя этот график, следует выделить следующие периоды. До 2002 года включительно лечение острого панкреатита легкой степени ограничивалось лишь применением стандартной базисной терапии. С 2003 по 2006 гг. началось активное использование антисекреторных препаратов, которое было недифференцированным, а выбор определялся лишь предпочтениями врача, организационными и экономическими причинами.

С 2007 по 2009 год антисекреторные препараты стали применяться дифференцированно, согласно определенным критериям с рекомендациями продолжить поддерживающее лечение после выписки из стационара (антисекреторные и полиферментные препараты, спазмолитики).

В 2011 году нами выполнена основная часть данного исследования. Как видно из представленного графика, дифференцированная антисекреторная терапия и применение полиферментных препаратов, позволило нам на фоне ежегодного роста общей заболеваемости острым панкреатитом снизить частоту повторных госпитализаций в 6,6 раз (с 10,5% до 1,6%).

ВЫВОДЫ

1. Острый панкреатит легкой степени является полиэтиологичным заболеванием, при котором однородные этиологические факторы, являясь пусковыми, могут вызывать разнородную клиническую картину, оказывать разнонаправленное действие и вызывать развитие заболевания не по одному, а по нескольким «сценариям», в рамках выделенных 4 вариантов течения заболевания.

2. Развитие и реализация острого панкреатита легкой степени зависит не столько от этиологического фактора, сколько от определенного набора однотипных патофизиологических изменений или синдромов: отека, застоя, протоковой и билиарной ги-пертензии, уклонения ферментов, токсического гепатита, воспаления и вызванных гиперсекрецией соляной кислоты изменений.

3. Эффективность применяемых в лечении острого панкреатита легкой степени антисекреторных средств (фамотидин и омепразол, октреотид и 5 - фторурацил) зависит не от этиологического варианта течения заболевания, а от имеющихся у конкретного больного патофизиологических изменений.

4. Применение высоких доз полиферментных препаратов (панкреатина) для купирования панкреатита легкой степени по своей эффективности не уступает основным антисекреторным средствам и может быть использовано в лечении панкреатита. Дифференцированное применение антисекреторных препаратов в сочетании с панкреатином в высоких дозах, позволило добиться стойкой ремиссии и снизить частоту рецидивов заболевания и повторных госпитализаций в 6,6 раз (с 10,5% до 1,6%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При поступлении больных с клиникой острого панкреатита легкой степени по результатам первичного обследования, всех пациентов необходимо разделять на группу со сформировавшимся тактико-диагностическим и лечебным планом ведения пациента в хирургическом стационаре, и группу больных, нуждающихся в использовании дополнительных диагностических методов (эндосонографии, компью-

терной либо магнитно-резонансной томографии с холангиографией и т.д.) для проведения дифференциальной диагностики.

2. Лапароскопию целесообразно проводить в неясных случаях для подтверждения диагноза острого панкреатита, а также при сомнительном перитонеальном синдроме с целью дифференцировки на тяжелое и легкое течение, что определяет дальнейшую тактику.

3. Основной задачей диагностического поиска, помимо установления диагноза, следует считать определение ведущего этиологического (пускового) фактора и развившихся патофизиологических изменений у конкретного больного.

4. При наличии клинических признаков инфекционного процесса (диарея, рвота и лихорадка, лимфоаденопатия, гепато-, спленомегалия и т.д.), а также при часто рецидивирующем течении (без явных причин), необходимо дополнительное исследование сыворотки крови в реакции агглютинации с антигенами У.етегосо1Шса и У.р5еш1ои1Ьегси1о5!8 для определения необходимости проведения этиотропной антибактериальной терапии.

5. В основе патогенетической терапии, лежит дифференцированная антисекреторная терапия (фамотидин и омепразол, октреотид и 5-фторурацил), которая проводится с учетом имеющихся у конкретного больного патофизиологических изменений и особенностями действия препаратов, в сочетании с применением высоких доз полиферментных препаратов (панкреатина) (не менее 36 ООО Ед на прием, натощак 3 раза в день во время обострения и перед едой - при расширении диеты). В последующем, после выписки из стационара, целесообразно продолжить антисекреторную и полиферментную терапию в стандартных дозировках, согласно инструкции по применению, не менее четырех недель.

6. Применение полиферментных препаратов панкреатина в высоких дозах малоэффективно у пожилых больных (преимущественно женщин) с острым билиарным панкреатитом (при повышении уровня билирубина и трансаминаз в сыворотке крови или наличии ЖКБ), у которых обострение заболевания протекает с выраженной амила-земией при нормальных показателях периферической крови на фоне билиарной гипер-тензии и при отсутствии увеличения УЗИ-размеров поджелудочной железы.

7. Выписанные из хирургического стационара больные нуждаются в диспансерном наблюдении и лечении у гастроэнтеролога или, при его отсутствии - у терапевта по месту жительства.

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

Используя методы многофакторного математического анализа, мы доказали, что острый панкреатит лёгкой степени - это заболевание неоднородное и имеет 4 варианта течения (или 4 этиопатогеннетические группы). Перед нами не стояло задачи дать название этим группам, однако в будущем, стоит более детально изучить каждый вариант течения заболевания и подвести клиническую классификацию, что, несомненно, является возможностью перспективного изучения данной темы.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Назаров В.Е. Определение однородности выборки больных острым отечным панкреатитом / В.Е. Назаров, А.Н. Спирин // Актуальные вопросы военно-морской и клинической хирургии. СПб, МОРСАР АВ., 2009. - С. 43.

2. Назаров В.Е. Применение кластерного и дискриминантного анализа для определения классифицирующих признаков у больных с острым отечным панкреатитом / В.Е. Назаров, А.Н. Спирин // Актуальные вопросы военно-морской и клинической хирургии. СПб, МОРСАР АВ., 2009. - С. 45.

3. Назаров В.Е. Алкогольный панкреатит / В.Е. Назаров, А.Н. Спирин // Профилактическая и клиническая медицина.-2011.-Т. 1(39), №2,- С. 273.

4. Назаров В.Е. Применение высоких доз полиферментных препаратов для лечения острого отечного панкреатита / В.Е. Назаров, А.Н. Спирин // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2012. - №3. - С. 35 -42.

5. Спирин А.Н. Применение методов многомерного статистического анализа для определения степени однородности большой выборки пациентов с острым отечным панкреатитом / А.Н. Спирин, В.Е. Назаров, В.Н. Солнцев // Известия Российского государственного педагогического университета им. Герцена. - 2012. - № 147,- С.87 - 97.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

анализ главной компоненты аланинтраминоансфераза аспартатаминотрансфераза дискриминантная функция желчнокаменная болезнь индекс объективного улучшения индекс субъективного улучшения компьютерная томография лейкоцитарный индекс интоксикации соляная кислота отрицательная обратная связь острый панкреатит легкой степени поджелудочная железа патофизиологические изменения полимеразная цепная реакция реакция агглютинации реакция, непрямой гемагглютинации скорость оседания эритроцитов ультразвуковое исследование фиброгастродуоденоскопия эндоскопическое ультразвуковое сканирование

АГК

АЛТ

АСТ

ДФ

ЖКБ

ИОУ

ИСУ

КТ

ЛИИ

НС1

оос

оплс -пж

ПФИ ПЦР РА

РНГА -

соэ

УЗИ

ФГДС -ЭУС

Подписано в печать 02.04.2015. Формат 30^42 %

Бумага офсетная. Усл. печ. Листов 1. Тираж 120 экз. Заказ № 583

Отпечатано в типографии ООО «Префикс-Принт» 191014, Санкт-Петербург, Виленский пер., 8 лит. Л Тел. (812) 272-24-71, 273-22-27