Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Дифференцированная антисекреторная терапия острого панкреатита

003459 101

На правах рукописи

КУЛИШКИН Виталий Анатольевич

ДИФФЕРЕНЦИРОВАННАЯ АНТИСЕКРЕТОРНАЯ ТЕРАПИЯ ОСТРОГО ПАНКРЕАТИТА

14.00.27 - хирургия 14.00.47 - гастроэнтерология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2008

003459181

Работа выполнена в Государственном учреждении «Санкт-Петербурском научно-исследовательском институте скорой помощи им. И.И. Джанелидзе»

Научные руководители:

доктор медицинских наук профессор Синенченко Георгий Иванович доктор медицинских наук профессор Назаров Виталий Евгеньевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Кочетков Александр Владимирович доктор медицинских наук профессор Успенский Юрий Павлович

Ведущая организация: ГОУДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится « 22 » января 2009 г. в « » часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.086.01. при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (195067, Санкт-Петербург, Пискаревский проспект, д. 47).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Автореферат разослан «_»_ 2008 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета доктор медицинских наук профессор

М.С. Команденко

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы.

В настоящее время распространенность острого панкреатита составляет 32-389 человек на 1 млн. населения, смертность от этого заболевания колеблется от 6 до 12 человек на 1 млн. населения (Ивашкин В.Т. с соавт, 2003). На сегодняшнем этапе, в статистике частоты неотложных заболеваний органов брюшной полости произошли значительные изменения. Острый панкреатит за последнее время переместился с третьего места по частоте встречаемости на первое, обогнав, таким образом, острый аппендицит и острый холецистит (Толстой А.Д. с соавт., 2003, Гольцов В.Р., 2005). Заболеваемость острым панкреатитом в структуре острых хирургических заболеваний органов брюшной полости составила в 2004 году 41,7% (9847 человек), в 2005 году - 42,69% (10 410 больных) и в 2006 году - 44,58% (11 250 пациентов) (Багненко С.Ф. с соавт., 2006, 2007). Наметившаяся в этот период тенденция к снижению оперативной активности (6,34%, 5,01% и 4,28% соответственно) привела к снижению общей смертности (2,11%, 1,82% и 1,62%) при сохраняющейся высокой послеоперационной летальности (19,71%, 18,77% и 21,62%).

Вместе с тем, в литературе до сих пор нет единого мнения о тактике раннего лечения острого панкреатита, составе консервативного лечения и сроках его начала, показаниях к оперативному лечению. Несмотря на многочисленные публикации об эффективности применения при остром панкреатите различных средств, угнетающих секрецию поджелудочной железы, до сих пор отсутствуют четкие показания к их назначению при основных этиологических вариантах заболевания (Рыбаков Г.С., 1994; Решетников Е.А. с соавт., 1998; Amurawaiye Е.О., Brown R.A., 1991; Lankisch P.G. et al., 1996; Takeda К. et al., 1998), а имеющиеся данные часто противоречивы (Lankisch P.G., Lerch М.М., 2006).

Цель исследования.

На основе изучения эффективности применения антисекреторных средств, разработать показания к их дифференцированному назначению и определить критерии выбора антисекреторных препаратов на ранней стадии заболевания при различных вариантах течения острого панкреатита.

Задачи исследования.

1. Определить критерии оценки эффективности проводимого лечения в раннем периоде острого панкреатита при различной степени тяжести и основных этиологических вариантах заболевания.

2. Оценить влияние антисекреторных препаратов на течение раннего периода болезни и установить особенности их действия в зависимости от степени тяжести и этиологической модификации острого панкреатита.

3. Провести критический анализ клинической эффективности применения антисекреторных средств при остром панкреатите в повседневной практике общехирургического стационара.

4. Разработать критерии клинической, инструментальной и лабораторной диагностики, влияющие на выбор антисекреторного препарата при остром панкреатите и обосновать показания к дифференцированному применению антисекреторной терапии.

Научная новизна.

Впервые определены критерии оценки эффективности проводимого лечения в раннем периоде острого панкреатита, основанные не только на оценке его исходов, а на анализе динамики (в первые 3-5 суток болезни) клинических, инструментальных и лабораторных методов исследования.

Впервые на большом клиническом материале с применением методов многомерной статистики изучены особенности действия различных антисекреторных препаратов в зависимости от степени тяжести и этиологии острого панкреатита. Выявлены причины недостаточной эффективности применения антисекреторных средств при остром панкреатите в повседневной практике общехирургического стационара.

Разработаны показания к дифференцированному применению антисекреторных препаратов в терапии раннего периода острого панкреатита и обоснованы клинические, инструментальные и лабораторные критерии выбора лекарственных средств.

Практическая значимость полученных результатов.

Выделенные критерии выбора антисекреторного препарата, основанные на оценке доступных для стационара любого уровня данных клинических, инструментальных и лабораторных методов исследования, позволяют практическому врачу проводить обоснованную и дифференцированную антисекреторную терапию уже с момента поступления больного в хирургический стационар. Индивидуализированный подход к выбору препарата на ранней стадии заболевания позволяет облегчить его течение и, в целом, улучшить результаты лечения острого панкреатита, в том числе и его тяжелых деструктивных форм.

Положения, выносимые на защиту.

1. Наиболее значимыми критериями оценки эффективности проводимого лечения в раннем периоде острого панкреатита являются: динамика ультразвуковых размеров поджелудочной железы и холедоха (в 1-3 сутки), показателей периферической крови и некоторых биохимических показателей крови (амилаза, билирубин, АлАТ, глюкоза) (в 1-5 сутки).

2. Раннее применение антисекреторных препаратов влияет на течение острого панкреатита. При этом их действие отличается по эффективности, зависит преимущественно от степени тяжести заболевания и, в меньшей степени, от этиологической модификации.

3. Существующая практика использования антисекреторных средств не учитывает особенности действия каждого из них, тяжесть и этиологическую модификацию заболевания, что в конечном итоге, снижает эффективность назначаемых средств, а в некоторых случаях и ухудшает течение болезни.

4. Назначение антисекреторных средств при остром панкреатите должно быть дифференцированным и основываться на степени тяжести панкреатита, данных анамнеза (наличие желчнокаменной болезни, язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки), инструментальных (ультразвукового исследования поджелудочной железы и желчевыводящих путей, фиброгастро-дуоденоскопии) и лабораторных (общеклинического анализа крови и уровня амилазы сыворотки) методов, получаемых при первичном обследовании.

Реализация и внедрение результатов исследований.

По теме диссертации опубликовано В научных работ (из них 2 статьи в ведущих журналах, рекомендованных ВАК и 1 методические рекомендации). Результаты диссертационной работы внедрены в практику 1-го Военно-морского клинического госпиталя, НИИ скорой помощи им. И.И.Джанелидзе г. Санкт-Петербурга, ФГУ «Северо-Западный окружной медицинский центр Росздрава». Материалы диссертации используются в учебном процессе на 2 кафедре хирургии (усовершенствования врачей) и кафедре военно-морской госпитальной хирургии Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова.

Апробация работы.

Основные материалы диссертации доложены на научно-практической конференции «Современные диагностические и лечебные технологии в многопрофильной клинике», посвященной 145-летию ФГУ «Северо-Западный окружной медицинский центр» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (Санкт-Петербург, 2006 г.), юбилейной конференции «Современные технологии в хирургии», посвященной 120-летию кафедры хирургии им. Н.Д.Монастырского СПб МАПО и 10-летию центра неотложной ЭВХ Александровской больницы (Санкт-Петербург, 2006 г.), XI Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 26-27 апреля 2007 г.).

Структура и объем диссертации.

Диссертационная работа состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя. Работа изложена на 145 страницах машинописного текста, содержит 30 таблиц и 16 рисунков. Список литературы включает 167 наименований работ (95 отечественных и 72 иностранных авторов).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В работе использованы результаты обследования и лечения 423 больных острым панкреатитом, поступивших по скорой помощи в панкреатоло-гическую клинику НИИ скорой помощи им. И.И.Джанелидзе (1994 - 2004 гг.), которая является клинической базой 2 кафедры хирургии (усовершенствования врачей) Военно-медицинской академии имени С.М.Кирова.

Среди лечившихся больных 272 (64,3%) человека были мужчины, а 151 (35,7%) - женщины. Средний возраст больных составил 45,8+1,73 года (от 17 до 81 года). Основную группу исследуемого контингента составили пациенты трудоспособного возраста - от 24 до 60 лет (320 больных; 75,6%). Реже всего острый панкреатит встречался в возрастной группе 76 - 90 лет (12 больных; 11,8%), в основном у женщин.

В исследование включены были только 332 (78,5%) пациента с алкогольно-алиментарным и 91 (21,5%) больной с билиарным (в основном это больные с сопутствующей желчнокаменной болезнью) панкреатитом. Ограничение исследования только этими двумя этиологическими модификациями обусловлено не только их наибольшей частотой встречаемости в структуре острого панкреатита, но и наличием патофизиологического обоснования применения антисекреторной терапии. В исследовании рассмотрена только ранняя стадия заболевания (ферментативная фаза острого панкреатита), которая соответствует первым 3-5 суткам от начала заболевания.

Оценка тяжести острого панкреатита производилась на основании кли-нико-лабораторных данных, инструментальных исследований, данных ультразвукового исследования и компьютерной томографии, прогностических систем А.Д.Толстого (1999) и В.Б. Краснорогова (1998), а также верифицировалась во время операций и аутопсий. Таким образом, по степени тяжести все больные были разделены нами на три группы: с легким (отечным) панкреатитом было 112 (26,5%) больных, средней тяжести - 167 (39,5%) человек и тяжелым - 144 (34,0%) пациентов.

Для лабораторной диагностики применялись: исследования общеклинического и биохимического анализа крови и мочи общепринятыми методами. По данным общеклинического анализа крови рассчитывались различные индексы: лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ), нейтрофильно-лимфоцитарный коэффициент (НЛфК), индекс соотношения нейтрофилов к моноцитам (ИСНМ), индекс соотношения лимфоцитов к моноцитам (ИСЛМ), индекс ядерного сдвига (ИЯС).

Помимо анализа клинической симптоматики и лабораторных показателей диагностика острого панкреатита базировалась на данных инструментальных исследований, доступных стационару любого уровня: ультразвукового исследования органов брюшной полости и фиброгастродуоденоскопии. Для дифференциальной диагностики с другими хирургическими заболеваниями выполня-

лись рентгенологические методы исследования грудной клетки и брюшной полости. Всем больным также снималась ЭКГ общепринятым методом.

Математико-статистическая обработка данных исследования осуществлена с помощью табличного редактора Excel и пакета программ по статистической обработке данных Statistica for Windows. Оценка значимости различия средних значений и частоты проявления признаков в различных группах больных проводилась с помощью непараметрического критерия Пирсона и критерия Вилкоксона, а изучение связей между признаками - с помощью параметрического коэффициента корреляции Пирсона.

Для решения задачи оценки результатов применения различных антисекреторных средств у больных острым панкреатитом нами применялся дискрими-нантный анализ. Для классификации больных на группы, в которых антисекреторная терапия была эффективной или неэффективной, определялась линейная комбинация (линейная дискриминантная функция), которая максимизировала различия между классами, но минимизировала дисперсию внутри классов. В итоге рассчитывалась линейная дискриминантная функция для каждого класса.

Для определения диагностических критериев, позволяющих прогнозировать эффективность антисекреторной терапии у больных острым панкреатитом и формулировки показаний к дифференцированному применению антисекреторных средств, нами применялось моделирование по методу логистической регрессии.

Таким образом, все положения и выводы, сделанные в работе, базируются на разносторонних и адекватных материалам исследования математико-статистических методах. При этом широко использовались современные вычислительные средства и их программное обеспечение.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Критерии эффективности консервативной терапии в раннем периоде острого панкреатита.

Проведение многомерного статистического анализа для оценки эффективности антисекреторной терапии требует однородности распределения основных признаков в сравниваемых группах больных (основной и контрольной), а также определения группирующих признаков, по которым имеются статистически значимые различия.

Для определения группирующих признаков нами проведен анализ различий распределения больных по степени тяжести, этиологии и возрастным группам в зависимости от пола, в результате которого оказалось, что среди мужчин значимо (р<0,001) чаще (90,1%), по сравнению с женщинами (57,6%), встречается алкогольно-алиментарный панкреатит. При распределении по возрастным группам среди мужчин преобладают пациенты от 17 до 44 лет (66,2%) и от 45 до 59 лет (24,3%), а больные старше 60 лет составляют лишь 9,5%. Среди женщин это распределение более равномерное, а пациентки старше 60 лет (38,4%) встречаются так же часто, как и в возрасте от 17 до 44

лет (39,7%). Значимость различий между мужчинами и женщинами при распределении по возрасту является достоверной (р<0,001).

При анализе различий распределения больных по степени тяжести и этиологии в зависимости от возраста оказалось, что если среди пациентов до 60 лет частота встречаемости панкреатитов с различной степенью тяжести распределена примерно равномерно, то с увеличением возраста начинают преобладать больные с деструктивными формами острого панкреатита, достигая у лиц старше 75 лет 56,3% при среднетяжелом и 43,7% при тяжелом панкреатите (р=0,02). Еще более выражена значимость различий при распределении по этиологии (р<0,001): алкогольно-алиментарный панкреатит доминирует среди пациентов от 17 до 44 лет (91,7%) и от 45 до 59 лет (76,8%). Его частота существенно снижается до 45,6% в пожилом возрасте (60-75 лет), а среди больных старше 75 лет преобладает билиарный панкреатит (68,7%).

Мы так же провели оценку однородности распределения больных в основной (с применением антисекреторных препаратов) и контрольной (без антисекреторной терапии) группах по степени тяжести, этиологии, полу и возрасту. Достоверные различия (р=0,012) наблюдались лишь при распределении по возрасту: в контрольной группе мужчины встречались несколько чаще (70,6%), чем в основной (58,9%), что было обусловлено скорее социально-экономическими факторами и практически не оказывало влияния на результаты дальнейших исследований.

Мы также дополнительно оценили распределение больных в основной и контрольной группах по баллу тяжести: группы оказались относительно однородными, статистически значимых различий между ними выявлено не было.

Таким образом, детальное рассмотрение распределения основных признаков в сравниваемых группах больных (основной и контрольной) показало их однородность и пригодность собранных данных для дальнейшей статистической обработки с применением методов многомерного анализа.

Для определения критериев оценки эффективности проводимого лечения в раннем периоде острого панкреатита мы проанализировали динамику общеклинических, инструментальных и лабораторных показателей. Динамика лабораторных показателей оценивалась на основе анализов, взятых на 1, 3, 5, 7 и 10 сутки с момента поступления. Для анализа числовых данных рассчитывались не только средние значения, но и частота их соответствия нормальным, сниженным или повышенным показателям, а также обычные параметры описательной статистики. Качественные признаки оценивались путем сравнения частот их встречаемости. Таким образом, оценке подверглись 253 значения 39 показателей.

В результате проведенной статистической обработки для последующего анализа мы оставили лишь показатели, различия в значениях которых при поступлении и в процессе наблюдения были статистически значимы (р<0,05). При этом для корректной оценки полученных данных большое значение имела не разница в средних значениях, которая была, как правило, незначительной и

свидетельствовала лишь о направленности выявленных изменений, а значимость различий (р).

Таким образом, для оценки эффективности проводимого лечения в раннем периоде острого панкреатита, из 39 изученных параметров наиболее значимыми оказались: динамика ультразвуковых размеров поджелудочной железы и холедоха (в 1-3 сутки), показателей периферической крови и биохимического анализа крови.

При легком (отечном) панкреатите в качестве критериев эффективности лечения можно использовать динамику УЗ-размеров головки и тела поджелудочной железы, а так же изменение уровня сывороточной амилазы. Для среднетяжелого панкреатита данные УЗИ оказались малоинформативными. Большую ценность представляет отсутствие или незначительная отрицательная динамика показателей периферической крови, снижение уровней сывороточной амилазы, АлАТ, билирубина и глюкозы. Критериями эффективности терапии для тяжелого панкреатита служат: отсутствие динамики или незначительное увеличение УЗ-размеров поджелудочной железы и положительная динамика биохимических показателей крови (снижение уровней сывороточной амилазы, АлАТ и глюкозы).

Влияние применения антпсекреторных препаратов на течение

раннего периода острого панкреатита.

Выделение критериев оценки эффективности проводимой терапии, позволило нам оценить действие основных антисекреторных препаратов, применяемых при остром панкреатите, на течение раннего периода заболевания. При этом в начале мы определяли сам факт влияния того или иного антисекреторного препарата, а затем - характер этого воздействия на течение панкреатита при различной степени тяжести и его основных этиологических модификациях.

Проведенный нами математический анализ позволил утверждать, что применение антисекреторных препаратов при легком (отечном) панкреатите влияет на течение раннего периода заболевания. При этом действие используемых препаратов имеет некоторые различия. Так, дополнение базовой инфу-зионной терапии фамотидином в большей степени, по сравнению с другими препаратами, приводит к уменьшению отека поджелудочной железы. За счет выраженного антисекреторного эффекта и уменьшения объема секрета поджелудочной железы снижается также и протоковая (билиарно-панкреатическая) гипертензия. Фамотидин так же способствует регрессии, вызванной воспалением интоксикации, за счет снижения уровня лейкоцитов периферической крови, палочкоядерных нейтрофилов, индекса ядерного сдвига (ИЯС).

Назначение октреотида ведет к уменьшению отека поджелудочной железы, преимущественно в области головки, хотя и в меньшей степени, чем при использовании фамотидина. Несмотря на выраженный антисекреторный эффект препарата, длительность отека железы (особенно в области тела и хвоста) может быть обусловлена нарушением моторики двенадцатиперстной и тонкой кишок, спазмом сфинктера Одди (что характерно для действия октреотида) и

сохраняющейся вследствие этого протоковой гипертензией. Вместе с тем, действие октреотида приводит к максимально быстрому и выраженному, по сравнению с другими препаратами, снижению интоксикации, что проявляется нормализацией лейкоцитарной формулы крови и большинства лейкоцитарных индексов (ЛИИ, НЛфК, ИСНМ).

Применение 5 -фторурацила в терапии легкого (отечного) панкреатита можно считать малообоснованным, так как он хоть и несколько снижает про-токовую гипертснзию, но практически не оказывает влияние на динамику отека поджелудочной железы и лишь в незначительной степени способствует уменьшению интоксикации.

Практически все антисекреторные препараты мало влияют на динамику биохимических показателей крови при отечном панкреатите. Исключение составляет лишь динамика уровня амилазы сыворотки крови - при применении антисекреторных средств нормализация этого показателя происходит значимо быстрее, по сравнению с базисной терапией.

При среднетяжелом панкреатите эффект применения антисекреторных средств выражен в большей степени, чем при легком. При этом фамотидин преимущественно способствует регрессии отека поджелудочной железы, в меньшей степени - уменьшению интоксикации и практически не влияет на динамику биохимических процессов. Основной точкой приложения действия октреотида является ограничение некроза железы и, соответственно, снижение вызванной им интоксикации. Вместе с тем, его использование мало влияет на рассасывание отека железы, способствует поддержанию протоковой гипертензии и замедляет нормализацию биохимических показателей (амилазы, глюкозы и билирубина). Действие 5-фторурацила ограничивается преимущественно снижением интоксикации. Его применение не оказывает влияния на динамику отека железы и вызывает замедление нормализации только уровня амилазы крови.

При тяжелом панкреатите, в отличие от двух других форм, действие антисекреторных препаратов на течение раннего периода заболевания было выражено значительно слабее. Применение фамотидина оказалось малоэффективным: он практически не влиял на динамику отека железы, незначительно тормозил нарастание интоксикации и не приводил к ускорению нормализации биохимических показателей. Наиболее эффективным оказалось использование октреотида - отмечалось замедление нарастания отека железы (преимущественно ее головки), интоксикации, биохимические показатели при этом менялись незначительно (по сравнению с базисной терапией). Воздействие 5-фторурацила оказалось разнонаправленным. С одной, стороны он наиболее выражено тормозил нарастание отека, как головки, так и тела железы, несколько слабее, по сравнению с октреотидом, но значимо замедлял развитие интоксикации. С другой стороны, его применение задерживало нормализацию биохимических показателей.

При билиарном панкреатите эффективность антисекреторных препаратов оказалась существенно снижена. Назначение фамотидина было малоэф-

фективным и практически не влияло ни на отек поджелудочной железы, ни на динамику показателей крови; не препятствовало нарастанию интоксикации и не способствовало нормализации биохимических показателей. Действие ок-треотида, как и 5-фторурацила, приводило к уменьшению отека железы и незначительно препятствовало нарастанию интоксикации, не влияя на нормализацию биохимических показателей. В отличие от октреотида, применение 5-фторурацила способствовало поддержанию метаболических расстройств.

Несколько иная картина наблюдалась у больных с алкогольно-алиментарным панкреатитом. У этой категории пациентов отмечалось существенно большее количество статистически значимых различий по исследуемым показателям, что было особенно характерно для фамотидина. Влияние фамоти-дина заключалось в уменьшении не только холедоха, но и самой железы, в частности ее головки и тела. Ни октреотид, ни 5-фторурацил подобным эффектом не обладали: ни по одному из показателей значимых различий нами обнаружено не было. Положительная динамика показателей лейкоцитарной формулы крови так же была более характерна для фамотидина: отмечалось наиболее выраженное снижение лейкоцитоза и НЛфК, нарастание уровня лимфоцитов. Октреотид приводил к менее выраженному снижению лейкоцитоза.

Таким образом, проведенный анализ показал, что все три исследуемых антисекреторных препарата оказывают воздействие на течение раннего периода острого панкреатита. При этом действие их разнонаправлено, отличается по эффективности, зависит преимущественно от степени тяжести заболевания и, в меньшей степени, от этиологической модификации.

Анализ клинической эффективности применения антисекреторных средств при остром панкреатите.

Разнонаправленность действия антисекретороных препаратов диктует необходимость дифференцированного подхода к их назначению. Поэтому для оценки влияния основных критериев на выбор антисекреторного препарата мы провели критический анализ частоты назначения этих средств в повседневной деятельности стационара при различной степени тяжести острого панкреатита (рис.1). Сравнение частот назначения конкретных антисекреторных препаратов при различной степени тяжести острого панкреатита с расчетом критерия /2 Пирсона и значимости различий показало, что статистически значимые различия были обнаружены только для 5-фторурацила: при легком панкреатите он назначался значимо чаще (в 23,2%), чем при среднетяжелом (в 11,4%, р=0,008) и тяжелом (в 12,5%, р=0,02). Для фамотидина и октреотида эти различия оказались незначимы (р>0,05). Иными словами, на выбор антисекреторного препарата в повседневной практике ни тяжесть заболевания, ни особенности действия препарата влияния не оказывали, а обнаруженные различия для 5-фторурацила, вряд ли были продиктованы клинической целесообразностью.

22,9%

Тяжелый

29,5% Легкий (отечный) 12,5%

12,5%

31,1%>

Среднетяжелый

52,1%

□ Базисная ИФамотидин В Октреотид И 5-фторурадил

Рис. I. Частота назначения антисекреторных средств в зависимости от степени тяжести острого панкреатита.

Сходные результаты были получены и при сопоставлении частоты назначения антисекреторных средств в зависимости от этиологической модификации острого панкреатита (рис. 2).

15,4% 14,8%

33,0% 26,5%

_Билиарный_Алкогольно-алиментарный

ЕО Базисная ■ Фамотидин И Октреотид В 5-фторурацил

Рис. 2. Частота назначения антисекреторных средств в зависимости от этиологической модификации острого панкреатита.

Как и в предыдущем случае, выбор препарата не зависел от этиологии острого панкреатита. Частоты назначения исследуемых препаратов оказались сходными, а различия статистически незначимы (р>0,05).

Таким образом, в настоящее время основным критерием к проведению антисекреторной терапии является диагностика самого заболевания. При этом на выбор препарата оказывают влияние не учет особенностей его действия, тяжести процесса или этиологического варианта острого панкреатита, а

скорее доступность лекарственного средства, его наличие в стационаре, стоимость, субъективные предпочтения врача и т.д.

Для оценки клинической эффективности применения антисекреторных средств, нами был проведен анализ суммарной эффективности проводимой терапии в зависимости от степени тяжести (рис.3) и этиологической модификации панкреатита (рис.4).

% ЮО 90

Легкий

Среднетяжелый

Тяжелый

□ Базисная ИФамотидин НОктреотид Н5-фторурацил

Рис. 3. Суммарная эффективность проводимой терапии в зависимости от степени тяжести острого панкреатита.

Помимо определения частоты положительного эффекта от проводимой терапии, мы также рассчитывали значимость различий по всем наблюдаемым параметрам. При легком панкреатите значимые различия с базисной терапией определялись только для 5-фторурацила: при его использовании существенно реже наблюдалась положительная динамика (в 30,8% по сравнению с 59,1% при базисной терапии, р=0,02). По остальным препаратам значимых различий не было, однако для октреотида уровень значимости составил р=0,08, что позволяет говорить об определенной положительной тенденции: при его применении улучшение наблюдалось у 88,9% больных.

При среднетяжелом панкреатите эффективность базисной терапии оказалась несколько выше (82,1%) и практически не отличалась от эффективности применения фамотидина (78,8%), р=0,65) и 5-фторурацила (78,9%, р=0,76). Результаты применения октреотида оказались неожиданными - положительная динамика была отмечена лишь в 44,4% случаев (р=0,0009).

Эффективность консервативной терапии при тяжелом панкреатите в целом оказалась существенно ниже и колебалась от 27,8% при использовании октреотида до 44,4% при назначении 5-фторурацила. Однако значимых различий от базисной терапии (34,7%) не было обнаружено ни по одному из исследованных препаратов (р>0,05).

Мы так же сопоставили суммарную эффективность лечения при били-арном и алкогольно-алиментарном панкреатитах (рис. 4), а также вычислили значимость различий.

Билиарный Алкогольно-алиментарный

□ Базисная ¡И Фамотидин ЕОктреотид В8 5-фторурацил

Рис. 4. Суммарная эффективность проводимой терапии в зависимости от этиологической модификации острого панкреатита.

При билиарном панкреатите значимых различий обнаружено не было, однако, как и в предыдущем случае, значения уровня значимости приближались к таковым для фамотидина (р=0,07) и 5-фторурацила (р=0,06). При их применении у больных с билиарным панкреатитом положительная динамика наблюдалась существенно реже, по сравнению с базисной терапией (в 64,9%): для фамотидина - в 43,3%, для 5-фторурацила - в 35,7%.

В отличие от билиарного панкреатита, при алкогольно-алиментарном значимые различия определялись: назначение фамотидина приводило к положительному эффекту у 70,5% больных, по сравнению с 57,5% пациентов при базисной терапии (р=0,04). По остальным препаратам различий не было.

Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о том, что, несмотря на имеющееся патогенетическое обоснование применения антисекреторных препаратов, их явное влияние на течение раннего периода острого панкреатита, существующая практика их использования не учитывает особенности действия каждого из них, тяжесть и этиологическую модификацию заболевания, что в конечном итоге, снижает эффективность назначаемых средств, а в некоторых случаях и ухудшает течение болезни.

Определение показаний к дифференцированному назначению антисекреторных препаратов при остром панкреатите.

Для определения показаний к дифференцированному применению каждого конкретного препарата, на начальном этапе необходимо было выделить диагностические критерии выбора антисекреторных средств. С этой це-

лью из генеральной совокупности из 423 больных острым панкреатитом нами были выделены 226 пациентов, у которых применялись исследуемые препараты. Из них 118 больным назначался фамотидин, 45 человекам - октрео-тид и 63 пациентам - 5-фторурацил.

На основании полученных данных нами было осуществлено математическое моделирование влияния различных антисекреторных препаратов на течение раннего периода острого панкреатита с применением логистического регрессионного анализа. Решение задачи логистического регрессионного анализа было реализовано с помощью процедуры Logistic Regression ППП Statistica.

В качестве диагностических признаков, позволяющих прогнозировать эффективность антисекреторной терапии и включенных в модель как независимые факторы-причины, из 32 оцениваемых параметров была определена совокупность 20 клинических, инструментальных и лабораторных показателей, определяемых при поступлении больного и достоверно связанных с течением заболевания. После оценки исходных данных с помощью логического и корреляционного анализа для дальнейшего исследования в обучающей матрице были оставлены 11 признаков, которые имели только статистически значимую (р<0,05) корреляционную связь с течением острого панкреатита. Этими признаками оказались: степень тяжести панкреатита, наличие ЖКБ, язвенной болезни желудка или ДПК (в анамнезе), выраженных изменений (по данным ФГДС) слизистой желудка, ДПК или признаков желудочно-кишечного кровотечения, увеличение (по данным УЗИ) головки и хвоста поджелудочной железы, ее эхогенность и размеры холедоха, наличие лейкоцитоза и уровень амилазы сыворотки крови.

Дальнейший анализ проводился раздельно в каждой из трех групп пациентов, получавших тот или иной антисекреторный препарат. Путем расчета информационной способности (точности прогноза) логистической регрессионной модели и пошаговому исключению из модели исследуемых признаков, в каждой группе было выделено сочетание минимального количества признаков, которое обеспечивало достаточную точность как положительного, так и отрицательного прогноза применения антисекреторных средств. Затем были рассчитаны коэффициенты логистической регрессионной модели, уровень значимости и отношение шансов (odds ratio) для этих признаков.

Далее, с помощью вычисленных коэффициентов и логистической регрессионной модели рассчитали прогностическую вероятность эффективности применения по каждому отдельному препарату, и полученные значения сравнили с реальными данными. В результате, во всех трех моделях была раздельно определена их информационная способность (точность прогноза) по минимальной совокупности диагностических признаков.

Для фамотидина было выделено 8 из 11 диагностических критериев, позволяющих прогнозировать эффективность антисекреторной терапии. Анализ вычисленных коэффициентов модели и отношения шансов (odds ratio) позволил ранжировать выделенные критерии по их влиянию на прогноз эффективности применения фамотидина при остром панкреатите. Так, рассчитывать на поло-

жительный эффект при назначении фамотидина можно (признаки расположены по мере убывания значимости) при: увеличении головки поджелудочной железы (k=2,45; odds ratio=ll,56), наличии выраженных изменений слизистой желудка или двенадцатиперстной кишки (по данным фиброгастродуоденоскопии) (k=l,45; odds ratio=4,26), увеличении холедоха (к=0,81; odds ratio=2,25), повышения уровня амилазы сыворотки крови (k=0,39; odds ratio=l,48), снижении эхогенности поджелудочной железы (к=0,26; odds ratio=l,3) и наличии язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки в анамнезе (k=0,2; odds ratio=l,22). Напротив, эффективность применения фамотидина уменьшается по мере возрастания степени тяжести панкреатита (k=-l,39; odds ratio=0,25) и при наличии желчнокаменной болезни (k=-l,4; odds ratio=0,25).

При назначении октреотида необходимо учитывать лишь 6 из 11 выделенных критериев. При этом наиболее значимыми для получения положительного эффекта от назначения октреотида из выделенных признаков являются: увеличение ультразвуковых размеров головки поджелудочной железы (k=26,68; odds ratio=3,9xlOu) и, в меньшей степени, наличие лейкоцитоза (k=0,76; odds ratio=2,14). Эффективность применения октреотида снижается (признаки расположены по мере убывания значимости) по мере нарастания степени тяжести (к= -1,44; odds ratio=0,24), при наличии гипоэхогенности поджелудочной железы (к= -0,78; odds ratio=0,46), выраженных изменений слизистой желудка или двенадцатиперстной кишки (по данным фиброгастродуоденоскопии) (к= -0,62; odds ratio=0,53), или желчнокаменной болезни (к= -0,42; odds ratio=0,66).

Для прогнозирования эффективности применения 5-фторурацила значимыми оказались 7 из 11 выделенных признаков. Наиболее вероятен положительный эффект от применения 5-фторурацила при увеличении (по данным ультразвукового исследования) хвоста поджелудочной железы (k=26,03; odds ratio=2,0x 10й). В меньшей степени на положительный исход оказывают влияние (признаки расположены по мере убывания значимости): наличие выраженных изменений (по данным фиброгастродуоденоскопии) слизистой желудка или двенадцатиперстной кишки (k=0,95; odds ratio=2,59), гипоэхогенность (по данным ультразвукового исследования) поджелудочной железы (к=0,85; odds ratio=2,34). В отличие от фамотидина и октреотида, эффективность применения 5-фторурацила увеличивается при нарастании тяжести острого панкреатита (k=0,63; odds ratio=l,88). Эффективность 5-фторурацила снижается при наличии желудочно-кишечного кровотечения (к= -2,83; odds ratio=0,06), желчнокаменной болезни (к= -1,48; odds ratio=0,23) или язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки (в анамнезе) (к= -1,39; odds ratio=0,25).

Таким образом, решая вопрос о необходимости назначения антисекреторной терапии при остром панкреатите, целесообразно ориентироваться на следующие диагностические критерии:

• по клиническим данным - на степень тяжести панкреатита, наличие желчнокаменной болезни, язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки в анамнезе;

• по результатам инструментальных исследований - на данные фиброгаст-родуоденоскопии (наличие выраженных изменений слизистой желудка, двенадцатиперстной кишки или признаков желудочно-кишечного кровотечения) и ультразвукового исследования (увеличение головки и хвоста поджелудочной железы, ее эхогенность и размеры холедоха);

• по результатам лабораторных исследований - на наличие лейкоцитоза и повышения уровня амилазы сыворотки крови.

Кроме оценки точности прогноза эффективности терапии по совокупному действию факторов нами была исследована точность прогноза по отдельным факторам, а также пошаговый расчет прогностической вероятности эффективности применяемых препаратов. Для этого мы провели раздельное включение в логистическую регрессионную модель ранее рассчитанных показателей. Результаты исследования точности прогноза по общим критериям изложены в табл. 1.

Таблица 1.

Прогнозируемая эффективность антисекреторной терапии по градациям общих признаков и оценка точности прогноза (в %)

Наименование и градации признаков Фамотидин Октреотид 5-фторурацил

Про- Точ- Про- Точ- Про- Точ-

гноз ность гноз ность гноз ность

Степень тяжести панкреатита: легкая (отечная форма) - 1; 80,8 80,4 41,2

среднетяжелый - 2; тяжелый - 3. 64,7 44,5 72,9 52,9 23,5 64,4 50.4 59.5 65,1

Желчнокаменная болезнь:

нет - 0; 72,1 48,6 54,2

есть - 1. 40,6 63,6 40,0 53,3 33,3 57,1

Выраженные изменения сли-

зистой желудка или ДПК (по данным ФГДС): нет - 0; 51,7 57,1 41,7

есть - 1. 67,4 64,4 44,7 55,6 51,0 52,4

Эхогенность поджелудочной

железы (по данным УЗИ):

нормальная или повышенная -0; 52,6 50,0 28,6

сниженная - 1. 65,7 63,6 45,5 53,3 55,1 58,7

Как видно из представленных данных, с увеличением степени тяжести прогнозируемая эффективность фамотидина и октреотида снижается и при тяжелом панкреатите составляет менее 50% (44,5% и 23,5% соответственно). Напротив, 5-фторурацил наиболее эффективен при тяжелом панкреатите (59,5%).

Наличие желчнокаменной болезни существенно снижает прогнозируемую эффективность фамотидина (с 72,1% до 40,6%) и 5-фторурацила (с 54,2% до 33,3%) и практически не влияет на эффективность применения октреотида.

При наличии выраженных изменений слизистой желудка или двенадцатиперстной кишки повышается эффективность применения фамотидина (с 51,7% до 67,4%) и в меньшей степени - 5-фторурацила (с 41,7% до 51,0%). Эффективность октреотида - хоть и незначительно, но снижается (с 57,1% до 44,7%).

Снижение эхогенности железы имеет значение лишь при выборе фамотидина (эффект увеличивается с 52,5% до 65,7%) или 5-фторурацила (с 28,6% до 55,1%) соответственно). На назначение октреотида этот показатель практически не влияет.

Результаты исследования точности прогноза по общим для двух препаратов критериям изложены в табл. 2.

Таблица 2.

Прогнозируемая эффективность антисекреторной терапии по общим для двух препаратов критериям и оценка точности прогноза (в %)

Наименование и градации Признаков Фамотидин 5-фторурацил

Прогноз Точность Прогноз Точность

Язвенная болезнь желудка или ДПК (в анамнезе): нет-0; есть -1. 61.5 78.6 63,6 50,9 33,3 52,4

Фамотидин Октреотид

Прогноз Точность Прогноз Точность

Увеличение головки поджелудочной железы (по данным УЗИ): нет-0; есть - 1. 40,0 64,6 64,4 <0,01 47,7 53,3

Как видно из таблицы, наличие язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки в анамнезе повышает эффективность фамотидина и делает назначение 5-фторурацила нецелесообразным. Увеличение головки поджелудочной железы (по данным ультразвукового исследования) является необходимым условием при выборе октреотида и положительным прогностическим фактором при назначении фамотидина.

Результаты расчетов точности прогноза по отдельным критериям представлены в табл. 3. Умеренный рост прогнозируемой эффективности фамотидина при увеличении холедоха (с 60,% до 72,7%) и повышении уровня амилазы сыворотки крови (с 56,0 до 75,7%) свидетельствует о том, что эти признаки являются только лишь дополнительными и способствуют назначению, но не определяют выбор препарата. Наличие лейкоцитоза практически не влияет на действие октреотида (эффективность повышается с 41,7% до

48,5%). Вместе с тем, для 5-фторурацила выделенные признаки являются дифференцирующими: так, увеличение хвоста поджелудочной железы (по данным ультразвукового исследования) является необходимым условием при назначении препарата, а появление признаков желудочно-кишечного кровотечения делают его нецелесообразным.

Таблица 3.

Прогнозируемая эффективность антисекреторной терапии по отдельным критериям и оценка точности прогноза (в %)

Наименование и градации признаков Прогноз Точность

Фамотидин

Увеличение холедоха (по данным УЗИ): нет - 0; есть - 1. 60,0 72,7 63,6

Амилаза сыворотки крови: нормальная - 0; 220-499 МЕ/л- 1; 500 - 999 МЕ/л - 2; 1000- 1999 МЕ/л-3; свыше 2000 МЕ/л - 4. 56,0 61.4 66.5 71,3 75,7 63,6

Октреотид

Содержание лейкоцитов: нормальное - 0; лейкоцитоз -1. 41,7 48,5 53,3

5-фторурацил

Желудочно-кишечное кровотечение (по данным ФГДС): нет - 0; есть - 1. 53,7 22,2 57,1

Увеличение хвоста поджелудочной железы (по данным УЗИ): нет - 0; есть - 1. <0,01 51,7 54,0

Дальнейший расчет по совокупному действию факторов позволил определить диагностические признаки (показания к применению), при изменении которых определялся максимальный разброс значений рассчитанной прогностической вероятности. В результате нами были выделены необходимые условия, показания, благоприятные, неблагоприятные и несущественные признаки к применению антисекреторных средств.

Необходимые условия - это признаки, при отсутствии которых эффективность любой комбинации выделенных факторов менее 50%.

Показания - это признаки, при наличии которых (при отсутствии неблагоприятных признаков) прогнозируемая эффективность применения препарата превышает 75%.

Благоприятные признаки - это признаки, увеличивающие прогнозируемую эффективность не более чем на 10-15%.

Неблагоприятные признаки - это признаки, при которых эффективность любой комбинации выделенных факторов менее 50%.

Несущественные признаки - это признаки, снижающие прогнозируемую эффективность не более чем на 10-15%.

Так, рассчитывать на положительный эффект при назначении фамоти-дина можно (признаки расположены по мере убывания значимости) при наличии следующих показаний:

• увеличение головки поджелудочной железы,

• панкреатит легкой или средней степени тяжести,

• наличие выраженных изменений слизистой желудка или двенадцатиперстной кишки (по данным фиброгастродуоденоскопии).

Благоприятными признаками для фамотидина являются:

• увеличение холедоха,

• повышение уровня амилазы сыворотки крови,

• снижение эхогенности поджелудочной железы,

• наличие язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки в анамнезе.

Неблагоприятный признак для применения фамотидина - тяжелый панкреатит.

Несущественный признак - наличие желчнокаменной болезни. Необходимое условие для назначения октреотида - это увеличение ультразвуковых размеров-размеров головки поджелудочной железы. Показание - панкреатит легкой или средней степени тяжести. Благоприятный признак - наличие лейкоцитоза.

Неблагоприятный признак для применения октреотида - тяжелый панкреатит.

Несущественные признаки, снижающие эффективность октреотида:

• снижение эхогенности поджелудочной железы,

• наличие выраженных изменений слизистой желудка или двенадцатиперстной кишки (по данным фиброгастродуоденоскопии),

• желчнокаменная болезнь.

Необходимое условие для назначения 5-фторурацила - это увеличение (по данным ультразвукового исследования) хвоста поджелудочной железы. Показание - тяжелый панкреатит.

Благоприятными признаками для 5-фторурацила являются:

• наличие (по данным фиброгастродуоденоскопии) выраженных изменений слизистой желудка или двенадцатиперстной кишки,

• гипоэхогенность (по данным ультразвукового исследования) поджелу-

дочной железы.

Неблагоприятный признак для применения 5-фторурацила - наличие желудочно-кишечного кровотечения.

Несущественные признаки, снижающие эффективность применения 5-фторурацила:

• желчнокаменная болезнь,

• наличие язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки (в анамнезе).

Таким образом, наиболее универсальным препаратом является октреотид - он может быть назначен большинству пациентов с панкреатитом легкой или средней степени тяжести при учете наименьшего количества благоприятных и неблагоприятных признаков, но только при наличии увеличенной головки поджелудочной железы.

Не менее эффективным, но более селективным препаратом, оказался фа-мотидин - его применение так же целесообразно у больных с панкреатитом легкой или средней степени тяжести и увеличенной головкой поджелудочной железы в тех случаях, когда в генезе заболевания преобладают гиперсекреторные расстройства и вызванные ими отек железы, протоковая гипертензия и сопутствующие поражения слизистой желудка или двенадцатиперстной кишки.

Наиболее узким спектром применения обладает 5-фторурацил - его следует назначать пациентам с тяжелым панкреатитом, а также при панкреатите средней степени тяжести при наличии благоприятных признаков и только при увеличении всей поджелудочной железы или ее хвоста.

ВЫВОДЫ

1. При легкой степени панкреатита основными критериями эффективности лечения в раннем периоде являются уменьшение ультразвуковых размеров головки и тела поджелудочной железы, а так же снижение уровня сывороточной амилазы. Для среднетяжелого течения - отсутствие или незначительная отрицательная динамика показателей периферической крови (лейкоцитов, палочкоядерных нейтрофилов, лейкоцитарного индекса интоксикации, индекса соотношения лимфоцитов к моноцитам), снижение уровней сывороточной амилазы, АлАТ, билирубина и глюкозы. Критериями эффективности терапии для тяжелого панкреатита служат: отсутствие отрицательной динамики или незначительное увеличение ультразвуковых размеров поджелудочной железы и положительная динамика биохимических показателей крови (снижение уровней сывороточной амилазы, АлАТ и глюкозы).

2. Использование антисекреторных препаратов в лечении острого панкреатита способствует регрессии отека поджелудочной железы, билиар-ной гипертензии, снижению интоксикации и нормализации биохимических показателей крови. Действие фамотидина и октреотида реализуется преимущественно при легком и среднетяжелом панкреатите, 5-фторурацила - при тяжелом. Наиболее выражен эффект применения фамотидина при алкогольно-алиментарном панкреатите, действие октреотида практически не зависит от этиологической модификации заболевания.

3. Отсутствие дифференцированного подхода к назначению октреоти-да и фамотидина в повседневной практике общехирургического стационара приводит к снижению их эффективности (отсутствие значимых различий с базисной терапией), а использование 5-фторурацила при легком панкреатите ухудшает течение болезни.

4. Применение антисекреторных средств наиболее эффективно при наличии отека поджелудочной железы (ее головки, хвоста или всей железы). При этом октреотид может быть использован при любом варианте заболевания, действие фамотидина максимально выражено при наличии сопутствующих поражений слизистой желудка или двенадцатиперстной кишки. Эффект 5-фторурацила реализуется лишь при тяжелом панкреатите, его назначение при легкой степени, напротив, лишь ухудшает течение заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение необходимости проведения антисекреторной терапии при остром панкреатите и выбор препарата должны основываться на результатах первичного обследования больного при поступлении, которое включает в себя определение степени тяжести и этиологической модификации заболевания, выполнении общеклинического и биохимического анализов крови, ультразвукового исследования органов брюшной полости, фиброгастродуоденоскопии.

2. При легком (отечном) или среднетяжелом панкреатите, которые сопровождаются увеличением размеров поджелудочной железы, особенно ее головки, предпочтение следует отдавать фамотидину или октреотиду, при тяжелом - 5-фторурацилу (но только при увеличении всей поджелудочной железы или ее хвоста).

3. Обнаружение при фиброгастродуоденоскопии выраженных изменений слизистой желудка или двенадцатиперстной кишки, а при ультразвуковом исследовании брюшной полости - отека железы, сопровождающегося снижением ее эхогенности, признаков билиарной гипертензии (при отсутствии желчнокаменной болезни) с увеличением холедоха, а также наличие язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки в анамнезе, являются показаниями к назначению фамотидина.

4. При отсутствии перечисленных в предыдущем пункте признаков, а также при выраженном лейкоцитозе, показано применение октреотида. Его использование целесообразно также и при сочетании острого панкреатита с желчнокаменной болезнью, несмотря на то, что ее наличие хоть и снижает эффективность октреотида, но это снижение менее выражено, чем при применении других препаратов.

5. Тяжелый панкреатит является показанием (только при увеличении всей поджелудочной железы или ее хвоста и отсутствии признаков желудочно-кишечного кровотечения) к назначению 5-фторурацила, который не столько снижает секрецию, сколько тормозит синтез ферментов. В остальных случаях применение других антисекреторных средств при тяжелом панкреатите - малоэффективно.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Кулишкин В.А. Влияние антисекреторной терапии на отек поджелудочной железы при остром панкреатите / Г.И.Синенченко, Кулишкин В.А. // Современные диагностические и лечебные технологии в многопрофильной клинике: Мат. конф., посвященной 145-летию ФГУ «СевероЗападный окружной медицинский центр» Федерального агентства по здравоохранению и соц. развитию - СПб, 2006. - С. 169.

2. Кулишкин В.А. Современные фармакологические препараты, подавляющие секрецию поджелудочной железы при остром панкреатите / Г.И.Синенченко, В.А.Кулишкин // Современные технологии в хирургии: Сб. научных трудов к юбилейной конф., посвященной 120-летию кафедры хирургии им. Н.Д.Монастырского СПб МАПО и 10-летию центра неотложной ЭВХ Александровской б-цы. - СПб: СПб МАПО, 2006. - С.286-289.

3. Кулишкин В.А. Критерии назначения антисекреторных средств при остром панкреатите в повседневной практике общехирургического стационара / Г.И.Синенченко, В.Е.Назаров, В.А.Кулишкин // Материалы VIII Всероссийской научно-практической конференции: «Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном учреждении» // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - СПб, 2007.-№ 1 (17), Часть II, прил.-С. 702. .

4. Кулишкин В.А. Влияние применения антисекреторных средств на течение острого панкреатита / Г.И.Синенченко, В.Е.Назаров, В.А.Кулишкин // Материалы VIII Всероссийской научно-практической конференции: «Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном учреждении» // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - СПб, 2007 - № 1 (17), Часть II, прил. - С. 702-703.

5. Кулишкин В.А. Анализ клинической эффективности применения антисекреторных средств при остром панкреатите / Г.И.Синенченко, В.Е.Назаров, В.А. Кулишкин, А.Ю. Бутов // Ученые записки Санкт-Петербургского государственного университета им. акад. И.П. Павлова. -2007,- Т. XIV, №3,-С. 30-33.

6. Кулишкин В.А. Показания к дифференцированному назначению антисекреторных препаратов при остром панкреатите / В.Е.Назаров, Г.И.Синенченко, В.А.Кулишкин // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2007. — №4 (20).- С. 83-87.

7. Кулишкин В.А. Дифференцированная антисекреторная терапия острого панкреатита: Методические рекомендации / ГУ СПб НИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе,- СПб., 2008,10 с.

8. Кулишкин В.А. Эффективность применения фамотидина при остром отечном (легком) панкреатите. / В.А.Кулишкин, В.Е.Назаров // Материалы юбилейной научно-практической конференции: «Актуальные вопросы военно-морской и клинической хирургии», посвященной 70-летию кафедры ВМГХ BMA им. С.М.Кирова // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - СПб, 2008 - № 4 (24), прил. - С. 24-25.

ЛР № 020365

Подписано в печать 12.12.2008 г. Заказ № 1403 Формат бумаги 60x84. Тираж 100 экз. усл. п.л.1,0

Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Типография ООО «КАРО» Санкт-Петербург, Красногвардейская пл., д. 3

Актуальность проблемы.

В настоящее время распространенность острого панкреатита составляет 32-389 человек на 1 млн. населения, смертность от этого заболевания колеблется от 6 до 12 человек на 1 млн. населения (Ивашкин В.Т. с соавт, 2003). На сегодняшнем этапе, в статистике частоты заболеваний, проходящих по скорой помощи под маркой "острого живота", произошли значительные изменения. Острый панкреатит за последние годы переместился с третьего места по частоте встречаемости на первое, обогнав таким образом острый аппендицит и острый холецистит (Толстой А.Д. с соавт., 2003, Гольцов В.Р., 2005). По данным Бюро медицинской статистики Санкт-Петербурга, заболеваемость острым панкреатитом в структуре острых хирургических заболеваний органов брюшной полости составила в 2004 году 41,7% (9847 человек), в 2005 году - 42,69% (10 410 больных) и в 2006 году - 44,58% (11 250 пациентов). Наметившаяся в этот период тенденция к снижению оперативной активности (6,34%, 5,01% и 4,28% соответственно) привела к снижению общей смертности (2,11%, 1,82% и 1,62%) при сохраняющейся высокой послеоперационной летальности (19,71%, 18,77% и 21,62%).

Вместе с тем, в литературе до сих пор нет единого мнения о тактике раннего лечения острого панкреатита, составе консервативного лечения и сроках его начала, показаниях к оперативному лечению. Несмотря на многочисленные публикации об эффективности применения при остром панкреатите различных средств, угнетающих секрецию поджелудочной железы, до сих пор отсутствуют четкие показания к их назначению при основных этиологических вариантах заболевания (Рыбаков Г.С., 1994; Решетников Е.А. с соавт., 1998; Amurawaiye Е.О., Brown R.A., 1991; Lankisch P.G. et al., 1996; Takeda K. et al., 1998), а имеющиеся данные часто противоречивы (Lankisch P.G., Lerch M.M., 2006).

Цель исследования.

На основе на изучения эффективности применения антисекреторных средств, разработать показания к дифференцированному назначению и определить критерии выбора антисекреторных препаратов на ранней стадии заболевания при различных вариантах течения острого панкреатита.

Задачи исследования.

1. Определить критерии оценки эффективности проводимого лечения в раннем периоде острого панкреатита при различной степени тяжести и основных этиологических вариантах заболевания.

2. Оценить влияние антисекреторных препаратов на течение раннего периода болезни и установить особенности их действия в зависимости от степени тяжести и этиологической модификации острого панкреатита.

3. Провести критический анализ клинической эффективности применения антисекреторных средств при остром панкреатите в повседневной практике общехирургического стационара.

4. Разработать критерии клинической, инструментальной и лабораторной диагностики, влияющие на выбор антисекреторного препарата при остром панкреатите и обосновать показания к дифференцированному применению антисекреторной терапии.

Научная новизна.

Впервые определены критерии оценки эффективности проводимого лечения в раннем периоде острого панкреатита, основанные не на оценке его исходов, а на анализе динамики (в первые 3-5 суток болезни) клинических, инструментальных и лабораторных методов исследования.

Впервые на большом клиническом материале с применением методов многомерной статистики изучены особенности действия различных антисекреторных препаратов в зависимости от степени тяжести и этиологии острого панкреатита. На основе критического анализа опыта применения антисекреторных средств при остром панкреатите в повседневной практике общехирургического стационара, выявлены причины их недостаточной эффективности.

Впервые разработаны показания к дифференцированному применению антисекреторных препаратов в терапии раннего периода острого панкреатита и обоснованы клинические, инструментальные и лабораторные критерии выбора лекарственных средств.

Практическая значимость полученных результатов.

Выделенные критерии выбора аптисекреторного препарата, основанные на оценке доступных для стационара любого уровня данных клинических, инструментальных и лабораторных методов исследования, позволяют практическому врачу проводить обоснованную и дифференцированную антисекреторную терапию уже с момента поступления больного в хирургический стационар. Индивидуализированный подход к выбору препарата на ранней стадии заболевания позволяет облегчить его течение и, в целом, улучшить результаты лечения острого панкреатита, в том числе и его тяжелых деструктивных форм.

Положения, выносимые на защиту.

1. Наиболее значимыми критериями оценки эффективности проводимого лечения в раннем периоде острого панкреатита являются: динамика ультразвуковых размеров поджелудочной железы и холедоха (в 1-3 сутки), показателей периферической крови и биохимического анализа крови (в 1 -5 сутки).

2. Применение антисекреторных препаратов влияет на течение раннего периода острого панкреатита. При этом их действие разнонаправлено, отличается по эффективности, зависит преимущественно от степени тяжести заболевания и, в меньшей степени, от этиологической модификации.

3. Существующая практика использования антисекреторных средств не учитывает особенности действия каждого из них, тяжесть и этиологическую модификацию заболевания, что в конечном итоге, снижает эффективность назначаемых средств, а в некоторых случаях и ухудшает течение болезни.

4. Назначение антисекреторных средств при остром панкреатите должно быть дифференцированным и основываться на степени тяжести панкреатита, данных анамнеза (наличие ЖКБ, язвенной болезни желудка или ДПК), инструментальных (УЗИ поджелудочной железы и желче-выводящих путей, ФГДС) и лабораторных (общеклинического анализа крови и уровня амилазы сыворотки) методов, получаемых при первичном обследовании.

Реализация и внедрение результатов исследований.

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ (из них 2 статьи в ведущих журналах, рекомендованных ВАК и 1 методические рекомендации). Результаты диссертационной работы внедрены в практику 1-го Военно-морского клинического госпиталя, НИИ скорой помощи им. И.И.Джанелидзе г. Санкт-Петербурга, ФГУ «Северо-Западный окружной медицинский центр Росздрава». Материалы диссертации используются в учебном процессе на 2 кафедре хирургии (усовершенствования врачей) и кафедре военно-морской госпитальной хирургии Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова.

Апробация работы.

Основные материалы диссертации доложены на научно-практической конференции «Современные диагностические и лечебные технологии в многопрофильной клинике», посвященной 145-летию ФГУ «Северо-Западный окружной медицинский центр» Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию (Санкт-Петербург, 2006 г.), юбилейной конференции «Современные технологии в хирургии», посвященной 120-летию кафедры хирургии им. Н.Д.Монастырского СПб МАЛО и 10-летию центра неотложной ЭВХ Александровской больницы (Санкт-Петербург, 2006 г.), VIII Всероссийской научно-практической конференции: «Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном учреждении» (Санкт-Петербург, 2007 г.).

Структура и объем работы.

Диссертационная работа состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя. Работа изложена на 145 страницах машинописного текста, содержит 30 таблиц и 16 рисунков. Список литературы включает 167 наименований работ (95 отечественных и 72 иностранных авторов).

ВЫВОДЫ

1. При легкой степени панкреатита основными критериями эффективности лечения в раннем периоде являются уменьшение ультразвуковых размеров головки и тела поджелудочной железы, а так же снижение уровня сывороточной амилазы. Для среднетяжелого течения - отсутствие или незначительная отрицательная динамика показателей периферической крови (лейкоцитов, палочкоядерных нейтрофилов, лейкоцитарного индекса интоксикации, индекса соотношения лимфоцитов к моноцитам), снижение уровней сывороточной амилазы, АлАТ, билирубина и глюкозы. Критериями эффективности терапии для тяжелого панкреатита служат: отсутствие отрицательной динамики или незначительное увеличение ультразвуковых размеров поджелудочной железы и положительная динамика биохимических показателей крови (снижение уровней сывороточной амилазы, АлАТ и глюкозы).

2. Использование антисекреторных препаратов в лечении острого панкреатита способствует регрессии отека поджелудочной железы, били-арной гипертензии, снижению интоксикации и нормализации биохимических показателей крови. Действие фамотидина и октреотида реализуется преимущественно при легком и среднетяжелом панкреатите, 5-фторурацила - при тяжелом. Наиболее выражен эффект применения фамотидина при алкогольно-алиментарном панкреатите, действие октреотида практически не зависит от этиологической модификации заболевания.

3. Отсутствие дифференцированного подхода к назначению октреотида и фамотидина в повседневной практике общехирургического стационара приводит к снижению их эффективности (отсутствие значимых различий с базисной терапией), а использование 5-фторурацила при легком панкреатите ухудшает течение болезни.

4. Применение антисекреторных средств наиболее эффективно при наличии отека поджелудочной железы (ее головки, хвоста или всей железы). При этом октреотид может быть использован при любом варианте заболевания, действие фамотидина максимально выражено при наличии сопутствующих поражений слизистой желудка или двенадцатиперстной кишки. Эффект 5-фторурацила реализуется лишь при тяжелом панкреатите, его назначение при легкой степени, напротив, лишь ухудшает течение заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение необходимости проведения антисекреторной терапии при остром панкреатите и выбор препарата должны основываться на результатах первичного обследования больного при поступлении, которое включает в себя определение степени тяжести и этиологической модификации заболевания, выполнении общеклинического и биохимического анализов крови, УЗИ органов брюшной полости, ФГДС.

2. При легком (отечном) или среднетяжелом панкреатите, которые сопровождаются увеличением размеров поджелудочной железы, особенно ее головки, предпочтение следует отдавать фамотидину или октреотиду, при тяжелом - 5-фторурацилу (но только при увеличении всей поджелудочной железы или ее хвоста).

3. Обнаружение при ФГДС выраженных изменений слизистой желудка или ДПК, а при УЗИ брюшной полости - отека железы, сопровождающегося снижением ее эхогенности, признаков билиарной гипертензии (при отсутствии желчнокаменной болезни) с увеличением холедоха, а также наличие язвенной болезни желудка или ДПК в анамнезе, являются показаниями к назначению фамотидина.

4. При отсутствии перечисленных в предыдущем пункте признаков, а также при выраженном лейкоцитозе, показано применение октреотида. Его использование целесообразно также и при сочетании острого панкреатита с желчнокаменной болезнью, несмотря на то, что ее наличие хоть и снижает эффективность октреотида, но это снижение менее выражено, чем при применении других препаратов.

5. Тяжелый панкреатит является показанием (только при увеличении всей поджелудочной железы или ее хвоста и отсутствии признаков желудочно-кишечного кровотечения) к назначению 5-фторурацила, который не столько снижает секрецию, сколько тормозит синтез ферментов. В остальных случаях применение других антисекреторных средств при тяжелом панкреатите - малоэффективно.