Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Дифференцированная терапия больных артериальной гипертонией с гиперинсулинемией и нормогликемией

Канюкова Анастасия Александровна

/

ДИФФЕРЕНЦИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ С ГИПЕРИНСУЛИНЕМИЕЙ И НОРМОГЛИКЕМИЕЙ

14.01.05 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 ОЕВ 2652

005010360

Екатеринбург - 2012

005010360

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская

государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель

доктор медицинских наук, профессор Смоленская Ольга Георгиевна

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор Архипов Михаил Викторович

доктор медицинских наук, профессор Бубнова Марина Геннадьевна

Ведущая организация

Федеральное Государственное учреждение «3 Центральный военный клинический госпиталь им. А.А. Вишневского» Министерства обороны Российской Федерации

Защита диссертации состоится « с^7»0£> С.\рг1СиЛЛ 2012 г. в часов на заседании совета по защите докторски)/ диссертаций Д 208.102.02, созданного при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 620028, г. Екатеринбург, ул. Репина, д. 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО УГМА Минздравсоцразвития России, по адресу: 620028 г. Екатеринбург,

ул. Ключевская, д. 17, а с авторефератом на сайте ВАК: www.vak.ed.gov.ru

Ученый секретарь совета по защите докторских диссертаций доктор медицинских наук, профессор

Гришина И.Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность

Артериальная гипертензия (АГ) является одной из наиболее значимых медико-социальных проблем в развитых странах мира. Распространенность повышенного артериального давления (АД) среди взрослого населения России составляет более 40% [Шалыюва С.А. и соавт., 2006]. В 1988 году, после публикации статьи Gerald М. Reaven [Reaven G., 1988], АГ начали рассматривать в контексте развития «синдрома инсулинорезистентности». Таким образом, по мнению многих авторов [Pandolfi А., 2005; Zamami Y, 2011], повышение АД ассоциировано с целым рядом метаболических нарушений, в основе которых лежит инсулинорезистентность (ИР). «Золотым стандартом» диагностики ИР является эугликемический клэмп-тест [Алишева Е.К., 2007].

Однако, в связи с технической сложностью и высокой стоимостью, метод не может широко использоваться в клинической практике. Определение содержания инсулина в крови натощак технически доступно, однако не всегда информативно: ГИ натощак сопровождает в основном развернутую картину метаболического синдрома, когда диагностика уже не представляет трудностей [Джанашия Г1.Х., 1999]. В то же время, по литературным данным,

распространенность «скрытой» ГИ у пациентов с АГ без клинических признаков метаболического синдрома может достигать 61,5% [Джанашия П.Х., 1999]. Без сомнений, раннее выявление подобных пациентов и выделение их в группу риска, а также возможность дифференцированного подхода к терапии этой категории пациентов имеет высокую клиническую ценность

Цель исследования - оценить влияние терапии кандесартаном на уровень инсулинемии у пациентов с АГ, гиперинсулинемией и нормальной гликемией.

Задачи исследования

1. Оценить частоту выявления ГИ у больных АГ с нормальным уровнем гликемии на ранних стадиях болезни

2. Провести исследование кривой ИРИ и гликемии на фоне углеводной нагрузки

3. Оценить частоту выявления различных факторов риска сердечнососудистых заболеваний у пациентов с АГ и ГИ

4. Оценить уровень ИРИ натощак и после углеводной нагрузки на фоне лечения кандесартаном и в группе сравнения

Научная новизна

1. Продемонстрована высокая частота выявления ГИ у пациентов с АГ и нормальными уровнями гликемии. Установлено, что для выявления ГИ у пациентов этой категории наиболее информативными являются показатели ИРИ через 30, 60, 90 минут после нагрузки глюкозой, а также показатель площади под кривой инсулина.

2. Проведен анализ структуры факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний у больных с АГ и ГИ. Доказана высокая частота выявления таких факторов риска ССО как отягощенный семейный анамнез и стрессовые ситуации.

3. Проведена оценка влияния терапии БРА на степень ГИ, липидный обмен у больных АГ с нормальным уровнем гликемии. Установлено, что на фоне использования кандесартана достоверно снижается концентрация ИРИ через 30, 60, 90 и 120 минут после углеводной нагрузки, а также показатель площади под кривой инсулина, в то время как показатели ИРИ натощак и индекс НОМА остаются неизменными. Продемонстрировано усугубление ГИ на фоне использования бисопролола.

Праісгическая значимость

Выявление ГИ у пациентов на ранней стадии развития АГ до развития нарушений углеводного обмена позволит оптимизировать тактику ведения данного контингента больных.

Представленные особенности выявляемых факторов риска у пациентов с АГ и ГИ, а также выявленные особенности динамики ИРИ на фоне нагрузки глюкозой дает практическим врачам возможность раннего выявления ГИ и выделения подобных пациентов в группу дополнительного риска, а также ориентирует на дифференцированный подход к медикаментозному лечению таких пациентов.

Установленные особенности влияния антигипертензивных препаратов на показатели глюкозо-инсулинового обмена демонстрирует преимущество использования кандесартана перед бисопрололом у пациентов с АГ и сопутствующей ГИ.

Основные положения, выносимые на защиту

1 АГ у пациентов с нормальными уровнями гликемии часто сочетается с ГИ

2. Наиболее информативными показателями для выявления ГИ являются показатели ИРИ после углеводной нагрузки

3. Среди факторов риска наиболее часто выявляются такие факторы как отягощенный семейный анамнез и стрессовый фактор

4. Кандесартан приводит к достоверному уменьшению гиперинсулинемии и инсулинорезистентности у больных с АГ, ГИ и нормогликемией.

Апробация работы

Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на симпозиуме «Клиническая фармакология и фармакоэкономика» в рамках региональной конференции «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2011), на II международной научно-практической конференции «Достижения,

инновационные направления, перспективы развития и проблемы современной медицинской науки, генетики и биотехнологий» (Екатеринбург, 2011) на заседании кафедры внутренних болезней, клинической фармакологии и эндокринологии ГБОУ ВПО УГМА Минздравсоцразвития России (Екатеринбург, 24.11. 2011г.) и на заседании научной проблемной комиссии ГБОУ ВПО УГМА Минздравсоцразвития России по кардиологии (Екатеринбург, 30.11.2011г.).

Публикации: по материалам исследования опубликовано 11 научных статей и тезисов, в том числе 2 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов научных работ.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы включающего 215 источников, в том числе 67 отечественных и 148 иностранных авторов. Текст изложен на 116 страницах формата А 4 и иллюстрирован 30 таблицами и 6 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Диссертационная работа выполнена на базе кафедры внутренних болезней, эндокринологии и клинической фармакологии ГБОУ ВПО УГМА Минздравсоцразвития России (ректор д.м.н., профессор Кутепов С.М., заведующая кафедрой, д.м.н., профессор Смоленская О.Г.).

Объекты исследования

На прескрининговом этапе обследовано 100 пациентов с АГ, выявленной при плановом медицинском осмотре, либо обратившихся к кардиологу/терапевту консультативно-диагностической поликлиники ФБУ «354 ОВКГ» Минобороны России. В соответствии с целью и поставленными задачами, в проспективное рандомизированное исследование были включены 68 пациентов, удовлетворяющих диагнозу эссенциальной АГ с нормальными показателями гликемии натощак и нормальными показателями теста

толерантности к глюкозе, подписавших информированное согласие на участие в исследовании.

Критериями включения в исследование являлись: артериальная

гипертензия (АР) 1 степени, т.е. до 160 мм рт. ст. систолическое и до 100 мм рт.ст. диастолическое (по критериям ВНОК, 2010г.) без регулярного приема антигипертензивных средств, возраст пациентов от 20 до 45 лет, нормальные показатели перорального теста толерантности к глюкозе.

Критерии исключения: нарушения углеводного обмена (нарушенная гликемия натощак, нарушенная толерантность к глюкозе, сахарный диабет), ишемическая болезнь сердца, тяжелая соматическая патология: почечная, печеночная, сердечная недостаточность, нарушение функции щитовидной железы, «опасный» или «вредный» уровень употребления алкоголя (ВОЗ, 2007), предшествующая регулярная антигипертензивная терапия, возраст менее 20 или более 45 лет, беременность, лактация, отказ пациента от участия в исследовании.

Контрольную группу составили 15 практически здоровых добровольцев.

Из указанного количества больных отобраны пациенты с повышением уровня иммунореактивного инсулина (ИРИ) натощак и/или через 2 часа после углеводной нагрузки (п=64), после окончания первичного обследования 4 пациента выбыли из исследования по парамедицинским причинам. Отобранные пациенты с АГ и ГИ (п=60) при помощи генератора случайных чисел рандомизированы в две сопоставимые по полу и возрасту группы. Пациенты первой группы (п=30) в течение 12 недель получали антагонист рецепторов ангиотензина II кандесартан (Атаканд, Astra Zeneca). Группа сравнения (п=30) в качестве антигипертензивной терапии получала высокоселективный бета-блокатор бисопролол (Конкор, Nycomed). Дозы препаратов титровалась до необходимых для достижения целевого уровня АД и составили для кандесартана 7,46±1,38 мг/сут., для бисопролола 6,0±1,93 мг/сут. Во время

промежуточных визитов с периодичностью 1 раз в 4 недели производилось измерение артериального давления, оценка самочувствия и коррекция дозировки антигипертензивных препаратов. Контрольное обследование проводилось через 12 недель на фоне антигипертензивной терапии и включало комплексное исследование углеводного обмена, оценку показателей липидного спектра.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Общеклиническое обследование включало сбор анамнеза (включая опросник Reeder для определения интенсивности хронического стресса), жалоб, антропометрические измерения (измерение роста, измерение массы тела, расчет индекса массы тела, измерение окружности талии (ОТ), бедер (ОБ), измерение АД методом Короткова. Общий анализ мочи, общий и биохимический анализ крови, включавший определение уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП, ЛПВП и триглицеридов ферментативным методом (анализатор «Biosystems», Испания). Всем пациентам проводилось Холеровское мониторирование ЭКГ («CardioDay Holter», Германия), эхокардиографическое и ультразвуковое исследование брахиоцефальных сосудов с определением толщины комплекса интима-медиа в луковице сонной артерии (ультразвуковая система Logiq 6, Япония).

2. Специальные исследования

Включали определение уровня глюкозы, уровня иммунореактивного инсулина (ИРИ) натощак, через 30, 60, 90 и 120 минут после пероральной нагрузки 75 г глюкозы. В плазме полученных образцов венозной крови методом спектрофотометрии (анализатор «Biosystems» Испания) определялась глюкоза крови. Уровень ИРИ в сыворотке крови оценивался методом иммуноферментного анализа на микрочастицах при помощи автоматического анализатора «AXSYM» и тест системы «The AXSYM Insulin» (Abbott, Япония). Расчет индекса инсулинорезистентности HOMA-IR по формуле: HOMA-IR =

(глюкоза (ммоль/л) х ИРИ (мкЕд/мл)) натощак/22,5, расчет индекса инсулинорезистентности Саго осуществлялся по формуле (глюкоза (ммоль/л)/ ИРИ (мкЕд/мл), расчет показателя «площадь под кривой инсулина» производился методом суммы трапеций по формуле

ИРИ S (мкед х час)/мл)= (ИРИ натощак + 2ИРИ через 30 минут после нагрузки глюкозой + 2ИРИ через 60 минут после нагрузки глюкозой + 2ИРИ через 90 минут после нагрузки глюкозой + ИРИ через 120 минут после нагрузки глюкозой) х 0,5 часа / 2.

3. Статистическая обработка материала проведена с использованием пакета прикладных программ SPSS (версия 17.0) и Microsoft Office Excell 2007. Нормальность распределения данных проверялась дескриптивными методами (на основе показателей эксцесса и асимметрии), визуализацией (с построением гистограммы и наложением кривой нормального распределения) и оценкой критерия согласия распределений Шапиро-Уилкса [Сидоренко Е.В. , 2004]. Значения всех изучаемых переменных имели ненормальное распределение. Непрерывные величины были представлены в виде медианы и 25 и 75 процентилей (Me, 25-75%), для статистической их обработки были использованы непараметрические критерии. Достоверность корреляции определялась с помощью рангового коэффициента (г) Спирмена. При значении г>0,7 и р< 0,01 связь считалась сильной, при 0,5>г >0,7 и величине 0,01< р <0,05 — средней, при 0,3>г >0,5 и значениях 0,05<р<0,1 — умеренной, с тенденцией к достоверной связи, при 0,2>г >0,3 и величине р> 0,1 - слабой, статистически незначимой. Для исключения ложных корреляций использовались частные коэффициенты корреляций (например, при оценке корреляционных отношений толщины комплекса интима-медиа и уровня ТГ сыворотки крови исключалось влияние концентрации ХС ЛПНП). Определение статистической значимости различий непрерывных величин проводилось с использованием непараметрического теста — U-критерия Манна-Уитни. Для оценки

достоверности различий групп до и после лечения использовался критерий Уилкоксона. Для оценки различий двух групп по номинальным признакам использовался точный критерий Фишера при количестве ожидаемых частот < 5, хи-критерий (х2) с поправкой Йетса при количестве ожидаемых частот >5. Достоверность различий частот в группах оценивалась с помощью критерия х2-При неудовлетворении условий применения асимтотических методов (количество ячеек со значениями менее 5), использовался точный тест Моп1е-Саг1о с доверительным интервалом 95% или точное значение р (для таблиц 2x2). Чувствительность (8е) и специфичность (вр) показателей рассчитывалась при помощи четырехпольных таблиц. Коэффициент правдоподобия положительного результата вычислялся по формуле ЬК+ = чувствительность/(1-специфичность), коэффициент правдоподобия отрицательного результата вычислялся по формуле 1Ж- = (1-

чувствительность)/специфичность.

Прогностическая сила метода определялась при помощи построения ЯОС-кривых с подсчетом площади под 1ЮС-кривой (АиС). В зависимости от значения АиС прогностическая сила интерпретировалась следующим образом: АиС 0,9-1,0 отличная, 0.8-0,9 очень хорошая, 0,7-0,8 хорошая, 0,6-0,7 средняя, 0,5-0,6 неудовлетворительная.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ До настоящего времени не разработаны четкие критерии ГИ. Мы приняли за норму показатели ИРИ натощак до 12,5 мкед/мл и после нагрузки глюкозой до 28 мкед/мл, предложенные РаоНвзо О. и соавторами (РаоНэзо С., 1992). Эти критерии наиболее часто используются в клинических исследованиях и сопоставимы с нашими данными, полученными в контрольной группе (уровень ИРИ натощак 4,38 (3,65; 7,13) мкед/мл, через 30 мин 18,4 (13,40; 21,30) мкед/мл, через 60 мин 17,42 (22,0; 23,82) мкед/мл, через 90 мин 21,30 (18,36; 24,5) и через 120 мин после углеводной нагрузки 10,0 (5,0; 11,56) мкед/мл.

Показатель площади под кривой инсулина в контрольной группе составил 33,95 (31,54; 36,49) (мкед х час)/мл, что сопоставимо с данными Джанашия П.Х. и соавт., уровень свыше 80 (мкЕд х час)/мл считался повышенным (Джанашия П.Х., 1999).

По результатам сравнения, здоровые добровольцы имели достоверно более низкие уровни ИРИ на всем протяжении глюкозотолерантного теста, показатели гликемии натощак, через 30, 60 и 120 минут после углеводной нагрузки, а также индекс НОМА и площадь под кривой инсулина (р<0,01). Из 15 здоровых добровольцев 3 пациента имели значение показателя площади под кривой инсулина более 80 (мкед х час)/мл. Достоверных отличий уровня гликемии через 90 минут после нагрузки глюкозой между контрольной группой и пациентами с АГ обнаружено не было (р>0,05).

*—

/\—"""

/7 ._

// "• •—•—здиривые дииривилвцої

V

натощак 30 минут бОминут 90 минут 120

минут

Рис. 1 Динамика уровня ИРИ в контрольной и основной группах на фоне углеводной нагрузки.

Таким образом, наибольшие различия концентраций ИРИ наблюдались через 30, 60 и 90 минут (рис. 1). Лишь небольшое количество пациентов в нашем исследовании (п=19, 29,7%) на ранних этапах развития АГ до появления признаков нарушения углеводного обмена имели повышение уровня ИРИ натощак, несколько меньшее число пациентов (п=18, 28,1%) имели повышение индекса инсулинорезистентности НОМА. Поэтому этот показатель и расчетные индексы на его основе (в том числе индекс НОМА натощак) не могут

расцениваться как ранние признаки ГИ. Подобная ситуация и с показателем увеличения ИРИ через 2 часа после углеводной нагрузки: по нашим данным, только в 31,2% (п=20) из всех случаев выявленной ГИ этот показатель оказался повышенным. В то же время увеличение площади под кривой инсулина выявлено у 84,4% пациентов с АГ (п=54), причем изолированное увеличение площади под кривой инсулина без увеличения уровня ИРИ натощак и после углеводной нагрузки выявлено у 11,8% пациентов (п=8), что позволяет считать этот показатель наиболее информативным для выявлении ранних признаков ГИ.

По нашим данным, использование показателей, учитывающих инсулиновый ответ на углеводную нагрузку (в частности, расчет площади под кривой инсулина), для диагностики ГИ на ранних стадиях имеет неоспоримые преимущества и является более информативным методом (чувствительность 84,4%, специфичность 80%), нежели определение уровня ИРИ натощак (чувствительность 29,7%) или после углеводной нагрузки (чувствительность 31,2%) и расчет индексов, основанных на этих показателях (индекс инсулинорезистентности НОМА, чувствительность 28,1%), что соответствует литературным данным (Джанашия П.Х., 1999). По нашим данным определение показателя площади под кривой инсулина имеет большую прогностическую силу для выявления ГИ (AUC 0,949, ДИ 95% 0,895 - 1,000) в сравнении с традиционно используемым индексом инсулинорезистентности НОМА (AUC

0,624, ДИ 95% 0,365 - 0,882). В нашем исследовании 94,1% (п=64) пациентов имели различные варианты ГИ, что несколько выше данных литературы: Джанашия П.Х. и соавт. выявили ГИ в 61,5% случаев ГИ, а по данным Brunnek Study 58% пациентов с АГ инсулинорезистентны (а следовательно, имеют ГИ) (Borona Е., 1998). Однако нужно принять во внимание, что в первом случае анализировались случаи АГ без других метаболических нарушений (в том числе с нормальной массой тела) и диагностика ГИ осуществлялась только по

увеличению показателя площади под кривой инсулина, а в наше исследование вошли пациенты с любыми проявлениями ГИ (в том числе, пациенты с увеличением ГИ только натощак без увеличения площади под кривой инсулина) и пациенты с избытком массы тела, что могло послужить причиной подобных различий. Во втором же случае выводы о наличии ИР производились на основании гомеостатической модели, т.е. по увеличению индекса НОМА, а в исследование включались больные АГ не зависимо от стадии заболевания.

При анализе структуры факторов риска ССЗ выявлено, что подавляющее большинство пациентов с ГИ (более 80%) имеют такие факторы риска как частые стрессовые ситуации (81,3%) и отягощенный семейный анамнез (83,6%). Подобные данные получены и другими исследователями (Давидович М.И., 2010). Эти особенности и выявленные корреляционные отношения могут свидетельствовать о различном вкладе в развитие ГИ разных факторов риска. Например, нами выявлена достоверная средней силы корреляционная связь толщины КИМ с концентрацией ИРИ через 30,60, 90 и 120 минут после нагрузки глюкозой, а также с показателем площади под кривой инсулина в подгруппе пациентов с высоким уровнем стресса. При исключении влияния содержания ХС ЛПНП и ХС ЛПВП взаимосвязь толщины КИМ и концентрации ИРИ через 30, 60 минут, а также площади под кривой инсулина сохранялась (г=0,411, р=0,019; г=0,474, р=0,006; г=0,424, р=0,016

соответственно). Однако в этой же ситуации корреляционная взаимосвязь толщины КИМ и концентрации ИРИ через 90 и 120 минут после нагрузки глюкозой исчезла (р>0,05). Полученные нами данные могут свидетельствовать о том, что при наличии стрессовых ситуаций ГИ (особенно избыточное постпрандиальное повышение уровня ИРИ) может способствовать увеличению толщины комплекса интима-медиа, как раннего проявления атерогенеза. Эти данные согласуются с литературными источниками. Так, была выявлена взаимосвязь повышения индекса НОМА с толщиной интима медиа у детей с

ожирением (Fang J.,2010), а также увеличение риска развития атеросклероза (по результатам Ca-score) при увеличении индекса НОМА не зависимо от других компонентов МС (Blaha M.J.,2011). Нужно отметить, что в нашем исследовании достоверных и значимых корреляционных связей индекса НОМА с толщиной КИМ выявлено не было. Это можно объяснить тем обстоятельством, что индекс НОМА является расчетным показателем на основании уровней ИРИ натощак и гликемии. В нашем исследовании только 28,1% пациентов имели увеличение показателя НОМА, а приведенные литературные данные включали пациентов с развернутой картиной МС. В литературе, к сожалению, отсутствуют данные по особенностям ГИ у пациентов с различными факторами риска. С этих позиций становятся понятны противоречия в литературных данных: часть авторов указывает на четкую связь ГИ с развитием атеросклероза (Robins S.J.,2008; Fang G.,2010), другие исследователи признают лишь взаимосвязь ГИ и АГ (Reaven G.,1996).

В группе кандесартана средний показатель САД составил 145 (140; 152,5) мм рт. ст., ДАД 95,5 (90;98,2) мм рт. ст., в группе бисопролола - 145 (140;150) мм рт. ст. и 92,5 (90; 97) мм рт. ст. соответственно. Все больные, включенные в исследование, достигли целевых уровней артериального давления. Через 12 недель на фоне антигипертензивной терапии проводилось контрольное обследование, которое включало комплексное исследование углеводного обмена. В группе больных, получавшей кандесартан, индекс НОМА и уровень ИРИ натощак не изменились ( 2,38 (1,60; 3,20) до лечения и 2,29 (1,19; 3,12) на фоне лечения, р=0,102; 9,99 (7,96; 14,50) мкед/мл до лечения и 10,0 (7,15; 13,50) мкед/мл на фоне лечения, р=0,350 соответственно). Эти данные соответствуют литературным сведениям: у пациентов с АГ и СД не было выявлено достоверных изменений индекса НОМА на фоне использования кандесартан (Ozaki N. и соавт., 2010),те же данные получены в группе больных с АГ и ожирением, но без СД 2 типа (Eriksson J.W.h соавт., 2008). В то же время

выявлено достоверное снижение уровня ИРИ через 30 минут (63,0 (48,0; 89,8) мкед/мл), 60 (76,6 (53,18; 99,03) мкед/мл), 90 (45,65 (25,0; 77,3) мкед/мл) и 120 минут (22,6 (10,57; 45,75) мкед/мл) после углеводной нагрузки (р=0,019, 0,001,

0,002 и 0,000 соответственно по сравнению с исходными данными), а также выявлено достоверное уменьшение показателя площади под кривой инсулина (113,63 (80,59; 143,32) (мкед х час)/мл, р<0,001 в сравнении с исходными данными). В доступной нам литературе не удалось обнаружить сведения о влиянии кандесартана на динамику ИРИ на протяжении теста толерантности к глюкозе и суммарный инсулиновый ответ. Однако есть основания предполагать положительное метаболическое влияние этого препарата. Так, в исследованиях CHARM и SCOPE показано снижение вероятности развития СД 2 типа на фоне использования кандесартана более чем на 20% (Цветкова О.А. и соавт., 2009). К настоящему моменту исследователи предполагают несколько механизмов, через которые могут быть реализованы благоприятные метаболические эффекты: снижение активности как местного (в жировой ткани), так и системного воспаления на фоне блокады рецепторов AT II 1 типа (Pavlatou M.G. и соавт., 2011; Palming J. и соавт., 2011), возможное изменение активности симпатической/парасимпатической нервной системы на фоне использования кандесартана, что может влиять на активность инсулина [Grassi G., 2003; Lindmark S., 2005), блокада ренин-ангиотензиновой системы, повышенная активность которой обладает потенциальным диабетогенным эффектом, вовлекая бета-клетки и изменяя секрецию инсулина (Leung P.S., 2007).

В группе больных, использовавшей для коррекции артериального давления бисопролол, отмечено достоверное увеличение индекса НОМА натощак (2,25 (1,65; 3,25) до лечения, 2,56 (2,11; 4,20) на фоне лечения, р=0,001) и площади под кривой инсулина (103,71 (85,33; 155,71) мкед х час/мл до лечения, 134,92 (102,6; 163,17) мкед х час/мл на фоне лечения, р=0,00). Эти данные отличаются от результатов единичных исследований, обнаруженных в доступной

литературе. Так, у пациентов с нормогликемией и эссенциальной АГ на фоне использования бисопролола не было выявлено увеличения уровня ИРИ как натощак, так и через 120 минут после углеводной нагрузки (A.Owada и соавт.,2001), но исследование проведено с участием лишь 13 пациентов и площадь под кривой ИРИ в рамках исследования не определялась. Другие литературные данные, свидетельствующие о метаболической нейтральности бисопролола, опираются на результаты исследований, проведенных при участии пациентов с различными нарушениями углеводного обмена и основываются на отсутствии увеличения потребности в экзогенном инсулине на фоне уже развившегося сахарного диабета (Кукес В. Г. и соавт., 2003; В.Wang, 2005). Также было показано отсутствие увеличения индекса НОМА и гликемического индекса на фоне использования бисопролола у пациентов с СД

2 типа (Лапина Ю.В., 2008; Мычка В.Б. и соавт., 2009; Потешкина Н.Г.,2010). Вероятно, противоречия полученных нами данных с данными литературы можно объяснить различным контингентом больных: для нашего исследования любое нарушение углеводного обмена являлось критериями исключения. На фоне приема высокоселективного бета-блокатора выявлено достоверное увеличение уровня ИРИ как натощак (13,30 (9,27; 17,10) мкед/мл), так и через 30 (73,55 (47,38; 97,56) мкед/мл), 60 (98,25 (72,17; 117,96) мкед/мл), 90 (67,0 (41,5; 84,7) мкед/мл) и 120 минут (49,5 (29,0; 65,0) мкед/мл) после углеводной нагрузки (р=0,000, р=0,041, р=0,001, р=0,043 и р=0,007 соответственно по сравнению с исходными показателями).

При сравнительном анализе результатов инсулиновой кривой в группах больных, получавших в качестве гипотензивной терапии кандесартан и бисопролол, было установлено следующее. Показатели ИРИ натощак, через 30 и 60 минут после нагрузки глюкозой в группе получавшей кандесартан оказались недостоверно ниже по сравнению с группой бисопролола (р=0,068, р=0,767 и р=0,074 соответственно). Однако, через 90 и 120 минут после

эта тенденция приобрела достоверный характер: содержание ИРИ в сыворотке крови у больных, получавших кандесартан через 90 минут после углеводной нагрузки была на 33% меньше по сравнению с группой бисопролола (р=0,044), а через 120 минут - на 54,4% ниже (р=0,000), что при наличии нормальных показателей гликемии свидетельствуег об уменьшении инсулинорезисгентности (ИР). Мы наблюдали достоверно разнонаправленную тенденцию в изменении этого показателя. При одинаковых исходных данных у больных АГ с наличием ГИ через 12 недель приема гипотензивных препаратов в первой группе произошло уменьшение выработки инсулина для поддержания углеводного гомеостаза в ответ на углеводную нагрузку, а в другой группе наоборот этот показатель увеличился (р<0,05), изменения составили 17,86% от исходных данных, что при наличии нормальных показателей гликемии свидетельствует о снижении ИР у больных, получавших кандесартан, и усилении ИР с компенсаторным повышением уровня ИРИ для поддержания нормальной гликемии у больных, получавших бисопролол.

Таким образом, на фоне использования кандесартана выявлено достоверное снижение показателя площади под кривой инсулина (рис. 2) с 141,1 (91,81; 175,94) мкед/мл до 113,63 (80,59; 143,32) мкед х час/мл (р=0,000), что свидетельствует о снижении степени ГИ и возможном уменьшении степени ИР.

(мкед х час)/мл

Рис. 2. Сравнение показателя площади под кривой инсулина на фоне антигипертензивной терапии

При использовании бисопролола, напротив, наблюдалось достоверное увеличение суммарного инсулинового ответа на углеводную нагрузку в виде увеличения показатели площади под кривой инсулина с 103,71 (85,33; 155,71) мкед/мл до 134,92 (102,60; 163,17) мкед х час/мл (р=0,003), что может свидетельствовать об увеличении степени ИР.

ВЫВОДЫ

1. У больных АГ 1 степени с нормальными показателями гликемии

ГИ выявляется в 94,1% случаев.

2. У больных АГ в сочетании с ГИ наиболее часто встречающимися факторами риска являются отягощенный семейный анамнез (83,6%) и высокий уровень стресса (81,3%).

3. Кандесартан приводит к достоверному снижению инсулинорезис-тентности по сравнению с бисопрололом при лечении пациентов с артериальной гипертензией, гиперинсулинемией и нормогликемией, р<0,01.

4. При выявлении скрытой ГИ наибольшую диагностическую ценность имеют показатели ИРИ через 30, 60 и 90 минут после нагрузки глюкозой, наиболее чувствителен интегральный показатель «площадь под кривой инсулина» (чувствительность 84,3%, специфичность 80%) в сравнении с индексом инсулинорезистентности НОМА (чувствительность 28,1%), определением концентрации ИРИ натощак (чувствительность 29,7%) и через 2 часа после нагрузки глюкозой (чувствительность 31,2%).

Внедрение в практику

Практические рекомендации по ранней диагностике ГИ у пациентов с АГ и возможности дифференцированного подхода к медикаментозной терапии внедрены в работу врачей кардиологического и терапевтического отделений ФБУ «354 ОВКГ» Минобороны России, МАУ «Городская клиническая больница №40», ООО «Городская больница №41» г. Екатеринбурга а также в учебный

процесс кафедры внутренних болезней, клинической фармакологии и

эндокринологии ГБОУ ВПО УГМЛ Минздравсоцразвития России.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Гиперинсулинемия у больных артериальной гипертензией /

А.А.Канюкова, О.Г.Смоленская // Уральский Медицинский Журнал. - 2011. -№14 (92). -С.100-105.

2. Сравнительная эффективность антигипертензивных препаратов в

коррекции гиперинсулинемии у пациентов с артериальной гипертензией без

нарушений углеводного обмена / А.А.Канюкова, О.Г.Смоленская // Системные гипертензии.-2012. -№1.-С. 38-41.

3. Роль гиперинсулинемии в развитии сердечно-сосудистой патологии / А.А.Канюкова, О.Г.Смоленская, ВЛО.Грушичев, О.А.Захарова, О.Л.Якимова // Современные алгоритмы диагностики и стандарты лечения в клинической медицине: тез. докл. всероссийск. науч.-практ. конф. с междунар. участием , ФГУ «ГВКГ им.акад.Н.Н.Бурденко МО РФ».-2008.-С. 171 - 175.

4. Антагонисты рецепторов ангиотензина II в коррекции гиперинсулинемии у пациентов с гипертонической болезнью без нарушений углеводного обмена / А.А.Канюкова, О.Г.Смоленская//Материалы V съезда кардиологов Уральского федерального округа. - Екатеринбург, 2010. - С.128 - 130.

5. Артериальная гипертония и нарушения углеводного обмена в развитии коронарного атеросклероза / О.Г.Смоленская, В.Л.Макарова, Д.М.Зенин, А.А.Канюкова // Сборник научных трудов сотрудников кафедры внутренних болезней, эндокринологии и клинической фармакологии ГОУ ВПО УГМА Росздрава / Уральская гос. мед. акад.; под ред. О.Г.Смоленской. -Екатеринбург, 2010. - С. 187- 198.

6. Коррекция гиперинсулинемии у пациентов с гипертонической болезнью без нарушений углеводного обмена / А.А.Канюкова, О.Г.Смоленская // Материалы V съезда кардиологов Уральского федерального округа. -Екатеринбург, 2010. - С.131 - 133.

7. Особенности применения антигипертензивных средств у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией и метаболическими факторами риска/ А.А.Канюкова, О.Г .Смоленская, В.Ю.Грушичев // Вестник 354 ОВКГ. -2010. - №1. - С.55-59.

8. Особенности развития артериальной гипертензии у пациентов с гиперинсулинемией/ А.А.Канюкова, О.Г.Смоленская // Сборник научных трудов сотрудников кафедры внутренних болезней, эндокринологии и клинической фармакологии ГОУ ВПО УГМА Росздрава / Уральская гос. мед. акад.; под ред. О.Г .Смоленской. - Екатеринубрг, 2010. - С. 82 - 85.

9. Результаты использования кандесартана и бисопролола у больных с артериальной гипертензией и гиперинсулинемией / А.А.Канюкова, О.Г.Смоленская // Сборник научных трудов сотрудников кафедры внутренних болезней, эндокринологии и клинической фармакологии ГОУ ВПО УГМА Росздрава / Уральская гос. мед. акад.; под ред. О.Г.Смоленской. -Екатеринбург, 2010. - С. 79-81.

10. Результаты использования кандесартана и бисопролола у больных с эссенциальной артериальной гипертензией и гиперинсулинемией / А.А.Канюкова, О.Г.Смоленская, М.П.Груздев // Фармация и общественное здоровье: мат-лы ежегодн. конф. - Екатеринбург, 2010. - С. 545 - 548.

11. Раннее выявление гиперинсулинемии у пациентов с артериальной гипертензией и нормальными уровнями гликемии / А.А.Канюкова, О.Г.Смоленская // Достижения, инновационные направления, перспективы развития и проблемы современной медицинской технологии, генетики и

биотехнологий: мат-лы II междунар. науч.-иракт. конф. / Под ред. О.Г.Макеева. -Екатеринбург, 2011.-С. 149- 150.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия АД - артериальное давление БАБ - бета-блокаторы

БРА - блокаторы рецепторов ангиотензина II

ГБ - гипертоническая болезнь

ГИ - гиперинсулинемия

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМТ - индекс массы тела

ИР — инсулинорезистентность

ИРИ - иммунореактивный инсулин

КА - коэффициент атерогенности

КИМ - комплекс интима-медиа

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

МС - метаболический синдром

НТГ - нарушенная толерантность к глюкозе

ОБ - окружность бедер

ОТ - окружность талии

ОХ - общий холестерин

САГ - симптоматическая артериальная гипертензия

САД - систолическое артериальное давление

СД — сахарный диабет

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ТГ - триглицериды

AUC - площадь под кривой

HOMA-IR - homeostasis assessment model, индекс инсулинорезистентности

Канюкова Анастасия Александровна

ДИФФЕРЕНЦИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ С ГИПЕРИНСУЛИНЕМИЕЙ И НОРМОГЛИКЕМИЕЙ

14.01.05 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Автореферат напечатан по решению профильной комиссии ГБОУ ВПО УГМА Минздравсоцразвития России 16.12.2011 г.

Подписано в печать 16.12.2011 г.

Формат 60x84/,6 Уел. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 20 Отпечатано в типографии ГБОУ ВПО УГМА Минздравсоцразвития России. 620219. Россия, г. Екатеринбург, ул. Ключевская, 5.